Valaciclovir "Bluefish"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Valaciclovir "Bluefish" 1000 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 1000 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Valaciclovir "Bluefish" 1000 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 44086
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

9. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Valaciclovir ”Bluefish”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26278

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Valaciclovir ”Bluefish”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder valaciclovirhydrochlorid (hydreret) svarende til 1000 mg

valaciclovir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Blå, kapselformede, filmovertrukne tabletter med partiel delekærv på begge sider, præget

med ”F” på den ene side og ”8” og ”3” på den anden side.

Tabletten kan deles i to lige store dele.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Infektioner med varicella zoster virus (VZV) – herpes zoster

Valaciclovir er indiceret til behandling af herpes zoster (helvedesild) og zoster

ophthalmicus hos immunkompetente voksne (se pkt. 4.4).

Valaciclovir er indiceret til behandling af herpes zoster hos voksne patienter med mild eller

moderat immunsuppression (se pkt. 4.4).

Infektioner med herpes simplex virus (HSV)

Valaciclovir er indiceret til

Behandling og suppression af HSV-infektioner i hud og slimhinder, inklusive

behandling af første episode af genital herpes hos immunkompetente patienter

44086_spc.doc

Side 1 af 14

recidiverende genital herpes hos immunkompetente og immunkompromitterede

patienter

suppression af recidiverende genital herpes hos immunkompetente og

immunkompromitterede patienter

Behandling og suppression af tilbagevendende okulære HSV-infektioner (se pkt. 4.4)

Der er ikke udført kliniske forsøg med HSV-smittede patienter med nedsat immunforsvar

af andre årsager end HIV-infektion (se pkt. 5.1).

Infektion med cytomegalovirus (CMV)

Valaciclovir er indiceret til forebyggelse af CMV-infektion og -sygdom efter

organtransplantation hos voksne og unge (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Infektioner med varicella zoster virus (VZV) – herpes zoster

Patienten skal starte behandlingen hurtigst muligt efter diagnosticering af herpes zoster.

Der er ikke data for behandling påbegyndt senere end 72 timer efter zoster-udslæt.

Immunkompetente voksne

Dosering til immunkompetente patienter er 1.000 mg 3 gange dagligt i 7 dage (3.000 mg

total daglig dosis). Dosis bør reduceres i forhold til kreatininclearance (se senere vedr.

nedsat nyrefunktion).

Immunkompromitterede voksne

Dosering til immunkompromitterede patienter er 1.000 mg 3 gange dagligt i mindst 7 dage

(3.000 mg total daglig dosis) samt 2 dage efter skorpedannelse af læsioner. Dosis bør

reduceres i forhold til kreatininclearance (se senere vedr. nedsat nyrefunktion).

Antiviral behandling anbefales til immunkompromitterede patienter inden for 1 uge efter

blæredannelse eller på ethvert tidspunkt før fuld skorpedannelse af læsioner.

Behandling af infektion med herpes simplex virus (HSV) hos voksne og unge (≥ 12 år)

Immunkompetente voksne og unge (≥ 12 år)

Dosering er 500 mg 2 gange dagligt. Dosis bør reduceres i forhold til kreatininclearance

(se senere vedr. nedsat nyrefunktion).

Recidiverende episoder bør behandles i 3-5 dage. Ved de første udbrud, som kan være

mere alvorlige, bør behandlingen udvides til 10 dage. Behandlingen skal iværksættes så

tidligt som muligt. Ved recidiverende tilfælde af herpes simplex bør dette helst ske i

prodromalstadiet eller så snart de første tegn eller symptomer viser sig. Valaciclovir kan

forhindre dannelsen af læsioner, når det tages ved de første tegn og symptomer på en

recidiverende HSV.

Herpes labialis

En effektiv behandling af herpes labialis (forkølelsessår) hos voksne og unge er

valaciclovir 2.000 mg 2 gange dagligt en enkelt dag. Den anden dosis bør tages ca. 12

timer (dog tidligst 6 timer) efter den første dosis. Dosis bør reduceres i forhold til

kreatininclearance (se senere vedr. nedsat nyrefunktion).

44086_spc.doc

Side 2 af 14

Behandling bør ikke vare mere end en enkelt dag, da dette har vist sig ikke at give

yderligere klinisk fordel. Behandlingen bør iværksættes ved de første symptomer på et

forkølelsessår (dvs. prikkende, kløende eller brændende fornemmelse).

