Takrozem

27. marts 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Takrozem, salve

0.

D.SP.NR.

29488

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Takrozem

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 g salve indeholder tacrolimusmonohydrat svarende til 1,0 mg tacrolimus.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Salve

Hvid til svagt gullig salve.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Takrozem er indiceret til voksne og unge (16 år og derover).

Behandling af eksemudbrud

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis hos voksne, der ikke responderer

tilfredsstillende på eller ikke tåler konventionelle behandlinger såsom topikale

kortikosteroider.

Vedligeholdelsesbehandling

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis til forebyggelse af eksemudbrud og

forlængelse af sygdomsfrie intervaller hos patienter, som oplever hyppige eksacerbationer

af sygdommen (dvs. forekommer 4 gange eller mere om året), og som har haft et initialt

respons på maksimalt 6 ugers behandling med tacrolimus-salve to gange daglig (læsioner

helet, næsten helet eller kun mildt afficeret).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

54896_spc.docx

Side 1 af 17

Behandling med Takrozem skal initieres af læger med erfaring i diagnosticering og

behandling af atopisk dermatitis.

Tacrolimus findes i to styrker, tacrolimus 0,03 % salve og tacrolimus 0,1 % salve.

Dosering

Behandling af eksemudbrud

Takrozem kan anvendes til korttidsbehandling og intermitterende langtidsbehandling.

Behandlingen bør ikke være kontinuerlig i en længerevarende periode.

Behandlingen med Takrozem bør påbegyndes, når de første tegn og symptomer viser sig.

Hvert afficeret hudområde bør behandles med Takrozem salve, indtil læsionerne er helet,

næsten helet eller kun mildt afficeret. Herefter betragtes patienterne som egnet til

vedligeholdelsesbehandling (se nedenfor). Ved de første tegn på tilbagevenden af

sygdomssymptomerne (eksemudbrud) bør behandlingen genoptages.

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandlingen bør begyndes med Takrozem 0,1 % to gange om dagen, indtil læsionen er

helet. Hvis symptomerne vender tilbage, skal behandlingen med Takrozem 0,1 % to gange

om dagen genoptages. Hvis den kliniske tilstand tillader det, bør man forsøge at reducere

applikationsfrekvensen eller benytte den svagere tacrolimus 0,03 % salve.

Generelt ses forbedring inden for en uge efter behandlingsstart. Hvis der ikke ses tegn på

forbedring efter to ugers behandling, bør yderligere behandlingsmuligheder overvejes.

Ældre personer

Der er ikke foretaget specifikke studier med ældre personer. De kliniske erfaringer, som er

tilgængelige for denne patientpopulation, tyder imidlertid ikke på, at dosisjustering er

nødvendig.

Pædiatrisk population

Til børn fra 2 til 16 år bør kun anvendes tacrolimus 0,03 % salve.

Takrozem salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før yderligere data er tilgængelige.

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter, som responderer på op til 6 ugers behandling med tacrolimus-salve to gange

daglig (helet, næsten helet eller kun mildt afficeret), er egnet til

vedligeholdelsesbehandling.

Voksne og unge (16 år og derover)

Voksne patienter (16 år gamle og ældre) bør anvende Takrozem 0,1 % salve.

For at forhindre eksemudbrud bør Takrozem salve påsmøres en gang daglig to gange om

ugen (f.eks. mandag og torsdag) på de områder, som sædvanligvis er afficeret af atopisk

dermatitis.

Mellem påsmøringerne bør der være 2-3 dage uden Takrozem-behandling.

Efter 12 måneders behandling bør patientens kliniske tilstand vurderes af lægen, og der

skal tages stilling til, om vedligeholdelsesbehandlingen skal fortsættes, selv om der ikke

findes sikkerhedsdata for vedligeholdelsesbehandling ud over 12 måneder.

Hvis der opstår tegn på et eksemudbrud, bør behandling to gange daglig genoptages (se

"Behandling af eksemudbrud" ovenfor).

54896_spc.docx

Side 2 af 17

Ældre personer

Der er ikke foretaget specifikke studier med ældre personer (se "Behandling af

eksemudbrud" ovenfor).

Pædiatrisk population

Til børn fra 2 til 16 år bør kun anvendes tacrolimus 0,03 % salve.

Takrozem salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før der foreligger yderligere data.

Administration

Takrozem salve skal påsmøres i et tyndt lag på det afficerede eller sædvanligvis afficerede

hudområde. Takrozem salve kan benyttes overalt på kroppen, inklusive ansigt, hals og

ekstremiteternes fleksurarealer men ikke på slimhinder. Takrozem salve må ikke benyttes

under okklusion, da denne administrationsmåde ikke er undersøgt hos patienter (se pkt.

4.4).

