Tadalafil "Krka"

23. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Tadalafil "Krka", filmovertrukne tabletter 10 mg

0.

D.SP.NR.

30205

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tadalafil "Krka"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg tadalafil.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 1.500 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

10 mg filmovertrukne tabletter: Gule, bikonvekse, ovale, filmovertrukne tabletter, mærket

med ”10” på den ene side. Tabletdimensioner: Ca. 12 mm lange og 7,5 mm brede.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af erektil dysfunktion hos voksne mænd.

Seksuel stimulation er nødvendig for, at tadalafil kan virke.

Tadalafil "Krka" 10 mg er ikke indiceret til anvendelse hos kvinder.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne mænd

Den anbefalede dosis er generelt 10 mg, som tages før forventet seksuel aktivitet, enten

med eller uden mad.

Hos patienter, hvor tadalafil 10 mg ikke giver tilstrækkelig effekt, kan 20 mg forsøges.

Tabletten tages mindst 30 minutter før seksuel aktivitet.

Den maksimale doseringsfrekvens er én gang daglig.

57455_spc.docx

Side 1 af 14

Tadalafil 10 og 20 mg er beregnet til brug før forventet seksuel aktivitet, og det anbefales

ikke til vedvarende daglig brug.

Hos patienter, der forventer hyppig brug af Tadalafil "Krka" (dvs. mindst to gange om

ugen) kan én daglig dosering med de laveste doser af Tadalafil "Krka" anses for at være

hensigtsmæssig, baseret på patientens valg og lægens vurdering.

Den anbefalede dosis hos disse patienter er 5 mg daglig, indtaget på omtrent samme

tidspunkt hver dag. Dosis kan reduceres til 2,5 mg én gang daglig baseret på individuel

tolerance.

Valget af vedvarende daglig behandling bør evalueres med jævne mellemrum.

Særlige populationer

Ældre mænd

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter.

Mænd med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. For

patienter med svært nedsat nyrefunktion, er anbefalet maksimal dosis 10 mg. Daglig

dosering af tadalafil anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Mænd med nedsat leverfunktion

Den anbefalede dosis af tadalafil er 10 mg, taget før forventet seksuel aktivitet og med eller

uden mad. Der er begrænsede kliniske data vedrørende sikkerheden af tadalafil hos

patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C); hvis ordineret, bør en

omhyggelig, individuel benefit/risk-vurdering foretages af den ordinerende læge. Der er

ingen tilgængelige data om administration af doser højere end 10 mg tadalafil til patienter

med nedsat leverfunktion. Daglig dosering er ikke blevet evalueret hos patienter med

nedsat leverfunktion; derfor, hvis ordineret, bør en omhyggelig, individuel benefit/risk-

vurdering foretages af den ordinerende læge (se pkt. 4.4 og 5.2).

Mænd med diabetes

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med diabetes.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevant anvendelse for Tadalafil "Krka" i den pædiatriske population med

henblik på behandlingen af erektil dysfunktion.

Administration

Tadalafil "Krka" er tilgængeligt i tabletstyrker på 2,5, 5, 10 og 20 mg til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

I kliniske studier har tadalafil vist sig at forstærke den hypotensive virkning af nitrater.

Dette menes at skyldes den kombinerede effekt af nitrater og tadalafil på

nitrogenoxid/cGMP-syntesevejen. Administration af Tadalafil "Krka" til patienter, som

57455_spc.docx

Side 2 af 14

bruger enhver form for organisk nitrat, er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Tadalafil må ikke anvendes hos mænd med hjertesygdom, for hvem seksuel aktivitet

frarådes. Lægen bør overveje den potentielle risiko for hjertesygdom ved seksuel aktivitet

hos patienter med eksisterende hjerte/kar-sygdom.

Følgende grupper af patienter med hjerte-/karsygdom blev ikke inkluderet i kliniske forsøg

og brugen af tadalafil er derfor kontraindiceret:

patienter med myokardieinfarkt inden for de sidste 90 dage,

patienter med ustabil angina eller angina forekommende under samleje,

patienter med New York Heart Association klasse 2 eller højere hjerteinsufficiens i de

sidste 6 måneder,

patienter med ukontrollerede arytmier, hypotension (<90/50 mmHg) eller ukontrolleret

hypertension,

patienter med et slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder.