Immunkompromitterede voksne

Til behandling af HSV hos immunkompromitterede patienter anvendes 1.000 mg 2 gange

dagligt i mindst 5 dage efter udredning af sygdommens alvorlighed og patientens immuno-

logiske tilstand. Dosis bør reduceres i forhold til kreatininclearance (se senere vedr. nedsat

nyrefunktion). Behandlingen bør indledes inden for 48 timer for optimal klinisk respons.

Det anbefales at udviklingen af læsionerne overvåges nøje.

Suppression af recidiverende infektion med herpes simplex virus (HSV) hos voksne og

unge (≥ 12 år)

Immunkompetente voksne og unge (≥ 12 år)

Dosering er 500 mg 1 gang dagligt. Nogle patienter med meget hyppige tilbagefald

(≥ 10/år uden behandling) kan have større gavn af, at den daglige dosis på 500 mg deles i

to (250 mg 2 gang dagligt). Dosis bør reduceres i forhold til kreatininclearance (se senere

vedr. nedsat nyrefunktion). Behandlingen bør revurderes efter 6 til 12 måneder.

Immunkompromitterede voksne

Dosering er 500 mg 2 gange dagligt. Dosis bør reduceres i forhold til kreatininclearance

(se senere vedr. nedsat nyrefunktion). Behandlingen bør revurderes efter 6 til 12 måneder.

Forebyggelse af infektion og sygdom forårsaget af cytomegalovirus (CMV) hos voksne og

unge

(≥ 12 år)

:

Dosering er 2.000 mg valaciclovir 4 gange dagligt. Behandlingen skal iværksættes hurtigst

muligt efter transplantation. Dosis bør reduceres i forhold til kreatininclearance (se senere

vedr. nedsat nyrefunktion).

Behandlingsvarigheden er normalt 90 dage, men kan om nødvendigt forlænges hos

patienter i højrisikogruppe.

Særlige patientgrupper

Børn

Effekten af valaciclovir er ikke undersøgt hos børn under 12 år.

Ældre

Risiko for nedsat nyrefunktion hos ældre bør overvejes og i bekræftende fald skal dosis

justeres (se senere vedr. nedsat nyrefunktion). Tilstrækkeligt væskeindtag bør opretholdes.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed, når valaciclovir administreres til patienter med nedsat

nyrefunktion. Tilstrækkeligt væskeindtag bør sikres. Patienter med nedsat nyrefunktion bør

få nedsat dosis som vist i tabel 1 nedenfor.

Til patienter i hæmodialyse bør valaciclovir gives, efter at hæmodialyse er udført.

Kreatininclearance bør måles ofte, især i perioder med store udsving i nyrefunktionen,

f.eks. lige efter nyretransplantation eller -implantation. Valaciclovirdosis bør justeres i

overensstemmelse hermed.

44086_spc.doc

Side 3 af 14

Nedsat leverfunktion

Studier med voksne patienter, der fik 1.000 mg valaciclovir, viste, at dosisjustering ikke er

nødvendig hos patienter med mild eller moderat cirrose (bibeholdt syntesefunktion i

leveren). Farmakokinetiske data fra voksne patienter med fremskreden cirrose (nedsat

syntesefunktion i leveren og tegn på portosystemisk shunt) indikerer ikke behov for

dosisjustering. Klinisk erfaring er dog begrænset. For højere doser (4.000 mg eller mere pr.

dag) se pkt. 4.4.

Tabel 1. Dosisjustering ved nedsat nyrefunktion

Terapeutisk indikation

Kreatininclearance

ml/min

Valaciclovir-dosis

a

Varicella zoster virus (VZV) infektioner

Behandling af herpes zoster (helvedesild) hos

immunkompetente samt

immunkompromitterede voksne

≥ 50

1.000 mg 3 gange dagligt

30 – 49

1.000 mg 2 gange dagligt

10 – 29

1.000 mg 1 gang dagligt

< 10

500 mg 1 gang dagligt

Herpes simplex virus (HSV) infektioner

Behandling af HSV-infektioner

Immunkompetente voksne og unge

≥ 30

500 mg 2 gange dagligt

< 30

500 mg 1 gang dagligt

Immunkompromitterede voksne

≥ 30

1.000 mg 2 gange dagligt

< 30

1.000 mg 1 gang dagligt

Behandling af herpes labialis

(forkølelsessår)

Immunkompetente voksne og unge

(alternativ 1-dags behandling)

