Tacrolimus "Accord"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve
  • Dosering:
  • 0,1 %
  • Lægemiddelform:
  • salve
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54894
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

31. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Tacrolimus "Accord", salve

0.

D.SP.NR.

29487

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tacrolimus "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 g salve indeholder 1,0 mg tacrolimus som tacrolimusmonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Salve

Hvid til svagt gullig salve.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tacrolimus "Accord" 0,1% salve er indiceret til voksne og unge (16 år og derover)

Behandling af eksemudbrud

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis hos voksne, der ikke responderer

tilfredsstillende på eller ikke tåler konventionelle behandlinger såsom topikale

kortikosteroider.

Vedligeholdelsesbehandling

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis til forebyggelse af eksemudbrud og

forlængelse af sygdomsfrie intervaller hos patienter, som oplever hyppige eksacerbationer

af sygdommen (dvs. forekommer 4 gange eller mere om året), og som har haft et initialt

respons på maksimalt 6 ugers behandling med tacrolimussalve to gange daglig (læsioner

helet, næsten helet eller kun mildt afficeret).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Tacrolimus "Accord" skal initieres af læger med erfaring i diagnosticering

og behandling af atopisk dermatitis.

54894_spc.docx

Side 1 af 16

Tacrolimus er tilgængelig i to styrker, tacrolimus 0,03 % og tacrolimus 0,1 % salve.

Dosering

Behandling af eksemudbrud

Tacrolimus "Accord" kan anvendes til korttidsbehandling og intermitterende

langtidsbehandling. Behandlingen bør ikke være kontinuerlig i en længerevarende periode.

Behandlingen med Tacrolimus "Accord" bør påbegyndes, når de første tegn og symptomer

viser sig. Hvert afficeret hudområde bør behandles med Tacrolimus "Accord" salve, indtil

læsionerne er helet, næsten helet eller kun mildt afficeret. Herefter betragtes patienterne

som egnet til vedligeholdelsesbehandling (se nedenfor). Ved de første tegn på

tilbagevenden af sygdomssymptomerne (eksemudbrud) bør behandlingen genoptages.

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandlingen bør begyndes med Tacrolimus "Accord" 0,1 % to gange om dagen, indtil

læsionen er helet. Hvis symptomerne vender tilbage, skal behandlingen med Tacrolimus

"Accord" 0,1 % to gange om dagen genoptages. Hvis den kliniske tilstand tillader det, bør

man forsøge at reducere applikationsfrekvensen eller benytte den svagere tacrolimus 0,03

% salve.

Generelt ses forbedring inden for en uge efter behandlingsstart. Hvis der ikke ses tegn på

forbedring efter to ugers behandling, bør yderligere behandlingsmuligheder overvejes.

Ældre personer

Der er ikke foretaget specifikke undersøgelser med ældre personer. De kliniske erfaringer,

som er tilgængelige for denne patientpopulation, tyder imidlertid ikke på, at dosisjustering

er nødvendig.

Pædiatrisk population

Der bør kun anvendes tacrolimus 0,03 % salve til børn fra 2 til 16 år.

Tacrolimus "Accord" salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før yderligere data er

tilgængelige.

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter, som responderer på op til 6 ugers behandling med tacrolimussalve to gange

daglig (helet, næsten helet eller kun mildt afficeret), er egnede til vedligeholdelses-

behandling.

Voksne og unge (16 år og derover)

Voksne patienter (16 år og derover) bør anvende Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve. For at

forhindre eksemudbrud bør Tacrolimus "Accord" salve påsmøres en gang dagligt to gange

om ugen (f.eks. mandag og torsdag) på de områder, som sædvanligvis er afficeret af

atopisk dermatitis. Der bør være 2-3 dage uden Tacrolimus "Accord" behandling mellem

påsmøringerne.

Efter 12 måneders behandling bør patientens kliniske tilstand vurderes af lægen og der skal

tages stilling til, om vedligeholdelsesbehandlingen skal fortsættes, selv om der ikke findes

sikkerhedsdata for vedligeholdelsesbehandling ud over 12 måneder.

54894_spc.docx

Side 2 af 16

Hvis der opstår tegn på et eksemudbrud, bør behandling to gange dagligt genoptages (se

"Behandling af eksemudbrud" ovenfor).

Ældre personer

Der er ikke foretaget specifikke undersøgelser med ældre personer (se "Behandling af

eksemudbrud" ovenfor).

Pædiatrisk population

Der bør kun anvendes tacrolimus 0,03 % salve til børn fra 2 til 16 år.

Tacrolimus "Accord" salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før yderligere data er

tilgængelige.