Tadalafil er kontraindiceret til patienter som har nedsat syn på et øje, på grund af non-

arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION). Kontraindikationen gælder, uanset

om episoden opstod i forbindelse med brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive tadalafil, med guanylatcyklase-

stimulatorer som f.eks. riociguat, er kontraindiceret, da det kan føre til symptomatisk

hypotension (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Før behandling med Tadalafil "Krka"

Før farmakologisk behandling overvejes, bør der optages anamnese og foretages fysisk

undersøgelse for at diagnosticere erektil dysfunktion og bestemme potentielle

underliggende årsager.

Inden påbegyndelse af nogen som helst form for behandling af erektil dysfunktion, bør

lægen undersøge patientens kardiovaskulære status, da der er en vis risiko for

hjerteproblemer forbundet med seksuel aktivitet. Tadalafil har vasodilaterende egenskaber,

som medfører milde og forbigående fald i blodtrykket (se pkt. 5.1), og som sådan

forstærker den hypotensive effekt af nitrater (se pkt. 4.3).

Evalueringen af erektil dysfunktion bør omfatte en bestemmelse af potentielle

underliggende årsager og identifikation af egnet behandling på baggrund af en medicinsk

vurdering. Det vides ikke, om tadalafil er effektiv hos patienter, som har gennemgået

kirurgi i bækkenet eller radikal ikke-nervebevarende prostatektomi.

Kardiovaskulært

Alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusiv myokardieinfarkt, pludselig hjertedød,

ustabil angina pectoris, ventrikulær arytmi, slagtilfælde, forbigående iskæmiske anfald,

brystsmerter, hjertebanken og takykardi, er blevet rapporteret enten efter markedsføring

og/eller i kliniske forsøg. Størstedelen af de patienter, hvor disse hændelser er rapporteret,

havde eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Det er imidlertid ikke muligt definitivt

at fastslå, om disse hændelser er relateret direkte til disse risikofaktorer, til tadalafil, til

seksuel aktivitet, eller en kombination af disse eller andre faktorer.

57455_spc.docx

Side 3 af 14

Hos patienter, som er i behandling med alfa

-blokkere, kan samtidig administration af

tadalafil føre til symptomatisk hypotension hos nogle patienter (se pkt. 4.5).

Kombinationen af tadalafil og doxazosin anbefales derfor ikke.

Der er rapporteret synsdefekter og tilfælde af NAION i forbindelse med indtagelse af

tadalafil og andre PDE5-hæmmere. Data fra observationsstudier tyder på en øget risiko for

akut NAION hos mænd med erektil dysfunktion, som følge af episodisk brug af tadalafil

og PDE5-hæmmere. Da dette kan være relevant for alle patienter som anvender tadalafil,

skal patienten informeres om, at han skal stoppe med at tage Tadalafil "Krka" og

omgående konsultere en læge, hvis der pludseligt opstår synsdefekt (se pkt. 4.3).

Nedsat hørelse eller pludseligt høretab

Der er rapporteret tilfælde af pludseligt høretab efter brug af tadalafil. Selvom andre

risikofaktorer i nogle tilfælde er tilstede (såsom alder, diabetes, hypertension og høretab i

anamnesen) skal patienten, i tilfælde af pludseligt opstået høretab, informeres om at stoppe

med at tage tadalafil og straks søge lægehjælp.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset klinisk data på sikkerheden af enkeltdosis administration af tadalafil hos

patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C). Hvis tadalafil ordineres, bør en

omhyggelig individuel benefit/risk-vurdering foretages af den ordinerende læge.

Priapisme og anatomisk deformation af penis

Patienter, som oplever erektioner, der varer 4 timer eller mere, bør instrueres i at søge

omgående lægehjælp. Hvis priapisme ikke behandles omgående, kan det resultere i skader

i det penile væv og permanent tab af potens.

Tadalafil bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis

(som f.eks. vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med

lidelser, som kan prædisponere for priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, myelomatose

eller leukæmi).

Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere

Der bør udvises forsigtighed ved ordination af tadalafil til patienter, der anvender potente

CYP3A4-hæmmere (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol og erythromycin),

eftersom øget tadalafil eksponering (AUC) er blevet observeret, hvis lægemidlerne er

kombineret (se pkt. 4.5).

Tadalafil og andre behandlinger for erektil dysfunktion

Sikkerheden og virkningen ved kombinationen af tadalafil og andre PDE5-hæmmere eller

anden behandling af erektil dysfunktion er ikke undersøgt. Patienterne skal informeres om

ikke at tage Tadalafil "Krka" i sådanne kombinationer.

