Tenofovir disoproxil "Amneal"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Tenofovir disoproxil "Amneal" 245 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 245 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Tenofovir disoproxil "Amneal" 245 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57782
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

21. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Tenofovir disoproxil "Amneal", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30307

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tenofovir disoproxil "Amneal"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 245 mg tenofovirdisoproxil (som phosphat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 8 mg

lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Blå, oval, bikonveks, 16,7 × 9,3 mm, filmovertrukket tablet, præget med "T1" på den ene

side af tabletten og uden prægning på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hiv 1-infektion

Tenofovir disoproxil "Amneal" er indiceret i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler til behandling af hiv 1-inficerede voksne.

Hos voksne er påvisningen af tenofovirdisoproxils gavnlige effekt på hiv 1-infektion

baseret på resultaterne fra ét studie med behandlingsnaive patienter, herunder patienter

med en høj virusmængde (> 100.000 kopier/ml) og studier, hvor tenofovirdisoproxil blev

føjet til stabil baggrundsterapi (hovedsagelig trestofsbehandling) hos antiretroviralt

forbehandlede patienter, som tidligt ikke havde haft virologisk effekt (< 10.000 kopier/ml;

hos størstedelen af patienterne < 5.000 kopier/ml).

Tenofovir disoproxil "Amneal" er også indiceret til behandling af hiv 1-inficerede unge

med NRTI-resistens eller toksiciteter, der udelukker brugen af førstevalgsbehandling, i

alderen 12 til <18 år.

57782_spc.docx

Side 1 af 43

Valget af Tenofovir disoproxil "Amneal" som behandlingsform til tidligere antiretroviral-

behandlede patienter med hiv 1-infektion skal baseres på individuel testning af patienternes

virusresistens og/eller deres behandlingsanamnese.

Hepatitis B-infektion

Tenofovir disoproxil "Amneal" er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos

voksne, der har

kompenseret leversygdom med tegn på aktiv viral replikation, konstant forhøjede

serum-alanin-aminotransferase (ALAT)-niveauer og histologisk tegn på aktiv

betændelse og/eller fibrose (se pkt. 5.1).

tegn på lamivudin-resistent hepatitis B-virus (se pkt. 4.8 og 5.1).

dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Tenofovir disoproxil "Amneal" er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos unge i

alderen 12 til <18 år, der har

kompenseret leversygdom og tegn på immunaktiv sygdom, dvs. aktiv viral replikation,

vedvarende forhøjede serum-ALAT-niveauer og histologisk tegn på aktiv betændelse

og/eller fibrose (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion og/eller

behandling af kronisk hepatitis B.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Tenofovir disoproxil "Amneal" til behandling af hiv eller til

behandling af kronisk hepatitis B er 245 mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen

med mad.

Kronisk hepatitis B

Behandlingens optimale varighed er ukendt. Seponering af behandlingen kan overvejes i

henhold til følgende

Hos HBeAg-positive patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres i

mindst 6-12 måneder efter, der er bekræftet HBe-serokonversion (tab af HBeAg og tab

af HBV-dna med anti-HBe-påvisning), eller indtil der forekommer HBs-

serokonversion eller manglende virkning (se pkt. 4.4). Serum-ALAT- og HBV-dna-

niveauer bør følges regelmæssigt efter seponering af behandlingen for at kunne påvise

et eventuelt sent virologisk tilbagefald.

Hos HBeAg-negative patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres

mindst indtil HBs-serokonversion, eller indtil der er tegn på manglende virkning. Ved

langvarig behandling på mere end 2 år tilrådes regelmæssig revurdering for at

bekræfte, at det fortsat er hensigtsmæssigt for patienten at fortsætte den valgte

behandling.

Det bør undersøges, om der er andre formuleringer tilgængelige til behandling af hiv 1-

infektion og kronisk hepatitis B hos voksne, hvor en fast lægemiddelform ikke er

hensigtsmæssig.

Pædiatrisk population

57782_spc.docx

Side 2 af 43

Hiv 1

Hos unge i alderen 12 til <18 år, der vejer ≥35 kg er den anbefalede dosis af Tenofovir

disoproxil "Amneal" 245 mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad (se

pkt. 4.8 og 5.1).

Lavere doser af tenofovirdisoproxil anvendes til behandling af hiv-1-inficerede pædiatriske

patienter i alderen 2 til <12 år. Da Tenofovir disoproxil "Amneal" kun findes som 245 mg

filmovertrukne tabletter, er dette lægemiddel ikke hensigtsmæssigt til pædiatriske patienter

i alderen 2 til <12 år. Det bør undersøges, om andre formuleringer kan anvendes.

Sikkerhed og virkning ved tenofovirdisoproxil hos hiv 1-inficerede børn under 2 år er ikke

klarlagt. Der foreligger ingen data.

Kronisk hepatitis B

Hos unge i alderen 12 til <18 år, der vejer ≥35 kg er den anbefalede dosis af Tenofovir

disoproxil "Amneal" 245 mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad (se

pkt. 4.8 og 5.1). Behandlingens optimale varighed er aktuelt ukendt.

Sikkerhed og virkning ved tenofovirdisoproxil hos børn med kronisk hepatitis B i alderen 2

til <12 år, eller som vejer <35 kg, er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Det bør undersøges, om der er andre formuleringer tilgængelige til behandling af hiv 1-

infektion og kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 til <18 år, hvor en fast

lægemiddelform ikke er hensigtsmæssig.

Manglende dosis

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Tenofovir disoproxil "Amneal" i mindre end 12

timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Tenofovir

disoproxil "Amneal" sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den

normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Tenofovir disoproxil

"Amneal" i mere end 12 timer, og det næsten er tid til næste dosis, skal patienten ikke tage

den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Tenofovir disoproxil

"Amneal", skal der tages en ny tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at

have taget Tenofovir disoproxil "Amneal", skal patienten ikke tage en ny dosis.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år

(se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 3 af 43

Nedsat nyrefunktion

Tenofovir udskilles via nyrerne og eksponeringen for tenofovir øges hos patienter med

nyredysfunktion.

Voksne

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxil hos voksne

patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <50 ml/min), og

langtidssikkerhedsdata er ikke blevet evalueret for let nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 50-80 ml/min). Tenofovirdisoproxil bør derfor kun bruges til voksne

patienter med nedsat nyrefunktion, hvis de potentielle fordele ved behandlingen anses for

at veje tungere end de potentielle risici. Reduceret daglig dosis anbefales til voksne

patienter med kreatininclearance <50 ml/min, herunder hos hæmodialyse-patienter.

Tenofovir disoproxil "Amneal" er kun tilgængelig som en filmovertrukket tablet a 245 mg.

Det bør undersøges, om der er andre formuleringer tilgængelige.

Let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min)

Begrænsede data fra kliniske studier understøtter én daglig dosis med 245 mg

tenofovirdisoproxil hos patienter med let nedsat nyrefunktion.

Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min)

Hvis det ikke er muligt med administration af en lavere dosis, kan forlængede

dosisintervaller med 245 mg filmovertrukne tabletter anvendes. Administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil hver 48. time kan anvendes, og dette er baseret på modellering af

farmakokinetiske data for enkeltdosis hos hiv-negative patienter eller patienter uden HBV-

infektion, men med forskellige grader af nedsat nyrefunktion, herunder nyresygdom i

slutstadiet, hvor det er nødvendigt med dialyse, og er ikke blevet bekræftet i kliniske

studier. Derfor bør klinisk respons på behandling og nyrefunktion monitoreres tæt hos

disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) og hæmodialyse-patienter

Passende dosisjustering kan ikke foretages grundet manglende alternativ tabletstyrke. Af

denne årsag anbefales brug til denne patientgruppe ikke. Hvis der ikke forefindes alternativ

behandling, kan forlængede dosisintervaller anvendes:

Svært nedsat nyrefunktion

245 mg tenofovirdisoproxil kan administreres hver 72.-96. time (dosering to gange

ugentlig).

Hæmodialyse-patienter

245 mg tenofovirdisoproxil kan administreres hver 7. dag efter afslutning af en

hæmodialyse-session*.

Disse justeringer af doseringsintervallet er ikke blevet bekræftet i kliniske studier.

Simuleringer antyder, at 245 mg filmovertrukne tabletter med forlænget doseringsinterval

ikke er optimalt, og at det kan resultere i øget toksicitet og muligt inadækvat respons.

Derfor bør klinisk respons på behandling og nyrefunktion monitoreres tæt hos disse

patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

* Generelt forudsætter én ugentlig dosis tre hæmodialysesessioner om ugen, hver af ca. 4

timers varighed eller efter 12 timers kumulativ hæmodialyse.

57782_spc.docx

Side 4 af 43

Der kan ikke gives nogle dosisanbefalinger til ikke-hæmodialyse-patienter med

kreatininclearance <10 ml/min.

Pædiatrisk population

Anvendelsen af tenofovirdisoproxil anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Hvis tenofovirdisoproxil seponeres hos patienter med kronisk hepatitis B med eller uden

samtidig hiv-infektion, skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af

hepatitis (se pkt. 4.4).

Administration

Tenofovir disoproxil "Amneal"-tabletter skal tages oralt en gang daglig sammen med mad.

En granulatformulering af tenofovirdisoproxilfumarat kan være tilgængelig for patienter,

der har svært ved at synke filmovertrukne tabletter. I særlige tilfælde, hvis patienten lider

af synkebesvær, kan tenofovirdisoproxil filmovertrukne tabletter dog indgives, efter

tabletten er blevet knust og opløst i mindst 100 ml vand, appelsinjuice eller druesaft.

Denne blanding skal drikkes med det samme.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Alle HBV-inficerede patienter bør tilbydes hiv-antistoftest før start af behandlingen med

tenofovirdisoproxil (se afsnittet "Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B" nedenfor).

Hiv 1

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Kronisk hepatitis B

Patienterne skal underrettes om, at det ikke er påvist, at tenofovirdisoproxil forebygger

risikoen for overførsel af HBV til andre ved seksuel kontakt eller kontaminering af blod.

Der skal fortsat anvendes hensigtsmæssige forsigtighedsregler.

Samtidig indgivelse af andre lægemidler

Tenofovir disoproxil "Amneal" bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der

indeholder tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.

Tenofovir disoproxil "Amneal" bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.

57782_spc.docx

Side 5 af 43

Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke. Samtidig

indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin resulterer i en 40-60 % stigning i

systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosin-relaterede

bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og didanosin ved en dosis på 400 mg daglig er blevet sat i

forbindelse med en signifikant reduktion af CD4-celletallet, muligvis på grund af en

intracellulær interaktion, der forhøjer niveauet af phosphoryleret (dvs. aktiv)

didanosin. I forbindelse med en reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret

samtidig med tenofovirdisoproxil er der blevet rapporteret om en høj forekomst af

manglende virologisk effekt af flere testede kombinationer til behandling af hiv 1-

infektion.

Trestofsbehandling med nukleosider/nukleotider

Hos hiv-patienter er der rapporteret om høj forekomst af manglende virologisk effekt og

om resistensudvikling, begge på et tidligt tidspunkt, når tenofovirdisoproxil blev

kombineret med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin, der blev

indgivet en gang daglig.