Administration

Tacrolimus "Accord" salve skal påsmøres i et tyndt lag på det afficerede eller sædvanligvis

afficerede hudområde. Tacrolimus "Accord" salve kan benyttes overalt på kroppen,

inklusive ansigt, hals og ekstremiteternes fleksurarealer, men ikke på slimhinder.

Tacrolimus "Accord" salve må ikke benyttes under okklusion, da denne administrations-

måde ikke er undersøgt hos patienter (se pkt. 4.4).

Patienter bør rådes til ikke at tage karbad, brusebad eller svømme umiddelbart efter

påsmøring af salven. Vand kan vaske lægemidlet af huden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for makrolider generelt eller over for et eller

flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under behandling med Tacrolimus "Accord" salve skal hudens eksponering for sollys

minimeres og ultraviolet (UV) lys fra et solarium samt behandling med UVB eller UVA i

kombination med psoralener (PUVA) undgås (se pkt. 5.3). Lægen bør informere

patienterne om egnede solbeskyttelsesmetoder som f.eks. minimering af den tid, der

tilbringes i solen, brug af cremer med solfaktor samt tildækning af huden med passende

beklædning. Tacrolimus "Accord" salve må ikke anvendes på læsioner, som bedømmes til

at være potentielt maligne eller præmaligne.

Enhver forandring i huden på behandlingsområdet, som er forskellig fra tidligere eksem,

skal undersøges af en læge.

Det kan ikke anbefales at anvende tacrolimussalve til patienter med defekt hudbarriere

såsom Nethertons syndrom, lamelløs iktyose, generaliseret erytroderma eller kutan graft

versus host-sygdom. Disse hudsygdomme kan øge den systemiske absorption af

tacrolimus. Oral indtagelse af tacrolimus anbefales heller ikke til behandling af disse

hudsygdomme. Efter markedsføringen er der blevet rapporteret tilfælde med øget

tacrolimus-serumkoncentration hos patienter med disse hudsygdomme.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Tacrolimus "Accord" anvendes til patienter, som skal

have et stort hudareal behandlet over en længere tidsperiode, især hvis det drejer sig om

børn (se pkt. 4.2).

Patienterne, specielt børn, bør løbende evalueres under behandlingen med Tacrolimus

"Accord" med hensyn til behandlingsrespons og behovet for fortsat behandling. Efter 12

54894_spc.docx

Side 3 af 16

måneders behandling bør denne evaluering indbefatte seponering af behandlingen med

Tacrolimus "Accord" hos børn (se pkt. 4.2).

Risikoen for lokal kutan immunsuppression forefindes og kan understøtte den øgede

forekomst af bakteriel og viral hudinfektion sammen med indberettede tilfælde af maligne

hudlidelser i forbindelse med behandling med tacrolimussalve (se pkt. 5.1). Den

ordinerende læge skal være opmærksom på denne mulighed og bør anvende passende

risikominimeringsstrategier, herunder anvendelse af den laveste lægemiddelstyrke,

anvendelsesfrekvens og behandlingsvarighed, der er tilstrækkelig til at kontrollere

symptomer.

Tacrolimus "Accord" indeholder den aktive substans tacrolimus, som er en

calcinurinhæmmer. Hos transplantationspatienter er langvarig systemisk og intens

immunsuppression efter systemisk administration af calcinurinhæmmere associeret med en

øget risiko for udvikling af lymfomer og hudmaligniteter. Der er rapporteret tilfælde af

maligniteter, inkl. kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom) og andre typer lymfomer hos

patienter, som bruger tacrolimussalve (se pkt. 4.8). Tacrolimus "Accord" bør ikke

anvendes til patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt eller til patienter i

behandling med lægemidler, som forårsager immunsuppression.

Patienter med atopisk dermatit behandlet med tacrolimus er ikke set at have signifikante

systemiske tacrolimusniveauer.

Lymphadenopati er i sjældne tilfælde (0,8 %) set i kliniske undersøgelser. Flertallet af

disse har været relateret til infektioner (hud, luftveje, tænder) og svandt ved behandling

med antibiotika. Transplanterede patienter, der får immunsuppressiv behandling (f.eks.

systemisk tacrolimus) har en øget risiko for at udvikle lymfomer, hvorfor patienter, der

behandles med Tacrolimus "Accord" og udvikler lymphadenopati bør følges nøje for at

sikre, at lymphadenopatien helbredes.

Lymphadenopati, som er kendt ved initiering af behandlingen, skal undersøges og holdes

under observation. I tilfælde af persisterende lymphadenopati bør man forsøge at klarlægge

lymfadenopatiens ætiologi. Hvis man ikke kan finde en klar årsag til lymphadenopatien,

eller i tilfælde af akut infektiøs mononucleose, bør behandlingen med Tacrolimus

"Accord" seponeres.