Lactose

Tadalafil "Krka" indeholder lactose. Bør ikke anvendes af patienter med sjældne arvelige

problemer med galactoseintolerance, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp

lactase deficiency) eller glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

57455_spc.docx

Side 4 af 14

Interaktionsstudier blev udført med 10 mg og/eller 20 mg tadalafil, som angivet nedenfor.

Med hensyn til de interaktionsstudier, hvor kun 10 mg tadalafil dosis blev anvendt, kan

klinisk relevante interaktioner ved højere doser ikke helt udelukkes.

Virkninger af andre stoffer på tadalafil

Cytochrom P450-hæmmere:

Tadalafil bliver primært metaboliseret af CYP3A4. Ketoconazol (200 mg daglig), en

selektiv hæmmer af CYP3A4, forhøjede tadalafils (10 mg) eksponering (AUC) 2 gange og

med 15 %, i forhold til AUC og C

værdier for tadalafil alene. Ketoconazol (400 mg

daglig) forhøjet tadalafil (20 mg) eksponering (AUC) 4 gange og C

med 22 %.

Ritonavir, en proteasehæmmer (200 mg to gange daglig), som er en hæmmer af CYP3A4,

CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, forhøjede tadalafil (20 mg) eksponering (AUC) 2 gange

uden ændring i C

Selvom specifikke interaktioner ikke er undersøgt, bør andre proteasehæmmere, såsom

saquinavir, og andre CYP3A4-hæmmere, såsom erythromycin, clarithromycin, itraconazol

og grapefrugtjuice administreres med forsigtighed, da de forventes at øge

plasmakoncentrationen af tadalafil (se pkt. 4.4).

Følgelig kan forekomsten af de bivirkninger, der er anført i pkt. 4.8 være øget.

Transportører

Transportørers (som f.eks. p-glycoprotein) rolle i disposition af tadalafil kendes ikke. Der

er derfor mulighed for lægemiddelinteraktioner medieret ved hæmning af transportører.

Cytochrom P450-inducere:

Rifampicin, en CYP3A4-inducer, reducerede tadalafils AUC med 88 %, i forhold til AUC-

værdierne for tadalafil alene (10 mg). Denne reducerede eksponering kan forventes at

nedsætte effekten af tadalafil; størrelsen af den nedsættende effekt er ukendt.

Andre CYP3A4-inducere, såsom phenobarbital, phenytoin og carbamazepin, kan også

nedsætte plasmakoncentrationen af tadalafil.

Virkninger af tadalafil på andre præparater

Nitrater

I kliniske forsøg blev det vist, at tadalafil (5, 10 og 20 mg) forøger den hypotensive effekt

af nitrater. Administration af tadalafil til patienter, som bruger enhver form for organisk

nitrat er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3). Baseret på resultaterne af et klinisk forsøg,

hvor 150 forsøgspersoner fik daglige doser af tadalafil 20 mg i 7 dage og 0,4 mg

sublingual nitroglycerin på forskellige tidspunkter, varede denne interaktionen i mere end

24 timer og kunne ikke længere påvises, når der var gået 48 timer efter den sidste tadalafil

dosis. Derfor bør der hos en patient med en hvilken som helst ordineret dosis af tadalafil

(2,5 mg - 20 mg), hvor nitrat administration anses medicinsk nødvendigt i en livstruende

situation, mindst være gået 48 timer efter den sidste dosis af tadalafil før nitrat

administration overvejes. Under sådanne omstændigheder bør nitrater kun administreres

under tæt medicinsk overvågning med passende hæmodynamisk monitorering.

Antihypertensiva (herunder calciumkanalblokkere)

Samtidig administration af doxazosin (4 og 8 mg daglig) og tadalafil (5 mg daglig dosis og

20 mg som enkeltdosis) øger den blodtrykssænkende effekt af denne alfa-blokker

signifikant. Denne effekt varer mindst tolv timer og kan være symptomatisk, herunder

synkope. Denne kombination anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

57455_spc.docx

Side 5 af 14

I interaktionsstudier udført på et begrænset antal raske frivillige personer, blev disse

virkninger ikke rapporteret med alfuzosin eller tamsulosin. Der bør dog udvises

forsigtighed ved brug af tadalafil hos patienter behandlet med alfa-blokkere, og især hos

ældre. Behandlinger bør indledes med minimal dosering og gradvist justeres.