Nyre- og knogleeffekter hos den voksne population

Nyreeffekter

Tenofovir elimineres primært via nyrerne. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat

nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder

Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxil i klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Nyremonitorering

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af

behandlingen med tenofovirdisoproxil. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance

og serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter tre måneders

behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos patienter uden renale risikofaktorer.

Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering af

nyrefunktionen nødvendig.

Nyrebehandling

Hvis serumphosphat er <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), eller kreatininclearance er faldende til

<50 ml/min hos voksne patienter, der får tenofovirdisoproxil, skal vurderingen af

nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og kalium-

koncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Det bør også

overvejes at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxil hos voksne patienter med

kreatininclearance på <50 ml/min eller fald i serumphosphat til <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxil i tilfælde af

progressiv forværring af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager.

Samtidig indgivelse og risiko for nyretoksicitet

Brug af tenofovirdisoproxil bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk

lægemiddel (f.eks. aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin,

vancomycin, cidofovir eller interleukin-2). Hvis samtidig brug af tenofovirdisoproxil og

nefrotoksiske lægemidler er uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt.

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal

dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af

57782_spc.docx

Side 6 af 43

højdosisbehandling med nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og

behandling med flere NSAID’er. Hvis tenofovirdisoproxil administreres sammen med et

NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

En større risiko for nedsat nyrefunktion er blevet rapporteret hos patienter, der fik

tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller cobicistat-boostet

proteasehæmmer. Nøje monitorering af nyrefunktionen er påkrævet hos disse patienter (se

pkt. 4.5). Hos patienter med renale risikofaktorer skal administration af tenofovirdisoproxil

sammen med en boostet proteasehæmmer evalueres nøje.

Tenofovirdisoproxil er ikke klinisk vurderet hos patienter, der får lægemidler, som

udskilles via det samme renale system, herunder transportproteinerne human organic anion

transporter (hOAT) 1 og 3 eller MRP 4 (f.eks. cidofovir, et lægemiddel, der er kendt for at

virke nefrotoksisk). Disse renale transportproteiner kan være ansvarlige for tubulær

sekretion og til dels for renal elimination af tenofovir og cidofovir. Farmakokinetikken af

disse lægemidler, som udskilles via det samme renale system, herunder transport-

proteinerne hOAT 1 og 3 eller MRP 4, kan derfor forandre sig, hvis de indgives samtidig.

Medmindre det er klart nødvendigt, anbefales samtidig brug af disse lægemidler, som

udskilles via samme renale system, ikke, men hvis samtidig brug er uundgåelig, bør

nyrefunktionen monitoreres en gang om ugen (se pkt. 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Tenofovirdisoproxils renale sikkerhed er kun blevet undersøgt i et meget begrænset

omfang hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min).

Voksne patienter med en kreatininclearance <50 ml/min, herunder hæmodialysepatienter

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxil hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Derfor bør tenofovirdisoproxil kun bruges, hvis de potentielle fordele

ved behandlingen anses for at veje tungere end de potentielle risici. Det frarådes at bruge

tenofovirdisoproxil hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30

ml/min) og hos patienter med behov for hæmodialyse. Hvis der ikke findes nogen

alternativ behandling, skal doseringsintervallet justeres og nyrefunktionen monitoreres tæt

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Knogleeffekter

I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie med hiv-inficerede patienter, som sammenlignede

tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos

antiretroviral-naive voksne patienter, sås små reduktioner i knoglemineraltætheden (BMD)

i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og

ændringerne i knoglebiomarkører fra baseline var i uge 144 signifikant større i gruppen,

der blev behandlet med tenofovirdisoproxil. I denne gruppe var reduktionerne i BMD i

hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer

eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i

BMD hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil som del af et regime

indeholdende en boostet proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes

til patienter med osteoporose med høj risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i

forbindelse med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8).

57782_spc.docx

Side 7 af 43

Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, eller disse påvises, skal relevant konsultation

foretages.

Nyre- og knogleeffekter hos den pædiatriske population

Der er usikkerheder i forbindelse med virkningen af langvarig behandling på knogle- og

nyretoksicitet. Desuden kan reversibiliteten af nyretoksicitet ikke helt sikres. Derfor

anbefales en multidisciplinær fremgangsmåde for på tilstrækkelig vis at afveje balancen

mellem risici og fordele ved behandlingen for hver enkelt patient, bestemme

hensigtsmæssig monitorering i løbet af behandlingen (herunder en beslutning om at

seponere behandlingen) og overveje behovet for tilskud.

Nyreeffekter

Nyrebivirkninger i overensstemmelse med proximal renal tubulopati er blevet rapporteret

hos hiv 1-inficerede, pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år i det kliniske studie GS-

US-104-0352 (se pkt. 4.8 og 5.1).

Nyremonitorering

Nyrefunktion (kreatininclearance og serumphosphat) bør evalueres før behandling og

monitoreres under behandlingen som for voksne (se ovenfor).

Nyrebehandling

Hvis serumphosphat bekræftes til at være <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pædiatriske

patienter, der får tenofovirdisoproxil, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden

for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose-

koncentration (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Hvis der er mistanke om

nyreabnormiteter, eller disse påvises, skal konsultation med en nefrolog foretages for at

overveje at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxil. Det bør også overvejes at

afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxil i tilfælde af progressiv forværring af

nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager.

Samtidig indgivelse og risiko for nyretoksicitet

De samme anbefalinger gælder som for voksne (se ovenfor).

Nedsat nyrefunktion

Anvendelsen af tenofovirdisoproxil anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Tenofovirdisoproxil bør ikke initieres til pædiatriske patienter

med nedsat nyrefunktion og bør seponeres hos pædiatriske patienter, som udvikler nedsat

nyrefunktion i løbet af behandlingen med tenofovirdisoproxil.

Knogleeffekter

Tenofovirdisoproxil kan forårsage en reduktion i BMD. Virkningerne af ændringer i BMD

associeret med tenofovirdisoproxil på knoglesundheden på længere sigt og fremtidig

frakturrisiko kendes ikke på nuværende tidspunkt (se pkt. 5.1).

Hvis knogleabnormiteter påvises eller mistænkes hos pædiatriske patienter, skal

konsultation med en endokrinolog og/eller en nefrolog foretages.

Leversygdom

Data om sikkerhed og virkning hos levertransplanterede patienter er meget begrænsede.

57782_spc.docx

Side 8 af 43

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning hos HBV-inficerede patienter med

dekompenseret leversygdom, som har Child-Pugh-Turcotte (CPT) score >9. Disse

patienter kan have højere risiko for at få alvorlige hepatiske eller renale bivirkninger.

Derfor bør hepatobiliære og renale parametre monitoreres tæt hos denne patientpopulation.

Hepatitis-eksacerbationer

Opblussen under behandlingen: Spontan eksacerbation af kronisk hepatitis B er

relativt almindeligt og karakteriseret af forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter

opstart af antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter (se pkt. 4.8).

Hos patienter med kompenseret leversygdom er disse stigninger i serum-ALAT

generelt hverken ledsaget af en stigning i serum-bilirubin-koncentrationen eller af

hepatisk dekompensation. Patienter med levercirrose kan have større risiko for

hepatisk dekompensation efter hepatitis-eksacerbation og skal derfor monitoreres tæt

under behandlingen.

Opblussen efter seponering af behandlingen: Akut hepatitis-eksacerbationer er også

blevet rapporteret hos patienter efter seponering af hepatitis B-behandlingen. En

eksacerbation efter behandlingen er normalt forbundet med stigning i HBV-dna, og

størstedelen af tilfældene forekommer at være selvbegrænsende. Der er imidlertid

blevet rapporteret om alvorlige eksacerbationer, herunder dødsfald. Leverfunktionen

bør monitoreres i regelmæssige intervaller, både med klinisk kontrol og

laboratoriekontroller, i mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-behandlingen.

Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke

seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da

eksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.

En opblussen af leversygdommen er særdeles alvorlig og nogle gange letal hos patienter

med dekompenseret leversygdom.

Samtidig infektion med hepatitis C eller D: Der findes ingen data om virkningen af

tenofovir hos patienter med samtidig infektion med hepatitis C- eller D-virus.

Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B: På grund af risikoen for udvikling af hiv-

resistens skal tenofovirdisoproxil kun anvendes som en del af en passende, antiretroviral

kombinationsbehandling hos patienter med samtidig hiv/HBV-infektion. Hos patienter

med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en

forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling

(CART) og disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er

tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at afbryde

eller foretage et ophold i behandlingen. Det skal imidlertid bemærkes, at stigninger i

ALAT kan være en del af HBV-clearance under behandling med tenofovir, se afsnittet

"Hepatitis-eksacerbationer" ovenfor.

Brug sammen med visse antivirale lægemidler mod hepatitis C

Det er vist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir eller

sofosbuvir/velpatasvir øger plasmakoncentrationen af tenofovir, især ved brug af et hiv-

regime, der indeholder tenofovirdisoproxil og en farmakokinetisk booster (ritonavir eller

cobicistat). Sikkerheden af tenofovirdisoproxil sammen med ledipasvir/sofosbuvir eller

sofosbuvir/velpatasvir og en farmakokinetisk booster er ikke klarlagt. De potentielle risici

og fordele ved samtidig administration af ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir

og tenofovirdisoproxil i kombination med en boostet hiv-proteasehæmmer (f.eks.

atazanavir eller darunavir) skal overvejes, især hos patienter med øget risiko for renal

57782_spc.docx

Side 9 af 43

dysfunktion. Patienter, der får ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir sammen

med tenofovirdisoproxil og en boostet hiv-proteasehæmmer bør overvåges for bivirkninger

relateret til tenofovirdisoproxil.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket

er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer

indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske

forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi,

hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende

neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående

eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn

med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har

været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de

aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide

med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-

sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog

for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær

immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og

smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

57782_spc.docx

Side 10 af 43

Ældre

Tenofovirdisoproxil er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere

sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved

behandling af ældre patienter med tenofovirdisoproxil.

Tenofovir disoproxil "Amneal" indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til

patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp

Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Tenofovir disoproxil "Amneal" indeholder 46 mg phosphat pr. tablet. Dette skal der tages

hensyn til af patienter, der er på phosphatfattig diæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

På basis af resultaterne af in vitro-studier og tenofovirs kendte eliminationsvej er

potentialet for CYP450-medierede interaktioner, hvor tenofovir er involveret sammen med

andre lægemidler, lav.

Samtidig brug anbefales ikke

Tenofovir disoproxil "Amneal" bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der

indeholder tenofovir.

Tenofovir disoproxil "Amneal" bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne

Da tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af tenofovirdisoproxil

samtidig med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær

secernering via transportproteinerne hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (f.eks. cidofovir), øge

serumkoncentrationerne af tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler.

Brug af tenofovirdisoproxil bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk

lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider,

amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller

interleukin-2 (se pkt. 4.4).

Da tacrolimus kan påvirke nyrefunktionen, anbefales tæt monitorering, når det

administreres samtidigt med tenofovirdisoproxil.

Andre interaktioner

Interaktioner mellem tenofovirdisoproxil og andre lægemidler ses i tabel 1 nedenfor

(stigning er angivet som "↑", fald som "↓", ingen ændring som "↔", to gange daglig som

"b.i.d.", en gang daglig som "q.d.").