Tacrolimussalve er ikke blevet afprøvet for virkning og sikkerhed ved behandling af

klinisk inficeret atopisk dermatitis. Før man starter behandling med Tacrolimus "Accord"

salve, skal alle områder med klinisk inficeret atopisk dermatitis være helede. Patienter med

atopisk dermatitis er prædisponerede for superficielle hudinfektioner. Behandling med

Tacrolimus "Accord" kan øge risikoen for follikulitis og infektion med herpesvirus (herpes

simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [forkølelsessår], Kaposis

varicelliforme eruption) (se pkt. 4.8). Man bør tage disse infektioner i betragtning, når man

vurderer risici og fordele ved Tacrolimus "Accord".

Blødgørende cremer bør ikke benyttes på et behandlet hudområde fra 2 timer før til 2 timer

efter påsmøring af Tacrolimus "Accord" salve. Samtidig behandling med andre hudmidler

er ikke blevet undersøgt. Der er ingen erfaring med samtidig behandling med systemiske

steroider eller immunsuppressive lægemidler.

Man skal undgå kontakt med øjne eller slimhinder. Hvis salven ved et uheld appliceres på

disse områder, skal salven tørres grundigt af og/eller skylles af med vand.

54894_spc.docx

Side 4 af 16

Brug af tacrolimussalve under okklusion er ikke undersøgt på patienter.

Okklusionsforbinding anbefales ikke.

Som ved alle andre topiske lægemidler skal patienten vaske hænder efter påsmøring, med

mindre man også ønsker at behandle hænderne.

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, og selv om blodkoncentrationen er lav i

forbindelse med lokalbehandling, skal der udvises forsigtighed ved brug af salven til

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lokale interaktionsstudier med tacrolimussalve.

Da tacrolimus ikke metaboliseres i huden, er der intet potentiale for perkutane

interaktioner, der ville kunne påvirke metabolismen af tacrolimus.

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via hepatisk Cytochrom P450 3A4

(CYP3A4). Den systemiske eksponering fra lokal anvendelse af tacrolimus er lav (< 1,0

ng/ml) og påvirkes næppe ved samtidig brug af kendte inhibitorer of CYP3A4. Da

muligheden for interaktioner imidlertid ikke helt kan udelukkes, bør samtidig

administrering af kendte CYP3A4-inhibitorer (f.eks. erythromycin, itraconazol,

ketoconazol og diltiazem) til patienter med udbredte og/eller erythrodermiske lidelser ske

med forsigtighed.

Pædiatrisk population

Et interaktionsstudie med en proteinkonjugeret vaccine mod Neisseria meningitidis

serogruppe C er blevet udført hos børn i alderen 2-11 år. Der er ikke observeret nogen

virkning på umiddelbart vaccinerespons, generering af immunhukommelse eller humoral

og cellemedieret immunitet (se pkt. 5.1).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen fertilitetsdata.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af tacrolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet ved systemisk administration (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt.

Tacrolimus "Accord" salve bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation.

54894_spc.docx

Side 5 af 16

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk efter systemisk administration. Selvom

kliniske data har vist, at den systemiske eksponering er lav ved brug af tacrolimussalve,

anbefales det ikke at amme under behandling med tacrolimussalve.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Tacrolimus "Accord" salve påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre bil og

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I kliniske undersøgelser fik omkring 50 % af patienter en eller anden form for hudirritation

på applikationsstedet. Brændende følelse og kløe forekommer meget almindelig,

sædvanligvis af let til moderat intensitet. Dette svinder sædvanligvis i løbet af en uge efter

behandlingens start. Erytem er en almindeligt rapporteret bivirkning. Varmefølelse, smerte,

paræstesi og udslæt på applikationsstedet er ligeledes almindeligt forekommende.

Alkoholintolerance (rødmen i ansigtet eller hudirritation efter indtagelse af en alkoholisk

drik) er også almindelig.

Patienterne har muligvis en forhøjet risiko for follikulitis, akne og herpesvirusinfektioner.