Patienter bør rådes til ikke bade eller svømme umiddelbart efter påsmøring af salven; vand

kan vaske medicinen væk.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for makrolider generelt eller over for et eller

flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under behandling med Takrozem skal hudens eksponering for sollys minimeres og

ultraviolet (UV) lys fra et solarium samt behandling med UVB eller UVA i kombination

med psoralener (PUVA) undgås (se pkt. 5.3). Lægen bør informere patienterne om egnede

solbeskyttelsesmetoder, som f.eks. minimering af den tid, der tilbringes i solen, brug af

solbeskyttende cremer samt tildækning af huden med passende beklædning. Takrozem

salve må ikke anvendes på læsioner, som bedømmes til at være potentielt maligne eller

præmaligne.

Enhver forandring i huden på behandlingsområdet, som er forskellig fra tidligere eksem

skal undersøges af en læge.

Det kan ikke anbefales at anvende tacrolimus-salve til patienter med defekt hudbarriere

såsom Nethertons syndrom, lamelløs iktyose, generaliseret erytroderma eller kutan graft

versus host-sygdom. Disse hudsygdomme kan øge den systemiske absorption af

tacrolimus. Oral indtagelse af tacrolimus anbefales heller ikke til behandling af disse

hudsygdomme. Efter markedsføringen er der blevet rapporteret tilfælde med øget

tacrolimus-serumkoncentration hos patienter med disse hudsygdomme.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Takrozem anvendes til patienter som skal have et stort

hudareal behandlet over en længere tidsperiode, især hvis det drejer sig om børn (se pkt.

4.2).

Patienterne, specielt børn, bør løbende evalueres under behandlingen med Takrozem med

hensyn til behandlingsrespons og behovet for fortsat behandling. Efter 12 måneders

behandling bør denne evaluering indbefatte seponering af Takrozem-behandlingen hos

børn (se pkt. 4.2).

Der er risiko for lokal, kutan immunsuppression, som kan være årsagen til den øgede

forekomst af bakterie- og virusinfektioner i huden og de indberettede tilfælde af maligne

54896_spc.docx

Side 3 af 17

hudlidelser i forbindelse med behandling med tacrolimus-salve (se pkt. 5.1). Den

ordinerende læge skal være opmærksom på dette og anvende en behandlingsstrategi, der

minimerer denne risiko, herunder brug af den laveste styrke, påsmøringshyppighed og

behandlingsvarighed, hvormed symptomerne kan kontrolleres.

Takrozem indeholder den aktive substans tacrolimus, som er en calcineurinhæmmer. Hos

transplantationspatienter er langvarig systemisk og intens immunsuppression efter

systemisk administration af calcineurinhæmmere associeret med en øget risiko for

udvikling af lymfomer og hudmaligniteter. Der er rapporteret tilfælde af maligniteter, inkl.

kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom) og andre typer lymfomer og hudkræft hos patienter,

som bruger tacrolimus-salve (se pkt. 4.8). Takrozem bør ikke anvendes til patienter med

medfødt eller erhvervet immundefekt eller til patienter i behandling med lægemidler, som

forårsager immunsuppression.

Patienter med atopisk dermatit behandlet med tacrolimus er ikke set at have signifikante

systemiske tacrolimusniveauer.

Lymfadenopati er i sjældne tilfælde (0,8 %) set i kliniske afprøvninger. Flertallet af disse

har været relateret til infektioner (hud, luftveje, tænder) og svandt ved behandling med

antibiotika. Transplanterede patienter, der får immunsuppressiv behandling (f.eks.

systemisk tacrolimus) har en øget risiko for at udvikle lymfomer, hvorfor patienter, der

behandles med Takrozem og udvikle lymfadenopati, bør følges nøje for at sikre, at

lymfadenopatien helbredes. Lymfadenopati som er kendt ved initiering af behandlingen,

skal undersøges og holdes under observation. I tilfælde af persisterende lymfadenopati bør

man forsøge at klarlægge lymfadenopatiens ætiologi. Hvis man ikke kan finde en klar

årsag til lymfadenopatien, eller i tilfælde af akut infektiøs mononucleose bør det overvejes

at seponere behandlingen med Takrozem.

Tacrolimus-salve er ikke blevet afprøvet for virkning og sikkerhed ved behandling af

klinisk inficeret atopisk dermatitis. Før man starter behandling med Takrozem salve, skal

alle områder med klinisk inficeret atopisk dermatitis være helede. Patienter med atopisk

dermatitis er prædisponerede for superficielle hudinfektioner. Behandling med Takrozem

kan øge risikoen for follikulitis og infektion med herpes virus (herpes simplex dermatitis

[eczema herpeticum], herpes simplex [forkølelsessår], Kaposis varicelliforme eruption) (se

pkt. 4.8). Man bør tage disse infektioner i betragtning når man vurderer risici og fordele

ved Takrozem.

Blødgørende cremer bør ikke benyttes på et behandlet hudområde fra 2 timer før til 2 timer

efter påsmøring af Takrozem salve. Samtidig behandling med andre hudmidler er ikke

blevet undersøgt. Der er ingen erfaring med samtidig behandling med systemiske steroider

eller immunsuppressive lægemidler.

Man skal undgå kontakt med øjne eller slimhinder. Hvis salven ved et uheld appliceres på

disse områder, skal salven tørres grundigt af og/eller skylles af med vand.

