Tobi

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Tobi 300 mg/5 ml inhalationsvæske til nebulisator, opløsning
  • Dosering:
  • 300 mg/5 ml
  • Lægemiddelform:
  • inhalationsvæske til nebulisator, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Tobi 300 mg/5 ml inhalationsvæske til nebulisator, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 59967
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

10. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Tobi, inhalationsvæske til nebulisator, opløsning (Abacus Medicine A/S)

0.

D.sp.nr.

20583

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tobi

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En 5 ml ampul indeholder 300 mg tobramycin til engangsdosering.

Alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Inhalationsvæske til nebulisator, opløsning (Abacus Medicine A/S).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tobi er indiceret til patienter fra 6 år med cystisk fibrose (CF) til langtidsbehandling af

kronisk lungeinfektion forårsaget af Pseudomonas aeruginosa.

Der skal tages hensyn til officielle retningslinier vedrørende passende brug af antibiotika.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Tobi er til brug ved inhalation og ikke til parenteral anvendelse.

Dosering

Den anbefalede dosis til voksne og børn er 1 ampul 2 gange daglig i 28 dage.

Dosisintervallet bør være så tæt som muligt på 12 timer og ikke under 6 timer. Efter 28

dages behandling skal patienterne afbryde behandlingen med Tobi i de næste 28 dage.

Behandlingsmønstret skal være 28 dage med aktiv behandling og 28 dage uden

behandling.

Doseringen justeres ikke efter vægt. Alle patienter skal have 1 ampul Tobi (300 mg

tobramycin) 2 gange daglig.

Tobi (Abacus), inhalationsvæske til nebulisator, opløsning.doc

Side 1 af 13

Kontrollerede kliniske undersøgelser af 6 måneders varighed og med det nedenfor angivne

behandlingsforløb har vist, at forbedringen af lungefunktionen blev fastholdt over

udgangsværdien i den 28 dages behandlingsfri periode.

Tobi behandlingsforløb i kontrollerede kliniske undersøgelser

1. cyklus

2. cyklus

3. cyklus

28 dage

28 dage

28 dage

28 dage

28 dage

28 dage

Tobi

300 mg

2 gange

daglig +

standard-

behandling

Standard-

behandling

Tobi

300 mg

2 gange

daglig +

standard-

behandling

Standard-

behandling

Tobi

300 mg

2 gange

daglig +

standard-

behandling

Standard-

behandling

Sikkerhed og effekt ved længerevarende behandling af kronisk lungeinfektion forårsaget af

Pseudomonas aeruginosa er vurderet i kontrollerede og åbne undersøgelser af op til 96

ugers varighed (12 cykler), men er ikke undersøgt hos patienter under 6 år, patienter med

et forventet forceret ekspiratorisk volumen i første sekund (FEV

) på <25% eller >75%

eller hos patienter koloniseret med Burkholderia cepacia.

Behandling bør kun indledes af læge med erfaring i behandling af cystisk fibrose. Tobi

behandlingen skal være cyklisk og vare så længe lægen skønner, at patienten har klinisk

gavn af at inkludere Tobi i standardbehandlingen. Ved sikre tegn på klinisk forværring af

lungefunktionen bør supplerende pseudomonasbehandling overvejes. Kliniske

undersøgelser har vist, at mikrobiologisk in vitro-resistens ikke nødvendigvis udelukker, at

patienten kan have klinisk gavn af lægemidlet.

Særlige populationer

Ældre (≥ 65 år)

Der er ikke tilstrækkelig data fra denne population til at støtte en anbefaling for eller imod

dosisjustering.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ingen data fra denne population til at støtte en anbefaling for eller imod

dosisjustering af Tobi. Se venligst også informationen om nefrotoksicitet i pkt. 4.4 og om

udskillelse i pkt. 5.2.

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke udført studier i patienter med nedsat leverfunktion. Da tobramycin ikke

metaboliseres, forventes ingen effekt på eksponeringen af tobramycin ved nedsat

leverfunktion.

Patienter efter organtransplantation

Der findes ikke tilstrækkelig data for brug af Tobi til patienter, som har fået foretaget en

organtransplantation.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af Tobi til børn under 6 år er endnu ikke fastlagt. Nuværende

tilgængelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives anbefalinger vedrørende

dosering.

59967_spc.doc

Side 2 af 13

Indgivelsesmåde

Indholdet af 1 ampul tømmes over i nebulisatoren og indgives via inhalation over ca. 15

minutter ved hjælp af en håndholdt genanvendelig PARI LC PLUS nebulisator med en

egnet kompressor. Kompressorerne er egnede, hvis de ved tilslutning til en PARI LC Plus

nebulisator giver en strømningshastighed på 4-6 l/min og/eller et returtryk på 110-217 kPa.

Producentens vejledning med hensyn til behandling og brug af nebulisatoren og

kompressoren bør overholdes.