≥ 50

2.000 mg 2 gange dagligt i

1 dag

30 – 49

1.000 mg 2 gange dagligt i

1 dag

10 – 29

500 mg 2 gange dagligt i 1

< 10

500 mg som enkeltdosis

Suppression af HSV-infektioner

Immunkompetente voksne og unge

≥ 30

500 mg 1 gang dagligt

44086_spc.doc

Side 4 af 14

Terapeutisk indikation

Kreatininclearance

ml/min

Valaciclovir-dosis

a

< 30

250 mg 1 gang dagligt

Immunkompromitterede voksne

≥ 30

500 mg 2 gange dagligt

< 30

500 mg 1 gang dagligt

Cytomegalovirus (CMV) infektioner

CMV-profylakse efter transplantation hos

voksne og unge

≥ 75

2.000 mg 4 gange dagligt

50 – < 75

1.500 mg 4 gange dagligt

25 – < 50

1.500 mg 3 gange dagligt

10 – < 25

1.500 mg 2 gange dagligt

< 10 eller dialyse

1.500 mg 1 gang dagligt

For patienter i hæmodialyse bør dosis gives efter dialyse på dialysedage.

Bedre resultater af suppression af HSV-infektion kan opnås med 250 mg 2 gange dagligt

hos patienter med mere end 10 tilbagefald/år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for valaciclovir, aciclovir eller over for et eller flere af

hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hydreringsstatus

Det er vigtigt at sikre tilstrækkelig væskeindtagelse hos patienter med risiko for

dehydrering, især ældre.

Anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion og til ældre

Aciclovir elimineres via renal clearance og derfor skal dosis af valaciclovir nedsættes hos

patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Ældre patienter har ofte nedsat

nyrefunktion, og dosisreduktion bør derfor overvejes til denne patientgruppe. Både ældre

patienter og patienter med nedsat nyrefunktion i anamnesen har en øget risiko for at

udvikle neurologiske bivirkninger og bør derfor overvåges for symptomer på disse bivirk-

ninger. Disse reaktioner var typisk reversible ved seponering af behandlingen i de

rapporterede tilfælde (se pkt. 4.8).

Anvendelse af højere doser af valaciclovir ved leverinsufficiens og levertransplantation

Der findes ikke data for brug af valaciclovir i høje doser (> 4.000 mg/dag) til patienter med

leversygdom. Der er ikke foretaget studier med valaciclovir til patienter, der har fået

foretaget levertransplantation og der skal derfor udvises forsigtighed, når der gives doser,

der overstiger 4.000 mg til disse patienter.

Anvendelse til behandling af herpes zoster

44086_spc.doc

Side 5 af 14

Klinisk respons skal monitoreres tæt, især hos immunkompromitterede patienter. Ved

utilstrækkeligt respons på oral behandling, bør intravenøs antiviral behandling overvejes.

Der bør anvendes intravenøs antiviral behandling til patienter med kompliceret herpes

zoster, dvs. organpåvirkning, dissemineret herpes zoster, motorisk neuropati, encephalitis

og cerebrovaskulære komplikationer.

Desuden bør der anvendes intravenøs antiviral behandling til immunkompromitterede

patienter med zoster ophthalmicus eller patienter med høj risiko for dissemination og

organpåvirkning.

Overførsel af herpes genitalis

Patienter bør informeres om at undgå samleje, når der er symptomer også selvom antiviral

behandling er iværksat. Under suppressionsbehandling med antivirale lægemidler

reduceres smitterisikoen signifikant, men der er dog stadig risiko for overførsel af smitte.

Derfor anbefales det, at der ud over behandlingen med valaciclovir anvendes beskyttelse

ved seksuel aktivitet.

Anvendelse ved okulær infektion med HSV

Klinisk respons skal monitoreres tæt hos disse patienter. Det bør overvejes at skifte til

intravenøs antiviral behandling, hvis der ikke responderes tilstrækkeligt på oral behandling.

Anvendelse ved CMV-infektion

Effektdata for valaciclovir til patienter, der har fået foretaget transplantation (ca. 200) med

høj risiko for CMV-sygdom (f.eks. donor CMV-positiv/modtager CMV-negativ eller ved

brug af anti-thymocytglobulin induktionsbehandling), tyder på, at valaciclovir udelukkende

bør anvendes til disse patienter, når sikkerhedshensyn udelukker brug af valganciclovir

eller ganciclovir.