57782_spc.docx

Side 11 af 43

Tabel 1: Interaktioner mellem tenofovirdisoproxil og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

(dosis i mg)

Virkning og medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 q.d./100 q.d./245 q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved tenofovir,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Lopinavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(400 b.i.d./100 b.i.d./245 q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

Ingen signifikant virkning på

de farmakokinetiske parametre

for lopinavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved tenofovir,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Darunavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300/100 b.i.d./245 q.d.)

Darunavir:

Ingen signifikant virkning på

de farmakokinetiske parametre

for darunavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved tenofovir,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

NRTI’er

Didanosin

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og

didanosin resulterer i en 40-60

% stigning i systemisk

eksponering for didanosin,

hvilket kan øge risikoen for

didanosin-relaterede

bivirkninger. Der er

rapporteret sjældne tilfælde af

pancreatitis og laktatacidose,

og nogle af disse tilfælde var

letale. Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og

didanosin ved en dosis på 400

mg daglig er blevet sat i

forbindelse med en signifikant

reduktion af CD4-celletallet,

muligvis på grund af en

intracellulær interaktion, der

forhøjer niveauet af

phosphoryleret (dvs. aktiv)

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og didanosin

kan ikke anbefales (se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 12 af 43

didanosin. I forbindelse med

en reduceret dosis på 250 mg

didanosin administreret

samtidig med

tenofovirdisoproxil er der

blevet med rapporteret om en

høj forekomst af manglende

virologisk effekt af flere

testede kombinationer til

behandling af hiv 1-infektion.

Adefovirdipivoxil

AUC: ↔

: ↔

Tenofovirdisoproxil bør ikke

administreres samtidig med

adefovirdipivoxil (se pkt. 4.4).

Entecavir

AUC: ↔

: ↔

Der sås ingen klinisk

signifikante farmakokinetiske

interaktioner, når

tenofovirdisoproxil blev

administreret samtidig med

entecavir.

Antivirale midler mod hepatitis C-virus

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 %

: ↑ 68 %

: ↑ 118 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 %

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63 %

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 47 %

: ↑ 47 %

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

atazanavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen

med ledipasvir/sofosbuvir og en

farmakokinetisk booster (f.eks.

ritonavir eller cobicistat) er ikke

klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal kombinationen

anvendes med forsigtighed og

hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/ritonavir

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af

57782_spc.docx

Side 13 af 43

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 %

: ↓ 37 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 %

: ↑ 64 %

: ↑ 59 %

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

darunavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen

med ledipasvir/sofosbuvir og en

farmakokinetisk booster (f.eks.

ritonavir eller cobicistat) er ikke

klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal kombinationen

anvendes med forsigtighed og

hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 %

Anbefaling for dosisjustering

foreligger ikke. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme. Nyrefunktionen

skal monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

57782_spc.docx

Side 14 af 43

: ↑ 79 %

: ↑ 163 %

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/rilpivirin/

tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Anbefaling for dosisjustering

foreligger ikke. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme. Nyrefunktionen

skal monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Dolutegravir (50 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65%

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 15 af 43

: ↑ 61%

: ↑ 115%

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142%

: ↑ 55%

: ↑ 301%

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 39%

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 29%

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 55%

: ↑ 39%

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

atazanavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen

med sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller cobicistat)

er ikke klarlagt.

Kombinationen skal anvendes

med forsigtighed og hyppig

monitorering af nyrefunktionen

(se pkt. 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓28%

: ↓ 38%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 24%

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

darunavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen

med sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller cobicistat)

er ikke klarlagt.

Kombinationen skal anvendes

med forsigtighed og hyppig

monitorering af nyrefunktionen

(se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 16 af 43

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

: ↑ 55%

: ↑ 52%

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Lopinavir/ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29%

: ↓ 41%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 30%

: ↑ 63%

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 42%

: ↔

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

lopinavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen

med sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller cobicistat)

er ikke klarlagt.

Kombinationen skal anvendes

med forsigtighed og hyppig

monitorering af nyrefunktionen

(se pkt. 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltegravir

(400 mg b.i.d) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 17 af 43

: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 21%

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 46%

: ↑ 70%

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53%

: ↓ 47%

: ↓ 57%

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81%

: ↑ 77%

: ↑ 121%

Samtidig administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz forventes at reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir. Samtidig

administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz-indeholdende regimer

frarådes.

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabine/rilpivirin/

tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 18 af 43

: ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 %

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 %

: ↔

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

Data genereret ved samtidig dosering af ledipasvir/sofosbuvir. Forskudt administration (12 timers

mellemrum) gav tilsvarende resultater.

Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.

Studier, der blev udført med andre lægemidler

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil

blev administreret sammen med emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir,

saquinavir (ritonavir-boostet), methadon, ribavirin, rifampicin, tacrolimus eller

hormonantikonceptionsmidlet norgestimat/ethinylestradiol.

Tenofovirdisoproxil skal tages sammen med mad, da mad forbedrer tenofovirs

biotilgængelighed (se pkt. 5.2).

57782_spc.docx

Side 19 af 43

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er begrænsede kliniske data hvad angår virkningen af tenofovirdisoproxil på fertilitet.

Dyrestudier indikerer ingen skadelige virkninger af tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

Graviditet

Data fra anvendelse af tenofovirdisoproxil hos et begrænset antal gravide kvinder (mellem

300 og 1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med

tenofovirdisoproxil. Dyrestudier indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis

det er indiceret, kan anvendelse af tenofovirdisoproxil overvejes under graviditet.

Amning

Tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af

tenofovir på det ammede barn. Tenofovir disoproxil "Amneal" bør derfor ikke anvendes

under amning.

For at undgå overførsel af hiv og HBV til spædbørn anbefales det generelt, at hiv- og

HBV-inficerede kvinder ikke ammer deres børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Patienter bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet indberettet som en

bivirkning under behandling med tenofovirdisoproxil.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Hiv 1 og hepatitis B

Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxil, er der rapporteret sjældne tilfælde af

nyrefunktionsnedsættelse, nyresvigt og ikke almindelige tilfælde af proksimal renal

tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre

knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til

frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter, som får Tenofovir disoproxil

"Amneal" (se pkt. 4.4).

Hiv 1

Ca. 1/3 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med

tenofovirdisoproxil i kombination med andre antiretrovirale midler. Disse bivirkninger er

som regel milde til moderate gastrointestinale symptomer. Ca. 1 % af de

tenofovirdisoproxil-behandlede voksne patienter ophørte med behandlingen på grund af

gastrointestinale symptomer.

Samtidig indgivelse af Tenofovir disoproxil "Amneal" og didanosin anbefales ikke, da det

kan øge risikoen for bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af

pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale (se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 20 af 43

Hepatitis B

Ca. 1/4 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med

tenofovirdisoproxil; de fleste af disse bivirkninger er milde. I kliniske studier med HBV-

inficerede patienter var den hyppigst forekommende bivirkning med tenofovirdisoproxil

kvalme (5,4 %).

Der er rapporteret akut hepatitis-eksacerbationer, både under behandling og efter

seponering af hepatitis B-behandling (se pkt. 4.4).

Resumé af bivirkninger i tabelform

Vurderingen af bivirkninger ved tenofovirdisoproxil er baseret på sikkerhedsdata fra

kliniske studier og erfaringer efter markedsføring. Alle bivirkninger vises i tabel 2.

Kliniske studier, hiv 1

Vurderingen af bivirkninger med data fra kliniske studier med hiv 1-inficerede patienter er

baseret på erfaringer fra to studier, hvor 653 behandlingserfarne patienter fik behandling

med tenofovirdisoproxil (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler i 24 uger, og ligeledes fra et dobbeltblindt, sammenlignende,

kontrolleret studie, hvor 600 behandlingsnaive patienter fik behandling med 245 mg

tenofovirdisoproxil (n = 299) eller stavudin (n = 301) i kombination med lamivudin og

efavirenz i 144 uger.

Kliniske studier, hepatitis B

Vurderingen af bivirkninger med data fra kliniske studier med HBV-patienter er primært

baseret på erfaringer fra to dobbeltblinde, sammenlignende, kontrollerede studier, hvor 641

voksne patienter med kronisk hepatitis B og kompenseret leversygdom blev behandlet med

245 mg tenofovirdisoproxil daglig (n = 426) eller 10 mg adefovirdipivoxil daglig (n = 215)

i 48 uger. De bivirkninger, der blev observeret ved fortsat behandling i 384 uger, var i

overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxil. Efter et initialt fald på

ca. -4,9 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault formlen) eller -3,9 ml/min/1,73 m

(ved brug

af Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) efter de første 4 ugers behandling, var

det årlige fald for patienter behandlet med tenofovirdisoproxil efter baseline af

nyrefunktionen rapporteret til -1,41 ml/min/år (ved brug af Cockcroft-Gault formlen) og

-0,74 ml/min/1,73 m

pr. år (ved brug af Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

Patienter med dekompenseret leversygdom

Sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxil hos patienter med dekompenseret leversygdom

blev vurderet i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie (GS-US-174-0108), hvor voksne

patienter fik behandling med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil (n = 45) eller entecavir (n = 22) i 48 uger.

I behandlingsarmen med tenofovirdisoproxil afbrød 7 % af patienterne behandlingen på

grund af en bivirkning, 9 % af patienterne fik bekræftet forhøjelse i serumkreatinin på ≥0,5

mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2 mg/dl til og med uge 48. Der var ingen

statistisk signifikante forskelle mellem de kombinerede tenofovir-arme og armen med

entecavir. Efter 168 uger oplevede 16 % (7/45) i tenofovirdisoproxil-gruppen, 4 % (2/45) i

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil-gruppen og 14 % (3/22) i entecavir-gruppen

tolerabilitetssvigt. Tretten procent (6/45) i tenofovirdisoproxil-gruppen, 13 % (6/45) i

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-gruppen havde en

57782_spc.docx

Side 21 af 43

bekræftet stigning i serumkreatinin på ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2

mg/dl.

Ved uge 168 var hyppigheden af dødsfald i denne population af patienter med

dekompenseret leversygdom 13 % (6/45) i tenofovirdisoproxil-gruppen, 11 % (5/45) i

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil-gruppen og 14 % (3/22) i entecavir-gruppen.

Hyppigheden af hepatocellulært karcinom var 18 % (8/45) i tenofovirdisoproxil-gruppen, 7

% (3/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxil-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-

gruppen.

Forsøgspersoner med en høj CPT-score ved baseline havde en større risiko for at udvikle

alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).

Patienter med lamivudin-resistent kronisk hepatitis B

Der blev ikke identificeret nye bivirkninger af tenofovirdisoproxil i et randomiseret,

dobbeltblindt studie (GS-US-174-0121), hvor 280 lamivudin-resistente patienter fik

tenofovirdisoproxil (n = 141) eller emtricitabin/tenofovirdisoproxil (n = 139) i 240 uger.

Bivirkninger med mistænkt (eller i det mindste en mulig) forbindelse med behandling er

anført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver enkelt

hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først. Hyppighederne er defineret som meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) eller sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000).