Tadalafils potentiale til at forstærke den hypotensive effekt af antihypertensiva blev

undersøgt i kliniske farmakologiske studier. Væsentlige klasser af antihypertensive

lægemidler blev undersøgt, herunder calciumkanalblokkere (amlodipin), angiotensin-

konverterende enzym (ACE) hæmmere (enalapril), beta-adrenerge receptorblokkere

(metoprolol), thiaziddiuretika (bendrofluazid) og angiotensin II receptorblokkere

(forskellige typer og doser, alene eller i kombination med thiazider, calciumkanalblokkere,

beta-blokkere, og/eller alfa-blokkere). Tadalafil (10 mg undtagen forsøg med angiotensin

II receptor blokkere og amlodipin, hvor en 20 mg dosis blev anvendt) havde ingen klinisk

signifikant interaktion med nogle af disse klasser. I et andet klinisk farmakologisk forsøg

blev tadalafil (20 mg) undersøgt i kombination med op til 4 klasser af antihypertensiva.

Hos forsøgspersoner, der tager flere antihypertensiva, syntes ændringerne i det ambulante

blodtryk at relatere til graden af blodtrykskontrol. For de forsøgspersoner, hvis blodtryk

var velkontrolleret, var reduktionen minimal og svarende til den, set hos raske forsøgs-

personer. Hos forsøgspersoner, hvis blodtryk ikke var velkontrolleret, var reduktionen

større, selv om denne reduktion ikke var forbundet med hypotensive symptomer for

størstedelen af forsøgspersonerne. Hos patienter, der samtidig får antihypertensiva, kan

tadalafil 20 mg inducere blodtryksfald, som (med undtagelse af alfa-blokkere - se ovenfor)

generelt er mindre og sandsynligvis ikke klinisk relevant. En analyse af data fra kliniske

fase 3 studier viste ingen forskel på bivirkningerne hos patienter, der tager tadalafil med

eller uden antihypertensiva. Der bør dog gives passende klinisk rådgivning til patienter

med hensyn til et muligt fald i blodtrykket, når de behandles med antihypertensiva.

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-

hæmmere blev kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at

forstærke den hypotensive virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en

gunstig klinisk virkning af kombinationen i den undersøgte population. Samtidig brug af

riociguat med PDE5-hæmmere, herunder tadalafil, er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

5-alfa-reduktasehæmmere

I et klinisk forsøg, der sammenlignede tadalafil 5 mg administreret samtidig med finasterid

5 mg versus placebo samt finasterid 5 mg til lindring af BPH symptomer, blev ingen nye

bivirkninger identificeret. Eftersom der ikke er blevet udført et formelt lægemiddel-

interaktionsstudie, der evaluerer effekten af tadalafil og 5-alfa-reduktasehæmmere (5-

ARIs), bør der udvises forsigtighed, når tadalafil administreres sammen med 5-ARIs.

CYP1A2 substrater (som f.eks. theophyllin)

Når tadalafil 10 mg blev administreret sammen med theophyllin (en ikke-selektiv

phosphodiesteraseinhibitor) i et klinisk farmakologisk forsøg, var der ingen

farmakokinetisk interaktion. Den eneste farmakodynamiske effekt var en lille (3,5 slag per

minut) øgning i hjertefrekvensen. Selvom denne effekt er lille og var uden klinisk

signifikans i dette studie, bør den tages i betragtning, hvis disse lægemidler administreres

samtidigt.

Ethinylestradiol og terbutalin

Det er vist, at tadinafil øger den orale biotilgængelighed af ethinylestradiol; en tilsvarende

57455_spc.docx

Side 6 af 14

stigning kan forventes med oral administration af terbutalin, selvom den kliniske

konsekvens heraf er usikker.

Alkohol

Alkohol koncentrationer (gennemsnitlig maksimal blodkoncentration 0,08 %) blev ikke

påvirket af samtidig administration med tadalafil (10 mg eller 20 mg). Derudover blev der

ikke set ændringer i tadalafil-koncentrationer 3 timer efter samtidig administration af

alkohol. Alkohol blev givet på en måde der maksimerede alkoholabsorptionshastigheden

(fastende natten over uden mad indtil 2 timer efter alkoholindtagelse).

Tadalafil (20 mg) øgede ikke det gennemsnitlige blodtryksfald produceret af alkohol

(0,7 g/kg eller ca. 180 ml 40 % alkohol [vodka] til en mand på 80 kg), men hos nogle

forsøgspersoner blev postural svimmelhed og ortostatisk hypotension observeret. Når

tadalafil blev administreret med lavere doser af alkohol (0,6 g/kg), blev hypotension ikke

observeret og svimmelhed forekom med samme hyppighed for alkohol alene. Effekten af

alkohol på den kognitive funktion blev ikke forstærket af tadalafil (10 mg).