Høje doser valaciclovir, som krævet ved CMV-profylakse, kan resultere i hyppigere

bivirkninger, herunder CNS-anomalier, end der ses ved lavere doser for andre indikationer

(se pkt. 4.8). Patienter bør monitoreres tæt for ændringer i nyrefunktion og doser bør

justeres herefter (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der bør udvises forsigtighed ved kombinationen af valaciclovir og nefrotoksiske

lægemidler, især hos patienter med nedsat nyrefunktion, og nyrefunktion bør kontrolleres

regelmæssigt. Dette gælder også for samtidig behandling med aminoglykosider, organo-

platiner, jodholdige kontraststoffer, methotrexat, pentamidin, foscarnet, ciclosporin og

tacrolimus.

Aciclovir udskilles hovedsageligt uomdannet i urinen via aktiv tubulær sekretion. Efter

administration af 1.000 mg valaciclovir nedsatte cimetidin og probenecid renal clearance af

aciclovir og øgede AUC for aciclovir med hhv. 25 % og 45 % ved at hæmme den aktive

renale sekretion for aciclovir. Samtidig administration af cimetidin og probenecid sammen

med valaciclovir øgede AUC for aciclovir med omkring 65 %. Samtidig behandling med

andre lægemidler (f.eks. tenofovir), der konkurrerer om eller hæmmer den aktive tubulære

sekretion, kan øge koncentrationen af valaciclovir. Tilsvarende kan administration af

valaciclovir øge plasmakoncentrationen af andre lægemidler, der gives samtidigt.

44086_spc.doc

Side 6 af 14

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som bliver behandlet med høje doser

valaciclovir (f.eks. behandling af zoster eller CMV-profylakse), når disse gives samtidigt

med andre lægemidler, der hæmmer aktiv tubulær sekretion.

I plasma er der set stigning i AUC for aciclovir og for den inaktive metabolit af

mycophenolatmofetil (et immunsupprimerende middel, der anvendes til transplanterede

patienter), når disse to lægemidler anvendes samtidigt. Der er ikke set stigning i de

maksimale koncentrationer eller AUC, når valaciclovir og mycophenolatmofetil indgives

samtidigt til raske frivillige forsøgspersoner. Der er begrænset klinisk erfaring med denne

kombination.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er en begrænset mængde data tilgængelig fra brug af valaciclovir (111 heraf 29 i første

trimester) og moderat mængde data fra brug af aciclovir (1.246 heraf 756 i første trimester)

under graviditet fra graviditetsregistre, som kan dokumentere udfaldet af graviditeter hos

kvinder, der er blevet behandlet med valaciclovir eller oral eller intravenøs aciclovir

(valaciclovirs aktive metabolit). Disse og erfaring efter markedsføring peger ikke i retning

af misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet. Dyreforsøg har ikke vist reproduktions-

toksicitet (se pkt. 5.3). Valaciclovir bør kun anvendes på tvingende indikation under

graviditet.

Amning

Valaciclovirs hovedmetabolit, aciclovir, udskilles i modermælken. Det forventes dog ikke

at have indflydelse på nyfødte eller spædbørn ved terapeutiske doser af valaciclovir, da

barnets dosis vil være mindre end 2 % af terapeutisk dosis af intravenøs aciclovir til

behandling af neonatal herpes (se pkt. 5.2). Valaciclovir skal anvendes med forsigtighed

under amning og kun, når det er klinisk indiceret.

Fertilitet

Valaciclovir påvirkede ikke fertiliteten hos rotter efter oral indgift. Ved høje doser af

parenteralt administreret aciclovir blev der set testikelatrofi og spermatogenese hos rotter

og hunde. Der er ikke udført fertilitetsstudier med valaciclovir på mennesker, men der blev

ikke set ændringer i spermtallet, motilitet eller morfologi hos 20 patienter efter daglig

behandling med 400-1.000 mg aciclovir i 6 måneder.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Det er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Patienternes kliniske status samt bivirkningsprofilen for valaciclovir bør

indgå i overvejelsen om patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Desuden kan skadelige virkninger på disse aktiviteter ikke forudsiges ud fra det aktive

stofs farmakologi.

4.8

Bivirkninger

De hyppigste bivirkninger, der er set for mindst én indikation hos patienter behandlet i

kliniske studier med valaciclovir, var hovedpine og kvalme. Mere alvorlige bivirkninger

som trombotisk trombocytopen purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom, akut nyresvigt og

neorologiske lidelser er beskrevet mere detaljeret nedenfor.

44086_spc.doc

Side 7 af 14

Bivirkninger er anført nedenfor efter organklasser og frekvens med følgende inddeling:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000).