Brug af tacrolimus-salve under okklusion er ikke undersøgt på patienter.

Okklusionsforbinding anbefales ikke.

Som ved alle andre topiske lægemidler skal patienten vaske hænder efter påsmøring, med

mindre man også ønsker at behandle hænderne.

54896_spc.docx

Side 4 af 17

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, og selv om blodkoncentrationen er lav i

forbindelse med lokalbehandling, skal der udvises forsigtighed ved brug af salven til

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lokale interaktionsstudier med tacrolimus-salve.

Da tacrolimus ikke metaboliseres i huden, er der intet potentiale for perkutane

interaktioner, der ville kunne påvirke metabolismen af tacrolimus.

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via hepatisk Cytochrom P450 3A4

(CYP3A4). Den systemiske eksponering fra lokal anvendelse af tacrolimus er lav (< 1,0

ng/ml) og påvirkes næppe ved samtidig brug af kendte inhibitorer of CYP3A4. Da

muligheden for interaktioner imidlertid ikke helt kan udelukkes, bør samtidig

administration af kendte CYP3A4 inhibitorer (f.eks. erythromycin, itraconazol,

ketoconazol og diltiazem) til patienter med udbredte og/eller erythrodermiske lidelser ske

med forsigtighed.

Pædiatrisk population

Et interaktionsstudie med en proteinkonjugeret vaccine mod Neisseria meningitidis

serogruppe C er blevet udført hos børn i alderen 2-11 år. Der er ikke observeret nogen

virkning på umiddelbart vaccinerespons, generering af immunhukommelse eller humoral

og cellemedieret immunitet (se pkt. 5.1).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen fertilitetsdata.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af tacrolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet ved systemisk administration (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt.

Takrozem salve bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation.

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk efter systemisk administration. Selvom

kliniske data har vist, at den systemiske eksponering er lav ved brug af tacrolimus-salve,

anbefales det ikke at amme under behandling med Takrozem salve.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Takrozem salve påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner.

54896_spc.docx

Side 5 af 17

4.8

Bivirkninger

I kliniske studier oplever omkring 50 % af patienter en eller anden form for hudirritation

på applikationsstedet. Brændende følelse og kløe forekommer meget almindelig,

sædvanligvis af let til moderat intensitet. Dette svinder sædvanligvis i løbet af en uge efter

behandlingens start. Erytem er en almindeligt rapporteret bivirkning. Varmefølelse, smerte,

paræstesi og udslæt på applikationsstedet er ligeledes almindeligt forekommende. Alkohol

intolerance (flushing eller hudirritation efter indtagelse af en alkoholisk drik) er også

almindelig.

Patienterne har muligvis en forhøjet risiko for folliculitis, akne og herpesvirusinfektioner.

Bivirkninger, der formodes at være relaterede til behandlingen, er angivet nedenfor efter

systemorganklasser. Hyppigheden er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til

< 1/10

Ikke

almindeli

g

≥ 1/1000

til

< 1/100

Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud

fra forhånden-

værende data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Lokale

hudinfektioner

uanset specifik

ætiologi herunder,

men ikke

begrænset til:

Eczema

herpeticum,

Follikulitis,

Herpes simplex,

Herpes virus

infektion,

Kaposis

varicelliforme

eruption*

Oftalmisk

herpesinfektion*

Metabolisme

og ernæring

Alkoholintolerance

(flushing eller

hudirritation efter

indtagelse af

alkohol)

Nervesystemet

Paræstesi og

dysæstesi

(hyperæstesi,

brændende

følelse)

Hud og

subkutane væv

Pruritus,

Hudirritation

Acne*

Rosacea*

Lentigo*

Almene

symptomer og

reaktioner på

Brænden på

applikations

-stedet,

Varme på

applikationsstedet,

Erytem på

Ødem på

applikationsstedet*

54896_spc.docx

Side 6 af 17

administration

s-stedet

Kløe på

applikations

-stedet

applikationsstedet,

Smerte på

applikationsstedet,

Irritation på

applikationsstedet,

Paræstesi på

applikationsstedet,

Udslæt på

applikationsstedet,

Overfølsomhed på

applikationsstedet

Undersøgelser

Øget medicin-

koncentration* (se

pkt. 4.4)

* Bivirkningen er blevet rapporteret i forbindelse med erfaringer efter markedsføringen

Bivirkningen er blevet rapporteret i forbindelse med et klinisk fase III-forsøg med Takrozem 0,1

% salve

Postmarketing

Der er rapporteret maligniteter inklusive kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom) og andre

typer lymfomer og hudcancere hos patienter behandlet med tacrolimus-salve (se pkt. 4.4).

Vedligeholdelsesbehandling

I et studie med vedligeholdelsesbehandling (behandling to gange ugentlig) hos voksne og

børn med moderat til svær atopisk dermatitis forekom følgende bivirkninger oftere end i

kontrolgruppen: impetigo på applikationsstedet (7,7 % hos børn) og infektioner på

applikationsstedet (6,4 % hos børn og 6,3 % hos voksne).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Overdosering som følge af lokal applikation er usandsynlig.