Lægemidler metaboliseret af cytochrom P450

Tadalafil forventes ikke at forårsage klinisk signifikant hæmning eller induktion af

clearance af lægemidler, der metaboliseres af CYP450-isoformer. Studier har bekræftet, at

tadalafil ikke hæmmer eller inducerer CYP450-isoformer, herunder CYP3A4, CYP1A2,

CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 og CYP2C19.

CYP2C9-substrater (som f.eks. R-warfarin)

Tadalafil (10 mg og 20 mg) havde ingen klinisk signifikant effekt på eksponeringen (AUC)

af S-warfarin eller R-warfarin (CYP2C9 substrat), og tadalafil påvirkede heller ikke

ændringer i protrombintiden induceret af warfarin.

Acetylsalicylsyre

Tadalafil (10 mg og 20 mg) forstærkede ikke den forlængede blødningstid forårsaget af

acetylsalicylsyre.

Antidiabetiske lægemidler:

Specifikke interaktionsstudier med antidiabetiske lægemidler er ikke udført.

4.6

Graviditet og amning

Tadalafil "Krka" er ikke indiceret til anvendelse hos kvinder.

Fertilitet

Virkninger blev set hos hunde, der kan indikere nedsat frugtbarhed. To efterfølgende

kliniske studier tyder på, at denne virkning er usandsynlig hos mennesker, selvom en

nedsat koncentration af spermatocytter blev set hos nogle mænd (se pkt. 5.1 og 5.3).

Graviditet

Der er ingen eller begrænsede data om brugen af tadalafil til gravide kvinder. Dyreforsøg

viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til graviditet,

embryonal/føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Som en

forsigtighedsforanstaltning, er det at foretrække at undgå brug af tadalafil under graviditet.

Amning

Tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist, at tadalafil udskilles i

mælk. Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for ammende barn. Tadalafil bør ikke

57455_spc.docx

Side 7 af 14

anvendes under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Tadalafil har ubetydelig indflydelse på evnen til at køre eller betjene maskiner. Selvom

hyppigheden af rapporter omhandlende svimmelhed i placebo- og tadalafil-armene i

kliniske studier var ens, bør patienterne være opmærksomme på, hvordan de reagerer på

tadalafil, før de kører bil eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, der tager tadalafil til behandling af

erektil dysfunktion eller benign prostatahyperplasi var hovedpine, dyspepsi, rygsmerter og

muskelsmerter, hvor forekomsten stiger med stigende dosis af tadalafil. De rapporterede

bivirkninger var forbigående og generelt milde eller moderate. Hovedparten af hovedpiner

indberettet efter daglig dosering af tadalafil og er oplevet inden for de første 10 til 30 dage

efter behandlingens start.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

Nedenstående tabel viser bivirkninger observeret i spontane indberetninger og i placebo-

kontrollerede kliniske forsøg (omfattende i alt 8022 patienter på tadalafil og 4422 patienter

på placebo) ved behandling af erektil dysfunktion både efter behov og daglig dosering og

daglig dosering til behandling af benign prostatahyperplasi.

Frekvenskonvention: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget

almindeli

g

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktione

Angioødem

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Apopleksi

(herunder blødningshændelser),

Synkope, Transitorisk iskæmisk attak

Migræne

, Kramper

, Forbigående

hukommelsestab

Øjne

Sløret syn, Fornemmelser

beskrevet som øjensmerte

Synsfeltdefekt, Hævelse af øjenlåg,

Konjunktival hyperæmi, Non-arteritis

anterior iskæmisk optisk neuropati

(NAION)

, Retinal vaskulær okklusion

Øre og labyrint

Tinnitus

Pludseligt høretab

Hjerte

1

57455_spc.docx

Side 8 af 14

Takykardi, Palpitationer

Myokardieinfarkt, Ustabil angina pectoris

Ventrikulær arytmi

Vaskulære sygdomme

Rødmen

Hypotension

Hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

Tilstoppet næse Dyspnø, Epistaxis

Gastrointestinale lidelser

Dyspepsi,

Abdominalsmerter,

Gastroøsofageal refluks,

Kvalme, Opkastning

Hud og subkutane væv

Udslæt

Hyperhidrose (sveden),

Urticaria, Stevens-Johnson syndrom

Eksfoliativ dermatitis

Knogler, led, muskler og bindevæv

Rygsmerter,

Myalgi,

Smerter i

ekstremiteter

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Langvarig erektioner

Blødning fra penis, Hæmospermi,

Priapisme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Brystsmerter

Træthed, Perifert ødem

Ansigtsødem

, Pludselig hjertedød

De fleste af patienterne havde eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring, der ikke blev observeret i placebo-kontrollerede

kliniske forsøg.