Data fra de kliniske forsøg er anvendt til angivelse af frekvenser for bivirkningerne, hvis

de i forsøgene var forbundet med brug af valaciclovir.

For bivirkninger set efter markedsføring, men som ikke var set i de kliniske forsøg, er det

mest forsigtige skøn af estimatet (såkaldt ”rule of three”) anvendt til at angive frekvensen.

For bivirkninger, der var forbundet med anvendelse af valaciclovir efter markedsføring og

også var set i kliniske forsøg, er der anvendt frekvensen for forekomsten i de kliniske

forsøg. Bivirkningsdatabasen for de kliniske forsøg indeholder data fra 5.855 personer, der

fik valaciclovir i kliniske forsøg for en række indikationer (behandling af HSV,

behandling/suppression af genital herpes samt behandling af forkølelsessår).

Bivirkninger i kliniske forsøg

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Kvalme

Bivirkninger efter markedsføring

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Leukopeni, trombocytopeni

Leukopeni er mest set hos patienter med nedsat immunforsvar.

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaksi

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Forvirring, hallucinationer, nedsat bevidsthed, tremor,

agitation

Sjælden

Ataksi, dysartri, krampeanfald, encefalopati, koma,

psykotiske symptomer

Neurologiske lidelser, i nogle tilfælde alvorlige, kan forbindes med encefalopati

og omfatte forvirring, agitation, krampeanfald, hallucinationer og koma. Disse

tilfælde er som oftest reversible og er typisk set hos patienter med nedsat

nyrefunktion eller patienter med andre disponerende faktorer (se pkt. 4.4). Hos

transplanterede patienter, der får høje doser valaciclovir (8 g/dag) for CMV-

profylakse sås de neurologiske bivirkninger hyppigere sammenlignet med lavere

doser for andre indikationer.

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Opkastning, diaré

Ikke almindelig

Mavegener

44086_spc.doc

Side 8 af 14

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Reversible stigninger i leverfunktionstest (f.eks. bilirubin

og leverenzymer)

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, herunder lysfølsomhed, pruritus

Ikke almindelig

Urticaria

Sjælden

Angioødem

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresmerter

Sjælden

Nedsat nyrefunktion, akut nyresvigt (særligt hos ældre eller

hos patienter med nedsat nyrefunktion, der fik højere doser

end anbefalet).

Nyresmerter kan være forbundet med nyresvigt. Der er også rapporteret om

udfældning af krystaller af aciclovir i nyrerne. Passende væskeindtag bør sikres

under behandlingen (se pkt. 4.4).

Yderligere information om særlige patientpopulationer

Der er i kliniske forsøg rapporteret om tilfælde af nedsat nyrefunktion, mikroangiopatisk

hæmolytisk anæmi og trombocytopeni (undertiden i kombination) hos svært

immunkompromitterede voksne patienter, især patienter med fremskreden HIV-infektion,

som fik høje doser (8 g/dag) valaciclovir i længere tid ad gangen. Disse resultater er også

set hos samme patientkategori, som ikke blev behandlet med valaciclovir.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er set akut nyresvigt og neurologiske symptomer, herunder forvirring, hallucinationer,

agitation, nedsat bevidsthed og koma hos patienter, der blev overdoseret med valaciclovir.

Der kan også ses kvalme og opkastning. Der skal udvises forsigtighed for at forhindre

utilsigtet overdosering. Mange af de rapporterede tilfælde af overdosering omfattede

patienter med nedsat nyrefunktion eller ældre, der gentagne gange blev overdoseret på

grund af manglende dosisjustering.

Behandling

Patienterne skal overvåges nøje for tegn på toksicitet. Hæmodialyse øger i signifikant grad

fjernelsen af aciclovir fra blodet og kan derfor overvejes som behandlingsmulighed i

tilfælde af symptomatisk overdosis.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Nukleosider og nukleotider undtagen reverse

transkriptasehæmmere.

ATC-kode: J 05 AB 11

44086_spc.doc

Side 9 af 14

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Det antivirale stof valaciclovir er en L-valinester af aciclovir. Aciclovir er en purin

(guanin) nukleosidanalog.

Valaciclovir omdannes hurtigt og næsten fuldstændigt til aciclovir og valin, formentlig ved

enzymet valaciclovirhydrolase.