Tabel 2: Resumé af bivirkninger forbundet med tenofovirdisoproxil baseret på

erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring

Hyppighed

Tenofovirdisoproxil

Metabolisme og ernæring:

Meget almindelig

Hypofosfatæmi

Ikke almindelig

Hypokaliæmi

Sjælden

Laktatacidose

Nervesystemet:

Meget almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, opkastning, kvalme

Almindelig

Abdominalsmerter, abdominal udspiling, flatulens

Ikke almindelig

Pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig

Forhøjede aminotransferaser

Sjælden

Steatosis hepatis, hepatitis

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig

Udslæt

Sjælden

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Ikke almindelig

Rabdomyolyse

, muskelsvækkelse

Sjælden

Osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og i sjælden

tilfælde medvirkende årsag til frakturer)

, myopati

57782_spc.docx

Side 22 af 43

Nyrer og urinveje:

Ikke almindelig

Øget kreatinin, proksimal renal tubolopati (herunder Fanconis

syndrom)

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, akut tubulær nekrose, nefritis

(herunder akut interstitiel nefritis)

, nefrogen diabetes insipidus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig

Asteni

Almindelig

Træthed

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den

anses ikke som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand

ikke er til stede.

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter

markedsføring, men blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske

studier eller i programmet for forlænget adgang til tenofovirdisoproxil.

Hyppighedskategorien ‘ikke almindelig’ blev estimeret ud fra en statistisk beregning

baseret på det totale antal patienter eksponeret for tenofovirdisoproxil i randomiserede,

kontrollerede, kliniske studier og i programmet for forlænget adgang (n=7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hiv 1 og hepatitis B

Nedsat nyrefunktion

Da Tenofovir disoproxil "Amneal" kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af

nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8 "Resumé af sikkerhedsprofil"). Proksimal renal

tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter seponering af tenofovirdisoproxil. Hos

nogle patienter gik reduktionen i kreatininclearance imidlertid ikke helt væk, trods

seponering af tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom

patienter med renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden hiv-sygdom eller

patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en

ufuldstændig bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt.

4.4).

Hiv 1

Interaktion med didanosin

Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i

en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60 %, hvilket kan øge risikoen for

didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af

pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er

mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

57782_spc.docx

Side 23 af 43

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt (se

pkt. 4.4).

Hepatitis B:

Hepatitis-eksacerbationer under behandlingen

I studier med nukleosid-naive patienter forekom der efter behandlingsstart stigninger i

ALAT >10 gange ULN (øvre grænse af normalværdien) og >2 gange baseline hos 2,6 % af

de tenofovirdisoproxil-behandlede patienter. ALAT-stigninger forekom med en mediantid

fra behandlingsstart på 8 uger. Disse stigninger forsvandt ved fortsat behandling og var i de

fleste tilfælde associeret med en reduktion i virusmængden på ≥ 2 log

kopier/ml, som gik

forud for eller faldt sammen med ALAT-stigningen. Der anbefales periodisk monitorering

af leverfunktionen under behandling (se pkt. 4.4).

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling

Hos HBV-inficerede patienter er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for

hepatitis-eksacerbationer efter seponering af HBV-behandling (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Hiv 1

Vurderingen af bivirkninger er baseret på to randomiserede studier (studie GS-US-104-

0321 og studie GS-US-104-0352) med 184 hiv 1-inficerede pædiatriske patienter (i alderen

2 til <18 år), der blev behandlet med tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktiv

komparator (n = 91) i kombination med andre antiretrovirale midler i 48 uger (se pkt. 5.1).

De observerede bivirkninger hos pædiatriske patienter, der fik behandling med

tenofovirdisoproxil var overensstemmende med dem, der blev observeret i kliniske studier

af tenofovirdisoproxil hos voksne (se pkt. 4.8 "Resumé af bivirkninger i tabelform" og 5.1).

Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos hiv 1-inficerede

unge var BMD Z-scores, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik

tenofovirdisoproxil, lavere end de scores, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik

placebo. Hos hiv 1-inficerede børn var BMD Z-scores hos forsøgspersoner, der skiftede til

tenofovirdisoproxil, lavere end de scores, der blev observeret hos forsøgspersoner, som

bibeholdt deres stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger (se pkt. 4.4 og 5.1).

I studie GS-US-104-0352 seponerede 4 ud af 89 pædiatriske patienter, der blev eksponeret

for tenofovirdisoproxil (median tenofovirdisoproxil-eksponering 312 uger), behandlingen

på grund af bivirkninger forenelige med proksimal renal tubulopati. Syv patienter havde en

estimeret glomerulær filtreringshastighed (GFR) mellem 70 og 90 ml/min/1,73 m

. Blandt

dem oplevede to patienter en klinisk betydningsfuld reduktion i estimeret GFR, som

bedredes efter seponering af tenofovirdisoproxil.

Kronisk hepatitis B

Vurderingen af bivirkninger er baseret på ét randomiseret studie (studie GS-US-174-0115)

med 106 unge patienter (i alderen 12 til <18 år) med kronisk hepatitis B, der blev

behandlet med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i 72 uger. De

observerede bivirkninger hos unge patienter, som blev behandlet med tenofovirdisoproxil,

57782_spc.docx

Side 24 af 43

svarede til de bivirkninger, der blev observeret i kliniske studier af tenofovirdisoproxil hos

voksne (se pkt. 4.8 "Resumé af bivirkninger i tabelform" og 5.1).

Reduktioner i BMD er blevet observeret hos HBV-inficerede unge. BMD Z-scores, der

blev observeret hos forsøgspersoner, som fik tenofovirdisoproxil, var lavere end de scores,

der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik placebo (se pkt. 4.4 og 5.1).

Andre særlige populationer

Ældre

Tenofovirdisoproxil er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere

sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved

behandling af ældre patienter med tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af

nyrefunktionen hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med

Tenofovir disoproxil "Amneal" (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Anvendelsen af

tenofovirdisoproxil anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2 og 4.4)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se

pkt. 4.8 og 5.3), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov.

Behandling

Tenofovir kan fjernes ved hæmodialyse; median hæmodialyse-clearance af tenofovir er

134 ml/min. Det vides ikke, om tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AF 07. Antivirale midler til systemisk brug; nukleosid og nukleotid

reverse transkriptasehæmmere.

57782_spc.docx

Side 25 af 43

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Tenofovirdisoproxil er phosphatsaltet af et prodrug af tenofovirdisoproxil.

Tenofovirdisoproxil absorberes og omdannes til det aktive stof tenofovir, som er en

nukleosidmonophosphat (nukleotid)-analog. Tenofovir omdannes derefter af konstitutivt

eksprimerede celleenzymer til den aktive metabolit, tenofovirdiphosphat, en obligat

kædeblokker. Tenofovirdiphosphat har en intracellulær halveringstid på 10 timer i

aktiverede og 50 timer i hvilende mononukleære celler i perifert blod (peripheral blood

mononuclear cells, PBMC’er). Tenofovirdiphosphat hæmmer hiv 1-reverse-transkriptase

og HBV-polymerase ved direkte bindingskonkurrence med det naturlige deoxyribo-

nukleotidsubstrat og - efter indføjelse i dna - ved dna-kædeblokering. Tenofovirdiphosphat

er en svag hæmmer af de cellulære polymeraser α, β og γ. Ved koncentrationer på op til

300 μmol/l har tenofovir tilmed ikke vist effekt på syntesen af mitokondrie-dna eller

produktionen af mælkesyre ved in vitro-analyser.

Data vedrørende hiv

Hiv-antiviral aktivitet in vitro

Den koncentration af tenofovir, der kræves til 50 % hæmning (EC

) af laboratorie-

vildtypestammen hiv 1

IIIB

, er 1-6 μmol/l ved lymfoide cellelinjer og 1,1 μmol/l mod

primære hiv 1 subtype B-isolater i PBMC’er. Tenofovir er også aktivt mod hiv 1-

subtyperne A, C, D, E, F, G og O og mod hiv

ved primære monocyt-/makrofagceller.

Tenofovir er desuden aktivt in vitro mod hiv 2 med en EC

på 4,9 μmol/l ved MT-4-celler.

Resistens

Stammer af hiv 1 med nedsat følsomhed over for tenofovir og en K65R-mutation ved

reverse transkriptase er blevet udsøgt in vitro og hos nogle patienter (se "Klinisk virkning

og sikkerhed"). Tenofovirdisoproxil bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede

patienter med stammer, som har K65R-mutationen (se pkt. 4.4). Desuden er en K70E-

substitution i hiv 1-reverse transkriptase blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en

nedsat følsomhed for tenofovir på lavt niveau.

Kliniske studier med tidligere behandlede patienter har vurderet anti-hiv-aktiviteten af 245

mg tenofovirdisoproxil mod hiv 1-stammer med resistens over for nukleosidhæmmere.

Resultaterne indikerer, at patienter, hvis hiv udtrykte 3 eller flere thymidin-analog-

forbundne mutationer (TAMs), som omfattede enten M41L- eller L210W-reverse

transkriptase-mutation, viste reduceret respons over for behandlingen med 245 mg

tenofovirdisoproxil.

Klinisk virkning og sikkerhed

Den gavnlige effekt af tenofovirdisoproxil hos tidligere behandlede og behandlingsnaive

hiv 1-inficerede voksne er blevet påvist i studier af henholdsvis 48 ugers og 144 ugers

varighed.

I studie GS-99-907 blev 550 behandlingserfarne voksne patienter behandlet med placebo

eller 245 mg tenofovirdisoproxil i 24 uger. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline

var 427 celler/mm

, den gennemsnitlige hiv 1-rna-plasmakoncentration ved baseline var

3,4 log

kopier/ml (78 % af patienterne havde en virusmængde på <5.000 kopier/ml) og

den gennemsnitlige varighed af forudgående hiv-behandling var 5,4 år. Genotypeanalyse

57782_spc.docx

Side 26 af 43

ved baseline af hiv-isolater fra 253 patienter afslørede, at 94 % af patienterne havde hiv 1-

resistensmutationer i forbindelse med nukleosid reverse transkriptasehæmmere, 58 %

havde mutationer i forbindelse med proteasehæmmere og 48 % havde mutationer i

forbindelse med non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere.

Ved uge 24 var den tidsvægtede gennemsnitsændring fra baseline i log

plasmakoncentrationer af hiv 1-rna-niveauer (DAVG24) -0,03 log

kopier/ml og -0,61

kopier/ml for placebogruppen og 245 mg tenofovirdisoproxil-gruppen (p < 0,0001).

En statistisk signifikant forskel til gunst for 245 mg tenofovirdisoproxil sås i den

tidsvægtede gennemsnitsændring fra baseline efter 24 uger (DAVG24) for CD4-celletallet

(+13 celler/mm

for 245 mg tenofovirdisoproxil versus -11 celler/mm

for placebo, p-værdi

= 0,0008). Den antivirale respons over for tenofovirdisoproxil holdt sig i 48 uger

(DAVG48 var -0,57 log

kopier/ml, procentdelen af patienter med hiv 1-rna under 400

eller 50 kopier/ml var henholdsvis 41 % og 18 %). 8 patienter (2 %) behandlet med 245 mg

tenofovirdisoproxil udviklede K65R mutationen inden for de første 48 uger.