Mere almindeligt rapporteret, når tadalafil gives til patienter, som allerede får antihypertensiva.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

En lidt højere forekomst af abnormt EKG, primært sinus bradykardi, er blevet rapporteret

hos patienter behandlet med tadalafil én gang daglig sammenlignet med placebo. De fleste

af disse EKG abnormaliteter var ikke associeret med bivirkninger.

Andre særlige populationer

Data fra patienter over 65 år, der er behandlet med tadalafil i kliniske forsøg, enten til

behandling af erektil dysfunktion eller behandling af benign prostatahyperplasi, er

begrænsede. I kliniske studier med tadalafil taget efter behov til behandling af erektil

dysfunktion, blev diarré rapporteret hyppigere hos patienter over 65 år. I kliniske studier

med tadalafil 5 mg taget én gang daglig til behandling af benign prostatahyperplasi, blev

svimmelhed og diarré rapporteret hyppigere hos patienter over 75 år.

57455_spc.docx

Side 9 af 14

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Enkelte doser på op til 500 mg er blevet givet til raske forsøgspersoner, og flere daglige

doser på op til 100 mg er blevet givet til patienter. Bivirkningerne svarede til dem, der er

set ved lavere doser.

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov.

Hæmodialyse bidrager i ubetydelig grad til eliminationen af tadalafil.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: G 04 BE 08. Urologika, lægemidler anvendt ved erektil dysfunktion.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Tadalafil er en selektiv, reversibel hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)

-specifik phosphodiesterase type 5 (PDE5).

Når seksuel stimulation forårsager lokal frigivelse af nitrogenoxid, vil hæmning af PDE5

af tadalafil producere øgede niveauer af cGMP i corpus cavernosum. Dette resulterer i

afslapning af den glatte muskulatur og tilstrømning af blod til de penile væv, hvorved der

fremkommer en erektion. Tadalafil har ingen effekt i fravær af seksuel stimulation.

Farmakodynamisk virkning

In vitro forsøg har vist, at tadalafil er en selektiv hæmmer af PDE5. PDE5 er et enzym i

corpus cavernosum glat muskulatur, vaskulære og visceral glat muskulatur,

skeletmuskulatur, blodplader, nyre, lunge, og cerebellum. Effekten af tadalafil er mere

potent overfor PDE5 end andre phosphodiesteraser. Tadalafil er >10.000 gange mere

potent overfor PDE5 end for PDE1, PDE2, og PDE4 enzymer, som findes i hjerte, hjerne,

blodårer, lever og andre organer. Tadalafil er >10.000 gange mere potent for PDE5 end for

PDE3, et enzym i hjerte og blodårer. Denne selektivitet for PDE5 over for PDE3 er vigtig,

fordi PDE3 er et enzym involveret i hjertets kontraktilitet. Derudover er tadalafil ca.

700 gange mere potent overfor PDE5 end for PDE6, et enzym, der findes i nethinden og er

ansvarlig for fototransduktion. Tadalafil er også >10.000 gange mere potent overfor PDE5

end for PDE7 gennem PDE10.

57455_spc.docx

Side 10 af 14

Klinisk effekt og sikkerhed

Tre kliniske studier blev udført med 1054 patienter i hjemlige omgivelser for at definere

virkningsperioden for tadalafil taget efter behov. Tadalafil demonstrerede statistisk

signifikant forbedring i erektil funktion og evnen til at have vellykket samleje op til

36 timer efter dosering, samt patientens evne til at opnå og opretholde erektion til samleje i

forhold til placebo så tidligt som 16 minutter efter dosering.

Administration af tadalafil til raske forsøgspersoner viste ingen signifikant forskel i forhold

til placebo på det liggende systoliske og diastoliske blodtryk (gennemsnitligt maksimalt

fald på henholdsvis 1,6/0,8 mmHg), på stående systoliske og diastoliske blodtryk

(gennemsnitligt maksimalt fald på henholdsvis 0,2/4,6 mmHg), og ingen signifikant

ændring i hjertefrekvens.

I et studie for at vurdere tadalafils virkning på synet, blev der ikke fundet nogen forringelse

i evnen til at skelne farver (blå/grøn) ved brug af Farnsworth-Munsell 100-nuance testen.

Dette resultat stemmer overens med tadalafils lave affinitet for PDE6 sammenlignet med

PDE5. På tværs af alle kliniske studier, var rapporter vedrørende ændringer i farvesynet

sjældne (<0,1 %).