Hvis salven indtages oralt kan almindelige støtteforanstaltninger komme på tale. Disse kan

omfatte måling af vitale tegn samt observation af klinisk status. På grund af salve-

grundlagets sammensætning kan provokation af opkastning eller maveskylning ikke

anbefales.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

54896_spc.docx

Side 7 af 17

ATC-kode: D 11 AH 01. Dermatologiske midler, andre.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Tacrolimus virkningsmekanisme ved atopisk dermatitis er ikke fuldt klarlagt. Følgende er

observeret, men den kliniske betydning af disse observationer ved atopisk dermatitis er

ikke kendt.

Via binding til et specifikt cytoplasmisk immunophilin (FKBP12) hæmmer tacrolimus

calciumafhængig signaltransduktion i T-celler og hindrer på denne måde transkription og

syntese af IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 og andre cytokiner som GM-CSF, TNF-α og IFN-γ.

In vitro reducerer tacrolimus den stimulerende effekt på T-celler i Langerhanske celler

isoleret fra normal human hud. Tacrolimus er også vist at hæmme frigørelse af

inflammationsmediatorer fra hudmastceller og fra basofile og eosinofile leukocytter.

Hos dyr undertrykker tacrolimus-salve inflammatoriske reaktioner i eksperimentelle og

spontane dermatitismodeller, der ligner den humane atopiske dermatitis. Tacrolimus-salve

reducerede ikke hudtykkelsen og gav ikke hudatrofi hos dyr.

Hos patienter med atopisk dermatitis var bedringen af hudlæsioner under salvebehandling

med tacrolimus ledsaget af reduceret Fc-receptor-ekspression på Langerhanske celler og en

reduktion af deres hyperstimulerende effekt på T-celler. Tacrolimus-salve har ingen effekt

på kollagensyntesen hos mennesker.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning og sikkerhed er blevet undersøgt hos mere end 18.500 patienter behandlet med

originalproduktets tacrolimus-salver i fase I til fase III kliniske afprøvninger. Data fra seks

større afprøvninger bliver vist her.

I en seks-måneders multicenter, dobbelt-blind, randomiseret afprøvning blev 0,1 %

tacrolimus-salve administreret 2 gange om dagen til voksne med moderat til svær atopisk

dermatitis, og blev sammenlignet med lokal kortikosteroidbehandling (0,1 %

hydrocortisonbutyrat på kroppen og ekstremiteter og 1 % hydrocortisonacetat på ansigt og

hals). Det primære endepunkt var responsraten ved måned 3, defineret som delen af

patientgruppen med mindst 60 % forbedring i mEASI (modified Eczema Area and Severity

Index) fra baseline til måned 3. Responsraten i 0,1 % tacrolimusgruppen (71,6 %) var

signifikant højere end den i gruppen med lokal kortikosteroidbehandling (50,8 %,

p < 0,001; Tabel 1). Responsraten ved måned 6 svarede til resultaterne ved måned 3.

Tabel 1. Virkning af originalproduktets 0,1 % salve sammenlignet med lokal kortikosteroid ved

måned 3

Lokal kortikosteroidbehandling

§ (N=485)

Tacrolimus 0,1 %

(N=487)

Responsrate på ≥ 60 % bedring i

mEASI (Primært endepunkt)§§

50,8 %

71,6 %

Forbedring ≥ 90 % i lægens samlede

vurdering

28,5 %

47,7 %

Lokal kortikosteroidbehandling = 0,1 % hydrocortisonbutyrat på krop og ekstremiteter, 1 %

hydrocortisonacetat på ansigt og hals.

§§ Højere værdi = større bedring

Incidens og natur af de fleste bivirkninger var ens i de to grupper. Brændende fornemmelse

i huden, herpes simplex, alkoholintolerance (facial flushing eller øget hudfølsomhed efter

54896_spc.docx

Side 8 af 17

alkoholindtagelse), prikken i huden, hyperæstesi, acne og fungal dermatitis forekom dog

hyppigere i tacrolimusgruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i

laboratorieværdier eller i vitale tegn i nogen af grupperne i studiets forløb.

I den anden kliniske afprøvning blev børn i alderen 2 år til 15 år med moderat til svær

atopisk dermatitis behandlet 2 gange om dagen i 3 uger med 0,03 % tacrolimus-salve, 0,1

% tacrolimus-salve eller 1 % hydrocortisonacetat-salve. Det primære endepunkt var arealet

under kurven (AUC) af mEASI som procent af baseline mean værdien i behandlings-

perioden. Resultaterne af denne multicenter, dobbelt-blinde, randomiserede afprøvning

viste at tacrolimus-salve, 0,03 % og 0,1 % har signifikant bedre effekt (p<0,001 for begge)

end 1 % hydrocortisonacetat-salve (Tabel 2).