Tobi inhaleres, mens patienten sidder ned eller står op og trækker vejret normalt gennem

nebulisatorens mundstykke. En næseklemme kan hjælpe patienten til at trække vejret

gennem munden. Den normale lungefysioterapi skal fortsættes. Behandling med passende

bronkodilatatorer skal fortsættes i det omfang, det er klinisk nødvendigt. Hvis patienterne

får flere forskellige respirationsterapier, anbefales det, at de tages i følgende rækkefølge:

Bronkodilatator, lungefysioterapi, andre lægemidler til inhalation og til sidst Tobi.

Maksimal daglig dosis

Den maksimale daglige dosis af Tobi er ikke blevet fastlagt.

4.3

Kontraindikationer

Indgift af Tobi er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for

aminoglykosider eller over for et eller flere af hjælpestofferne er anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelle advarsler

Vedrørende information om graviditet og amning, se pkt. 4.6.

Tobi bør anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt eller ved mistanke om renal,

auditiv, vestibulær eller neuromuskulær dysfunktion eller med svær, aktiv hæmoptyse.

Monitorering af tobramycins serumkoncentration

Tobramycins serumkoncentration skal monitoreres hos patienter med kendt eller ved

mistanke om auditiv eller nedsat nyrefunktion. Hvis oto- eller nefrotoksicitet opstår hos

patienter, der tager Tobi, skal tobramycin-behandling seponeres indtil

serumkoncentrationen falder til under 2 µg/mL.

Tobramycins serumkoncentration skal kun monitoreres hos patienter, der samtidig

behandles med parenterale aminoglykosider (eller andre lægemider, der kan påvirke

nyrefunktionen). Disse patienter skal monitoreres i henhold til klinisk praksis.

Tobramycins serumkoncentration bør kun monitoreres gennem venepunktur og ikke

gennem blodprøve fra finger punktur. Kontaminering af huden på fingre med tobramycin

kan medføre falsk forhøjede serumkoncentrationer af lægemidlet. Denne kontaminering

kan ikke fuldstændig undgås ved håndvask før blodprøvetagning.

Bronkospasme

Bronkospasme kan opstå ved inhalation af lægemidler og er blevet rapporteret i forbindelse

med tobramycininhalation. Første dosis af Tobi skal gives under opsyn, og der skal

anvendes en præinhalationsbronkodilatator, såfremt en sådan indgår i den aktuelle

behandling. FEV

skal måles før og efter inhalation. Hvis der er tegn på terapifremkaldt

59967_spc.doc

Side 3 af 13

bronkospasme hos en patient, der ikke behandles med bronkodilatator, skal testen gentages

på et senere tidspunkt, denne gang med brug af en bronkodilatator. Hvis der under samtidig

behandling med en bronkodilatator optræder tegn på bronkospasme, kan dette tyde på en

allergisk reaktion. Hvis der er mistanke om allergisk reaktion, skal Tobi seponeres. Ved

bronkospasme gives adækvat medicinsk behandling.

Neuromuskulære sygdomme

Tobi skal anvendes med stor forsigtighed hos patienter med kendte eller mistanke om

neuromuskulære sygdomme som fx Parkinsons sygdom og andre tilstande karakteriseret

ved myasteni, herunder myasthenia gravis, da aminoglykosider kan forværre

muskelsvækkelsen på grund af en potentiel kurarelignende effekt på den neuromuskulære

funktion.

Nefrotoksicitet

Der har ikke været tegn på nefrotoksicitet under de kliniske forsøg med Tobi, selv om

nefrotoksicitet er sat i forbindelse med parenteral behandling af aminoglykosider.

Tobi bør anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt eller ved mistanke om

nyredysfunktion, og serumkoncentrationen af tobramycin skal kontrolleres. De kliniske

undersøgelser omfattede ikke patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, fx

serumkreatinin >2 mg/dl (176,8

mol/l).

I henhold til gældende praksis skal nyrefunktionen kontrolleres ved behandlingsstart. Urea-

og kreatininniveauer bør kontrolleres igen, når patienten har gennemført 6 hele

behandlingscykler med Tobi (180 dage med aminoglykosidinhalationsbehandling)..

Se også ”Monitorering af tobramycins serumkoncentration” ovenfor.

Ototoksicitet

Ototoksicitet, der ytrer sig som både auditiv og vestibulær toksicitet, er blevet indberettet i

forbindelse med parenterale aminoglykosider. Vestibulær toksicitet kan ytre sig som

vertigo, ataksi eller svimmelhed. Ototoksicitet målt ved klager over nedsat hørelse eller

ved audiometriske vurderinger forekom ikke under Tobi-behandling i kontrollerede

kliniske undersøgelser. I åbne undersøgelser og efter markedsføring af lægemidlet har

nogle patienter med langvarig tidligere eller samtidig brug af intravenøse aminoglykosider

i anamnesen fået nedsat hørelse. Patienter med tab af hørelse rapporterede jævnligt

tinnitus. Lægen skal overveje risikoen for, at aminoglykosider kan forårsage cochlea- og

vestibulær toksicitet og gennemføre audiologisk kontrol under Tobi-behandling. Hos

patienter med en prædisponerende risiko på grund af tidligere langvarig systemisk

aminoglykosidterapi kan det være nødvendigt at overveje audiologisk vurdering, før Tobi-

behandling påbegyndes. Hvis der opstår tinnitus, skal der udvises forsigtighed, da dette

symptom kan varsle ototoksicitet.

