Trisequens

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Trisequens filmovertrukne tabletter
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Trisequens filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 60119
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

16. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Trisequens (2care4), filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

3601

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Trisequens

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder:

Blå tablet: Estradiol 2 mg (som estradiolhemihydrat).

Hvid tablet: Estradiol 2 mg (som estradiolhemihydrat) og norethisteronacetat 1 mg.

Rød tablet: Estradiol 1 mg (som estradiolhemihydrat).

Indholdsstof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (2care4).

Blå filmovertrukne, bikonvekse tabletter præget med NOVO 280. Diameter: 6 mm.

Hvide filmovertrukne, bikonvekse tabletter præget med NOVO 281. Diameter: 6 mm

Røde filmovertrukne, bikonvekse tabletter præget med NOVO 282. Diameter: 6 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hormonsubstitutionsbehandling (HRT) mod symptomer på østrogenmangel hos

postmenopausale kvinder, hvor der er gået mindst 6 måneder siden sidste menstruation.

Forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder, som har en forøget risiko for

knoglebrud, og hvor forebyggende behandling med andre lægemidler ikke tåles eller er

kontraindiceret (se også pkt. 4.4).

60119_spc.doc

Side 1 af 15

Erfaring med behandling af kvinder over 65 år er begrænset.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Trisequens er et kontinuerligt, sekventielt HRT produkt. Østrogen doseres kontinuerligt.

Gestagen er sekventielt tilsat i 10 dage af hver 28 dages cyklus.

Der indtages 1 tablet dagligt uden afbrydelse, fortrinsvis på samme tidspunkt af dagen. Der

startes med østrogen behandling (blå filmovertrukken tablet) i 12 dage efterfulgt af

østrogen/gestagen behandling (hvid filmovertrukken tablet) i 10 dage og østrogen behandling

i 6 dage (rød filmovertrukken tablet). En regelmæssig afstødelse af endometriet forekommer

normalt i den røde tabletfase.

Efter indtagelse af den sidste røde tablet fortsættes behandlingen næste dag med den første blå

tablet fra en ny pakke.

Kvinder, som ikke tager HRT, eller kvinder, som overflyttes fra et kontinuert, kombineret

HRT produkt, kan påbegynde Trisequens behandlingen en hvilken som helst dag. Kvinder,

som overflyttes fra en anden sekventielt HRT behandling, bør starte behandling dagen efter,

at den tidligere behandling er fuldendt.

Til opstart og fortløbende behandling af postmenopausale symptomer bør den laveste

effektive dosis og det korteste tidsrum anvendes (se også pkt. 4.4).

Hvis patienten har glemt at tage en tablet, skal tabletten tages så hurtigt som muligt

indenfor de næste 12 timer. Hvis der er gået mere end 12 timer, skal tabletten kasseres. Det

at glemme en dosis øger sandsynligheden for gennembrudsblødning og pletblødning.

4.3 Kontraindikationer

Kendt, tidligere eller mistanke om brystcancer

Kendt, tidligere eller mistanke om østrogenafhængige maligne tumorer (f.eks.

endometriecancer)

Udiagnosticeret genitalblødning

Ubehandlet endometriehyperplasi

Aktuel eller tidligere venøs tromboembolisme (dyb venøs trombose, lungeemboli)

Aktuel eller tidligere arteriel trombolisk sygdom (f.eks. angina, myokardieinfakt)

Kendt trombofil sygdom (f.eks. protein C, protein S eller antitrombin insufficiens (se

pkt. 4.4))

Akut eller tidligere leversygdom, hvor levertal endnu ikke er normaliserede

Kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af

hjælpestofferne

Porfyri.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Til behandling af postmenopausale symptomer bør HRT kun initieres for at lindre

symptomer, som påvirker livskvaliteten negativt. I alle tilfælde bør der foretages en nøje

vurdering af fordele og risici mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe

fordelen opvejer risikoen.

