Tasdurit

16. juni 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Tasdurit, bløde kapsler

0.

D.SP.NR.

29734

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tasdurit

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder spor af lecithin (kan indeholde sojaolie) (E322).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler.

Tasdurit, bløde kapsler er aflange, lysegule, bløde gelatinekapsler (ca. 16,5×6,5 mm) fyldt med en

klar væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi

(BPH).

Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med moderate

til svære symptomer på

BPH.

For oplysninger om behandlingens virkning og patientgrupper, der indgik i de kliniske studier,

se pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Tasdurit administreres alene eller sammen med

-blokkeren tamsulosin (0,4 mg) (se pkt. 4.4,

4.8 og 5.1).

55762_spc.docx

Side 1 af 14

Dosering

Voksne (inklusive ældre)

Den anbefalede dosis af Tasdurit er 1 kapsel (0,5 mg) oralt, en gang daglig. Kapslen skal

synkes hel og må ikke tygges eller åbnes, fordi indholdet i kapslen kan forårsage irritation af

slimhinden i mund og svælg. Kapslen kan indtages med eller uden mad. Selvom forbedring

kan indtræde tidligt, kan det vare op til et halvt år, før effekten af behandlingen viser sig.

Dosisjustering hos ældre er ikke påkrævet.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt.

Dosisjustering anses ikke for nødvendigt hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Forsigtighed ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion, da

dutasterids farmakokinetik ikke er undersøgt (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Hos patienter med

svært nedsat leverfunktion er dutasterid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

4.3

Kontraindikationer

Tasdurit er kontraindiceret:

til patienter med overfølsomhed over for det aktive stof, andre 5-

-reduktasehæmmere,

soja, peanuts eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

til kvinder, børn og unge (se pkt. 4.6).

til patienter med svært nedsat leverfunktion.

Dette lægemiddel indeholder lecithin (kan indeholde sojaolie). Du må ikke bruge dette

lægemiddel, hvis du er overfølsom over for peanuts eller soja.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombinationsbehandlingen skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og

ulemper pga. eventuelt øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at

andre behandlingsmuligheder, herunder monoterapi (se pkt. 4.2), er blevet overvejet

Hjerteinsufficiens

I to 4-årige kliniske studier var forekomsten af hjerteinsufficiens (en samlet betegnelse for

forskellige indberettede bivirkninger, primært hjerteinsufficiens og kongestiv

hjerteinsufficiens) højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og en

blokker, primært tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik kombinationen. I disse to

studier var forekomsten af hjerteinsufficiens lav (≤ 1 %) og varierede mellem studierne (se

pkt. 5.1).

Virkning på prostata-specifikt antigen (PSA) og påvisning af prostatacancer

Digital rektalundersøgelse og andre udredninger for at udelukke prostatacancer bør foretages

hos patienterne før behandling med dutasterid indledes og derefter regelmæssigt.

Koncentrationen af prostata-specifikt antigen (PSA) i serum er vigtig ved påvisning af

prostatacancer. Dutasterid medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på omkring 50 % efter

6 måneders behandling.

55762_spc.docx

Side 2 af 14

Patienter i behandling med dutasterid skal have fastsat en ny PSA-baseline efter 6 måneders

behandling med dutasterid. Det anbefales at kontrollere PSA-værdierne regelmæssigt derefter.

Enhver bekræftet stigning fra laveste PSA-niveau under behandling med dutasterid kan

signalere tilstedeværelse af prostatacancer (især højmalign cancer) eller manglende compliance

ved behandling med dutasterid. Dette skal omhyggeligt evalueres, også hvis værdierne stadig er

inden for normalområdet for mænd, der ikke tager 5α-reduktasehæmmere (se pkt. 5.1). Ved

vurdering af en PSA-værdi hos en patient i behandling med dutasterid, skal denne

sammenlignes med tidligere PSA-værdier.

Behandling med dutasterid interfererer ikke med anvendelsen af PSA som værktøj til at

assistere i diagnosticering af prostatacancer efter en ny baseline er etableret (se pkt. 5.1).

Der opnås samme serum-PSA som før behandling inden for 6 måneder efter seponering.

Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med dutasterid. Hvis

lægen vælger at anvende den procentvise frie PSA til at diagnosticere prostatacancer hos mænd

der bliver behandlet med dutasterid, er justering af værdien ikke nødvendig.