Tabel 2. Virkning af originalproduktets salver sammenlignet med hydrocortisonacetat 1 % salve

ved uge 3

Hydrocortisonacetat 1

% (N=185)

Tacrolimus 0,03 %

(N=189)

Tacrolimus 0,1 %

(N=186)

Median mEASI som procent

af baseline mean AUC

(Primært endepunkt)§

64,0 %

44,8 %

39,8 %

Bedring ≥ 90 % i lægens

samlede vurdering

15,7 %

38,5 %

48,4 %

§ mindre værdier = større bedring

Incidensen af brændende følelse i huden var højere i gruppen, der blev behandlet med

tacrolimus, end i hydrocortisongruppen. Kløe formindskedes over tid i tacrolimusgruppen,

men ikke i hydrocortisongruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i

laboratorieværdier eller i vitale tegn i nogen af behandlingsgrupperne.

Formålet med det tredje multicenter, dobbelt-blind, randomiserede studie var at undersøge

virkning og sikkerhed af 0,03 % tacrolimus-salve, når denne blev appliceret 1-2 gange om

dagen sammenlignet med administration af 1 % hydrocortisonacetat-salve 2 gange om

dagen til børn med moderat til svær atopisk dermatitis. Behandlingens varighed var op til 3

uger.

Tabel 3. Virkning af originalproduktets salver sammenlignet med hydrocortisonacetat 1 % salve

ved uge 3

Hydrocortisonacetat 1

To gange om dagen

(N=207)

Tacrolimus 0,03 %

En gang om dagen

(N=207)

Tacrolimus 0,03

To gange om

dagen (N=210)

Procent fald i median

mEASI

(Primært endepunkt)§

47,2 %

70,0 %

78,7 %

Bedring ≥ 90 % i

lægens

samlede vurdering

13,6 %

27,8 %

36,7 %

§ højere værdi = større bedring

54896_spc.docx

Side 9 af 17

Det primære endepunkt var defineret som den procentvise formindskelse af mEASI fra

baseline og indtil afslutning af behandlingen. En statistisk signifikant øget bedring blev

vist for administration af 0,03 % tacrolimus-salve en gang om dagen og to gange om dagen

i sammenligning med administration af hydrocortisonacetat-salve to gange om dagen (p <

0,001 for begge). 0,03 % tacrolimus-salve appliceret 2 gange om dagen var mere effektivt

end applikation en gang om dagen (Tabel 3). Incidensen af lokal brændende følelse i huden

var højere i tacrolimusbehandlingsgruppen end i hydrocortisongruppen. Der var ingen

klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i vitale tegn i nogen af grupperne i

løbet af studiet.

I det fjerde studie blev omkring 800 patienter (≥ 2 år gamle) behandlet intermitterende eller

kontinuerligt i op til 4 år med 0,1 % tacrolimus-salve i et åbent langtidsstudie af sikkerhed

med 300 patienter, der blev behandlet i mindst 3 år, og 79 patienter, der blev behandlet i

mindst 42 måneder. På basis af ændringerne fra baseline i EASI og arealet af afficeret

område havde patienterne, uanset alder, bedring af den atopiske dermatitis ved alle de

følgende målinger. Der var desuden ingen tegn på tab af virkning i studiets forløb. Den

samlede incidens af bivirkninger mindskedes i studiets forløb for alle patienter uanset

alder. De tre mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret, var influenzalignende

symptomer (snue, forkølelse, influenza, infektioner i de øvre luftveje osv.), kløe og en

brændende fornemmelse i huden. Man så i dette langtidsstudie ingen bivirkninger, der ikke

var rapporteret ved kortere behandlingstid og/eller tidligere studier.

Virkning og sikkerhed af tacrolimus-salve ved vedligeholdelsesbehandling af mild til svær

atopisk dermatitis blev vurderet hos 524 patienter i to fase III multicenter kliniske studier

af identisk design, et med voksne patienter (≥ 16 år) og et med pædiatriske patienter (2-15

år). I begge studier indgik patienter med aktiv sygdom i en åben behandlingsperiode på

maksimalt 6 uger, hvor de behandlede afficerede læsioner med tacrolimus-salve to gange

daglig, indtil forbedringen havde nået en prædefineret score (Investigator’s Global

Assessment [IGA] ≤ 2, dvs. helet, næsten helet eller kun mild sygdom). Derefter indgik

patienterne i en dobbelt-blindet sygdomskontrolperiode (DCP) i op til 12 måneder.

Patienterne blev randomiseret til at modtage enten tacrolimus-salve (0,1 % til voksne, 0,03

% til børn) eller vehikel, én gang daglig to gange om ugen om mandagen og torsdagen.

Hvis der opstod eksacerbation af sygdommen, blev patienterne behandlet åbent med

tacrolimus-salve to gange daglig i maksimalt 6 uger, indtil IGA-score igen var ≤ 2.