Der skal udvises forsigtighed når Tobi ordineres til patienter med kendt eller mistanke om

auditiv eller vestibulær dysfunktion. Læger skal overveje en audiologisk vurdering af

patienter, der viser tegn på auditiv dysfunktion, eller har øget risiko for auditiv

dysfunktion.

Hvis en patient rapporterer om tinnitus eller nedsat hørelse under aminoglykosidterapi, skal

lægen overveje at henvise vedkommende til audiologisk udredning.

Se også ”Monitorering af tobramycins serumkoncentration” ovenfor.

59967_spc.doc

Side 4 af 13

Hæmoptyse

Inhalation af forstøvede opløsninger kan fremkalde en hosterefleks. Anvendelse af Tobi

hos patienter med aktiv, svær hæmoptyse bør kun ske, hvis behandlingens fordele anses at

opveje risikoen for at fremkalde yderligere blødning.

Mikrobiel resistens

I de kliniske undersøgelser med Tobi sås stigning i MIC for aminoglykosid (Minimum

Inhibitory Concentrations - de mindste koncentrationer af et antibiotikum, der kan hæmme

væksten af mikroorganismer) i P. aeruginosa-isolater fra nogle af de patienter, der blev

behandlet med Tobi. Der er en teoretisk risiko for, at der hos patienter i

tobramycininhalationsbehandling udvikles P. aeruginosa, der er resistent over for

tobramycin i.v. (se pkt. 5.1).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført nogen interaktionsstudier med Tobi.

I kliniske undersøgelser havde patienter, der fik Tobi sammen med dornase alfa,

agonister, inhalationskortikosteroider og andre perorale eller parenterale antipseudomonale

antibiotika, samme bivirkningsprofil som kontrolgruppens.

Samtidig og/eller efterfølgende brug af Tobi og andre lægemidler med neurotoksisk,

nefrotoksisk eller ototoksisk potentiale bør undgås. Visse diuretika kan forstærke

aminoglykosidernes toksicitet ved at ændre antibiotikakoncentrationerne i serum og væv.

Tobi bør ikke gives samtidig med ethacrynsyre, furosemid, urea eller intravenøs mannitol.

Stigning i den potentielle toksicitet af aminoglykosider givet parenteralt, er rapporteret for

følgende lægemidler:

Amphotericin B, cefalotin, ciclosporin, tacrolimus, polymyxiner (risiko for forhøjet

nefrotoksicitet),

Stoffer indeholdende platin (risiko for forhøjet nefrotoksicitet og ototoksicitet) og

Anticholinesteraser, botulinum-toksin (neuromuskulær effekt).

4.6

Graviditet og amning

Tobi bør ikke anvendes under graviditet eller amning, med mindre fordelene for moderen

opvejer risikoen for fostret eller barnet.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkeligt med data fra gravide kvinders anvendelse af tobramycin

som inhalation. Dyreforsøg har ikke indikeret en teratogen effekt af tobramycin (se pkt.

5.3). Aminoglykosider kan, når der nås høje systemiske koncentrationer hos den gravide

kvinde, forårsage fosterskader (fx medfødt døvhed). Hvis Tobi anvendes under

graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun tager Tobi, skal hun oplyses om

den mulige risiko for fostret.

Amning

Systemisk tobramycin udskilles i modermælken. Det vides ikke, om brug af Tobi vil føre

til serumkoncentrationer, der er høje nok til, at tobramycin kan påvises i modermælk. På

grund af risikoen for ototoksicitet og nefrotoksicitet af tobramycin hos spædbørn skal der

tages stilling til, om amningen skal indstilles eller Tobi-terapien seponeres.

59967_spc.doc

Side 5 af 13

Fertilitet

Dyreforsøg har ikke vist effekt på fertiliteten hos mænd eller kvinder efter subkutan

administration (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

På grundlag af de rapporterede bivirkninger anses det for usandsynligt, at Tobi vil påvirke

evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

To parallelle, 24-ugers, randomiserede, double-blindede, placebo-kontrollerede kliniske

studer blev udført med Tobi i 520 cystisk fibrose patienter i alderen 6 til 63 år.

De mest almindelige (≥10 %) rapporterede bivirkninger i placebo-kontrollerede studier

med Tobi var hoste, pharyngitis, produktiv hoste, asteni, rinitis, dyspnø, pyreksi,

lungesygdomme, hovedpine, brystsmerter, farveændring af sputum, hæmoptyse, anoreksi,

nedsat lungefunktionstest, astma, opkastninger, mavesmerter, dysfoni, kvalme og vægttab.

De fleste tilfælde blev rapporteret ved samme eller højere frekvens end hos patienterne, der

fik placebo. I de kontrollerede kliniske forsøg var dysfoni og tinnitus de eneste

rapporterede bivirkninger, og de optrådte hos signifikant flere patienter behandlet med

Tobi end hos patienterne i kontrolgruppen (12,8 % Tobi over for 6,5 % placebo

henholdsvis 3,1 % Tobi over for 0 % placebo). Episoderne med tinnitus var forbigående og

forsvandt uden seponering af Tobi-terapien, og de var ikke forbundet med permanent

høretab (audiometrisk undersøgelse). Risikoen for tinnitus steg ikke med gentagne

behandlingscykler med Tobi (se pkt. 4.4 Ototoksicitet).