Prostatacancer og højmaligne tumorer

Resultater fra et klinisk studie (REDUCE) hos mænd med øget risiko for prostatacancer viste en

øget forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd i behandling med dutasterid

sammenlignet med placebo. Sammenhængen mellem dutasterid og højmalign cancer er ikke

klarlagt. Mænd i behandling med dutasterid skal regelmæssigt vurderes for risiko for

prostatacancer, herunder måling af PSA (se pkt. 5.1).

Utætte kapsler

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kvinder, børn og unge ikke komme i

kontakt med utætte kapsler (se pkt. 4.6). Hvis der er kontakt med utætte kapsler, skal

huden straks vaskes med vand og sæbe.

Nedsat leverfunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion, idet dutasterid ikke er undersøgt hos patienter med leversygdom (se pkt.

4.2, 4.3 og 5.2).

Neoplasi i bryst

Brystcancer er blevet rapporteret hos mænd, der fik dutasterid under kliniske studier (se

pkt. 5.1) og i perioden efter markedsføring. Lægen skal vejlede patienterne om straks at

informere om ændringer i brystvævet, såsom knuder eller udflåd fra brystvorter. Det er

på nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem

forekomsten af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Se pkt. 4.4 for oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og

vejledning om påvisning af prostatacancer.

Andre lægemidlers virkning på dutasterids farmakokinetik

Anvendt sammen med CYP3A4- og/eller P-glycoproteinhæmmere

:

Dutasterid udskilles hovedsageligt via metabolisme. In-vitro studier viser, at denne

metabolisme katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget

interaktionsstudier med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste et farmakokinetisk studie

55762_spc.docx

Side 3 af 14

hos et fåtal af patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller diltiazem

(moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne af

dutasterid gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.

Serumkoncentrationerne kan øges ved langtidskombination med potente hæmmere af

CYP3A4 (f.eks. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol administreret

oralt). Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører til øget hæmning

af 5-

-reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det overvejes at nedsætte

doseringshyppighed. Ved enzymhæmning kan den lange halveringstid muligvis blive

yderligere forlænget, og det kan vare mere end et halvt år, før ny steady-state opnås.

Administration af 12 g cholestyramin 1 time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg

havde ingen virkning på dutasterids farmakokinetik.

Dutasterids virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Dutasterid har ingen virkning på farmakokinetikken af warfarin eller digoxin. Dette

indikerer, at dutasterid ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9 eller transporter-P-

glycoprotein. In vitro interaktionsstudier indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne

CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4.

I et mindre 2-ugers studie (N=24) hos raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig) ingen

virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen tegn på

farmakodynamisk interaktion.

4.6

Graviditet og amning

Dutasterid er kontraindiceret til kvinder

Fertilitet

Der er set påvirkning af spermakvaliteten (nedsat spermatozoantal, volumen og

bevægelighed) ved anvendelse af dutasterid hos raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden for

nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Graviditet

Dutasterid hæmmer som andre 5-

-reduktasehæmmere omdannelsen af testosteron til

dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan derfor hæmmes,

hvis det gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er blevet sporet i

sæd fra personer, der har fået dutasterid 0,5 mg daglig. Det vides ikke hvorvidt et

drengefoster skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med sæd fra en

person i behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af graviditeten).

Som det gælder for alle 5

-reduktasehæmmere, anbefales det, at patienten undgår at

eksponere hans partner for sperma ved at bruge kondom, hvis patientens partner er eller

kan blive gravid.

For oplysninger om prækliniske data, se pkt. 5.3.

Amning

Det vides ikke, om dutasterid udskilles i modermælk.

55762_spc.docx

Side 4 af 14

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

På baggrund af dutasterids farmakodynamiske egenskaber er der intet der tyder på, at

behandling med dutasterid påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Dutasterid som monoterapi

Ca. 19 % af de 2167 patienter, som fik dutasterid i de 2-årige placebokontrollerede kliniske

studier i fase III, fik bivirkninger i løbet af det første år af behandlingen. De fleste var milde

til moderate og forekom i det reproduktive system. Der sås ingen ændringer i

bivirkningsprofilen efter yderligere 2 års åbne studier.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kontrollerede, kliniske studier og bivirkninger

indberettet efter markedsføring. Bivirkninger fra de kliniske studier er investigator-

vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger (hvor forekomsten er

1 %), som er

rapporteret hyppigere hos patienter i behandling med dutasterid end med placebo i det første

år af behandlingen. Bivirkninger efter markedsføring stammer fra spontane indberetninger,

og derfor er den faktiske hyppighed ikke kendt:

Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); Meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.)