Evidensen for risici associerede med HRT ved behandling af for tidlig menopause er

begrænset. Imidlertid er niveauet af absolut risiko hos yngre kvinder dog så lavt, at

60119_spc.doc

Side 2 af 15

balancen mellem fordele og risici muligvis er mere favorabel for disse kvinder end hos

ældre kvinder.

Undersøgelse/opfølgning

Før behandling med HRT startes eller genoptages, bør der optages en komplet anamnese

og indhentes oplysninger om familiær disposition. I henhold hertil bør der foretages en

objektiv undersøgelse (inklusiv bækken og bryst), og resultatet sammenholdes med

kontraindikationer og advarsler for brug. Regelmæssig kontrol anbefales under

behandlingen. Hvor ofte og hvordan afhænger af den enkelte kvinde. Kvinder bør

instrueres i, hvilken slags forandringer i brystet, som bør rapporteres til en læge eller

sygeplejerske. (Se Brystcancer nedenfor). Undersøgelser inklusiv relevante

visualiseringsredskaber, f.eks. mammografi, bør foretages i henhold til gældende

screeningspraksis og tilpasset den enkeltes behov.

Forhold som kræver overvågning

Hvis en af følgende tilstande er til stede, har været til stede tidligere og/eller er blevet

forværret under graviditet eller tidligere hormonbehandling, skal patienten overvåges nøje.

Der skal tages specielt hensyn til, at især følgende tilstande i sjældne tilfælde kan vende

tilbage eller forværres under behandling med Trisequens:

Leiomyom (uterusfibromer) eller endometriose

Risikofaktorer for tromboembolisk sygdom (se nedenfor)

Risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f.eks. forekomst af brystcancer i nær

familie

Hypertension

Leversygdomme (f.eks. leveradenom)

Diabetes mellitus med eller uden vaskulære komplikationer

Galdesten

Migræne eller (stærk) hovedpine

Systemisk lupus erythematose

Anamnestisk endometriehyperplasi (se nedenfor)

Epilepsi

Astma

Otosklerose

Årsager til øjeblikkelig ophør af behandlingen

Behandlingen skal seponeres, såfremt der konstateres kontraindikationer og i følgende

tilfælde:

Gulsot eller nedsat leverfunktion

Signifikant blodtryksforhøjelse

Nye anfald af migrænelignende hovedpine

Graviditet

Endometriehyperplasi og karcinom

Hos kvinder med intakt uterus, øger langvarig behandling med østrogen alene risikoen for

endometriehyperplasi og karcinom. Den rapporterede stigning i risiko for

endometriecancer hos brugere, der tager østrogen alene, svinger fra 2 til 12 gange

sammenlignet med ikke-brugere afhængigt af behandlingsvarighed og østrogendosis (se

pkt. 4.8). Efter ophørt behandling kan risikoen forblive forhøjet i mere end 10 år.

60119_spc.doc

Side 3 af 15

Kombination med gestagen i mindst 10 cyklusdage i en 28 dages cyklus eller kontinuerlig

kombineret østrogen-gestagenbehandling reducerer den ekstra risiko associeret med HRT

med østrogen alene hos ikke-hysterektomerede kvinder.

Gennembrudsblødning og pletblødning kan forekomme i løbet af de første måneder af

behandlingen. Hvis gennembrudsblødning eller pletblødning fortsætter efter de første

måneder af behandlingen, optræder efter nogen tid under behandling eller vedvarer efter

ophør af behandlingen, bør årsagen hertil undersøges. Dette kan inkludere

endometriebiopsi for at udelukke malign endometriose.

Brystcancer

Den overordnede evidens tyder på en øget risiko for brystcancer hos kvinder, der tager

kombineret østrogen-gestagen og muligvis også med HRT med østrogen alene. Denne

risiko er afhængig af varigheden af HRT behandlingen.