Bivirkninger, der formodes at være relaterede til behandlingen, er angivet nedenfor efter

systemorganklasser. Hyppigheden er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Systemorganklasse

Meget almindelig

≥1/10

Almindelig

≥1/100, <1/10

Ikke

almindelig

≥1/1000,

<1/100

Ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Lokale

hudinfektioner

uanset specifik

ætiologi herunder,

men ikke begrænset

til:

eczema herpeticum,

follikulitis,

herpes simplex,

herpesvirusinfektion,

Kaposi’s

varicelliforme

Oftalmisk herpes-

infektion*

Metabolisme og

ernæring

Alkoholintolerance

(rødmen i ansigtet

eller hudirritation

efter indtagelse af en

alkoholisk drik)

54894_spc.docx

Side 6 af 16

Nervesystemet

Paræstesier og

dysæstesier

(hyperæstesi,

brændende følelse)

Hud og subkutane

væv

Pruritus

hudirritation

Akne*

Rosacea*

Lentigo*

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Brænden på

applikationsstedet,

pruritus på

applikationsstedet

Varme på

applikationsstedet,

erytem på

applikationsstedet,

smerte på

applikationsstedet,

irritation på

applikationsstedet,

paræstesi på

applikationsstedet,

udslæt på

applikationsstedet,

hypersensitivitet

applikationsstedet

Ødem på

administrationsstedet*

Undersøgelser

Øget

lægemiddelkoncentration*

(se pkt. 4.4)

Bivirkningen er blevet indberettet i forbindelse med erfaringer efter markedsføringen.

Bivirkning er blevet indberettet under fase III klinisk forsøg med Tacrolimus "Accord" 0,1 %

salve.

Efter markedsføring

Der er indberettet maligniteter inkl. kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom) og andre typer

lymfomer og hudcancere hos patienter behandlet med tacrolimussalve (se pkt. 4.4).

Vedligeholdelsesbehandling

I en undersøgelse med vedligeholdelsesbehandling (behandling to gange ugentlig) hos voksne

og børn med moderat til svær atopisk dermatitis forekom følgende bivirkninger oftere end i

kontrolgruppen: impetigo på applikationsstedet (7,7 % hos børn) og infektioner på

applikationsstedet (6,4 % hos børn og 6,3 % hos voksne).

Indberetning af

formodede

bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

54894_spc.docx

Side 7 af 16

4.9

Overdosering

Overdosering som følge af lokal applikation er usandsynlig.

Hvis salven indtages peroralt kan almindelige støtteforanstaltninger komme på tale. Disse

kan omfatte måling af puls og blodtryk samt observation af klinisk status. På grund af

salvegrundlagets sammensætning kan provokation af opkastning eller maveskylning ikke

anbefales.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: D 11 AH 01. Dermatologiske midler, andre.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske virkninger

Tacrolimus virkningsmekanisme i atopisk dermatitis er ikke fuldt klarlagt. Følgende er

observeret, men den kliniske betydning af disse observationer i atopisk dermatitis er ikke

kendt.

Via binding til et specifikt cytoplasmisk immunophilin (FKBP12) hæmmer tacrolimus

calciumafhængig signal transduktion i T-celler og hindrer på denne måde transkription og

syntese af IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 og andre cytokiner som GM-CSF, TNF-α og IFN-γ

In vitro reducerer tacrolimus den stimulerende effekt på T-celler i Langerhans celler

isoleret fra normal human hud. Tacrolimus er også vist sig at hæmme frigørelse af

inflammationsmediatorer fra hudmastceller og fra basofile og eosinofile leukocyter.

I dyr undertrykker tacrolimussalve inflammatoriske reaktioner i eksperimentelle og

spontane dermatitismodeller, der ligner den humane atopiske dermatitis. Tacrolimussalve

reducerede ikke hudtykkelsen og gav ikke hudatrofi i dyremodeller.

Hos patienter med atopisk dermatitis var bedringen af hudlæsioner under salvebehandling

med tacrolimus ledsaget af reduceret Fc-receptor-expression på Langerhanske celler og en

reduktion af deres hyperstimulerende effekt på T-celler. Tacrolimussalve har ingen effekt

på kollagensyntesen hos mennesker.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning og sikkerhed er blevet undersøgt i mere end 18.500 patienter behandlet med

innovatortacrolimussalverne i fase I til fase III kliniske afprøvninger. Data fra seks større

afprøvninger bliver vist her.

I en seks-måneders multicenter, dobbelt-blind, randomiseret afprøvning blev 0,1 %

tacrolimussalve administreret 2 gange om dagen til voksne med moderat til svær atopisk

dermatitis, og blev sammenlignet med lokal kortikosteroid behandling (0,1 %

hydrocortisonbutyrat på kroppen og ekstremiteter og 1 % hydrocortisonacetat på ansigt og

hals). Den primære parameter var responsraten ved måned 3, defineret som delen af

patientgruppen med mindst 60 % forbedring i mEASI (modified Eczema Area and Severity

Index) fra baseline til måned 3. Responsraten i 0,1 % tacrolimusgruppen (71,6 %) var

signifikant højere end den i gruppen med lokal kortikosteroid behandling (50,8 %, p<

0,001; Tabel 1). Responsraten ved måned 6 svarede til resultaterne ved måned 3.