Organklasser

Bivirkning

Hyppighed fra data i kliniske studier

Hyppighed i løbet af det

første år af

behandlingen (n=2167)

Hyppighed i løbet af det

andet år af

behandlingen (n=1744)

Det reproduktive

system og mammae

Impotens

6,0 %

1,7 %

Ændret (nedsat) libido

3,7 %

0,6 %

Ejakulationsbesvær

1,8 %

0,5 %

Brystsygdomme

1,3 %

1,3 %

Immunsystemet

Allergiske reaktioner,

herunder udslæt, kløe,

nældefeber, lokalt ødem og

angioødem

Hyppighed vurderet ud fra data indberettet efter

markedsføring

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Nedtrykthed

Ikke kendt

Hud og subkutane

væv

Alopeci (primært tab af

kropsbehåring),

hypertrikose

Ikke almindelig

Det reproduktive

system og mammae

Testikel smerte og hævelse

Ikke kendt

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med behandling med dutasterid (inklusive monoterapi og i

kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vare ved efter seponering af behandlingen. Dutasterids

rolle i forhold til denne persistens af bivirkninger er ikke kendt.

Herunder ømhed af bryst og gynækomasti.

55762_spc.docx

Side 5 af 14

Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin

Data fra det 4 årige CombAT-studie, hvor dutasterid 0,5 mg (n=1623) og tamsulosin 0,4 mg

(n=1611) en gang daglig, alene og i kombinationsbehandling, (n=1610) har vist, at

hyppigheden af investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger i løbet af første,

andet, tredje og fjerde år af behandlingen er hhv. 22 %, 6 %, 4 % og 2 % for

dutasterid/tamsulosin i kombinationsbehandling, 15 %, 6 %, 3 % og 2 % for dutasterid som

monoterapi og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % for tamsulosin som monoterapi. Den højere

hyppighed af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling i det første år af

behandlingen skyldtes en højere hyppighed af reproduktionsforstyrrelser, især

ejakulationsbesvær, observeret i denne gruppe.

Følgende investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en

hyppighed på

1 % i det første år af behandlingen i CombAT-studiet; hyppigheden af

disse bivirkninger i løbet af den 4-årige behandlingsperiode vises i nedenstående tabel:

Organklasser

Bivirkning

Hyppighed i behandlingsperioden

År 1

År 2

År 3

År 4

Kombination

(n=1610)

(n=1428)

(n=1283)

(n=1200)

Dutasterid

(n=1623)

(n=1464)

(n=1325)

(n=1200)

Tamsulosin

(n=1611)

(n=1468)

(n=1281)

(n=1112)

Nervesystemet

Svimmelhed

Kombination

1,4 %

0,1 %

<0,1 %

0,2 %

Dutasterid

0,7 %

0,1 %

<0,1 %

<0,1 %

Tamsulosin

1,3 %

0,4 %

<0,1 %

Hjerte

Hjerteinsufficiens (samlet

betegnelse

Kombination

0,2 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

Dutasterid

<0,1 %

0,1 %

<0,1 %

Tamsulosin

0,1 %

<0,1 %

0,4 %

0,2 %

Det reproduktive

system og mammae,

psykiske forstyrrelser

og undersøgelser

Impotens

Kombination

6,3 %

1,8 %

0,9 %

0,4 %

Dutasterid

5,1 %

1,6 %

0,6 %

0,3 %

Tamsulosin

3,3 %

1,0 %

0,6 %

1,1 %

Ændret (nedsat) libido

Kombination

5,3 %

0,8 %

0,2 %

Dutasterid

3,8 %

1,0 %

0,2 %

Tamsulosin

2,5 %

0,7 %

0,2 %

<0,1 %

Ejakulationsbesvæ

Kombination

9,0 %

1,0 %

0,5 %

<0,1 %

Dutasterid

1,5 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Tamsulosin

2,7 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Brystsygdomme

Kombination

2,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutasterid

1,7 %

1,2 %

0,5 %

0,7 %

Tamsulosin

0,8 %

0,4 %

0,2 %

Kombination = dutasterid 0,5 mg en gang daglig plus tamsulosin 0,4 mg en gang daglig.