Resumé af bivirkninger i tabelform

I de 24-ugers placebo-kontrollerede studier og deres open-label forlængelser på aktiv

behandling, i alt gennemførte 313, 264 og 120 patienter behandlingen med Tobi for

henholdsvis 48, 72 og 96 uger.

Tabel 1 viser forekomsten af behandlingsrelaterede bivirkninger i henhold til kriteriet:

rapporteret med en forekomst ≥2 % for patienter behandlet med Tobi, rapporteret ved en

højere frekvens i Tobi-armen, og vurderet som lægemiddelrelateret i ≥1 % af patienterne.

Bivirkningerne fra de kliniske studier er listet i henhold til MedDRA organklassificering.

Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne rangeret efter frekvens med den mest

hyppige først. Inden for hver frekvens er bivirkningerne listet efter hvor alvorlige de er.

Derudover er bivirkningerne opdelt i henhold til følgende frekvens: meget almindelig

(≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000) meget sjælden (<1/10.000), inklusiv ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

59967_spc.doc

Side 6 af 13

Tabel 1: Bivirkninger fra kliniske forsøg

Bivirkninger

Hyppighed

Infektioner og parasitære sygdomme

Laryngitis

Almindelig

Øre og labyrint

Tinnitus

Almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Lungesygdomme

Meget almindelig

Rhinitis

Meget almindelig

Dysfoni

Meget almindelig

Farveændring af sputum

Meget almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myalgi

Almindelig

Almene symptomer og reaktion på administrationsstedet

General utilpashed

Almindelig

Undersøgelser

Nedsat lungefunktionstest

Meget almindelig

Da varigheden af eksponeringen af Tobi øgedes over de to open-label forlængelsesstudier,

steg forekomsten af produktiv hoste og nedsat lungefunktionstest, mens forekomsten af

dysfoni tilsyneladende faldt. Overordnet faldt forekomsten af bivirkningerne relateret til de

følgende MedDRA systemorganklasser med stigende eksponering af Tobi: Luftveje, thorax

og mediastinum, Mave-tarm-kanalen, og Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet.

Bivirkninger fra spontane rapporter

De spontant rapporterede bivirkninger nedenfor er rapporteret frivilligt og det er ikke altid

muligt pålideligt at fastslå frekvensen eller en kausal sammenhæng til

lægemiddeleksponering.

Nervesystemet

Afoni, smagsforstyrrelser

Øre og labyrint

Tab af hørelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Bronkospasme, oropharyngeal smerte

Hud og subkutane væv

Overfølsomhed, pruritus, urticaria, udslæt

I åbne studier og efter markedsføring af lægemidlet har nogle patienter med langvarig

tidligere eller samtidig brug af intravenøse aminoglykosider fået nedsat hørelse.

59967_spc.doc

Side 7 af 13

Parenterale aminoglykosider er sat i forbindelse med overfølsomhed, ototoksicitet og

nefrotoksicitet (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Indgift via inhalation medfører lav systemisk biotilgængelighed af tobramycin. Symptomer

på aerosoloverdosering kan være svær hæshed.

I tilfælde af indtagelse af Tobi ved et uheld er toksicitet usandsynlig, da tobramycin

absorberes dårligt fra en intakt mave-tarmkanal.

I tilfælde af fejlagtig intravenøs indgift af Tobi kan der opstå tegn og symptomer på

parenteral tobramycinoverdosering, som omfatter svimmelhed, tinnitus, vertigo, nedsat

hørelse, respirationsbesvær og/eller neuromuskulær blokade samt nedsat nyrefunktion.

Ved akut forgiftning skal Tobi øjeblikkeligt seponeres og nyrefunktionen kontrolleres.

Ved overdosering bør man følge serumkoncentrationerne af tobramycin. I ethvert tilfælde

af overdosering bør risikoen for lægemiddelinteraktioner med ændringer i elimination af

Tobi eller andre lægemidler overvejes.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Aminoglykosider, ATC kode: J 01 GB 01

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Tobramycin er et aminoglykosidantibiotikum produceret af Streptomyces tenebrarius. Det

virker primært ved at afbryde proteinsyntesen, hvilket fører til ændret gennemtrængelighed

af cellemembranen, fremadskridende brud på cellekappen og til sidst celledød. Det er

baktericidt i koncentrationer, der er lig med eller lidt større end de mindste, hæmmende

koncentrationer.