Den 144-ugers, dobbeltblinde, aktivt kontrollerede fase af studie GS-99-903 vurderede

effekten og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil versus stavudin ved anvendelse i

kombination med lamivudin og efavirenz hos behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne

patienter. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 279 celler/mm

, den

gennemsnitlige hiv 1-rna-plasmakoncentration ved baseline var 4,91 log

kopier/ml, 19 %

af patienterne havde symptomatisk hiv 1-infektion og 18 % havde aids. Patienter blev

stratificeret efter hiv 1-rna og CD4-tal ved baseline. 43 % af patienterne havde en

virusmængde ved baseline på > 100.000 kopier/ml og 39 % havde CD4-celletal på < 200

celler/ml.

Ved behandlingsintentionsanalyse (manglende data og skift i antiretroviral behandling

(ART) blev betragtet som svigt) var procentdelen af patienter med hiv 1-rna under 400

kopier/ml og 50 kopier/ml i uge 48 af behandlingen henholdsvis 80 % og 76 % i 245 mg

tenofovirdisoproxil behandlingsarmen, sammenlignet med 84 % og 80 % i stavudin

behandlingsarmen. I uge 144 var procentdelen af patienter med hiv 1-rna under 400

kopier/ml og 50 kopier/ml henholdsvis 71 % og 68 % i 245 mg tenofovirdisoproxil-armen

sammenlignet med 64 % og 63 % i stavudinarmen.

Den gennemsnitlige ændring fra baseline for hiv 1-rna og CD4-tal i uge 48 af behandlingen

var næsten ens i begge behandlingsgrupper (-3,09 og -3,09 log

kopier/ml; +169 og 167

celler/mm

i henholdsvis 245 mg tenofovirdisoproxil- og stavudin-gruppen). I uge 144 af

behandlingen forblev den gennemsnitlige ændring fra baseline næsten ens i begge

behandlingsgrupper (-3,07 og -3,03 log

kopier/ml; +263 og +283 celler/mm

henholdsvis 245 mg tenofovirdisoproxil- og stavudin-gruppen). En konsistent respons på

behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil sås uden hensyn til hiv 1-rna og CD4-tal ved

baseline.

K65R-mutationen sås hos en lidt højere procentdel af patienter i tenofovirdisoproxil-

gruppen end den aktive kontrolgruppe (2,7 % versus 0,7 %). Efavirenz- eller

lamivudinresistens opstod enten forud for eller samtidig med udviklingen af K65R i alle

tilfælde. 8 patienter i 245 mg tenofovirdisoproxil-armen havde hiv med K65R-mutation, 7

af disse opstod i løbet af de første 48 uger af behandlingen og den sidste i uge 96. Der blev

ikke observeret yderligere udvikling af K65R op til uge 144. En patient i armen med

tenofovirdisoproxil udviklede K70E-substitutionen i virusset. Fra både genotype- og

57782_spc.docx

Side 27 af 43

fænotypeanalyser har der ikke været nogen tegn på andre veje for resistens over for

tenofovir.

Data vedrørende HBV

HBV-antiviral aktivitet in vitro

Tenofovirs antivirale aktivitet in vitro over for HBV blev vurderet i cellelinjen HepG2

2.2.15. EC

-værdierne for tenofovir var inden for intervallet 0,14 til 1,5 μmol/l med CC

værdier (50 % cytotoksisk koncentration) >100 μmol/l.

Resistens

Der er ikke blevet identificeret nogen HBV-mutationer med relation til tenofovir-

disoproxil-resistens (se "Klinisk virkning og sikkerhed"). I cellebaserede assays med HBV-

stammer med rtV173L-, rtL180M- og rtM204I/V-mutationer med relation til lamivudin-

og telbivudinresistens påvistes en følsomhed over for tenofovir fra 0,7 til 3,4 gange den for

vildtypevirus. HBV-stammer med rtL180M-, rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V- og

rtM250V-mutationer med relation til entecavirresistens udviste en følsomhed over for

tenofovir fra 0,6 til 6,9 gange den for vildtypevirus. HBV-stammer med rtA181V- og

rtN236T-mutationer med relation til adefovirresistens udviste en følsomhed over for

tenofovir fra 2,9 til 10 gange den for vildtypevirus. Virus, som indeholdt rtA181T-

mutatationen, forblev følsomme over for tenofovir med EC

-værdier på 1,5 gange den for

vildtypevirus.

Klinisk virkning og sikkerhed

Påvisningen af tenofovirdisoproxils gavnlige effekt på kompenseret og dekompenseret

sygdom er baseret på virologisk, biokemisk og serologisk respons hos voksne med

HBeAg-positiv og HBeAg-negativ kronisk hepatitis B. Behandlede patienter omfattede

behandlingsnaive, lamivudinerfarne og adefovirdipivoxilerfarne patienter samt patienter

med lamivudin- og/eller adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline. Der er også

blevet påvist gavnlig effekt, baseret på histologisk respons hos kompenserede patienter.

Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom i uge 48 (studie GS-US-174-0102 og

GS-US-174-0103)

Resultater gennem 48 uger fra to randomiserede, dobbeltblinde fase 3-studier, som

sammenlignede tenofovirdisoproxil med adefovirdipivoxil hos voksne patienter med

kompenseret leversygdom, vises i tabel 3 nedenfor. Studie GS-US-174-0103 blev udført

med 266 (randomiserede og behandlede) HBeAg-positive patienter, mens studie GS-US-

174-0102 blev udført med 375 (randomiserede og behandlede) patienter, som var HBeAg-

negative og HBeAb-positive.

I begge disse studier var tenofovirdisoproxil signifikant bedre end adefovirdipivoxil med

hensyn til det primære virkningsendepunkt, som var komplet respons (defineret som HBV-

dna-niveauer <400 kopier/ml og en forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på

mindst 2 points uden forværring af Knodells fibrosescore). Behandlingen med 245 mg

tenofovirdisoproxil var også forbundet med signifikant større andele af patienter med

HBV-dna <400 kopier/ml sammenlignet med behandlingen med 10 mg adefovirdipivoxil.

Begge behandlinger producerede lignende resultater med hensyn til histologisk respons

(defineret som en forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 points

uden forværring af Knodells fibrosescore) ved uge 48 (se tabel 3 nedenfor).

57782_spc.docx

Side 28 af 43

I studie GS-US-174-0103 var der en signifikant større andel af patienterne i

tenofovirdisoproxil-gruppen, der havde normaliseret ALAT og opnået tab af HBsAg ved

uge 48 end i adefovirdipivoxil-gruppen (se tabel 3 nedenfor).

Tabel 3: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-positive

patienter i uge 48

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter

245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 250

10 mg

adefovirdipivoxil

n = 125

245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 176

10 mg

adefovirdipivoxil

n = 90

Komplet

respons

(%)

a

Histologi

Histologisk

respons (%)

Median

HBV-dna-

reduktion

fra baseline

c

(log

kopier/ml)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

HBV-dna

(%)

<400

kopier/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normaliseret

ALAT

Serologi (%)

Tab af

HBeAg/sero-

konversion

Tab af

HBsAg/sero-

konversion

22/21

3*/1

18/18

p-værdi versus adefovirdipivoxil <0,05.

Komplet respons defineret som HBV-dna-niveauer <400 kopier/ml og en forbedring af Knodells

nekroinflammatoriske score på mindst 2 points uden forværring af Knodells fibrosescore.

Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af

Knodells fibrosescore.

Median ændring fra baseline HBV-dna reflekterer blot forskellen mellem baseline HBV-dna og

analysens detektionsgrænse (Limit of detection - LOD).

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med

ALAT over ULN ved baseline.

n/a = not applicable - ikke relevant.

57782_spc.docx

Side 29 af 43

Tenofovirdisoproxil var forbundet med signifikant større andele af patienter med HBV-

dna, som ikke kunne måles (<169 kopier/ml [<29 IE/ml]; kvantificeringsgrænsen for

Roche Cobas Taqman HBV-assayet), sammenlignet med adefovirdipivoxil (studie GS-US-

174-0102; 91 %, 56 % henholdsvis studie GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).

Behandlingsresponsen med tenofovirdisoproxil var sammenlignelig hos de nukleosid-

behandlede (n = 51) og nukleosid-naive (n = 375) patienter samt hos patienter med normal

ALAT (n = 21) og unormal ALAT (n = 405) ved baseline, da studierne GS-US-174-0102

og GS-US-174-0103 blev kombineret. Der var 49 ud af de 51 nukleosid-behandlede

patienter, der tidligere var blevet behandlet med lamivudin. Der var 73 % af de nukleosid-

behandlede og 69 % af de nukleosid-naive patienter, der opnåede fuldkommen respons på

behandlingen; 90 % af de nukleosidbehandlede og 88 % af de nukleosidnaive patienter

opnåede HBV-dna-undertrykkelse <400 kopier/ml. Alle patienter med normal ALAT ved

baseline og 88 % af patienterne med unormal ALAT ved baseline opnåede HBV-dna-

suppression < 400 kopier/ml.

Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103

I studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 skiftede patienterne uden behandlings-

afbrydelse til open label-behandling med tenofovirdisoproxil efter at have fået

dobbeltblind-behandling i 48 uger (enten 245 mg tenofovirdisoproxil eller 10 mg

adefovirdipivoxil). I studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 fortsatte henholdsvis

77 % og 61 % af patienterne i studiet til og med uge 384. Ved uge 96, 144, 192, 240, 288

og 384 blev viral suppression og biokemisk og serologisk respons opretholdt ved fortsat

tenofovirdisoproxil-behandling (se tabel 4 og 5 nedenfor).

Tabel 4: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative patienter ved uge 96, 144,

192, 240, 288 og 384 open label-behandling

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Parameter

245 mg tenofovirdisoproxil

n = 250

10 mg adefovirdipivoxil skift til 245

mg tenofovirdisoproxil

n = 125

Uge

HBV-dna (%)

<400 kopier/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normaliseret ALAT

Serologi (%)

Tab af HBeAg/sero-

konversion

Tab af HBsAg/sero-

konversion

Baseret på Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et

vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der

fuldførte uge 384, inkluderes i nævneren.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 48 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 ugers open label tenofovirdisoproxil.

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med

ALAT over ULN ved baseline.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 96 ugers open label.

57782_spc.docx

Side 30 af 43

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 ugers open label tenofovirdisoproxil.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 144 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 ugers open label tenofovirdisoproxil.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 192 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 ugers open label tenofovirdisoproxil.

Én patient i denne gruppe blev HBsAg-negativ for første gang ved uge 240-besøget og var stadig

i studiet på skæringsdagen for dataindsamling. Forsøgspersonens tab af HBsAg blev endeligt

bekræftet ved det efterfølgende besøg.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 240 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 ugers open label tenofovirdisoproxil.

De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxil (KM-TDF).

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 336 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 ugers open label tenofovirdisoproxil.

n/a = not applicable - ikke relevant.

Tabel 5: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-positive patienter ved uge 96, 144,

192, 240, 288 og 384 open label-behandling

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter

245 mg tenofovirdisoproxil

n = 176

10 mg adefovirdipivoxil skift til 245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 90

Uge

HBV-dna

(%)

<400

kopier/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normaliseret

ALAT

Serologi (%)

Tab af

HBeAg/sero-

konversion

Tab af

HBsAg/sero-

konversion

26/2

29/2

34/2

11/8

38/3

11/8

37/2

12/8

30/20

15/12

24/2

33/2

36/3

38/31

10/10

40/31

11/10

35/24

13/11

Baseret på Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et

vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der

fuldførte uge 384, inkluderes i nævneren.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 48 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 ugers open label tenofovirdisoproxil.