Det primære endepunkt for begge studier var antallet af eksacerbationer af sygdommen,

der krævede en ’betydelig terapeutisk intervention’ i DCP, defineret som en forværring

med IGA på 3-5 (dvs. moderat, alvorlig eller meget alvorlig sygdom) på den første dag

med eksemudbrud, og som krævede mere end 7 dages behandling. Begge studier viste en

signifikant effekt af behandling med tacrolimus-salve to gange daglig med hensyn til

primære og væsentlige sekundære endepunkter over en periode på 12 måneder i en samlet

patientpopulation med mild til alvorlig atopisk dermatitis. I en subanalyse af en samlet

patientpopulation med moderat til alvorlig atopisk dermatitis forblev disse forskelle

statistisk signifikante (tabel 4). Der blev ikke observeret bivirkninger i dette studie, som

ikke tidligere har været rapporteret.

Tabel 4. Virkning (moderat til alvorlig subpopulation) af originalproduktets salver sammenlignet

med vehikel

Voksne, ≥ 16 år

Børn, 2-15 år

Tacrolimus 0,1 %

To gange ugentlig

(N=80)

Vehikel

To gange

ugentlig

(N=73)

Tacrolimus

0,03 %

To gange

ugentlig

Vehikel

To gange ugentlig

(N=75)

54896_spc.docx

Side 10 af 17

(N=78)

Median af antallet af

eksacerbationer, som

kræver betydelig

intervention, justeret for

’time at risk’ (% af

patienter uden

eksemudbrud krævende

betydelig intervention)

1,0 (48,8 %)

5,3 (17,8 %)

1,0 (46,2 %)

2,9 (21,3 %)

Median af tiden til første

eksacerbation krævende

betydelig intervention

142 dage

15 dage

217 dage

36 dage

Median af antallet af

eksacerbationer justeret for

’time at risk’ (% patienter

uden nogen

eksemudbrudsperioder)

1,0 (42,5 %)

6,8 (12,3 %)

1,5 (41,0 %)

3,5 (14,7 %)

Median af tiden til første

eksacerbation

123 dage

14 dage

146 dage

17 dage

Middelværdiprocenten

(SD) af antal dage med

behandling af

eksacerbation

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

P < 0.001 til fordel for tacrolimus-salve 0,1 % (voksne) og 0,03 % (børn) for primære og

væsentlige sekundære endepunkter

Et syv måneder langt dobbeltblindet, randomiseret, parallelgruppe-studie hos pædiatriske

patienter (2-11 år) med moderat til svær atopisk dermatitis er blevet udført. I den ene arm

fik patienterne tacrolimus 0,03 % salve (n=121) to gange daglig i 3 uger og derefter en

gang daglig indtil opheling. I komparatorarmen fik patienterne 1 % hydrocortisonacetat-

salve (HA) til hoved og hals og 0,1 % hydrocortisonbutyrat-salve til overkrop og

ekstremiteter (n=111) to gange daglig i 2 uger og derefter HA to gange daglig på alle

afficerede områder. I denne periode fik alle patienter og kontrolgruppen (n=44) en primær

immunisering og en revaccination med en proteinkonjugeret-vaccine mod Neisseria

meningitidis serogruppe C.

Studiets primære endepunkt var responsraten på vaccination, defineret som procentdelen af

patienter med en serum baktericid antistof (SBA)-titer ≥ 8 ved besøget i den 5. uge.

Analyse af responsraten i uge 5 viste ækvivalens mellem behandlingsgrupperne

(hydrocortison 98,3 %, tacrolimus-salve 95,4 %; 7-11 år: 100 % i begge arme).

Kontrolgruppen viste lignende resultater.

Det primære respons på vaccination påvirkedes ikke.

Data vedrørende klinisk virkning og sikkerhed af Takrozem 0,1 % salve

650 voksne patienter med moderat til svær atopisk dermatitis blev inkluderet i et

randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, tre-armet, paralleltildelings- og

multicenterforsøg med henblik på evaluering af terapeutisk ækvivalens.

Behandlingsvarigheden var op til 6 uger. I alt 650 patienter blev randomiseret og doseret i

forholdet 2:2:1 til Takrozem 0,1 % salve, originalproduktets tacrolimus 0,1 % salve eller

placebo [vehikel (salvebasen)]. Patienterne fik administreret et af forsøgsprodukterne to

gange daglig i 6 uger i forholdet 2:2:1. Behandlingsarmen blev bestemt ud fra

54896_spc.docx

Side 11 af 17

randomiseringsskemaet. Patienterne besøgte klinikken ved 9 forskellige lejligheder til

komparative sikkerheds- og virkningsvurderinger.

Patienter inkluderet i per-protokol-populationen (PP) og intent-to-treat-populationerne

(ITT) blev anvendt til evaluering af alle primære og sekundære endepunkter. Ud af 650

patienter var 547 patienter kvalificeret til PP-sættet, og 630 patienter var kvalificeret til

ITT-sættet. Det primære endepunkt var defineret som gennemsnitlig procentvis ændring

fra baseline (% change from baseline (CFB)) i EASI-totalscore i PP- og ITT-sættene.