59967_spc.doc

Side 8 af 13

″Break points″

Fastlagte ″break points″ for parenteral indgift af tobramycin er ikke relevante ved indgift af

lægemidlet som aerosol. CF-sputum har en hæmmende virkning på den lokale biologiske

aktivitet af inhalationsaminoglykosider. Det betyder, at sputumkoncentrationerne af

aerosoltobramycin skal være ca. 10 og 25 gange over MIC for P. aeruginosa for

henholdsvis hæmmende og baktericid virkning. I kontrollerede kliniske undersøgelser

opnåede 97% af de patienter, der fik Tobi, sputumkoncentrationer, der var 10 gange større

end den højeste MIC for P. aeruginosa dyrket fra patienten, og 95% af de patienter, der fik

Tobi, opnåede 25 gange den højeste MIC. Størstedelen af de patienter, hvis stammer havde

MIC-værdier over det parenterale ″break point″, havde dog stadig gavn af behandlingen.

Følsomhed

Da der ikke findes fastlagte ″break points″ for inhalation, skal man være forsigtig med at

definere bakterier som følsomme eller resistente for inhalationstobramycin. Men de

kliniske studier med Tobi viste, at en mikrobiologisk rapport, der indikerede in vitro

lægemiddelresistens ikke nødvendigvis udelukker en klinisk fordel for patienten.

De fleste patienter med P. aeruginosa-isolater med tobramycin MIC-baselineværdier <128

g/ml viste forbedret lungefunktion efter behandling med Tobi. Det er mindre sandsynligt,

at patienter med P. aeruginosa-isolater med MIC

g/ml ved baseline udviser klinisk

respons. I de placebokontrollerede forsøg opnåede man imidlertid en forbedret

lungefunktion hos 7 ud af 13 patienter (54 %), hvor MIC

g/ml i de kliniske isolater

under brug af TOBI.

I hele 96 ugers varigheden af forlængelsesstudierne steg tobramycin MIC

for P.

aeruginosa fra 1 til 2 µg/mL og MIC

steg fra 8 til 32 µg/mL.

Baseret på in vitro-data og/eller erfaringer fra kliniske forsøg kan det forventes, at de

organismer, der forbindes med lungeinfektioner hos patienter med CF, vil reagere på

TOBI-terapi som følger:

Følsom:

Pseudomonas aeruginosa

Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus

Resistent:

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Alcaligenes xylosoxidans

I kliniske studier med Tobi sås hos nogle patienter en lille, men tydelig stigning i MIC for

tobramycin, amikacin og gentamicin i de testede P. aeruginosa-isolater. Hver yderligere 6-

måneders behandling førte til yderligere stigninger, hvis størrelsesorden svarede til det, der

blev observeret i de 6-måneders kontrollerede undersøgelser. Den mest fremherskende

resistensmekanisme set i P. aeruginosa isoleret fra kronisk inficerede CF-patienter er for

aminoglykosid uigennemtrængelighed, hvilket defineres som en generel mangel på

følsomhed over for alle aminoglykosider. P. aeruginosa isoleret fra CF-patienter har også

vist sig at udvise adaptiv aminoglykosid-resistens – bakterierne bliver følsomme igen, når

det pågældende antibiotikum ikke længere anvendes.

Anden information

Der er ikke tegn på, at patienter behandlet med Tobi i indtil 18 måneder var mere udsat for

infektion med B. cepacia, S. maltophilia eller A. xylosoxidans end forventet hos patienter,

59967_spc.doc

Side 9 af 13

som ikke blev behandlet med Tobi. Aspergillus-arter forekom hyppigere hos patienter, som

fik Tobi, men kliniske følgetilstande som allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABA)

var sjælden, og frekvensen var den samme som i kontrolgruppen.

Der er utilstrækkelig klinisk sikkerheds- og effektdata til børn under 6 år. I et åbent

ukontrolleret studie blev 88 patienter (37 patienter mellem 6 måneder og 6 år, 41 patienter

mellem 6 og 18 år og 10 patienter over 18 år) med cystisk fibrose med tidlig (ikke kronisk)

P. aeruginosa infektion behandlet i 28 dage med Tobi. Efter 28 dage blev patienterne

randomiseret 1:1 til enten at stoppe (n=45) eller til at få yderligere 28 dages behandling

(n=43).

Det primære endepunkt var gennemsnitlig tid til tilbagevenden P. aeruginosa (hvilken som

helst streng), og var 26,1 og 25,8 måneder for henholdsvis 28 dages gruppen og 56 dages

gruppen. Det blev set, at 93 % og 92 % af patienterne var fri fra P. aeruginosa infektion 1

måned efter behandlingens afslutning i henholdsvis 28 og 56 dages gruppen. Brug af Tobi

med et doseringscyklus på mere end 28 dages fortsat behandling er ikke godkendt.

I et dobbeltblindet, randomiseret, placebo-kontrolleret studie, blev 51 patienter i alderen

3 måneder til under 7 år, med en bekræftet CF diagnose samt tidlig kolonisering med P.

aeruginosa (defineret som enten første positive dyrkning generelt eller første positive

dyrkning efter mindst et år med negativ dyrkning), behandlet med Tobi 300 mg/5ml eller

placebo, begge inhaleret via nebulisator (PARI LC Plus

) to gange dagligt i 28 dage.

Patienter behandlet med antipseudomonal terapi det foregående år blev ekskluderet. Det

primære endepunkt var andelen af patienter fri for kolonisering med P. aeruginosa

vurderet ved spyt eller podning fra halsen efter 28 dages behandling, hvilket var

henholdsvis 84,6 % og 24 % (p<0.001) for Tobi- og placebo-gruppen.