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med

ALAT over ULN ved baseline.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 96 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 ugers open label tenofovirdisoproxil.

De viste tal er kumulative procentdele baseret på en Kaplan Meier-analyse, som inkluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxil (KM-ITT).

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 144 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 ugers open label tenofovirdisoproxil.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 192 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 ugers open label tenofovirdisoproxil.

57782_spc.docx

Side 31 af 43

De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxil (KM-TDF).

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 240 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 ugers open label tenofovirdisoproxil.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 336 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 ugers open label tenofovirdisoproxil.

Data for leverbiopsi ved både baseline og uge 240 var tilgængelige for 331/489 patienter,

som forblev i studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 ved uge 240 (se tabel 6

nedenfor). 95 % (225/237) af patienterne uden cirrose ved baseline og 99 % (93/94) af

patienterne med cirrose ved baseline havde enten ingen ændring eller en bedring af

fibrosen (Ishaks fibrosescore). Ud af 94 patienter med cirrose ved baseline (Ishaks

fibrosescore 5-6) oplevede 26 % (24) ingen ændring i Ishaks fibrosescore, og 72 % (68)

oplevede regression af cirrose ved uge 240 med en reduktion i Ishaks fibrosescore på

mindst 2 point.

Tabel 6: Histologisk respons (%) hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-positive

forsøgspersoner ved uge 240 sammenlignet med baseline

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

245 mg

tenofovirdisoproxi

n = 250

10 mg

adefovirdipivoxil

skiftet over til 245

tenofovirdisoproxi

n = 125

245 mg

tenofovirdisoproxi

n = 176

10 mg

adefovirdipivoxil

skiftet over til 245

tenofovirdisoproxi

n = 90

Histologi

Histologisk

respons

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

Populationen, som blev analyseret histologisk, inkluderede kun patienter med tilgængelige data

fra leverbiopsi (manglende = ekskluderet) ved uge 240. Respons efter tillæg af emtricitabin er

ekskluderet (i alt 17 forsøgspersoner i begge studier).

Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af

Knodells fibrosescore.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af op til 192 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af op til 192 ugers open label

tenofovirdisoproxil.

Erfaring hos patienter med samtidig hiv-infektion og tidligere erfaring med lamivudin

I et randomiseret 48-ugers dobbeltblindt, kontrolleret studie af 245 mg tenofovirdisoproxil

hos voksne patienter med samtidig infektion med hiv 1 og kronisk hepatitis B, der tidligere

blev behandlet med lamivudin (studie ACTG 5127), var de gennemsnitlige serum-HBV-

dna-niveauer ved baseline på 9,45 log

kopier/ml (n = 27) hos de patienter, der var

randomiseret til tenofovir-armen. Behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil var

forbundet med en gennemsnitlig ændring i serum-HBV-dna fra baseline på -5,74 log

kopier/ml (n = 18) hos de patienter, hvor der fandtes 48-ugers data. Ydermere havde 61 %

af patienterne normale ALAT-værdier ved uge 48.

57782_spc.docx

Side 32 af 43

Erfaring hos patienter med vedvarende viral replikation (studie GS-US-174-0106)

Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil eller 245 mg tenofovirdisoproxil

sammen med 200 mg emtricitabin er blevet evalueret i et randomiseret dobbelt-blindt

studie (studie GS-US-174-0106) med HBeAg-positive og HBeAg-negative voksne

patienter, som havde vedvarende viræmi (HBV-dna ≥1.000 kopier/ml), mens de fik 10 mg

adefovirdipivoxil i mere end 24 uger. Ved baseline var 57 % af de patienter, der var

randomiseret til behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil, versus 60 % af de patienter,

der var randomiseret til behandlingsgruppen med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil,

tidligere blevet behandlet med lamivudin. Ved uge 24 var det overordnede resultat, at 66 %

(35/53) af patienterne behandlet med tenofovirdisoproxil havde HBV-dna <400 kopier/ml

(<69 IE/ml) versus 69 % (36/52) af patienterne behandlet med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil (p = 0,672). Ydermere havde 55 % (29/53) af patienterne behandlet

med tenofovirdisoproxil HBV-dna, som ikke kunne måles (<169 kopier/ml [<29 IE/ml];

kvantificeringsgrænsen for Roche Cobas TaqMan HBV-assayet) versus 60 % (31/52) af

patienterne behandlet med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (p = 0,504).

Sammenligninger mellem behandlingsgrupperne ud over uge 24 er svære at fortolke, da

investigatorerne havde muligheden for at intensivere behandlingen til open label-

behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil. Langtidsstudier til evaluering af

fordele/risici af samtidig behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil hos HBV-

monoinficerede patienter er stadig i gang.

Erfaring hos patienter med dekompenseret leversygdom ved uge 48 (studie GS-US-174-

0108)

Studie GS-US-174-0108 er et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie, som

evaluerer sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxil (n = 45), emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil (n = 45) og entecavir (n = 22) hos patienter med dekompenseret

leversygdom. I behandlingsarmen med tenofovirdisoproxil havde patienterne en

gennemsnitlig CPT-score på 7,2, en gennemsnitlig HBV-dna på 5,8 log

kopier/ml og en

gennemsnitlig serum-ALAT på 61 E/l ved baseline. 42 % (19/45) af patienterne havde

mindst 6 måneders tidligere erfaring med lamivudin, 20 % (9/45) af patienterne havde

tidligere erfaring med adefovirdipivoxil, og 9 ud af 45 patienter (20 %) havde lamivudin-

og/eller adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline. De sammensatte primære

sikkerhedsendepunkter var afbrydelse på grund af en bivirkning og en bekræftet forhøjelse

af serumkreatinin ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2 mg/dl.

Hos patienter med CPT-score ≤9 opnåede 74 % (29/39) i behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxil og 94 % (33/35) i behandlingsgruppen med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil HBV-dna <400 kopier/ml efter 48 ugers behandling.

Samlet er de afledte data fra denne studie for begrænsede til at drage definitive

konklusioner om sammenligningen mellem emtricitabin plus tenofovirdisoproxil og

tenofovirdisoproxil (se tabel 7 nedenunder).

57782_spc.docx

Side 33 af 43

Tabel 7: Sikkerheds- og virkningsparametre hos dekompenserede patienter ved uge 48

Studie 174-0108

Parameter

245 mg

tenofovirdisoproxil

(n = 45)

200 mg emtricitabin/

245 mg

tenofovirdisoproxil

(n = 45)

Entecavir

(0,5 mg eller 1 mg)

n = 22

Tolerabilitetssvigt

(permanent seponering

af studiemedicin på

grund af en bivirkning,

der opstod under

behandlingen)

n (%)

3 (7 %)

2 (4 %)

2 (9 %)

Bekræftet forhøjelse af

serumkreatinin ≥ 0,5

mg/dl fra baseline eller

bekræftet

serumphosphat på <2

mg/dl

n (%)

4 (9 %)

3 (7 %)

1 (5 %)

HBV-dna n (%) <400

kopier/ml

n (%)

31/44 (70 %)

36/41 (88 %)

16/22 (73 %)

ALAT n (%)

Normal ALAT

25/44 (57 %)

31/41 (76 %)

12/22 (55 %)

≥2 point reduktion i

CPT fra baseline

n (%)

7/27 (26 %)

12/25 (48 %)

5/12 (42 %)

Gennemsnitlig

ændring fra baseline i

CPT-score

-0,8

-0,9

-1,3

Gennemsnitlig

ændring fra baseline i

MELD-score

-1,8

-2,3

-2,6

p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme versus

entecavirarmen = 0,622

p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme versus

entecavirarmen = 1,000.

Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0108

På basis af en analyse af personer, der ikke fuldfører/skifter = svigt, opnåede 50 % (21/42)

af forsøgspersonerne, som fik tenofovirdisoproxil, 76 % (28/37) af forsøgspersonerne, som

fik emtricitabin plus tenofovirdisoproxil, og 52 % (11/21) af forsøgspersonerne, som fik

entecavir, HBV-dna < 400 kopier/ml ved uge 168.

Erfaring efter 240 uger hos patienter med lamivudin-resistent HBV (studie GS-US-174-

0121)

Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil blev evalueret i et randomiseret,

dobbeltblindt studie (GS-US-174-0121) hos HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter

(n = 280) med kompenseret leversygdom, viræmi (HBV-dna ≥1.000 IE/ml) og genotype-

evidens for lamivudinresistens (rtM204I/V +/- rtL180M). Kun fem patienter havde

mutationer med relation til adefovirresistens ved baseline. 141 voksne forsøgspersoner

blev randomiseret til en behandlingsarm med tenofovirdisoproxil, og 139 voksne

57782_spc.docx

Side 34 af 43

forsøgspersoner blev randomiseret til en behandlingsarm med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil. Demografien ved baseline var sammenlignelig for de to

behandlingsarme: ved baseline var 52,5 % af forsøgspersonerne HBeAg-negative, 47,5 %

var HBeAg-positive, det gennemsnitlige HBV-dna-niveau var 6,5 log

kopier/ml, og det

gennemsnitlige ALAT-niveau var 79 E/l.

Efter 240 ugers behandling havde 117 ud af 141 forsøgspersoner (83 %), der var

randomiseret til tenofovirdisoproxil, HBV-dna <400 kopier/ml, og 51 ud af 79

forsøgspersoner (65 %) havde normalisering af ALAT. Efter 240 ugers behandling med

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil havde 115 ud af 139 forsøgspersoner (83 %) HBV-

dna <400 kopier/ml, og 59 ud af 83 forsøgspersoner (71 %) havde normalisering af ALAT.

Blandt de HBeAg-positive forsøgspersoner, der var randomiseret til tenofovirdisoproxil,

oplevede 16 ud af 65 forsøgspersoner (25 %) tab af HBeAg, og 8 ud af 65 forsøgspersoner

(12 %) oplevede anti-HBe-serokonversion til og med uge 240. For de HBeAg-positive

forsøgspersoner, der var randomiseret til emtricitabin plus tenofovirdisoproxil, oplevede 13

ud af 68 forsøgspersoner (19 %) tab af HBeAg, og 7 ud af 68 forsøgspersoner (10 %)

oplevede anti-HBe-serokonversion til og med uge 240. To forsøgspersoner, der var

randomiseret til tenofovirdisoproxil, oplevede HBsAg-tab ved uge 240, men ingen

serokonversion til anti-HBs. Fem forsøgspersoner, der var randomiseret til emtricitabin

plus tenofovirdisoproxil, oplevede tab af HBsAg, hvoraf 2 ud af disse 5 forsøgspersoner

oplevede serokonversion til anti-HBs.

Klinisk resistens

426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103,

n = 176) patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind

tenofovirdisoproxil og derefter skiftede til open label-behandling med tenofovirdisoproxil,

blev undersøgt for genotype-ændringer i HBV-polymerase i forhold til baseline. Genotype-

studier, udført på alle patienter med HBV-dna >400 kopier/ml ved uge 48 (n = 39), 96 (n =

24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) og 384 (n = 2) af tenofovirdisoproxil-

monoterapi viste, at der ikke udvikledes mutationer associeret med tenofovirdisoproxil-

resistens.