Den samlede betegnelse hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens, hjerteinsufficiens,

venstresidig hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent shock, akut venstresidig

hjerteinsufficiens, højresidig hjerteinsufficiens, akut højresidig hjerteinsufficiens, ventrikel insufficiens,

kardiopulmonal insufficiens, kongestiv kardiomyopati.

55762_spc.docx

Side 6 af 14

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med behandling med dutasterid (inklusive monoterapi og i

kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vare ved efter seponering af behandlingen. Dutasterids

rolle i forhold til denne persistens af bivirkninger er ikke kendt.

Herunder ømhed af bryst og gynækomasti.

Andre da ta

REDUCE-studiet viste en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd

behandlet med dutasterid sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og 5.1). Det er ikke

klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende virkning på prostatavolumen eller studierelaterede

faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.

Følgende er blevet rapporteret under kliniske studier og ved anvendelse efter markedsføring:

Brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I dutasterid-studier med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg/dag (80

gange den terapeutiske dosis) i 7 dage uden væsentlige sikkerhedsproblemer. I kliniske

studier har patienter modtaget doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er set andre

bivirkninger end ved terapeutiske doser på 0,5 mg. Der findes ingen specifik antidot mod

dutasterid, derfor bør der i tilfælde af mistanke om overdosering gives passende

symptomatisk og understøttende behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: G 04 CB 02. Testosteron-5-alfa-reduktase inhibitorer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Dutasterid reducerer niveauet af cirkulerende dihydrotestosteron (DHT) ved at hæmme

både isoenzym type 1 og type 2 5-

-reduktase isoenzymer, som omdanner testosteron til

DHT.

Dutasterid som monoterapi

Virkning på DHT/testosteron

Effekten af daglige doser dutasterid på reduktion af DHT er dosisafhængig og indtræder inden

for 1-2 uger (henholdsvis 85 % og 90 % reduktion) efter daglig indtagelse af dutasterid.

55762_spc.docx

Side 7 af 14

Hos patienter med BPH i behandling med 0,5 mg dutasterid daglig, var den gennemsnitlige

reduktion i serum-DHT 94 % efter 1 år og 93 % efter 2 år, og det gennemsnitlige øgede indhold

af testosteron i serum var 19 % efter både 1 og 2 år.

Virkning på prostatavolumen

Signifikant reduktion i prostatavolumen er set allerede 1 måned efter behandlingsstart, og

reduktionen fortsatte frem til 24. måned (p<0,001). Efter 12 måneders behandling med

dutasterid sås en gennemsnitlig reduktion af det totale prostatavolumen på 23,6 % (fra 54,9 ml

som udgangsværdi til 42,1 ml) sammenlignet med en gennemsnitlig reduktion på 0,5 % (fra

54,0 ml til 53,7 ml) i placebogruppen. Signifikante reduktioner (p<0,001) forekom også i

prostatas transitionszonevolumen allerede efter 1 måned, og de fortsatte frem til 24. måned, med

en gennemsnitlig reduktion på 17,8 % (fra 26,8 ml som udgangsværdi til 21,4 ml) i dutasterid-

gruppen sammenlignet med placebogruppen, hvor der var en gennemsnitlig stigning på 7,9 %

(fra 26,8 ml til 27,5 ml) efter 12 måneder. Den reduktion, der sås af prostata i løbet af de første 2

år af den dobbeltblindede behandling, blev opretholdt i de følgende 2 år i åbne

opfølgningsstudier. Når størrelsen af prostata reduceres, mindskes både symptomerne og

risikoen for AUR og BPH-relateret operation.

Klinisk virkning og sikkerhed

I tre primære effektstudier (2-årige, multicenter, multinationale, placebokontrollerede,

dobbeltblindede) blev dutasterid 0,5 mg daglig undersøgt over for placebo hos 4325 mænd med

moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på

30 ml og en PSA-værdi

på 1,5-10 ng/ml. Disse studier blev videreført som åbne studier i yderligere 2 år, hvor alle de

patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på 0,5 mg. 37 % af de oprindeligt

randomiserede patienter som fik placebo og 40 % af de dutasterid-randomiserede patienter

forblev i studiet efter 4 år. De fleste (71 %) af de 2340 patienter i de åbne opfølgningsstudier

gennemførte de 2 års supplerende behandling.