Frekvensen, typen og graden af alvor af de observerede bivirkninger hos børn

<7 år var i

overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for Tobi.

Tobi er ikke godkendt til børn <6 år (se pkt. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde).

Klinisk effekt

To ens designede, dobbeltblindede, randomiserede, placebo-kontrollerede, parallelle

grupper, 24-ugers kliniske studier (Studie 1 og Studie 2) blev udført med cystisk fibrose

patienter med P. aeruginosa for at understøtte den oprindelige registrering i 1999. Disse

studier inkluderede 520 patienter, som have en baseline FEV

mellem 25 % og 75 % af

deres forventede normale værdi. Patienter under 6 år, eller som havde en baseline kreatinin

>2 mg/dL, eller havde Burkholderia cepacia isoleret fra spyt blev ekskluderet. I disse

kliniske studier modtog 258 patienter modtog Tobi behandling ambulant ved at bruge en

håndholdt PARI LC PLUS™ genanvendelig nebulisator med en DeVilbiss

Pulmo-Aide

kompressor.

I hvert studie oplevede Tobi-behandlede patienter signifikant forbedring af

lungefunktionen og signifikant reduktion i antallet P. aeruginosa koloniformende enheder

(CFU) i spyt under perioder med lægemiddelbehandling. Middel FEV

forblev over

baseline i 28-dagsperioden uden lægemiddelbehandling, selvom det ændrede sig i de fleste

tilfælde. Densiteten af spytbakterier vendte tilbage til baseline under perioden uden

lægemiddelbehandling. Reduktion af densiteten af spytbakterier var lavere i hver

efterfølgende cyklus.

Patienter behandlet med Tobi oplevede færre dage med hospitalsindlæggelser og i

gennemsnit færre dage med parenterale anti-pseudomonale antibiotika sammenlignet med

placebo-patienter.

59967_spc.doc

Side 10 af 13

I open-label forlængelsesstudie 1 og 2 fuldførte 396 patienter ud af 464 et af de to 24-ugers

dobbeltblindede studier. I alt fuldførte 313, 264 og 120 patienter behandlingen med Tobi

for henholdsvis 48, 72 og 96 uger. Frekvensen af nedsat lungefunktion var signifikant

lavere efter start med Tobi-behandling sammenlignet med plabebo-behandlede patienter

under den dobbeltblindede randomiserede behandlingsperiode. Den estimerede hældning i

regressionsmodellen for nedsat lungefunktion var ca. - 6,52 % under den dobbeltblindede

placebobehandling og -2,53 % under Tobi-behandling (p=0, 0001).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Tobramycin er et kationisk polært molekyle, der ikke nemt krydser epitelmembraner. Den

systemiske eksponering af tobramycin efter inhalation af Tobi forventes at resultere fra

absorption af en del af dosis indgivet til lungerne, da tobramycin ikke absorberes i

væsentlig grad, når det administreres oralt. Tobis biotilgængelighed kan variere pga.

individuelle forskelle i nebulisatorevne og luftvejspatologi.

Sputumkoncentrationer:

Ti minutter efter inhalation af den første 300 mg dosis af Tobi var den gennemsnitlige

sputumkoncentration af tobramycin 1.237

g/g (område: 35-7.414

g/g). Tobramycin

ophobes ikke i sputum; efter 20 ugers behandling med TOBI var den gennemsnitlige

koncentration af tobramycin i sputum 10 minutter efter inhalation 1.154

g/g (område: 39-

8.085

g/g). Store variationer i tobramycinkoncentrationerne i sputum blev iagttaget. 2

timer efter inhalation faldt sputumkoncentrationerne til ca. 14 % af de

tobramycinkoncentrationer, der måltes 10 minutter efter inhalation.

Serumkoncentrationer:

Middelserumkoncentrationen af tobramycin 1 time efter inhalation af én dosis på 300 mg

Tobi hos CF-patienter var 0,95

g/ml (område: under grænsen for kvantitativ bestemmelse

(BLQ) – 3,62

g/ml). Efter 20 ugers behandling med Tobi var

middelserumkoncentrationen af tobramycin 1 time efter indgift 1,05

g/ml (område: BLQ

– 3,41

g/ml). Til sammenligning er den maksimale koncentrationen efter intravenøs eller

intramuskulær administration af en enkelt dosis tobramycin på 1,5 til 2 mg/kg, typisk i

området fra 4 til 12

g/ml.

Distribution

Efter administration af Tobi, forbliver tobramycin koncentreret primært i luftvejene.

Mindre end 10 % tobramycin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Tobramycin metaboliseres ikke og udskilles primært uomdannet i urinen.

Elimination

Eliminationen for tobramycin indgivet ved inhalation er ikke blevet undersøgt.

Efter intravenøs administration elimineres tobramycin fortrinsvis ved glomerulær filtration

af det uomdannede stof. Den tilsyneladende eliminationshalveringstid af tobramycin i

serum efter inhalation af en enkelt 300 mg dosis Tobi var 3 timer i cystisk fibrose

patienter.