215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103,

n = 90) patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind

adefovirdipivoxil og derefter skiftede til open label-behandling med tenofovirdisoproxil,

blev undersøgt for genotype-ændringer i HBV-polymerase i forhold til baseline. Genotype-

studier, udført på alle patienter med HBV-dna >400 kopier/ml ved uge 48 (n = 16), 96 (n =

5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) og 384 (n = 2) af tenofovirdisoproxil-

monoterapi viste, at der ikke udvikledes mutationer associeret med tenofovirdisoproxil-

resistens.

I studie GS-US-174-0108 fik 45 patienter (herunder 9 patienter med lamivudin- og/eller

adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline) tenofovirdisoproxil i op til 168 uger.

Genotypedata fra parrede HBV-isolater fra baseline og under behandling var tilgængelige

for 6/8 patienter med HBV-dna >400 kopier/ml ved uge 48. Der blev ikke identificeret

aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxil i disse

isolater. Genotypeanalyse blev udført hos 5 forsøgspersoner i tenofovirdisoproxil-armen

efter uge 48. Der blev ikke identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med

tenofovirdisoproxil-resistens hos nogen forsøgspersoner.

57782_spc.docx

Side 35 af 43

I studie GS-US-174-0121 fik 141 patienter med lamivudinresistens-substitutioner ved

baseline tenofovirdisoproxil i op til 240 uger. Kumulativt var der 4 patienter, som oplevede

en viræmisk episode (HBV-dna > 400 kopier/ml) på det sidste tidspunkt på

tenofovirdisoproxil. Blandt dem var sekvensdata tilgængelige fra parrede HBV-isolater fra

baseline og under behandling for 2 ud af 4 patienter. Der blev ikke identificeret

aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxil i disse

isolater.

I et pædiatrisk studie (GS-US-174-0115) fik 52 patienter (herunder 6 patienter med

lamivudinresistente mutationer ved baseline) indledningsvist blindet tenofovirdisoproxil i

op til 72 uger, og derefter skiftede 51/52 patienter over til open-label tenofovirdisoproxil

(TDF-TDF-gruppen). Genotypeevaluering blev udført for alle patienter i denne gruppe

med HBV-dna > 400 kopier/ml ved uge 48 (n = 6), uge 72 (n = 5), uge 96 (n = 4), uge 144

(n = 2) samt uge 192 (n = 3). 54 patienter (herunder 2 patienter med lamivudinresistente

mutationer ved baseline) fik indledningsvist blindet placebobehandling i 72 uger, og 52/54

patienter fik derefter tenofovirdisoproxil (PLB-TDF-gruppen). Genotypeevaluering blev

udført for alle patienter i denne gruppe med HBV-dna > 400 kopier/ml ved uge 96 (n =

17), uge 144 (n = 7) og uge 192 (n = 8). Der blev ikke identificeret aminosyresubstitutioner

forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxil i disse isolater.

Pædiatrisk population

Hiv 1

I studie GS-US-104-0321 blev 87 hiv 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen

12 til < 18 år behandlet med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) i

kombination med et optimeret baggrundsregime (OBR) i 48 uger. På grund af

begrænsninger i studiet blev der ikke vist en gavnlig effekt ved tenofovirdisoproxil

sammenlignet med placebo baseret på plasma-hiv 1-rna-niveauer ved uge 24. Der

forventes imidlertid en gavnlig effekt for den unge population baseret på ekstrapolation af

data fra voksne og sammenlignende farmakokinetiske data (se pkt. 5.2).

Hos patienter, som fik behandling med tenofovirdisoproxil eller placebo, var den

gennemsnitlige BMD Z-score for columna lumbalis ved baseline henholdsvis -1,004 og

-0,809, og den gennemsnitlige BMD Z-score for hele kroppen ved baseline var henholdsvis

-0,866 og -0,584. De gennemsnitlige ændringer ved uge 48 (afslutning på den

dobbeltblinde fase) var -0,215 og -0,165 i BMD Z-score for columna lumbalis og -0,254

og -0,179 i BMD Z-score for hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil- og

placebogrupperne. Den gennemsnitlige hastighed for stigning i BMD var mindre i

tenofovirdisoproxil-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Ved uge 48 havde seks

unge i tenofovirdisoproxilgruppen og én ung i placebogruppen signifikant tab i BMD i

columna lumbalis (defineret som >4 % tab). Blandt de 28 patienter, der blev behandlet i 96

uger med tenofovirdisoproxil, ændredes BMD Z-score med -0,341 for columna lumbalis

og med -0,458 for hele kroppen.

I studie GS-US-104-0352 blev 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til <12 år med

stabil, virologisk suppression på stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger

randomiseret til enten at erstatte stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48)

eller at fortsætte med den oprindelige behandling (n = 49) i 48 uger. Ved uge 48 havde 83

% af patienterne i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil og 92 % af patienterne i

behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin hiv-1 RNA-koncentrationer på <400

kopier/ml. Forskellen i andelen af patienter, der bibeholdte <400 kopier/ml ved uge 48 var

57782_spc.docx

Side 36 af 43

hovedsageligt påvirket af det højere antal seponeringer i behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxil. Når manglende data blev ekskluderet, havde 91 % af patienterne i

behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil og 94 % af patienterne i behandlingsgruppen

med stavudin eller zidovudin hiv-1 RNA-koncentrationer på <400 kopier/ml ved uge 48.

Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik

behandling med tenofovirdisoproxil, eller stavudin eller zidovudin, var den gennemsnitlige

BMD Z-score -1,034 og -0,498 for columna lumbalis og den gennemsnitlige BMD Z-score

var henholdsvis -0,471 og -0,386 ved baseline for hele kroppen. Gennemsnitlige ændringer

ved uge 48 (afslutning af den randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 i BMD Z-scoren for

columna lumbalis og -0,184 og -0,027 i BMD Z-scoren for hele kroppen for henholdsvis

gruppen med tenofovirdisoproxil og gruppen med stavudin eller zidovudin. Den

gennemsnitlige hastighed for knogleøgning i columna lumbalis ved uge 48 var

sammenlignelig mellem behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil og behandlings-

gruppen med stavudin eller zidovudin. Knogleøgning for hele kroppen var mindre i

behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil sammenlignet med behandlingsgruppen med

stavudin eller zidovudin. Én patient behandlet med tenofovirdisoproxil og ingen patienter

behandlet med stavudin eller zidovudin havde signifikant (>4 %) BMD-tab i columna

lumbalis ved uge 48. BMD Z-scores faldt med -0,012 for columna lumbalis og med -0,338

for hele kroppen hos de 64 patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil i 96 uger.

BMD Z-score blev ikke justeret for højde og vægt.

I studie GS-US-104-0352 seponerede 4 ud af 89 pædiatriske patienter eksponeret for

tenofovirdisoproxil behandlingen som følge af bivirkninger i overensstemmelse med

proximal renal tubulopati (gennemsnitlig eksponering for tenofovirdisoproxil 104 uger).

Kronisk hepatitis B

I studie GS-US-174-0115 blev 106 HBeAg-negative og HBeAg-positive patienter i alderen

12 til <18 år med kronisk HBV-infektion [HBV-dna ≥10

kopier/ml, forhøjet serum-ALAT

(≥ 2 x ULN) eller en anamnese med forhøjede serum-ALAT-niveauer i løbet af de seneste

24 måneder] behandlet med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i 72

uger. Patienterne skulle være behandlingsnaive med hensyn til tenofovirdisoproxil, men

kunne have fået interferon-baserede regimer (>6 måneder før screening) eller anden anti-

HBV nukleosid/nukleotid-behandling (>16 uger før screening), der ikke indeholdt

tenofovirdisoproxil. Ved uge 72 havde i alt 88 % (46/52) af patienterne i behandlings-

gruppen med tenofovirdisoproxil og 0 % (0/54) af patienterne i placebogruppen HBV-dna

<400 kopier/ml. 74 % (26/35) af patienterne i gruppen med tenofovirdisoproxil havde

normaliseret ALAT ved uge 72, sammenlignet med 31 % (13/42) i placebogruppen.

Behandlingsresponset med tenofovirdisoproxil var sammenligneligt hos nukleos(t)id-naive

(n = 20) og nukleos(t)idbehandlede (n = 32) patienter, herunder lamivudin-resistente

patienter (n = 6). 95 % af de nukleos(t)id-naive patienter, 84 % af de nukleos(t)id-

behandlede patienter og 83 % af de lamivudin-resistente patienter opnåede HBV-dna <400

kopier/ml ved uge 72. 31 ud af de 32 nukleos(t)idbehandlede patienter havde tidligere

erfaring med lamivudin. Ved uge 72 havde 96 % (27/28) af de immunaktive patienter

(HBV-dna ≥10

kopier/ml, serum-ALAT >1,5 x ULN) i gruppen, der blev behandlet med

tenofovirdisoproxil, og 0 % (0/32) af patienterne i placebogruppen HBV-dna <400

kopier/ml. 75 % (21/28) af de immunaktive patienter i tenofovirdisoproxil-gruppen havde

normal ALAT ved uge 72, sammenlignet med 34 % (11/32) i placebogruppen.

Efter 72 uger med blindet randomiseret behandling kunne hver patient skifte til open-label-

behandling med tenofovirdisoproxil op til uge 192. Efter uge 72 blev virologisk

57782_spc.docx

Side 37 af 43

suppression opretholdt hos de patienter, som fik dobbeltblindet tenofovirdisoproxil

efterfulgt af open-label tenofovirdisoproxil (TDF-TDF-gruppen): 86,5 % (45/52) af

patienterne i TDF-TDF-gruppen havde HBV-dna < 400 kopier/ml ved uge 192. Blandt de

patienter, som fik placebo i den dobbeltblinde periode, steg andelen af patienter med HBV-

dna < 400 kopier/ml skarpt efter påbegyndelse af behandling med open-label TDF (PLB-

TDF-gruppen): 74,1 % (40/54) af patienterne i PLB-TDF-gruppen havde HBV-dna < 400

kopier/ml ved uge 192. Andelen af patienter med ALAT-normalisering ved uge 192 i TDF-

TDF-gruppen var 75,8 % (25/33) blandt de patienter, som var HBeAg-positive ved

baseline, og 100,0 % (2 af 2 patienter) blandt dem, der var HBeAg-negative ved baseline.

Sammenlignelige procentdele af patienterne i TDF-TDF- og PLB-TDF-grupperne

(henholdsvis 37,5 % og 41,7 %) oplevede serokonversion til anti-HBe indtil uge 192.