54894_spc.docx

Side 8 af 16

Tabel 1. Effektivitet af innovator 0,1 % salve sammenlignet med topisk kortikosteroid ved måned 3

Lokal

kortikosteroidbehandling§

(N=485)

Tacrolimus 0,1 %

(N=487)

Responsrate på ≥ 60 % bedring i

mEASI (Primær parameter)§§

50,8 %

71,6 %

Forbedring ≥ 90 % i lægens

samlede vurdering

Global evaluering

28,5 %

47,7 %

Lokal kortikosteroidbehandling = 0,1 % hydrocortisonbutyrat på krop og ekstremiteter, 1 %

hydrocortisonacetat på ansigt og hals.

§§

Højere værdi = større positiv effekt

Incidens og natur af de fleste bivirkninger var ens i de to grupper. Brændende fornemmelse

i huden, herpes simplex, alkoholintolerance (rødmen i ansigt eller øget hudfølsomhed efter

alkoholindtagelse), prikken i huden, hyperæstesi, acne og fungal dermatitis forekom dog

hyppigere i tacrolimusgruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i

laboratorieværdier eller i puls og blodtryk i nogen af grupperne i undersøgelsens forløb.

I den anden kliniske afprøvning blev børn i alderen 2 år til 15 år med moderat til svær

atopisk dermatitis behandlet 2 gange om dagen i 3 uger med 0,03 % tacrolimussalve, 0,1 %

tacrolimussalve eller 1 % hydrocortisonacetat-salve. Det primære parameter var area-

under-the curve (AUC) af mEASI som procent af baseline-mean-værdien i

behandlingsperioden. Resultaterne af dette multicenter, dobbelt-blinde, randomiserede

forsøg viste at tacrolimussalve, 0,03 % og 0,1 % har signifikant bedre effekt (p<0,001 for

begge) end 1 % hydrocortisonacetat-salve (Tabel 2).

Tabel 2. Effektivitet af innovatorsalver sammenlignet med hydrocortisonacetat 1 % salve ved uge 3

Hydrocortison-

acetat 1 % (N =

185)

Tacrolimus 0,03 %

(N=189)

Tacrolimus 0,1 %

(N=186)

Median mEASI som procent af

baseline mean AUC (primær

parameter)§

64,0 %

44,8 %

39,8 %

Forbedring ≥ 90 % i lægens samlede

vurdering

15,7 %

38,5 %

48,4 %

§ mindre værdier = større positiv effekt

Incidensen af brændende følelse i huden var højere i gruppen der blev behandlet med

tacrolimus end i hydrocortisongruppen. Kløe formindskedes over tid i tacrolimusgruppen,

men ikke i hydrocortisongruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i

laboratorieværdier eller i puls og blodtryk i nogen af behandlingsgrupperne.

Formålet med den tredje multicenter, dobbelt-blind, randomiserede undersøgelse var at

undersøge virkning og sikkerhed af 0,03 % tacrolimussalve, når denne blev appliceret 1-2

gange om dagen sammenlignet med administrering af 1 % hydrocortisonacetat 2 gange om

dagen til børn med moderat til svær atopisk dermatitis. Behandlingens varighed var i indtil

3 uger.

54894_spc.docx

Side 9 af 16

Tabel 3. Effektivitet af innovatorsalver sammenlignet med hydrocortisonacetat 1 % salve ved uge 3

Hydrocortisonacetat

To gange daglig

(N=207)

Tacrolimus 0,03 %

En gang daglig

(N=207)

Tacrolimus 0,03 %

To gange daglig

(N=210)

Procentfald i median mEASI

(primær parameter)§

47,2 %

70,0 %

78,7 %

Bedring ≥ 90 % i

lægens samlede vurdering

13,6 %

27,8%

36,7 %

§ højere værdi = større bedring

Det primære parameter var defineret som den procentvise formindskelse af mEASI fra

baseline og indtil afslutning af behandlingen. En statistisk signifikant øget bedring blev

vist for administration en gang daglig og to gange daglig med 0,03 % tacrolimussalve i

sammenligning med administrering af to gange daglig med hydrocortisonacetatsalve (p<

0,001 for begge). 0,03 % tacrolimussalve appliceret to gange daglig var mere effektivt end

applikation en gang daglig (tabel 3). Incidensen af brændende følelse i huden var højere i

gruppen der blev behandlet med tacrolimus end i hydrocortisongruppen. Der var ingen

klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i puls og blodtryk i nogen af

grupperne i undersøgelsens forløb.