Tabel 5. Gennemsnitlig EASI-score i PP-sæt:

Parameter

Takrozem 0,1 %

salve

(N=220)

Originalproduktets

0,1 % salve

(N=224)

Placebo

(N=103)

Gennemsnitlig (SD) EASI-

totalscore ved baseline

15,35 (12,150)

15,51 (11,486)

14,73 (12,203)

Gennemsnitlig (SD) EASI-

totalscore ved behandlingens

afslutning (uge 6)

3,25 (4,899)

3,03 (4,962)

8,71 (10,593)

Absolut ændring i EASI-totalscore

fra baseline til

behandlingsafslutning

12,307 (10,2213)

12,525 (9,9890)

6,282 (5,9339)

Tabel 6. Gennemsnitlig EASI-score i ITT-sæt

Parameter

Takrozem 0,1 %

salve

(N=253)

Originalproduktets

0,1 % salve

(N=251)

Placebo

(N=126)

Gennemsnitlig (SD) EASI-

totalscore ved baseline

15,28 (11,835)

15,28 (11,356)

14,63 (11,501)

Gennemsnitlig (SD) EASI-

totalscore ved behandlingens

afslutning (uge 6)

3,68 (5,968)

3,20 (5,461)

9,84 (11,863)

Absolut ændring i EASI-totalscore

fra baseline til

behandlingsafslutning

11,975 (9,9381)

12,012 (9,9221)

6,636 (6,7981)

Tabel 7. Virkning af Takrozem 0,1 % salve vs. originalproduktets 0,1 % salve ved uge 6

Parametre

Takrozem 0,1 % salve vs. originalproduktets 0,1 % salve to

gange daglig

Gennemsnitlig % CFB i EASI-

totalscore i PP-sæt

-2,23 % (95 % CI: -8,60 % til 4,13 %)

(N=547)

Gennemsnitlig % CFB i EASI-

totalscore i ITT-sæt

-3,52 % (95 % CI: -11,01 % til 3,97 %)

(N=630)

95 % CI for forskellen i gennemsnitlig procentvis ændring i EASI-totalscore i forhold til

baseline for test- versus originalproduktet i PP-sættet ligger inden for den præspecificerede

grænse (-15,00 %, 15,00 %) for terapeutisk ækvivalens.

Tabel 8. Virkning af Takrozem 0,1 % salve og originalproduktet 0,1 % salve sammenlignet med

placebo ved uge 6

Parametre

Takrozem 0,1 % salve to gange

daglig

Originalproduktets 0,1 % salve to

gange daglig

Gennemsnitlig % CFB i

28,46 %

30,70 %

54896_spc.docx

Side 12 af 17

EASI-totalscore i PP-sæt

sammenlignet med placebo

(97,5 % CI: 19,62 % til 37,30 %)

(N=547)

(97,5 % CI: 21,88 % til 39,51 %)

(N=547)

Gennemsnitlig % CFB i

EASI-totalscore i ITT-sæt

sammenlignet med placebo

35,26 %

(97,5 % CI: 25,12 % til 45,41 %)

(N=630)

38,78 %

(97,5 % CI: 28,62 % til 48,95 %)

(N=630)

Den nedre grænse for 97,5 % CI for forskellen i gennemsnitlig procentvis ændring i EASI-

totalscore i forhold til baseline for Takrozem 0,1 % salve versus placebo og

originalproduktet 0,1 % salve versus placebo er over 0 i PP-sættet, hvilket dokumenterer

superioritet af Takrozem 0,1 % salve og originalproduktet 0,1 % salve i forhold til placebo.

Hyppigheden og karakteren af de fleste bivirkninger var ensartet i de to behandlings-

grupper med tacrolimus-salve. De hyppigst indberettede bivirkninger var smerter på

administrationsstedet, pruritus på administrationsstedet, pruritus, brændende fornemmelse i

huden, overfølsomhed på administrationsstedet, hudirritation, papler på administrations-

stedet, varme på administrationsstedet og atopisk dermatitis. Der var ingen klinisk

relevante ændringer i laboratorieværdier eller vitale tegn i nogen af behandlingsgrupperne i

løbet af studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Kliniske data har vist, at koncentrationen af tacrolimus i den systemiske cirkulation er lav

efter applikation på huden, og i de tilfælde koncentrationen har været målelig, kun målelig

i kortere perioder.

Absorption

Data fra sunde forsøgspersoner indikerer, at der kun er ringe eller ingen systemisk

eksponering for tacrolimus efter en enkelt eller gentagen applikation af tacrolimus-salve.

Flertallet af de patienter med atopisk dermatitis (voksne og børn), der er blevet behandlet

med en enkelt eller med gentagen applikation af tacrolimus-salve (0,03 - 0,1 %), og

spædbørn fra 5 måneders alderen behandlet med tacrolimus-salve (0,03 %), havde

blodkoncentrationer < 1,0 ng/ml. I de tilfælde, hvor man fandt blodkoncentrationer > 1

ng/ml, var disse kun af kort varighed. Den systemiske eksponering stiger med øgede

behandlingsområder. Men både størrelsen og hastigheden af den lokale absorption falder i

takt med, at huden heler. Hos både voksne og børn, der får behandlet 50 % af kroppens

overflade, er den systemiske eksponering (dvs. AUC) af tacrolimus fra tacrolimus-salve

cirka 30-gange mindre end hvad man finder ved orale immunosuppressive doser i nyre- og

levertransplanterede patienter. Det vides ikke hvor lave tacrolimus blodkoncentrationer,

der vil kunne give systemisk effekt. Der har ikke været tegn på systemisk akkumulation af

tacrolimus i patienter (voksne og børn), der er blevet behandlet med tacrolimus-salve i

længere perioder (op til 1 år).