De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom Index

(AUA-SI), maksimalt urinflow (Q

) og forekomst af AUR og BPH-relateret operation.

AUA SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer. Det højeste

opnåelige pointtal er 35. Udgangsværdien var gennemsnitligt ca. 17 point. Efter et halvt, 1 og 2

års behandling bedredes placebogruppen gennemsnitlig med henholdsvis 2,5, 2,5 og 2,3 point.

Dutasterid-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2, 3,8 og 4,5 point. Forskellen mellem

grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i AUA SI fra de 2 første års behandling blev

opretholdt i de følgende 2 års åbne opfølgningsstudier.

Q

max

(maksimalt urinflow

)

Den gennemsnitlige udgangsværdi for Q

var ca. 10 ml/s (normal Q

15 ml/s). Efter 1

og 2 års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med henholdsvis 0,8 ml/s og 0,9

ml/s mod henholdsvis 1,7 ml/s og 2,0 ml/s i dutasterid-gruppen. Forskellen mellem de to

grupper var statistisk signifikant fra første måned til 24. måned. Det øgede Q

, der sås i de

første 2 år af den dobbeltblindede behandling blev opretholdt i de følgende 2 års åbne

studier

Akut urinretention og operation

Efter 2 års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i

dutasteridgruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder,

at 42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) skal behandles i 2 år for at undgå ét

tilfælde af AUR.

55762_spc.docx

Side 8 af 14

BPH-relateret operation efter 2 år blev foretaget hos 4,1 % i placebogruppen og hos

2,2 % i dutasteridgruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og

betyder, at 51 patienter (95 % konfidensinterval 33-109) skal behandles i 2 år for at

undgå en operation.

Hårvækst

Dutasterids virkning på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III studier, men 5-

reduktasehæmmere kan reducere hårtab og kan øge hårvæksten hos personer med hårtab, der

skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenetica).

Thyreoideafunktion

Thyreoideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie hos raske mænd. Frie thyroxinværdier

var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var lettere forhøjet (0,4

MCIU/ml) i forhold til placeboværdierne ved slutningen af 1 års behandling. Selv om TSH-

værdierne varierede, forblev de gennemsnitlige TSH-intervaller (1,4-1,9 MCIU/ml) inden for

normalværdierne (0,5-5/6 MCIU/ml), de frie thyroxinværdier forblev stabile inden for

normalværdierne, og det var gældende for både placebo- og behandlingsgrupperne, at

ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet som klinisk signifikante. Der har ikke i

nogen af de kliniske studier været tegn på, at thyreoideafunktionen blev påvirket af

dutasterid

Neoplasi i bryst

I de 2 års kliniske studier af dutasterid, som svarede til over 3374 patientår, og på

starttidspunktet for åben anvendelse af dutasterid i yderligere 2 år, var der rapporteret to

tilfælde af brystcancer hos patienter, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient på

placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, svarende til 17489

patientårs eksponering over for dutasterid og 5027 patientårs eksponering over for

kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke rapporteret tilfælde af brystcancer

i nogle af behandlingsgrupperne.

Det er på nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem

forekomsten af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

Påvirkning af den mandlige fertilitet

Man har vurderet virkningen af dutasterid 0,5 mg daglig på kvaliteten af sperma fra raske

frivillige i alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) i 52 uger med behandling og 24

ugers opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline-

værdierne for spermatozoantal, volumen og bevægelighed hhv. 23 %, 26 % og 18 % i

dutasteridgruppen, justeret for ændringer i baseline-værdierne i placebogruppen.

Spermatozokoncentrationen og morfologien var uændret. Efter 24 ugers opfølgning var den

gennemsnitlige ændring i totalt spermatozoantal stadig 23 % under baseline. De

gennemsnitlige værdier for alle parametre forblev konstante inden for normalområdet og var

under det prædefinerede kriterium for en klinisk signifikant ændring (30 %). Efter 52 uger

var der dog to personer i dutasteridgruppen med et nedsat spermatozoantal, som var nedsat

med mere end 90 % i forhold til baseline, med delvis normalisering efter 24 ugers

opfølgning. Muligheden for nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin

Dutasterid, 0,5 mg daglig (n=1623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1611) eller

kombination af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) blev vurderet hos

55762_spc.docx

Side 9 af 14

mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en

prostata på ≥ 30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinational,

randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie i parallelle grupper (CombAT studiet).