I det fjerde studie blev ca. 800 patienter (≥ 2 år gamle) behandlet intermitterende eller

kontinuerligt i op til 4 år med 0,1 % tacrolimussalve i et åbent langtidsstudie af sikkerhed

med 300 patienter, der blev behandlet i mindst 3 år og 79 patienter, der blev behandlet i

mindst 42 måneder. På basis af ændringerne fra baseline i EASI og arealet af afficeret

område havde patienterne, uanset alder, bedring af den atopiske dermatitis ved alle de

følgende målinger. Der var desuden ingen tegn på tab af virkning i løbet af det kliniske

forsøgs forløb. Den samlede incidens af bivirkninger mindskedes i studiets forløb for alle

patienter uanset alder. De tre mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret, var

influenzalignende symptomer (snue, forkølelse, influenza, infektioner i de øvre luftveje

o.s.v.), kløe og en brændende fornemmelse i huden. I dette langtidsstudie blev der ikke set

bivirkninger, der ikke var rapporteret ved kortere behandlingstid og/eller tidligere studier.

Virkning og sikkerhed af tacrolimussalve ved vedligeholdelsesbehandling af mild til svær

atopisk dermatitis blev vurderet hos 524 patienter i to fase III multicenter kliniske studier

af identisk design, et med voksne patienter (≥ 16 år) og et med pædiatriske patienter (2-15

år). I begge studier indgik patienter med aktiv sygdom i en åben behandlingsperiode på

maksimalt 6 uger, hvor de behandlede afficerede læsioner med tacrolimussalve to gange

daglig, indtil forbedringen havde nået en prædefineret score (Investigator’s Global

Assessment [IGA] ≤ 2, dvs. helet, næsten helet eller kun mild sygdom). Derefter indgik

patienterne i en dobbelt-blindet sygdomskontrolperiode (DCP) i op til 12 måneder.

Patienterne blev randomiseret til at modtage enten tacrolimussalve (0,1 % til voksne, 0,03

% til børn) eller vehikel, én gang daglig to gange om ugen om mandagen og torsdagen.

Hvis der opstod et eksemudbrud, blev patienterne behandlet åbent med tacrolimussalve to

gange daglig i maksimalt 6 uger, indtil IGA-score igen var ≤ 2.

Det primære endepunkt for begge studier var antallet af eksemudbrud, der krævede en

’betydelig terapeutisk intervention’ i DCP, defineret som en forværring med IGA på 3-5

(dvs. moderat, alvorlig eller meget alvorlig sygdom) på den første dag med eksemudbrud,

og som krævede mere end 7 dages behandling. Begge studier viste en signifikant effekt af

behandling med tacrolimussalve to gange daglig med hensyn til primære og væsentlige

54894_spc.docx

Side 10 af 16

sekundære endepunkter over en periode på 12 måneder i en samlet patientpopulation med

mild til alvorlig atopisk dermatitis. I en subanalyse af en samlet patientpopulation med

moderat til alvorlig atopisk dermatitis, forblev disse forskelle statistisk signifikante (tabel

4). Der blev ikke observeret bivirkninger i dette studie, som ikke tidligere har været

rapporteret.

Tabel 4. Effektivitet (moderat til alvorlig subpopulation) af innovatorsalver sammenlignet med

vehikel

Voksne, ≥ 16 år

Børn, 2 -15 år

Tacrolimus

0,1 %

To gange

ugentlig

(N=80)

Vehikel

To gange

ugentlig

(N=73)

Tacrolimus

0,03 %

To gange

ugentlig

(N=78)

Vehikel

To gange

ugentlig

(N=75)

Median af antallet af

eksemudbrud som kræver

betydelig intervention

justeret for ’time at risk’

(% af patienter uden

eksemudbrud krævende

betydelig intervention)

1,0 (48,8 %)

5,3 (17,8 %)

1,0 (46,2 %)

2,9 (21,3 %)

Median af tiden til første

eksemudbrud krævende

betydelig intervention

142 dage

15 dage

217 dage

36 dage

Median af antallet af

eksemudbrud justeret for

’time at risk’ (% patienter

uden nogen

eksemudbrudsperioder)

1,0 (42,5 %)

6,8 (12,3 %)

1,5 (41,0 %)

3,5 (14,7 %)

Median af tiden til første

eksemudbrud

123 dage

14 dage

146 dage

17 dage

Middelværdiprocenten

(SD) af antal dage med

behandling af eksemudbrud

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

P<0.001 til fordel for tacrolimussalve 0,1 % (voksne) og 0,03 % (børn) for primære og

væsentlige sekundære endepunkter.