Det randomiserede, placebokontrollerede forsøg, WHI-studiet (the Women’s Health

Initiative study), samt epidemiologiske studier er konsistente, og viser at der er en øget

risiko for brystcancer hos kvinder, der tager kombineret østrogen-gestagen HRT. Denne

øgede risko viser sig efter ca. 3 år (se pkt. 4.8).

Den øgede risiko viser sig inden for få års behandling, men vender tilbage til

udgangspunktet indenfor få år (højst 5) efter ophørt behandling.

HRT, specielt kombineret østrogen-gestagen behandling, øger densiteten af brystvævet på

mammografibilleder, hvilket kan vanskeliggøre den radiologiske diagnostik af brystcancer.

Ovariecancer

Ovariecancer forekommer langt sjældnere end brystcancer.

Epidemiologisk evidens fra en omfattende meta-analyse tyder på, at risikoen er let forhøjet

hos kvinder, der tager HRT med østrogen alene eller med kombineret østrogen og

gestagen. Den let forhøjede risiko ses inden for 5 års behandling og aftager gradvist efter

seponering.

Visse andre studier, herunder WHI-studiet, tyder på, at brug af kombinerede HRT-

præparater kan være forbundet med en lignende eller lidt mindre risiko (se pkt. 4.8).

Venøs tromboembolisme

HRT forbindes med en 1,3 til 3 gange forøget risiko for udvikling af venøs

tromboembolisme (VTE), d.v.s. dyb venetrombose eller lungeemboli. Forekomsten af

sådanne tilfælde er mere sandsynlig i det første år af HRT behandlingen end senere (se pkt.

4.8).

Patienter med kendte trombofile tilstande har en øget risiko for VTE, og HRT kan forøge

denne risiko yderligere. HRT er derfor kontraindiceret hos disse patienter (se pkt. 4.3).

Almindeligt anerkendte risikofaktorer for VTE omfatter brug af østrogener, høj alder,

omfattende kirurgi, vedvarende immobilisering, overvægt (BMI > 30 kg/m

graviditet/postpartum periode, systemisk lupus erythematosus (SLE) og cancer. Der er

ingen konsensus omkring sammenhængen mellem åreknuder og VTE.

Som for alle postoperative patienter bør profylaktiske forholdsregler tages i betragtning for

at forhindre postoperativ VTE. Hvis patienten skal immobiliseres i længere tid efter elektiv

60119_spc.doc

Side 4 af 15

kirurgi, anbefales det at stoppe HRT behandlingen midlertidigt 4-6 uger før operationen.

Hormonbehandlingen bør ikke genoptages, før kvinden igen er helt mobil.

Hos kvinder uden anamnestisk VTE, men med et nært familiemedlem, som har haft venøs

tromboembolisme i en tidlig alder, kan screening tilbydes efter grundig rådgivning

omkring dens begrænsninger (kun en del trombofile defekter identificeres ved screening).

Hvis der identificeres en trombofilidefekt, der segregerer med venøs tromboembolisme hos

familiemedlemmer, eller hvis defekten er alvorlig, (f.eks. antitrombin, protein S, eller

protein C insufficiens eller en kombination af disse) er HRT kontraindiceret.

For kvinder, der allerede er i kronisk antikoagulations-behandling, skal fordelene ved en

HRT behandling nøje afvejes mod risikoen.

Hvis der opstår venøs trombose efter påbegyndt behandling, bør lægemidlet seponeres.

Patienter skal opfordres til straks at søge læge ved mulige symptomer på tromboembolisme

(f.eks. smertefuld hævelse af et ben, pludselige brystsmerter, dyspnø).

Lidelser i koronararterierne (CAD)

Der er i randomiserede, kontrollerede forsøg ikke påvist beskyttelse mod myokardieinfarkt

hos kvinder med eller uden eksisterende CAD, som modtog kombineret østrogen-gestagen

eller HRT med østrogen alene. Den relative risiko for CAD under brug af kombineret

østrogen-gestagen HRT er let forøget. Da den basale absolutte risiko for CAD er stærkt

afhængig af alder, er de ekstra tilfælde af CAD grundet brug af østrogen-gestagen meget

lav hos raske kvinder tæt på menopause, men vil stige med alderen.