59967_spc.doc

Side 11 af 13

Nyrefunktionen forventes at påvirke eksponeringen for tobramycin. Der er dog ingen data

tilgængelig, da patienter med serum kreatinin på 2 mg/dl (176,8

mol/l) eller mere eller

urinstof i blodet (BUN) på 40 mg/dl eller mere, ikke var inkluderet i kliniske studier.

Efter indgift af Tobi elimineres ikke-absorberet tobramycin formentlig primært i

ekspektoreret sputum.

5.3

Prækliniske oplysninger

Prækliniske data baseret på undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosis

toksicitet, genotoksicitet og toksicitet over for reproduktion viser, at den væsentligste fare

for mennesker er nyretoksicitet og ototoksicitet. I undersøgelser af gentagen dosis

toksicitet var målorganerne for toksicitet nyrerne og vestibulum/cochlea. Normalt

forekommer toksiciteten ved højere systemiske tobramycinkoncentrationer, end der kan

opnås ved inhalation af den anbefalede kliniske dosis.

Karcinogenicitetsstudier med inhaleret tobramycin viser ikke øget forekomst af nogen

tumorer. Tobramycin viste ikke genotoksisk potentiale i en gruppe af genotoksicitetstests.

Der er ikke udført reproduktionstoksikologiske undersøgelser med tobramycin indgivet

ved inhalation, men subkutan indgift af doser på 100 mg/kg/dag hos rotter og den

maksimalt tolererede dosis på 20 mg/kg/dag hos kaniner under organogenese var ikke

teratogene. Teratogenicitet kunne ikke vurderes ved højere parenterale doser (40

mg/kg/dag eller derover) hos kaniner, da de medførte toksicitet hos moderdyret og abort.

Ototoksicitet blev ikke undersøgt i afkommet under nonkliniske

reproduktionstoksicitetsstudier med tobramycin. Ud fra de tilgængelige dyredata kan en

risiko for toksicitet (fx ototoksicitet) ved prænatale ekspositionsniveauer ikke udelukkes.

Subkutan administration af tobramycin på op til 100 mg/kg påvirkede ikke

parringsadfærden eller medførte nedsat fertilitet hos han- eller hunrotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid. Vand til injektionsvæsker. Svovlsyre og natriumhydroxid til pH-

regulering.

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette

præparat ikke blandes med andre lægemidler i nebulisatoren.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Til engangsbrug. Hele ampullens indhold bør anvendes omgående efter åbning (se pkt.

6.6). Resterende indhold bortskaffes.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab ved 2

C til 8

C. Opbevares i original emballage for at beskytte mod

lys.

59967_spc.doc

Side 12 af 13

Når Tobi-poserne (åbnede eller uåbnede) er taget ud af køleskabet, eller hvis et køleskab

ikke er til rådighed, kan de opbevares ved op til 25

C i indtil 28 dage.

Tobi-opløsningen er normalt gullig, men der kan forekomme visse farveændringer, som

ikke er tegn på nedsat styrke af præparatet, hvis det er opbevaret som anbefalet.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

5 ml ampuller. Hver foliepose indeholder 14 ampuller pakket i en plastbakke.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Tobi er en steril, pyrogen-fri vandig opløsning til enkeltdosering. Da der ikke er tilsat

konserveringsmiddel, skal hele ampullens indhold anvendes omgående efter åbning, og

ikke anvendt opløsning bortskaffes. Åbnede ampuller må aldrig opbevares med henblik på

senere brug.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Abacus Medicine A/S

Vesterbrogade 149

1620 København V

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

59967

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

5. oktober 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. november 2017

59967_spc.doc

Side 13 af 13

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-4-2018

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Preferred Pharmaceuticals Inc.]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Preferred Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 23, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

TOBREX (Tobramycin) Solution/ Drops [Alcon Laboratories, Inc.]

TOBREX (Tobramycin) Solution/ Drops [Alcon Laboratories, Inc.]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

22-3-2018

KITABIS PAK (Tobramycin) Solution [Catalent Pharma Solutions,LLC]

KITABIS PAK (Tobramycin) Solution [Catalent Pharma Solutions,LLC]

Updated Date: Mar 22, 2018 EST

US - DailyMed

1-3-2018

TOBRAMYCIN Injection [Mylan Institutional LLC]

TOBRAMYCIN Injection [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Mar 1, 2018 EST

US - DailyMed

20-2-2018

TOBRAMYCIN Solution [Proficient Rx LP]

TOBRAMYCIN Solution [Proficient Rx LP]

Updated Date: Feb 20, 2018 EST

US - DailyMed

16-2-2018

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Feb 16, 2018 EST

US - DailyMed

22-1-2018

TOBRAMYCIN Solution [A-S Medication Solutions]

TOBRAMYCIN Solution [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Jan 22, 2018 EST

US - DailyMed

16-1-2018

TOBRAMYCIN AND DEXAMETHASONE Suspension/ Drops [A-S Medication Solutions]

TOBRAMYCIN AND DEXAMETHASONE Suspension/ Drops [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Jan 16, 2018 EST

US - DailyMed

12-1-2018

TOBRAMYCIN Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

TOBRAMYCIN Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

Updated Date: Jan 12, 2018 EST

US - DailyMed

10-1-2018

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [RPK Pharmaceuticals, Inc.]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [RPK Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Jan 10, 2018 EST

US - DailyMed

10-1-2018

TOBRAMYCIN Solution [RPK Pharmaceuticals, Inc.]