Data vedrørende knoglemineraltæthed (BMD) fra studiet GS-US-174-0115 er opsummeret

i tabel 8:

Tabel 8: Vurdering af knoglemineraltæthed ved baseline, uge 72 og uge 192

Baseline

Uge 72

Uge 192

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Gennemsnitlig (SD)

BMD Z-score

columna lumbalis

−0,42

(0,762)

-0,26

(0,806)

-0,49

(0,852)

-0,23

(0,893)

-0,37

(0,946)

-0,44

(0,920)

Gennemsnitlig (SD)

ændring af BMD Z-

score

for columna

lumbalis fra baseline

-0,06

(0,320)

0,10

(0,378)

0,02

(0,548)

-0,10

(0,543)

Gennemsnitlig (SD)

BMD Z-score

for hele

kroppen

−0,19

(1,110)

−0,23

(0,859)

−0,36

(1,077)

−0,12

(0,916)

−0,38

(0,934)

−0,42

(0,942)

Gennemsnitlig (SD)

ændring af BMD Z-

score

for hele kroppen

fra baseline

−0,16

(0,355)

0,09

(0,349)

-0,16

(0,521)

-0,19

(0,504)

Mindst 6 % fald i BMD

for columna lumbalis

1,9 %

(1 patient)

3,8 %

(2 patienter)

3,7 %

(2 patienter)

Whole body BMD at

least 6% decrease

1,9 %

(1 patient)

Gennemsnitlig stigning

(%) i BMD for

columna lumbalis

5,14 %

8,08 %

10,05 %

11,21 %

Gennemsnitlig stigning

(%) i BMD for hele

kroppen

3,07 %

5,39 %

6,09 %

7,22 %

n/a = not applicable - ikke relevant.

a BMD Z-score ikke justeret for højde og vægt.

b Primært sikkerhedsendepunkt indtil uge 72.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med tenofovirdisoproxil i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population

med hiv og kronisk hepatitis B (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

57782_spc.docx

Side 38 af 43

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Tenofovirdisoproxil er et vandopløseligt ester-prodrug, som in vivo hurtigt omdannes til

tenofovir og formaldehyd.

Tenofovir omdannes intracellulært til tenofovirmonophosphat og til det aktive stof

tenofovirdiphosphat.

Absorption

Efter oral indgivelse af tenofovirdisoproxil til hiv-inficerede patienter absorberes

tenofovirdisoproxil hurtigt og omdannes til tenofovir. Indgivelse af flere doser af

tenofovirdisoproxil sammen med et måltid til hiv-inficerede patienter resulterede i

gennemsnitlige værdier (% variationskoefficient) af tenofovir C

, AUC og C

henholdsvis 326 (36,6 %) ng/ml, 3.324 (41,2 %) ng·t/ml og 64,4 (39,4 %) ng/ml.

Maksimale tenofovirkoncentrationer ses i serum inden for 1 time efter dosering i den

fastende tilstand og inden for 2 timer efter indgivelse sammen med mad. Den orale

biotilgængelighed af tenofovir fra tenofovirdisoproxil var ca. 25 % hos fastende patienter.

Indgivelse af tenofovirdisoproxil sammen med et fedtholdigt måltid forstærkede den orale

biotilgængelighed med en forøgelse i tenofovir AUC med ca. 40 % og C

med ca. 14 %.

Efter den første dosis tenofovirdisoproxil varierede medianværdien C

i serum fra 213 til

375 ng/ml hos patienter, der havde indtaget et måltid. Indgivelse af tenofovirdisoproxil

sammen med et let måltid havde derimod ingen signifikant indvirkning på tenofovirs

farmakokinetik.

Fordeling

Efter intravenøs indgivelse blev steady-state distributionsvolumenet af tenofovir vurderet

til at være ca. 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af tenofovirdisoproxil fordeles tenofovir til

de fleste væv, hvor de højeste koncentrationer forekommer i nyrer, lever og tarmindhold

(prækliniske studier). In vitro-proteinbinding af tenofovir til plasma- eller serumprotein var

under henholdsvis 0,7 og 7,2 % gennem tenofovirs koncentrationsområde 0,01 til 25

μg/ml.

Biotransformation

In vitro-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for

CYP450-enzymerne. Hertil kommer, at ved koncentrationer væsentligt højere (ca. 300

gange) end dem, der sås in vivo, hæmmede tenofovir ikke in vitro-lægemiddel-

metabolisering medieret af en hvilken som helst af de vigtige, humane CYP450-isoformer,

der er involveret i lægemiddelbiotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1

eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxil i en koncentration på 100 μmol/l havde ingen effekt

på nogen af CYP450-isoformerne undtagen CYP1A1/2, hvor der sås en lille (6 %), men

statistisk signifikant reduktion i metaboliseringen af CYP1A1/2-substrat. På baggrund af

disse data er det usandsynligt, at der skulle forekomme klinisk betydende interaktioner, der

involverer tenofovirdisoproxil og lægemidler, der metaboliseres af CYP450.

Elimination

Tenofovir udskilles primært af nyrerne ved både filtrering og et aktivt tubulært

transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs

indgivelse. Total clearance er beregnet til at være ca. 230 ml/t/kg (ca. 300 ml/min). Renal

clearance er beregnet til at være ca. 160 ml/t/kg (ca. 210 ml/min), hvilket er over den

glomerulære filtreringshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig

57782_spc.docx

Side 39 af 43

del af eliminationen af tenofovir. Efter oral indgivelse er den terminale halveringstid af

tenofovir ca. 12 til 18 timer.

Studier har vist, at tenofovir secerneres aktivt tubulært af human organisk aniontransporter

(hOAT) 1 og 3 ind i de proksimale tubulusceller (influx) og ud i urinen (efflux) af det

multidrug-resistente protein 4 (MRP 4).

Linearitet/non-linearitet

Tenofovirs farmakokinetik var uafhængig af tenofovirdisoproxildosis gennem

dosisområdet 75-600 mg og påvirkedes ikke af gentagen dosering på noget som helst

dosisniveau.

Alder

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier hos ældre (over 65 år).

Køn

Begrænset materiale om tenofovirs farmakokinetik hos kvinder angiver ingen større

kønseffekt.

Etnisk oprindelse

Farmakokinetik er ikke blevet specifikt undersøgt hos forskellige etniske grupper.

Pædiatrisk population

Hiv 1

Tenofovir steady-state farmakokinetik blev evalueret hos 8 hiv 1-inficerede unge patienter

(i alderen 12 til <18 år) med kropsvægt ≥35 kg. Gennemsnitlig (± SD) C

og AUC

henholdsvis 0,38 ± 0,13 μg/ml og 3,39 ± 1,22 μg·t/ml. Den tenofovir-eksponering, der blev

opnået hos unge patienter, som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil,

svarede til de eksponeringer, der blev opnået hos voksne, som fik 245 mg

tenofovirdisoproxil en gang daglig.

Kronisk hepatitis B

Steady-state tenofovir-eksponering hos HBV-inficerede unge patienter (i alderen 12 til <18

år), som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil, svarede til de

eksponeringer, der blev opnået hos voksne, som fik 245 mg tenofovirdisoproxil en gang

daglig.

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier med tenofovirdisoproxil 245 mg tabletter

hos børn under 12 år eller børn med nedsat nyrefunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske parametre af tenofovir blev bestemt efter administration af en enkelt

dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil til 40 voksne patienter uden hiv- eller HBV-infektion

med forskellige grader af nedsat nyrefunktion defineret i henhold til kreatininclearance

(CrCl) ved baseline (normal nyrefunktion med CrCl >80 ml/min; mild nedsat nyrefunktion

med CrCl = 50-79 ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = 30-49 ml/min og svær

nedsat nyrefunktion med CrCl = 10-29 ml/min). Sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion steg den gennemsnitlige (% variationskoefficient) eksponering af tenofovir

fra 2.185 (12 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med CrCl >80 ml/min til henholdsvis 3.064

(30 %) ng·t/ml, 6.009 (42 %) ng·t/ml og 15.985 (45 %) ng·t/ml hos patienter med mild,

57782_spc.docx

Side 40 af 43

moderat og svær nedsat nyrefunktion. Dosisanbefalingerne til patienter med nedsat

nyrefunktion, med øget doseringsinterval, forventes at resultere i højere peak-

plasmakoncentrationer og lavere C

-niveauer hos patienter med nedsat nyrefunktion

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De kliniske konsekvenser heraf er

ukendte.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl <10

ml/min), som havde behov for hæmodialyse, steg tenofovirkoncentrationerne mellem

dialyser betydeligt over 48 timer, hvilket gav en gennemsnitlig C

på 1.032 ng/ml og en

gennemsnitlig AUC

0-48t

på 42.857 ng·t/ml.

Det anbefales, at doseringsintervallet for 245 mg tenofovirdisoproxil modificeres hos

voksne patienter med kreatininclearance <50 ml/min eller hos patienter, som allerede har

ESRD og har behov for dialyse (se pkt. 4.2).

Tenofovirs farmakokinetik hos ikke-hæmodialyse-patienter med kreatininclearance <10

ml/min og hos patienter med ESRD kontrolleret af peritonealdialyse eller andre former for

dialyse er ikke blevet undersøgt.

Tenofovirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion er ikke

undersøgt. Der foreligger ingen data for dosisanbefalinger (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til voksne patienter uden hiv-

eller HBV-infektion med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til

Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i

tenofovirs farmakokinetik hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på,

at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. De gennemsnitlige (%

variationskoefficient) tenofovir C

- og AUC

0-∞-

værdier var henholdsvis 223 (34,8 %)

ng/ml og 2.050 (50,8 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med normal leverfunktion

sammenlignet med 289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med

moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ng·t/ml hos

forsøgspersoner med svær nedsat leverfunktion.

Intracellulær farmakokinetik

I ikke-proliferende mononukleære celler i humant perifert blod (PBMC'er) konstateredes

det, at tenofovirdiphosphats halveringstid var ca. 50 timer, hvorimod halveringstiden i

phytohæmagglutinin-stimulerede PBMC'er var ca. 10 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi viser ingen særlig risiko for mennesker.

Resultater fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og aber ved

eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med

mulig klinisk relevans omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-

koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat

knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og

hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne

patienter; knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer

efter subkutan dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med

rotter og aber viste, at der var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af

phosphat med potentiel, sekundær reduktion af BMD.

57782_spc.docx

Side 41 af 43

Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare

resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater

i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-

mikronukleusanalyse med museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af

duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis

ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger

hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil

reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale toksicitetsstudier

ved doser, der var toksiske for moderen.

Det aktive stof tenofovirdisoproxil og dets primære omdannelsesprodukter er persistente i

miljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Mikrokrystallinsk cellulose

Stearinsyre

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Titandixoid (E171)

Triacetin

Indigo carmine Aluminium Lake (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Æsken indeholder en HDPE-tabletbeholder med børnesikret tætningslukning rundt om

beholderens hals og lukket med et børnesikret polypropylen skruelåg. Hver tabletbeholder

indeholder to eller tre silicagel-tørremidler for at beskytte tabletterne mod fugt. Disse må

ikke spises eller fjernes fra beholderen efter åbning.

Pakningsstørrelser: 30, 100 og 90 (3 × 30) filmovertrukne tabletter.

57782_spc.docx

Side 42 af 43

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

Repræsentant

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14C

2650 Hvidovre

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57782

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. november 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57782_spc.docx

Side 43 af 43

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

25-7-2018

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Active substance: tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4980 of Wed, 25 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/419/T/187

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3854 of Thu, 14 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4050/IB/3/G

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3690 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/594/T/148

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3691 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3277 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/PSUSA/10082/201708

Europe -DG Health and Food Safety