Aciclovir er en specifik hæmmer af herpesvirus med in vitro-aktivitet mod herpes simplex-

virus (HSV) type 1 og type 2, varicella zoster-virus (VZV), cytomegalovirus (CMV),

Epstein-Barr-virus (EBV) og human herpesvirus 6 (HHV-6). Aciclovir hæmmer

herpesvirussets DNA-syntese efter fosforylering til den aktive trifosfatform.

Det første trin i fosforyleringen kræver aktivitet af et virusspecifikt enzym. For HSV, VZV

og EBV er dette enzym viral thymidinkinase (TK), som kun er til stede i virusinficerede

celler. Denne selektivitet opretholdes delvist ved CMV, hvor fosforyleringen medieres

gennem fosfotransferase, som er genproduktet af UL97. Selektiviteten skyldes for en stor

del, at aktivering af aciclovir kræver tilstedeværelse af virusspecifikt enzym.

Fosforyleringsprocessen afsluttes (konvertering fra mono- til trifosfat) via cellulære

kinaser. Aciclovirtrifosfat hæmmer kompetitivt virussets DNA-polymerase, og

inkorporering af denne nukleosidanalog medfører obligat kædetermination, hvilket stopper

virussets DNA-syntese og derved blokerer virusreplikationen.

Farmakodynamisk virkning

Hvis der opstår resistens, skyldes dette oftest en virusfænotype, der mangler

thymidinkinase og som sådan vil have nedsat virulens i værtsorganismen. I sjældne

tilfælde er reduceret sensitivitet over for aciclovir beskrevet som resultat af minimale

ændringer i enten virus thymidinkinase eller DNA-polymerase. Virulensen af disse

varianter vil minde om vild-typens.

Monitorering af kliniske HSV- og VZV-isolater fra patienter, der fik aciclovir som

behandling eller som forebyggelse, har vist, at virus med reduceret følsomhed over for

aciclovir er yderst sjældne hos immunkompetente patienter og kun findes sporadisk hos

svært immunkompromitterede patienter, f.eks. efter organ- eller

knoglemarvstransplantation, hos patienter i kemoterapi mod maligne sygdomme samt hos

HIV-smittede.

Kliniske forsøg

VZV-infektion

Valaciclovir fremskynder den smertelindrende virkning, idet valaciclovir nedsætter

varigheden og andelen af patienter med zoster-forbundne smerter, herunder akut samt

postherpetisk neuralgi hos patienter ≥ 50 år. Valaciclovir reducerer risiko for okulære

komplikationer af zoster ophthalmicus.

Intravenøs behandling er generelt anset som standardbehandling hos

immunkompromitterede patienter. Der er dog begrænsede data, der indikerer en klinisk

fordel ved behandling med valaciclovir til patienter med VZV-infektion for visse

44086_spc.doc

Side 10 af 14

immunkompromitterede patienter, herunder dem med organkræft, HIV, autoimmune

sygdomme, lymfomer, leukæmi og patienter, der har fået transplanteret stamceller.

HSV-infektion

Behandling af okulære HSV-infektioner bør gives i henhold til gældende retningslinier.

Der er blevet foretaget kliniske forsøg med valaciclovir til behandling og suppression af

genital herpes hos patienter med HIV-/HSV-infektion (median CD4-tal >100 celler/mm

Valaciclovir 500 mg 2 gange dagligt var 1.000 mg 1 gang dagligt overlegent til

suppression af tilbagevendende symptomer. Valaciclovir 1.000 mg 2 gange dagligt til

behandling af tilbagevendende herpessymptomer var sammenlignelig med oral aciclovir

200 mg 5 gange dagligt. Valaciclovir er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat

immunforsvar.

Effekt af valaciclovir til behandling af andre HSV-infektioner i huden er undersøgt. Der er

vist virkning af valaciclovir til behandling af herpes labialis (forkølelsessår), mucositis

forårsaget af kemo- eller strålebehandling, HSV-reaktivering efter ansigtsbehandling og

herpes gladiatorum. Ud fra erfaring med aciclovir, tyder det på, at valaciclovir er lige så

effektivt som aciclovir til behandling af erythema multiforme, herpeseksem og

herpesinfektion i fingerpulpa.

Valaciclovir kan reducere risiko for overførsel af genital herpes hos immunkompetente

voksne ved suppressionsbehandling i kombination med sikker sex. Et dobbelt-blindet,

placebokontrolleret klinisk forsøg blev udført på 1.484 heteroseksuelle, immunkompetente

voksne par, hvoraf den ene har HSV-2. Resultaterne viste en signifikant reduceret risiko

for overførsel, 75 % (symptomatisk HSV-2), 50 % (HSV-2 sero-konvertering) og 48 %

(total HSV-2) for valaciclovir sammenlignet med placebo. Blandt deltagere i et understudie

for virusudskillelse, reducerede valaciclovir virusudskillelse med 73 % sammenlignet med

placebo (se pkt. 4.4).