Der blev udført tre studier med mænd for at vurdere den mulige effekt på spermatogenesen

af tadalafil 10 mg (et 6-måneders studie) og 20 mg (et 6-måneders og et 9-måneders

studie), administreret daglig. I to af disse studier blev der observeret fald i spermatocyttal

og spermatocytkoncentration, der var relateret til tadalafil behandling. Det anses dog for

usandsynligt, at disse fald havde nogen klinisk relevans. Disse virkninger var ikke

associeret med ændringer i andre parametre såsom motilitet, morfologi og FSH.

Tadalafil er blevet undersøgt i doser på 2 til 100 mg i 16 kliniske studier med

3250 patienter, inklusiv patienter med forskellige sværhedsgrader af erektil dysfunktion

(mild, moderat, svær), ætiologi, alder (fra 21-86 år) og etnisk baggrund. De fleste patienter

rapporterede erektil dysfunktion af mindst 1 års varighed. I de primære studier af effekt

hos den generelle population rapporterede 81 % af patienterne, at tadalafil forbedrede deres

erektion, i forhold til 35 % for placebo. Desuden rapporterede patienter med erektil

dysfunktion i alle sværhedsgrader forbedrede erektioner, når de tog tadalafil (86 %, 83 %

og 72 % for henholdsvis mild, moderat og svær i forhold til 45 %, 42 % og 19 % for

placebo). I de primære studier af effekt var 75 % af samlejeforsøgene vellykkede hos

patienter, som blev behandlet med tadalafil, sammenlignet med 32 % for placebo.

I et 12-ugers studie udført på 186 patienter (142 tadalafil, 44 placebo) med erektil

dysfunktion sekundært til rygmarvsskade, forbedrede tadalafil væsentligt den erektil

funktion. Dette førte til en gennemsnitlig andel af vellykkede forsøg per patient behandlet

med tadalafil 10 eller 20 mg (fleksibel dosis, efter behov) på 48 % sammenlignet med

17 % på placebo.

Pædiatrisk population

I et studie med tadalafil udført hos børn med Duchennes muskeldystrofi (DMD) blev der ikke

påvist nogen effekt. Det randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studie med 3

parallelle arme blev gennemført hos 331 drenge med DMD i alderen 7-14 år, som samtidig fik

kortikosteroid. Studiet havde en 48-ugers dobbeltblind periode, hvor patienterne blev randomiseret

til at få en daglig dosis tadalafil på 0,3 mg/kg eller 0,6 mg/kg eller placebo. Tadalafil viste ingen

effekt på at forsinke nedgangen i mobilitet, målt ved 6 minutters gangtest (6MWD), som var det

primære endepunkt: Den gennemsnitlige ændring i 6MWD efter 48 uger, bestemt ved mindste

57455_spc.docx

Side 11 af 14

kvadraters metode (LS), var 51,0 meter i placebogruppen, sammenlignet med 64,7 meter i

tadalafilgruppen med 0,3 mg/kg (p = 0,307) og 59,1 meter i tadalafilgruppen med 0,6 mg/kg (p =

0,538). Ydermere blev der ikke påvist nogen effekt for de sekundære endepunkter i dette studie. De

samlede resultater vedrørende sikkerhed var generelt i overenstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil for tadalafil og med bivirkninger, som kan forventes i en pædiatrisk DMD-

population, som får kortikosteroider.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med tadalafil i alle undergrupper af den pædiatriske population med

erektil dysfunktion. Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Tadalafil absorberes let efter oral administration og den gennemsnitlige maksimale

plasmakoncentration (C

) opnås efter en median tid på 2 timer efter dosering. Den

absolutte biotilgængelighed af tadalafil efter oral dosering er ikke fastlagt.

Hverken hastigheden og omfanget af absorptionen af tadalafil påvirkes af fødeindtagelse,

så det kan tages med eller uden mad. Tidspunktet for doseringen (morgen i forhold til

aften) havde ingen klinisk relevant effekt på hastigheden og omfanget af absorption.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 63 l, hvilket indikerer, at tadalafil fordeles i

vævet. Ved terapeutiske koncentrationer er 94 % af tadalafil i plasma bundet til proteiner.

Proteinbindingen påvirkes ikke ved nedsat nyrefunktion.

Hos raske forsøgspersoner genfandtes mindre end 0,0005 % af den administrerede dosis i

sperma.