Ca. 53 % af forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktase-hæmmere eller

α-blokkere. Det primære effektendepunkt i løbet af de første 2 års behandling var

ændring i ”International Prostate Symptom Score” (IPSS), der er et evalueringsskema

med 8 spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet.

Sekundære effektendepunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q

) og

prostatavolumen. IPPS af kombinationsbehandling var signifikant fra 3. måned sammenlignet

med dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin. Q

kombinationsbehandling var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både dutasterid og

tamsulosin.

Det primære effektendepunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller

BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling, reducerede kombinationsbehandling

statistisk signifikant risikoen for AUR eller BPH-relateret operation (65,8 % reduktion i

risiko p<0,001 [95 % konfidensinterval 54,7 % til 74,1 %]) sammenlignet med tamsulosin

monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation efter 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandling og 11,9 % for tamsulosin (p<0,001). Sammenlignet med dutasterid

monoterapi, reducerede kombinationsbehandling risikoen for AUR eller BPH-relateret

operation med 19,6 % (p=0,18 [95 % konfidensinterval – 10,9 % til 41,7 %]). Forekomsten

af AUR eller BPH-relateret operation efter 4. år var 4,2 % for kombinationsbehandling og

5,2 % for dutasterid.

De sekundære effektendepunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til klinisk

progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med

4 point, BPH-

relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal insufficiens),

ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal hastighed af urinflow (Q

og prostatavolumen. Resultater efter 4 års behandling er beskrevet nedenfor

Parameter

Tidspunkt

Kombination

Dutasterid

Tamsulosin

AUR eller BPH-relateret

operation (%)

Incidens ved måned 48

11,9

Klinisk progression*

Måned 48

12,6

17,8

21,5

IPSS (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3

[16,4]

-3,8

(ml/s)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

Prostatavolumen (ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring

ift. baseline)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6

Prostatavolumen,

grænseområde (ml)#

[Baseline]

Måned 48 (% ændring

ift. baseline)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2

BPH Impact Index (BII)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8

[5,3]

-1,2

IPSS spørgsmål 8 (BPH-

[Baseline]

[3,6]

[3,6]

[3,6]

55762_spc.docx

Side 10 af 14

relateret helbreds-

tilstand) (enheder)

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

-1,5

-1,3

-1,1

Baselineværdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede middelændringer.

Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af; tilbagegang af IPSS med

4 points, BPH-

relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.

Målt ved udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).

Kombinationsbehandling opnået signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48.

Kombinationsbehandling opnået signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48.

Hjerteinsufficiens

I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin hos 4.844 mænd

(CombAT studiet) var forekomsten af hjerteinsufficiens (samlet betegnelse) højere i

kombinationsgruppen (14/1610, 0,9 %) end i hver monoterapigruppe: dutasterid (4/1623,

0,2 %) og tamsulosin (10/1611, 0,6 %).

I et separat 4-års studie hos 8231 mænd i alderen 50-75 år (REDUCE studiet), med tidligere

negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd

i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd ældre end 60 år, var der en

højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, som fik

dutasterid 0,5 mg en gang daglig (30/4105, 0,7 %) sammenlignet med forsøgspersoner, som

fik placebo (16/4126, 0,4 %). En post-hoc analyse af dette studie viste en højere forekomst af

den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, der fik dutasterid sammen med

en α-blokker (12/1152, 1,0 %), sammenlignet med forsøgspersoner, der fik dutasterid og

ingen α-blokker (18/2953, 0,6 %), placebo og en α-blokker (1/1399, < 0,1 %) eller placebo og

ingen α-blokker (15/2727, 0,6 %) (se pkt. 4.4).

Prostatacancer og højmaligne tumorer

I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8231 mænd i alderen 50-75 år

(REDUCE studiet), med tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline

mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0

ng/ml for mænd ældre end 60 år, havde 6706 forsøgspersoner data fra nålebiopsier

(primært påkrævet ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason

score. 1517 forsøgspersoner i studiet blev diagnosticeret med prostatacancer. Størstedelen

af tilfældene af prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev

diagnosticeret som lavmaligne (Gleason 5-6, 70 %).