Et syv måneder langt dobbeltblindet, randomiseret, parallelgruppe-studie hos pædiatriske

patienter (2-11 år) med moderat til svær atopisk dermatitis er blevet udført. I den ene arm

fik patienterne tacrolimus 0,03 % salve (n=121) to gange daglig i 3 uger og derefter en

gang daglig indtil opheling. I komparatorarmen fik patienterne 1 % hydrocortisonacetat-

salve (HA) til hoved og hals og 0,1 % hydrocortisonbutyrat-salve til overkrop og

ekstremiteter (n=111) to gange daglig i 2 uger og derefter HA to gange daglig på alle

afficerede områder. I denne periode fik alle patienter og kontrolgruppen (n=44) en primær

immunisering og en revaccination med en proteinkonjugeret-vaccine mod Neisseria

meningitidis serogruppe C.

Studiets primære endepunkt var responsraten på vaccination, defineret som procentdelen af

patienter med en serum baktericid antistof (SBA)-titer ≥ 8 ved besøget i den 5. uge.

Analyse af responsraten i uge 5 viste ækvivalens mellem behandlingsgrupperne

54894_spc.docx

Side 11 af 16

(hydrocortison 98,3 %, tacrolimussalve 95,4 %; 7-11 år: 100 % i begge arme).

Kontrolgruppen viste lignende resultater.

Det primære respons på vaccination påvirkedes ikke.

Klinisk effektivitet og sikkerhedsdata for Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, trearmet multicenterforsøg med

parallelgrupper, hvor terapeutisk ækvivalens vurderedes, inkluderedes 650 voksne

patienter med moderat til svær atopisk dermatitis. Behandlingsvarigheden var op til 6 uger.

I alt 650 patienter blev randomiseret og doseret i forholdet 2:2:1 med Tacrolimus "Accord"

0,1 % salve, innovatoren tacrolimus 0,1 % salve eller placebo [vehikel (salvebasen)].

Patienterne fik et af studieprodukterne to gange daglig i 6 uger i forholdet 2:2:1.

Behandlingsarmen blev bestemt af randomiseringsplanen. Patienterne mødte op på

klinikken 9 gange til komparative sikkerheds- og effektivitetsvurderinger.

De patienter, der inkluderedes i per-protokol (PP) og intent-to-treat (ITT) populationer,

blev benyttet ved evaluering af alle primære og sekundære endpoints. Ud af 650 patienter

var 547 patienter kvalificeret til PP-sæt, og 630 patienter var kvalificeret til ITT-sæt. Det

primære endpoint var defineret som median ændring i procent fra baseline (% CFB) i

EASI-totalscore for PP- og ITT-sæt.

Tabel 5. Median EASI-score for PP-sæt:

Parameter

Tacrolimus

"Accord" 0,1 %

salve

(N=220)

Innovator 0,1 %

salve

(N=224)

Placebo

(N=103)

Median (SD) EASI-totalscore ved

baseline

15,35 (12,150)

15,51 (11,486)

14,73 (12,203)

Median (SD) EASI-totalscore ved

behandlingsafslutning (uge 6)

3,25 (4,899)

3,03 (4,962)

8,71 (10,593)

Absolut ændring fra baseline til

behandlingsafslutning i EASI-

totalscore

12,307 (10,2213)

12,525 (9,9890)

6,282 (5,9339)

Tabel 6. Median EASI-score for ITT-sæt:

Parameter

Tacrolimus

"Accord" 0,1 %

salve

(N=253)

Innovator 0,1 %

salve

(N=251)

Placebo

(N=126)

Median (SD) EASI-totalscore ved

baseline

15,28 (11,835)

15,28 (11,356)

14,63 (11,501)

Median (SD) EASI-totalscore ved

behandlingsafslutning (uge 6)

3,68 (5,968)

3,20 (5,461)

9,84 (11,863)

Absolut ændring fra baseline til

behandlingsafslutning i EASI-

totalscore

11,975 (9,9381)

12,012 (9,9221)

6,636 (6,7981)

54894_spc.docx

Side 12 af 16

Tabel 7. Effekt af Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve versus innovator 0,1 % salve ved uge 6

Parametre

Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve versus innovator 0,1 %

salve to gange dagligt

Median % CFB i EASI-totalscore

for PP-sæt

-2,23 % (95 % CI: -8,60 % til 4,13 %)

(N=547)

Median % CFB i EASI-totalscore

for ITT-sæt

-3,52 % (95 % CI: -11,01 % til 3,97 %)

(N=630)

Konfidensintervallet (CI) på 95 % for forskellen i median procentuel ændring i EASI-

totalscore fra baseline for testprodukt versus innovatorprodukt for PP-sæt ligger inden for

den præspecificerede grænse (-15,00 %, 15,00 %) for terapeutisk ækvivalens.