CMV-infektion (se pkt. 4.4)

Valaciclovir til CMV-profylakse hos transplanterede personer (nyre og hjerte) reducerer

forekomsten af afvisning, opportunistiske infektioner og andre herpes virus-infektioner

(HSV, VZV). Der er ikke udført direkte sammenlignende studier med valganciclovir til at

bestemme den optimale terapeutiske behandling af transplanterede patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Valaciclovir er et prodrug for aciclovir. Biotilgængelighed af aciclovir fra valaciclovir er

ca. 3,3-5,5 gange større end det, der tidligere er set for oral aciclovir. Der ses god

absorption efter oral administration, og valaciclovir metaboliseres hurtigt og næsten

fuldstændigt til aciclovir og valin. Denne omdannelse er formentlig via et leverenzym

kaldet valaciclovirhydrolase. Biotilgængeligheden af aciclovir fra 1.000 mg valaciclovir er

54 % og påvirkes ikke af fødeindtagelse. Farmakokinetikken er ikke proportional med

dosis. Absorptionsgraden og -hastigheden falder med stigende dosis, hvilket resulterer i en

mindre end proportional øget C

inden for doseringsområdet og nedsat biotilgængelighed

ved doser over 500 mg. Estimeret farmakokinetisk (PK) parameter for aciclovir efter

enkeltdoser af 250 mg til 2.000 mg valaciclovir til raske frivillige forsøgspersoner med

normal nyrefunktion er vist nedenfor.

44086_spc.doc

Side 11 af 14

Aciclovir PK parameter

250 mg

(N=15)

500 mg

(N=15)

1.000 mg

(N=15)

2.000 mg

(N=8)

mikrogram/ml

2,20 ± 0,38

3,37 ± 0,95

5,20 ± 1,92

8,30 ± 1,43

timer

0,75 (0,75-

1,5)

1,0 (0,75-2,5)

2,0 (0,75-3,0)

2,0 (1,5-3,0)

timer x

mikrogram/ml

5,50 ± 0,82

11,1 ±1,75

18,9 ± 4,51

29,5 ± 6,36

= maksimal koncentration; T

= tid det tager at opnå maksimal koncentration;

AUC = areal under koncentration/tid-kurven. Værdierne for C

og AUC angiver

middelværdi ± standardafvigelse. Værdierne for T

angiver median og interval.

Maksimal plasmakoncentration af uomdannet valaciclovir er kun ca. 4 % af maksimale

aciclovir-koncentrationer og indtræffer mellem 30 og 100 minutter efter administration.

Valaciclovir er på eller under detektionsgrænsen 3 timer efter administration. Valaciclovir

og aciclovirs farmakokinetiske profil er ens efter enkelt- og gentagen dosering. VZV-,

HSV- og HIV-infektion ændrer ikke signifikant ved farmakokinetikken for valaciclovir og

aciclovir ved oral administration af valaciclovir sammenlignet med aciclovir hos raske

voksne. Maksimale koncentrationer af aciclovir er tilsvarende eller højere hos

transplanterede recipienter, der fik valaciclovir 2.000 mg 4 gange dagligt end hos raske

frivillige forsøgspersoner, der fik samme dosis. De estimerede daglige AUC er væsentligt

højere.

Fordeling

Valaciclovirs plasmaproteinbinding er meget lav (ca. 15 %). Penetration til cerebro-

spinalvæsken (CSF), bestemt ved forholdet mellem CSF/plasma AUC, er uafhængigt af

nyrefunktion og var ca. 25 % for aciclovir og for metabolitten 8-OH-ACV og ca. 2,5 % for

metabolitten CMMG.

Biotransformation

Efter oral administration omdannes valaciclovir til aciclovir og L-valin ved first-pass

intestinal og/eller hepatisk metabolisme. Aciclovir omdannes i mindre udstrækning til

metabolitterne 9 (carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) ved alkohol- og

aldehyddehydrogenase og til 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) af aldehydoxidase. Ca. 88

% af total plasmaeksponering skyldes aciclovir, 11 % CMMG og 1 % 8-OH-ACV.