Iskæmisk slagtilfælde

Behandling med kombineret østrogen-gestagen og østrogen alene er associeret med en op

til 1,5 gange forøgelse af risikoen for iskæmisk slagtilfælde. Den relative risiko ændres

ikke med alderen eller tid siden menopause. Tilgengæld er den basale risiko for

slagtilfælde stærkt aldersafhængig. Den samlede risiko for at få slagtilfælde hos kvinder,

der bruger HRT, vil derfor forøges med alderen (se pkt. 4.8).

Andre forhold

Østrogen kan forårsage væskeophobning, og patienter med kardial eller renal dysfunktion

bør derfor overvåges nøje.

Kvinder med familiær hypertriglyceridæmi bør følges nøje under østrogen- eller

hormonsubstitutionsbehandling, da der er set sjældne tilfælde af massiv forhøjelse af

plasmatriglycerider, som har medført pankreatitis i forbindelse med østrogenbehandling.

Østrogener øger thyroxinbindende globulin (TBG), hvilket medfører øget total

thyreoideahormon målt ved proteinbundet jodid (PBI), T4 niveauer (ved kolonne- eller

radioimmunoassay) eller T3 niveauer (radioimmunoassay). T3-resinoptagelsen er nedsat,

hvilket afspejles i forhøjet TBG. Frie T4 og T3 koncentrationer er uforandrede. Andre

bindingsproteiner kan være forhøjet i serum, f.eks. kortikoidbindende globulin (CBG),

kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket medfører henholdsvis en forøgelse af

cirkulerende kortikosteroider og af kønshormoner. Frie eller biologisk aktive

hormonkoncentrationer er uforandrede. Andre plasma proteiner kan være forhøjede

(angiotensinogen/reninsubstrat, alpha-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

60119_spc.doc

Side 5 af 15

Brug af HRT forbedrer ikke den kognitive funktion.Der er nogen evidens for en øget risiko

for mulig demens hos kvinder, som påbegynder behandling med kontinuerlig, kombineret

eller HRT med østrogen alene efter 65 års alderen.

Trisequens tabletter indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose-galactose-malabsorption.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metabolismen af østrogener og gestagener kan blive forøget ved samtidig indtagelse af

stoffer, som er kendt for at påvirke lægemiddelmetaboliserende enzymer, specielt

cytochrom P450 enzymer, såsom antiepileptika (f.eks. phenobarbital, phenytoin,

carbamazepin), eller antibiotika og antivirale midler (f.eks. rifampicin, rifabutin, nevirapin

og efavirenz).

Ritonavir, telaprevir og nelfinavir kan, selvom de er kendt som stærke inhibitorer, som

kontrast udøve forstærkende egenskaber, når de anvendes sideløbende med

steroidhormoner.

Naturmedicin, der indeholder perikum (Hypericum perforatum), kan øge østrogen- og

gestagenmetabolismen.

Forøget østrogen- og gestagenmetabolisme kan klinisk medføre nedsat virkning og

ændring i vaginalt blødningsmønster.

Medikamenter, som hæmmer aktiviteten af hepatiske mikrosomale

lægemiddelmetaboliserende enzymer, f.eks. ketoconazol, kan forøge de cirkulerende

niveauer af det aktive stof i Trisequens.

Ved samtidig behandling med cyclosporin, kan der forekomme forhøjet indhold af

cyclosporin, kreatinin og transaminase i blodet på grund af nedsat leveromsætning af

cyclosporin.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet

Trisequens er ikke indiceret under graviditet.

Hvis graviditet opstår under behandling med Trisequens, skal hormonbehandlingen straks

seponeres.