Fordeling

Da den systemiske eksponering er lav ved behandling med tacrolimus-salve, er den

kraftige plasmabinding af tacrolimus (> 98,8 %) næppe klinisk relevant.

Efter lokal applikation af tacrolimus-salve, bliver tacrolimus selektivt optaget i huden med

minimal diffusion til den systemiske cirkulation.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at tacrolimus-salve metaboliseres af human hud. Systemisk

tilgængeligt tacrolimus er metaboliseres i omfattende grad i leveren via CYP3A4.

54896_spc.docx

Side 13 af 17

54896_spc.docx

Side 14 af 17

Eliminering

Efter intravenøs administration er tacrolimus vist at være et stof med lav clearance. Den

gennemsnitlige totale clearance fra kroppen er omkring 2,25 l/time. Den hepatiske

clearance af systemisk tilgængeligt tacrolimus kan være nedsat hos patienter med svær

nedsættelse af leverfunktionen, eller ved samtidig behandling med lægemidler, der er

potente inhibitorer af CYP3A4.

Efter gentagen lokal applikation af salven, beregnede man halveringstiden til 75 timer for

voksne og 65 timer for børn.

Pædiatrisk population

Tacrolimus' farmakokinetik efter lokal applikation ligner den, der er indberette for voksne

med minimal systemisk eksponering og ingen tegn på akkumulering (se ovenfor).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitet efter gentagne doser og lokal tolerabilitet

Gentagen lokal administration af enten tacrolimus-salve eller af salve-vehikel til rotter,

kaniner og minigrise medførte lettere dermale ændringer, såsom erytem, ødem og papler.

Langtids lokalbehandling af rotter med tacrolimus medførte systemisk toksicitet med

forandringer i nyrer, bugspytkirtel, øjne og nervesystem. Forandringerne skyldtes kraftig

systemisk eksponering hos gnavere på grund af udtalt transdermal absorption af

tacrolimus. En let reduceret øgning af kropsvægten hos hundyr var den eneste systemiske

forandring hos minigrise ved brug af salve med højt indhold af tacrolimus (3 %).

Kaniner er specielt følsomme for tacrolimus administreret intravenøst, idet man ser

reversibel kardiotoksicitet.

Mutagenicitet

Med in vitro- og in vivo-tests har man ikke kunnet påvise tegn på genotoksisk potentiale af

tacrolimus.

Karcinogenicitet

Systemiske karcinogenicitetsundersøgelser hos mus (18 måneder) og rotter (24 måneder)

viste ingen tegn på karcinogent potentiale.

Man fandt ingen hudtumorer i en 24 måneders undersøgelse af dermal karcinogenicitet hos

mus, hvor man benyttede 0,1 % salve. I denne undersøgelse fandt man en øget forekomst

af lymfomer på grund af den høje systemiske eksponering.

I et fotokarcinogenicitetsstudie fik hårløse albinomus kronisk behandling med tacrolimus-

salve og UV-bestråling. Dyr, der fik behandling med tacrolimus-salven viste en signifikant

reduceret tid indtil udvikling af hudtumorer (planocellulære karcinomer) samt et øget antal

tumorer. Det er uklart om effekten skyldes systemisk immunsuppression eller en lokal

effekt. Risikoen for mennesker kan ikke fuldstændig udelukkes, da potentialet for lokal

immunsuppression ved langtidsbrug af tacrolimus-salve er ukendt.

Reproduktionstoksicitet

Hos rotter og kaniner ses embryo-/føtotoksicitet, men kun i doser der har signifikant

toksisk effekt på moderdyret. Man fandt reduceret spermfunktion hos hanrotter ved høje

subkutane doser af tacrolimus.

54896_spc.docx

Side 15 af 17

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Paraffin, hvid blød

Paraffinolie

Propylencarbonat

Bivoks, hvid

Paraffin

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet: 3 år.

Efter anbrud: 90 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminiumlaminattube med en inderbeklædning af lavdensitetspolyethylen lukket med et

hvidt polypropylen-skruelåg.

Pakningsstørrelser: 10 g, 30 g og 60 g.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pierre Fabre Dermatologie

45, place Abel Gance

92 100 Boulogne

Frankrig

Repræsentant

Pierre Fabre Pharma Norden AB

Turebergs Torg 1

191 47 Sollentuna

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54896

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. november 2017

54896_spc.docx

Side 16 af 17

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

27. marts 2018

54896_spc.docx

Side 17 af 17