TOBRAMYCIN Solution [RPK Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Jan 10, 2018 EST

US - DailyMed

29-12-2017

TOBI (Tobramycin) Solution [Novartis Pharmaceuticals Corporation]

TOBI (Tobramycin) Solution [Novartis Pharmaceuticals Corporation]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

28-12-2017

TOBRAMYCIN Injection [Baxter Healthcare Corporation]

TOBRAMYCIN Injection [Baxter Healthcare Corporation]

Updated Date: Dec 28, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

TOBRADEX (Tobramycin And Dexamethasone) Suspension/ Drops [Alcon Laboratories, Inc.]

TOBRADEX (Tobramycin And Dexamethasone) Suspension/ Drops [Alcon Laboratories, Inc.]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

TOBRADEX (Tobramycin And Dexamethasone) Ointment [Alcon Laboratories, Inc.]

TOBRADEX (Tobramycin And Dexamethasone) Ointment [Alcon Laboratories, Inc.]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

TOBREX (Tobramycin) Ointment [Alcon Laboratories, Inc.]

TOBREX (Tobramycin) Ointment [Alcon Laboratories, Inc.]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

TOBRADEX ST (Tobramycin / Dexamethasone) Suspension/ Drops [Alcon Laboratories, Inc.]

TOBRADEX ST (Tobramycin / Dexamethasone) Suspension/ Drops [Alcon Laboratories, Inc.]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TOBRAMYCIN Solution [Sandoz Inc]

TOBRAMYCIN Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

12-12-2017

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Henry Schein Inc.]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Henry Schein Inc.]

Updated Date: Dec 12, 2017 EST

US - DailyMed

12-12-2017

TOBRAMYCIN (Tobramycin Sulfate) Injection, Solution [Akorn, Inc.]

TOBRAMYCIN (Tobramycin Sulfate) Injection, Solution [Akorn, Inc.]

Updated Date: Dec 12, 2017 EST

US - DailyMed

12-12-2017

TOBRAMYCIN Solution [Akorn, Inc. ]

TOBRAMYCIN Solution [Akorn, Inc. ]

Updated Date: Dec 12, 2017 EST

US - DailyMed

12-12-2017

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Akorn, Inc.]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Akorn, Inc.]

Updated Date: Dec 12, 2017 EST

US - DailyMed

8-12-2017

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [MWI]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [MWI]

Updated Date: Dec 8, 2017 EST

US - DailyMed

20-11-2017

TOBRAMYCIN AND DEXAMETHASONE Suspension/ Drops [Preferred Pharmaceuticals Inc.]

TOBRAMYCIN AND DEXAMETHASONE Suspension/ Drops [Preferred Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Nov 20, 2017 EST

US - DailyMed

20-11-2017

TOBRAMYCIN Solution [Preferred Pharmaceuticals, Inc]

TOBRAMYCIN Solution [Preferred Pharmaceuticals, Inc]

Updated Date: Nov 20, 2017 EST

US - DailyMed

14-11-2017

TOBRAMYCIN Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [X-GEN Pharmaceuticals, Inc.]

TOBRAMYCIN Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [X-GEN Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Nov 14, 2017 EST

US - DailyMed

12-10-2017

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Proficient Rx LP]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Proficient Rx LP]

Updated Date: Oct 12, 2017 EST

US - DailyMed

11-10-2017

TOBRAMYCIN (Tobramycin Sulfate) Injection, Solution [Hospira, Inc.]

TOBRAMYCIN (Tobramycin Sulfate) Injection, Solution [Hospira, Inc.]

Updated Date: Oct 11, 2017 EST

US - DailyMed

11-9-2017

TOBRAMYCIN Solution [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

TOBRAMYCIN Solution [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Sep 11, 2017 EST

US - DailyMed

22-8-2017

TOBRAMYCIN AND DEXAMETHASONE Suspension/ Drops [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

TOBRAMYCIN AND DEXAMETHASONE Suspension/ Drops [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Aug 22, 2017 EST

US - DailyMed

5-7-2017

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Somerset Therapeutics, LLC]

TOBRAMYCIN Solution/ Drops [Somerset Therapeutics, LLC]

Updated Date: Jul 5, 2017 EST

US - DailyMed

8-6-2017

Tobramycin

Tobramycin

Tobramycin is a prescription aminoglycoside antibiotic used as treatment against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Learn about side effects, drug interactions, dosages, warnings, and more.

US - RxList

12-5-2017

tobramycin and dexamethasone, Tobradex, Tobradex ST

tobramycin and dexamethasone, Tobradex, Tobradex ST

Title: tobramycin and dexamethasone, Tobradex, Tobradex STCategory: MedicationsCreated: 7/23/1998 12:00:00 AMLast Editorial Review: 5/12/2017 12:00:00 AM

US - MedicineNet