Kliniske data på et begrænset antal graviditeter, hvor kvinden har været udsat for

hormonbehandling, indikerer bivirkninger af norethisteron på fostret. Ved doseringer, der

er højere end de der normalt anvendes for orale contraceptiva og HRT produkter, er der

observeret en maskulinisering af pigefostre.

Til dato har de fleste epidemiologiske studier ikke indikeret en teratogen eller føtotoksisk

effekt, når fostre uforvarende er blevet udsat for østrogen-gestagen kombinationer.

Amning

Trisequens er ikke indiceret under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

60119_spc.doc

Side 6 af 15

Ikke mærkning.

Trisequens påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Klinisk erfaring

De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier med Trisequens er vaginal-

blødning og smerter i brysterne/brystspænding, rapporteret hos ca. 10 til 20 % af

patienterne. Vaginalblødning forekommer oftest i de første behandlingsmåneder. Smerter i

brysterne forsvinder sædvanligvis efter få måneders behandling. Alle bivirkninger, der er

observeret i de randomiserede kliniske studier med en højere frekvens hos patienter

behandlet med Trisequens eller lignende HRT produkter sammenlignet med placebo, og

som overordnet bedømmes muligt relaterede til behandlingen, er fremstillet i nedenstående

tabel:

60119_spc.doc

Side 7 af 15

Systemorgan-

klasser

Meget

almindelig

≥1/10

Almindelig

≥1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥1/1.000 til

<1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1.000

Infektioner og parasitære

sygdomme

Genital

candidiasis eller

vaginitis

, se også

Det reproduktive

system og mammae

Immunsystemet

Hypersensitivitet,

se også

Hud og

subkutane væv

Metabolisme og ernæring

Væskeophobning,

se også Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Psykiske forstyrrelser

Depression eller

forværret

depression

Nervøsitet

Nervesystemet

Hovedpine,

migræne eller

forværret

migræne

Vaskulære sygdomme

Overfladisk

trombophlebitis

Pulmonal

emboli

Dyb trombo-

phlebitis

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Mavesmerter

Udspilet mave

eller

maveubehag

Flatulens

eller

oppustethed

Hud og subkutane væv

Alopecia,

hirsutisme eller

acne

Pruritus eller

Urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Kramper i benene

60119_spc.doc

Side 8 af 15

Det reproduktive system

og mammae

Smerter i

brysterne eller

brystspænding

Uregelmæssig

menstruation

eller menoragi

Brystødemer eller

øget brystomfang

Uterusfibromer,

forværring eller

tilbagefald af

uterusfibromer

Endometrie-

hyperplasi

Dysmenorré, se

også rygsmerter

under Knogler,

led, muskler og

bindevæv og

mavesmerter

under Mave-

tarm-kanalen)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrations-stedet

Perifere ødemer

Ineffektiv

terapeutisk effekt

Undersøgelser

Vægtstigning

Post-marketing erfaring:

I tillæg til de ovennævnte bivirkninger er følgende bivirkninger rapporteret spontant og er

overordnet vurderet til at have en sandsynlig sammenhæng med Trisequens behandlingen.

Disse spontant rapporterede bivirkninger er meget sjældne (<1/10.000 patienter, ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data)). Post marketing erfaring viser en

underrapportering specielt hvad angår trivielle og velkendte bivirkninger. Frekvenserne

skal derfor vurderes i det lys.

Neoplasmer, godartede og maligne (inklusive cyster og polypper): Endometriecancer

Immunsystemet: Generelle hypersensitive reaktioner (f.eks. anafylaktisk

reaktion/chok)

Psykiske forstyrrelser: Søvnløshed, angst, nedsat eller øget libido

Nervesystemet: Svimmelhed, slagtilfælde

Øjne: Synsforstyrrelser

Hjerte: Myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme: Forværret hypertension