Biotransformation

Tadalafil metaboliseres hovedsageligt af cytochrom P450 (CYP) 3A4 isoformen. Den

overvejende cirkulerende metabolit er methylcatecholen glucuronid. Denne metabolit er

mindst 13.000 gange mindre potent overfor PDE5 end tadalafil. Derfor forventes den ikke

at være klinisk aktiv ved de observerede metabolitkoncentrationer.

Elimination

Den gennemsnitlige orale clearance for tadalafil er 2,5 l/t, og den gennemsnitlige

halveringstid er 17,5 timer hos raske forsøgspersoner. Tadalafil udskilles primært som

inaktive metabolitter, hovedsageligt i fæces (ca. 61 % af dosis) og i mindre grad i urinen

(ca. 36 % af dosis).

Linearitet/non-linearitet

Tadalafils farmakokinetik hos raske forsøgspersoner er lineær med hensyn til tid og dosis. I

dosisområdet på 2,5 til 20 mg, øges eksponeringen (AUC) proportionalt med dosis.

Steady-state plasmakoncentrationer opnås inden for 5 dage efter dosering én gang daglig.

Farmakokinetikken, bestemt med hensyn til populationer hos patienter med erektil

dysfunktion, er den samme som farmakokinetikken hos raske forsøgspersoner.

Særlige populationer

Ældre

Raske ældre forsøgspersoner (65 år eller derover) udviste en lavere clearance af tadalafil

57455_spc.docx

Side 12 af 14

efter oral indgift, hvilket resulterede i en 25 % højere eksponering (AUC) end hos raske

forsøgspersoner mellem 19 og 45 år. Denne alderseffekt er ikke klinisk signifikant og

berettiger ikke en justering af dosis.

Nyreinsufficiens

I kliniske farmakologiske studier med indgift af enkeltdoser tadalafil (5 til 20 mg) var

eksponering for tadalafil (AUC) ca. fordoblet hos forsøgspersoner med mild

(kreatininclearance 51 til 80 ml/min) eller moderat (kreatininclearance 31 til 50 ml/min)

nyreinsufficiens og hos dialysepatienter med nyresvigt i slutstadiet. Hos hæmodialyse-

patienter var C

41 % højere end hos raske forsøgspersoner. Hæmodialyse bidrager

ubetydeligt til eliminationen af tadalafil.

Leverinsufficiens

Eksponering af tadalafil (AUC) hos forsøgspersoner med mild og moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B) er sammenlignelig med eksponeringen hos raske

forsøgspersoner, når der administreres en dosis på 10 mg.

Der er begrænsede kliniske data vedrørende sikkerheden af tadalafil hos patienter med

svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C). Hvis tadalafil ordineres, bør en omhyggelig,

individuel benefit/risk-vurdering foretages af den ordinerende læge. Der er ingen

tilgængelige data om administration af doser højere end 10 mg tadalafil til patienter med

nedsat leverfunktion.

Patienter med diabetes

Eksponering af tadalafil (AUC) hos patienter med diabetes var ca. 19 % lavere end AUC-

værdien hos raske forsøgspersoner. Denne forskel berettiger ikke en justering af dosis.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagen dosering, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktionstoksicitet.

Der var ingen tegn på teratogenicitet, embryotoksicitet eller føtotoksicitet hos rotter eller

mus, der fik op til 1000 mg tadalafil/kg/dag. I et prænatal og postnatal udviklingsstudie hos

rotter, var den dosis, hvor der ikke sås effekt, 30 mg/kg/dag. Hos den drægtige rotte var

AUC for beregnet frit lægemiddel ved denne dosis ca. 18 gange større end den humane

AUC ved en 20 mg dosis.

Der var ingen forringelse af fertiliteten hos han -og hunrotter. Hos hunde, som fik tadalafil

daglig i 6 til 12 måneder i doser på 25 mg/kg/dag (hvilket resulterer i en mindst 3 gange

større eksponering [fra 3,7 til 18,6] end den, som ses hos mennesker ved en enkelt dosis på

20 mg) og højere, sås regression af det seminiferøse tubulære epithel, som medførte nedsat

spermatogenese hos nogle hunde. Se også pkt. 5.1.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Hypromellosephthalat

Mannitol

Croscarmellosenatrium

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

57455_spc.docx

Side 13 af 14

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Triacetin (E1518)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister OPA/Alu/PVC//Alu-folie i en æske.

Pakningsstørrelser: 2, 4, 8, 12, 14, 28, 56 og 84 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

Medborgarplatsen 25

118 72 Stockholm, Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 57455

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. marts 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

23. maj 2018

57455_spc.docx

Side 14 af 14