Der var en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasterid-gruppen (n=29, 0,9

%) sammenlignet med placebogruppen (n=19, 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af

forsøgspersoner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasterid-gruppen (n=17, 0,5 %) og

placebogruppen (n=18, 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-10

cancertilfælde i dutasterid-gruppen (n=12, 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen (n=1,

< 0,1 %) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelig for virkningen af dutasterid efter 4 år hos

mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2 og år 3-4) i dutasterid-

gruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år 3-4 end i år 1-2 (henholdsvis < 0,1 %

versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i forekomsten af Gleason 7-10 cancer

(p=0,81).

I et 4-års BHP-studie (CombAT) hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske

biopsier og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved

55762_spc.docx

Side 11 af 14

mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=8, 0,5 %), for

tamsulosin (n=11, 0,7 %) og for kombinationsbehandling (n=5, 0,3 %)

Sammenhængen mellem dutasterid og højmalign prostatacancer er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

A bs orption

Efter oral administration af en enkelt dosis på 0,5 mg dutasterid opnås den maksimale

serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 60 %.

Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad

Fordeling

Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til

plasmaproteiner (> 99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af

dutasterid på 65 % af koncentrationen ved steady state efter 1 måned og ca. 90 % efter 3

måneder.

Serumkoncentrationen ved steady state (C

) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved

en dosis på 0,5 mg en gang daglig. I gennemsnit blev 11,5 % dutasterid blev udskilt fra

serum til sæd.

Elimination

Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af

cytokrom P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret

metabolit.

Efter oral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady state bliver 1,0-15,4 %

(gennemsnitligt 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles

gennem fæces som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %

lægemiddelbeslægtet materiale, og 6 mindre metabolitter (< 5 % af hver). Kun

spormængder af uomdannet dutasterid (< 0,1 % af dosis) kan genfindes i urinen.

Elimination af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle

eliminationsveje, en som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en som ikke

mættes. Ved lave serumkoncentrationer (mindre end 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt

både via den koncentrationsafhængige vej og den koncentrationsuafhængige vej.

Enkeltdoser på 5 mg eller mindre viste tegn på en hurtig clearance og en kort

halveringstid på 3-9 dage.

Ved gentagne doser på 0,5 mg/dag dominerer den langsommere lineære eliminationsvej,

og halveringstiden er ca. 3-5 uger.

Ældre

Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter

administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant

indflydelse på eksponering over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos

mænd under 50 år. Der var ikke statistisk signifikans på forskellen i halveringstiden for

50-69-årige og gruppen over 70 år

55762_spc.docx

Side 12 af 14

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Mindre end 0,1 %

af koncentrationen ved steady state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder

derfor ikke på klinisk signifikant forøget plasmakoncentration hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).

Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid

hovedsageligt elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aktuelle studier af generel toksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet viste ingen speciel

risiko for mennesker.

Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat

sekretion fra genitale biglandler og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den

farmakologiske virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Som med andre 5-

-reduktasehæmmere er der set feminisering af hanfostre hos rotter og

kaniner, når dutasterid blev givet i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet

hos hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af

dutasterid til primater i drægtighedsperioden sås ikke feminisering af hanfostre ved

væsentlig større eksposition i blod end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at et

drengefoster ville blive påvirket negativt som følge af dutasterid overført via sæd.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Propylenglycolmonocaprylat

Butylhydroxytoluen

Kapselskal

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E171)

Triglycerider (middelkædelængde)

Lecithin (kan indeholde sojaolie) (E322)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar blister i den ydre karton for at beskytte mod lys.

55762_spc.docx

Side 13 af 14

Må ikke opbevares ved temperaturer over

30 ºC.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Gennemsigtigt triplex PVC-PVDC-PE/aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 10, 30, 50, 60 og 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med utætte kapsler undgås.

Hvis der er kontakt med utætte kapsler, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se

pkt. 4.4).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Laboratorios Liconsa, S.A.

Gran Vía Carlos III, 98 7º floor

08028 Barcelona

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55762

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

55762_spc.docx

Side 14 af 14