Mave-tarm-kanalen: Dyspepsi, opkastning

Lever og galdeveje: Galdesten, cholelithiasis, forværret eller tilbagefald af

cholelithiasis

Hud og subkutane væv: Seborré, udslæt, angioneurotisk ødem

Det reproduktive system og lidelser i mammae: Endometriehyperplasi, vulvovaginal

pruritus

Undersøgelser: Vægttab, blodtryksforhøjelse

60119_spc.doc

Side 9 af 15

Andre bivirkninger der er blevet indberettet i forbindelse med østrogen/gestagen

behandling:

Hud og subkutane væv: Alopecia, cloasma, erythema multiforme, erythema nodosum,

vaskulær purpura

Sandsynlig demens i alder over 65 år (se pkt. 4.4)

Risiko for brystcancer

En op til 2 gange forøget risiko for at få diagnosticeret brystcancer er blevet rapporteret

hos kvinder, som behandles med kombineret østrogen-gestagen i mere end 5 år.

For brugere af østrogenbehandling alene er enhver øget risiko betydeligt lavere end for

brugere af kombineret østrogen-gestagen behandling.

Risikoniveauet er afhængig af behandlingsvarigheden (se pkt. 4.4).

Resultater fra det største randomiserede placebo-kontrollerede studie (WHI-studiet) og det

største epidemiologiske studie (MWS-studiet) er fremstillet nedenfor:

MWS (Million Women Study) – Estimeret yderligere risiko for brystcancer efter 5

års behandling

Alders-

interval

(år)

Hyppighed per 1.000

der aldrig har brugt

HRT over en 5 års

periode*

Risiko

ratio**

Yderligere tilfælde

per 1.000 HRT

brugere over 5 års

behandling

(95%CI)

Østrogen-alene HRT

50-65

9-12

1-2 (0-3)

Kombineret østrogen-gestagen

50-65

9-12

6 (5-7)

* Taget fra den basale forekomst i industrilande

** Overordnet risiko-ratio. Risiko-ratioen er ikke konstant men vil stige

med øget behandlingsvarighed.

Bemærk: Da baggrundsrisikoen for brystcancer varierer fra EU-land til EU-

land, vil antallet af yderligere tilfælde af brystcancer også ændre sig

proportionalt hermed.

USA WHI-studier – Yderligere risiko for brystcancer efter 5 års behandling

60119_spc.doc

Side 10 af 15

Alders-

interval

(år)

Tilfælde per 1.000

kvinder i placebo

arm over 5 år

Risiko ratio og

95%CI

Yderligere tilfælde

per 1.000 HRT

brugere over 5 års

behandling

(95%CI)

CEE østrogen-alene

50-79

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0)*

CEE+MPA østrogen-gestagen**

50-79

1,2 (1,0-1,5)

4 (0-9)

* WHI-studie med kvinder uden livmoder, der ikke viste en øget risiko for

brystcancer.

** Når analysen var begrænset til kvinder, som ikke havde brugt HRT inden

studiet, sås der ingen øget risiko i løbet af de første 5 års behandling. Efter 5

års behandling var risikoen højere end hos ikke-brugere.

Risiko for endometriecancer

Risikoen for endometriecancer er ca. 5 for hver 1.000 kvinder med intakt uterus, der ikke

bruger HRT.

Hos kvinder med intakt uterus anbefales HRT med østrogen alene ikke, da det øger

risikoen for endometriecancer (se pkt. 4.4).

Afhængig af varigheden af østrogenbehandling alene og østrogendosis, varierede

forøgelsen af risiko for endometriecancer i epidemiologiske studier fra mellem 5 og 55

ekstra tilfælde diagnosticeret for hver 1.000 kvinder i alderen 50 til 65 år.

Tilføjelse af gestagen til østrogenbehandling alene i mindst 12 dage per cyklus kan

forhindre denne forøgede risiko. I MWS (Million Women Study) forøgede 5 års brug af

kombineret (sekventiel eller kontinuert) HRT ikke risikoen for endometriecancer (RR på

1,0 (0,8-1,2)).

Risiko for ovariecancer

HRT-behandling med østrogen alene eller med kombineret østrogen og gestagen har været

associeret med en let forhøjet risiko for at få ovariecancer (se pkt. 4.4).