Hverken valaciclovir eller aciclovir metaboliseres af cytochrom P-450 enzymer.

Elimination

Valaciclovir udskilles i urinen primært som aciclovir (mere end 80 % af den genfundne

dosis) og som metabolitten CMMG (ca. 14 % af den genfundne dosis). Metabolitten 8-OH-

ACV findes kun i små mængder i urinen (<2 % af den genfundne dosis). Mindre end 1 %

af uomdannet valaciclovir kan genfindes i urinen. Hos patienter med normal nyrefunktion

er plasmahalveringstiden for aciclovir ca. 3 timer efter både enkelt og gentagen dosering

med valaciclovir.

Særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

Elimination af aciclovir er korreleret til nyrefunktionen og koncentrationen af aciclovir vil

stige med faldende nyrefunktion. Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet er den

44086_spc.doc

Side 12 af 14

gennemsnitlige eliminationshalveringstid for aciclovir efter administration af valaciclovir

ca. 14 timer, sammenlignet med 3 timer ved normal nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Koncentrationen af aciclovir og dets metabolitter CMMG og 8-OH-ACV i plasma og

cerebrospinalvæske blev bestemt ved steady-state efter gentagne doser af valaciclovir hos

6 personer med normal nyrefunktion (gennemsnitlig kreatininclearance 111 ml/min,

interval 91-144 ml/min), der fik 2.000 mg hver 6. time samt hos 3 patienter med svært

nedsat nyrefunktion (gennemsnitlig kreatininclearance 26 ml/min, interval 17-31 ml/min),

der fik 1.500 mg hver 12. time. I både plasma og cerebrospinalvæske var

koncentrationerne af aciclovir, CMMG og 8-OH-ACV gennemsnitligt hhv. 2, 4 samt 5-6

gange højere ved svært nedsat nyrefunktion end for normal nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetiske data peger i retning af, at nedsat leverfunktion nedsætter

omdannelseshastigheden af valaciclovir til aciclovir, men ikke i hvor stor udstrækning.

Halveringstiden af aciclovir er ikke berørt at dette.

Graviditet

En klinisk undersøgelse af farmakokinetikken for valaciclovir og aciclovir i den sene fase

af graviditeten tyder på, at graviditet ikke påvirker farmakokinetikken for valaciclovir.

Amning

Efter oral administration af en dosis på 500 mg valaciclovir var den maksimale

koncentration af aciclovir (C

) i modermælk i intervallet 0,5-2,3 gange moderens

serumkoncentration af aciclovir. Mediankoncentrationen af aciclovir i modermælk var 2,24

mikrogram/ml (9,95 mmol/l). Ved en dosering til moderen på 500 mg valaciclovir 2 gange

dagligt eksponeres det ammede spædbarn for en daglig oral dosis af aciclovir på ca. 0,61

mg/kg/dag. Halveringstiden for aciclovir er den samme i modermælk og i serum. Der blev

ikke fundet uomdannet valaciclovir i serum hos moderen, i modermælken eller i

spædbarnets urin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Non-kliniske data fra konventionelle forsøg af sikkerhed, farmakologi, gentagen dosis-

toksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet har ikke afsløret en særlig risiko for

mennesker.

Oralt administreret valaciclovir påvirkede ikke han- eller hunrotters fertilitet.

Valaciclovir var ikke teratogent hos rotter og kaniner. Valaciclovir metaboliseres næsten

fuldstændigt til aciclovir. Subkutan administration af aciclovir i internationalt anerkendte

forsøg fremkaldte ikke teratogen virkning hos rotter eller kaniner. Yderligere forsøg på

rotter viste føtale misdannelser og maternal toksicitet ved subkutane doser, der gav

plasmakoncentrationer af aciclovir på 100 mikrogram/ml (> 10 gange højere end

enkeltdoser på 2.000 mg hos mennesker med normal nyrefunktion).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

44086_spc.doc

Side 13 af 14

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon (Type A)

Povidon K90

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Opadry Blue 13B50578

(Hypromellose, indigocarmin (E132), titandioxid (E171), macrogol 400, polysorbat).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Klar PVC/PVdC/aluminiumsfolie blisterpakning eller HDPE-beholder med PP-lukke.

Blisterpakning:

5, 10, 14, 21, 24, 30, 42, 50 og 90 tabletter

HDPE-beholder:

30 og 500 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bluefish Pharmaceuticals AB

Gävlegatan 22

113 30 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44086

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

22. september 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. august 2017

44086_spc.doc

Side 14 af 14

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her