En meta-analyse fra 52 epidemiologiske studier viste en forhøjet risiko for ovariecancer

hos kvinder, der er i hormonsubstitutionsbehandling, sammenlignet med kvinder, der

aldrig har brugt HRT (RR 1,43, 95 %-KI 1,31-1,56). For kvinder i alderen 50-54 år, der

har taget HRT i 5 år, svarer det til ca. 1 yderligere tilfælde pr. 2.000 brugere. Blandt

kvinder i alderen 50-54 år, som ikke tager HRT, diagnosticeres ovariecancer hos ca. 2 ud

af 2.000 kvinder i løbet af en periode på 5 år.

Risiko for venøs tromboemboli

60119_spc.doc

Side 11 af 15

HRT er associeret med en 1,3 til 3 gange forøget relativ risiko for udvikling af venøs

tromboembolisme (VTE), dvs. dyb venetrombose eller pulmonal embolisme. Forekomsten

af en sådan begivenhed er mere sandsynlig i det første år af behandling med HRT (se pkt.

4.4). Resultater fra WHI-studiet er fremstillet nedenfor.

WHI-studier – Yderligere risiko for VTE over 5 års behandling

Aldersinterval

(år)

Tilfælde per

1.000 kvinder i

placebo arm

ved brug over 5

år

Risiko ratio og

95%CI

Yderligere

tilfælde per

1.000 HRT

brugere ved

brug over 5 år

(95%CI)

Oral østrogen-alene*

50-59

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Oral kombineret østrogen-gestagen

50-59

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

* Studie med kvinder uden livmoder

Risiko for lidelser i koronararterierne

Risikoen for lidelser i koronararterierne er let forøget hos brugere af kombineret østrogen-

gestagen HRT, der er over 60 år (se pkt. 4.4).

Risiko for iskæmisk slagtilfælde

Brugen af østrogen alene og østrogen-gestagenbehandling er associeret med en op til 1,5

gange forøget relativ risiko for iskæmisk slagtilfælde. Risikoen for hæmoragisk

slagtilfælde er ikke forøget ved brug af HRT.

Den relative risiko er ikke afhængig af alder eller behandlingsvarighed, men den basale

risiko er stærkt aldersafhængig. Den totale risiko for slagtilfælde hos kvinder, som bruger

HRT, vil stige med alderen (se pkt. 4.4).

WHI kombinerede studier – Yderligere risiko for iskæmisk slagtilfælde* over 5 års

behandling

Alders-

interval

(år)

Tilfælde per 1.000

kvinder i placebo

arm over 5 år

Risiko ratio

og 95%CI

Yderligere tilfælde

per 1.000 HRT

brugere over 5 års

behandling

(95%CI)

50-59

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Der er ikke skelnet mellem iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde

60119_spc.doc

Side 12 af 15

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S.

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Ved overdosering kan der forekomme kvalme og opkastning. Behandlingen bør være

symptomatisk.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation:

ATC-kode: G 03 FB 05, Gestagener og østrogener, sekvenspræparater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Estradiol: Det aktive indholdsstof, syntetisk 17

-estradiol, er kemisk og biologisk identisk

med det endogene humane estradiol. Det erstatter tabet af østrogenproduktion hos

postmenopausale kvinder og lindrer menopausale symptomer.

Østrogener forebygger det knogletab, som er resultatet af menopause eller ovariektomi.

Norethisteronacetat: Syntetisk gestagen med virkninger der svarer til progesterons, et naturligt

kvindeligt kønshormon. Eftersom østrogener fremmer væksten af endometriet, vil

ukonjugeret østrogen øge risikoen for endometriehyperplasi og cancer. Tilsætningen af

gestagen reducerer den østrogeninducerede risiko for endometriehyperplasi hos ikke-

hysterektomerede kvinder.

Lettelse af menopausale symptomer opnås i løbet af de første få ugers behandling.

Regelmæssig blødning forekommer hos 93% af kvinder med en gennemsnitsvarighed af 3-4

dage.

Østrogenmangel i menopausen er forbundet med et øget knogleturnover og reduktion af

knoglemassen. Effekten af østrogen på knoglemineraltætheden er dosisafhængig.

Forebyggelsen synes at være effektiv, så længe behandlingen fortsættes. Efter

behandlingsophør med HRT vil knoglemassen reduceres med samme hastighed som hos

ubehandlede kvinder.

Evidens fra WHI-studiet og metaanalyser viser, at aktuel brug af HRT, østrogen alene eller i

kombination med gestagen, hos fortrinsvis raske kvinder, reducerer risikoen for hoftefraktur,

hvirvelsammenfald og andre osteoporotiske frakturer. HRT kan også forebygge frakturer hos

60119_spc.doc

Side 13 af 15

kvinder med lav knogledensitet og/eller manifesteret osteoporose, men der er begrænset

evidens herfor.

Studier, baseret på måling af knoglemineralindholdet, har vist, at Trisequens er effektiv til

forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder. Efter 2 års behandling er

knoglemineraltætheden i rygsøjlen steget med 5,14% og i hoften med 3,21%.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Mikroniseret 17

-estradiol til oral administration absorberes hurtigt fra mave-tarm

kanalen. Det gennemgår omfattende first-pass metabolisme i lever og andre indre organer.

Den maksimale plasmakoncentration på ca. 44 pg/ml (i intervallet 30-53 pg/ml) opnås 6

timer efter indtagelse af 2 mg. Halveringstiden for 17

-estradiol er ca. 18 timer. Det

cirkulerer bundet til SHBG (Sex-hormone-binding-globulin) (37%) og til albumin (61%).

Kun ca. 1-2% er ubundet. Omdannelse af 17

-estradiol sker hovedsagelig i lever og

tarmsystem, men også i effektorganer, og inkluderer dannelsen af mindre aktive eller

inaktive metabolitter, herunder estron, katekoløstrogener og adskillige østrogensulfater og

glukoronider. Østrogener udskilles med galden, hydrolyseres og reabsorberes

(enterohepatisk cirkulation) og hovedsageligt elimineres i urin i biologisk inaktiv form.

Efter oral administration bliver norethisteronacetat hurtigt optaget og omdannet til

norethisteron (NET). Det gennemgår first-pass metabolisme i lever og tarm. Den

maksimale plasmakoncentration på ca. 9 ng/ml (i intervallet 6 - 11 ng/ml) opnås indenfor 1

time efter indtagelse af 1 mg. NET’s terminale halveringstid er ca. 10 timer. NET binder

sig til SHBG (36%) og til albumin (61%). De vigtigste metabolitter er isomere af 5

dihydro-NET og af tetrahydro-NET, som hovedsageligt udskilles i urinen som sulfat eller

glukoronidkonjugater.

Norethisteronacetat har ikke indflydelse på farmakokinetikken af estradiol.

De farmakokinetiske egenskaber i den ældre population er ikke undersøgt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsprofilen for estradiol og norethisteronacetat er velkendt. Der er ingen

prækliniske data af relevans udover det, som allerede er nævnt i andre dele af

produktresuméet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkernerne af de blå, hvide og røde tabletter indeholder:

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Talcum

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Blå tabletter: Hypromellose, talcum, titandioxid (E171), indigo carmin (E132) og macrogol

400.

Hvide tabletter: Hypromellose, triacetin og talcum.

60119_spc.doc

Side 14 af 15

Røde tabletter: Hypromellose, talcum, titandioxid (E171); rød jernoxid (E172) og

propylenglykol.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares i køleskab. Opbevares i ydre karton.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Tabletter i kalenderpakninger.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

2care4 ApS

Tømrervej 9

6710 Esbjerg V

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

60119

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. november 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

60119_spc.doc

Side 15 af 15

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her