Tabel 8. Effekt af Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve og innovator 0,1 % salve sammenlignet med

placebo ved uge 6

Parametre

Tacrolimus "Accord" 0,1 %

salve to gange daglig

Innovator 0,1 % salve

to gange daglig

Median % CFB i EASI-

totalscore for PP-sæt

sammenlignet med

placebo

28,46 %

(97,5 % CI: 19,62 % til 37,30 %)

(N=547)

30,70 %

(97,5 % CI: 21,88 % til 39,51 %)

(N=547)

Median % CFB i EASI-

totalscore for ITT-sæt

sammenlignet med

placebo

35,26 %

(97,5 % CI: 25,12 % til 45,41 %)

(N=630)

38,78 %

(97,5 % CI: 28,62 % til 48,95 %)

(N=630)

Konfidensintervallets nedre grænse på 97,5 % for forskellen i median procentuel ændring i

EASI-totalscore fra baseline for Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve versus placebo og

innovator 0,1 % salve versus placebo er større end 0 for PP-sæt, hvilket beviser superioritet

for Tacrolimus "Accord" 0,1 % salve og innovator 0,1 % salve sammenlignet med placebo.

De fleste uønskede hændelsers forekomst og art svarede til hinanden i de to tacrolimus-

salvebehandlingsgrupper. De hyppigst rapporterede uønskede hændelser var smerter på

applikationsstedet, pruritus på applikationsstedet, pruritus, brændende fornemmelse i

huden, hypersensitivitet på applikationsstedet, hudirritation, papler på applikationsstedet,

varme på applikationsstedet og atopisk dermatitis. Der var ingen klinisk relevante

ændringer i laboratorieværdier eller vitale tegn i behandlingsgrupperne i løbet af studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Kliniske data har vist, at koncentrationen af tacrolimus i den systemiske cirkulation er lav

efter applikation på huden, og i de tilfælde koncentrationen har været målelig, kun målelig

i kortere perioder.

Absorption

Data fra sunde forsøgspersoner indicerer, at der kun er ringe eller ingen systemisk

eksponering af tacrolimus efter en enkelt eller gentagen applikation af tacrolimussalve.

Flertallet af de patienter med atopisk dermatitis (voksne og børn), der er blevet behandlet

med en enkelt eller med gentagen applikation af tacrolimussalve (0,03 - 0,1 %), og

spædbørn fra 5 måneders alderen behandlet med tacrolimussalve (0,03 %), havde

blodkoncentrationer < 1,0 ng/ml. I de tilfælde man fandt blodkoncentrationer > 1 ng/ml var

54894_spc.docx

Side 13 af 16

disse kun af kort varighed. Den systemiske eksponering stiger med øgede behandlings-

områder. Men både størrelsen og hastigheden af den lokale absorption falder i takt med, at

huden heler. Hos både voksne og børn, der får behandlet 50 % af kroppens overflade, er

den systemiske eksponering (dvs. AUC) af tacrolimus fra Protopic cirka 30-gange mindre

end hvad man finder ved orale immunosuppressive doser i nyre- og levertransplanterede

patienter. Det vides ikke hvor lave tacrolimus blodkoncentrationer, der vil kunne give

systemisk effekt.

Der har ikke været tegn på systemisk akkumulation af tacrolimus i patienter (voksne og

børn), der er blevet behandlet med tacrolimussalve i længere perioder (op til 1 år).

Fordeling

Da den systemiske eksponering er lav ved behandling med tacrolimussalve, er den kraftige

plasmabinding af tacrolimus (> 98,8 %) næppe klinisk relevant.

Efter lokal applikation af tacrolimussalve, bliver tacrolimus selektivt optaget i huden med

minimal diffusion til den systemiske cirkulation.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at tacrolimus metaboliseres af human hud. Systemisk tilgængeligt

tacrolimus er extensivt metaboliseret i leveren via CYP3A4.

Elimination

Efter intravenøs administrering er tacrolimus vist at være et stof med lav clearance. Den

gennemsnitlige totale clearance fra kroppen er omkring 2,25 l/time. Den hepatiske

clearance af systemisk tilgængeligt tacrolimus kan være nedsat hos patienter med svær

nedsættelse af leverfunktionen, eller ved samtidig behandling med lægemidler, der er

potente inhibitorer af CYP3A4.

Efter gentagen lokal applikation af salven, beregnede man halveringstiden til 75 timer for

voksne og 65 timer for børn.

Pædiatrisk population

Tacrolimus' farmakokinetik efter lokal applikation ligner den, der er indberettet for voksne

med minimal systemisk eksponering og ingen tegn på akkumulering (se ovenfor).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitet ved gentagen dosering og lokal tolerabilitet

Gentagen lokal administrering af enten tacrolimussalve eller af salvegrundlag til rotter,

kaniner og minigrise medførte lettere dermale ændringer så som erytem, ødem og papler.

Langvarig topisk behandling af rotter med tacrolimussalve medførte systemisk toksicitet

med forandringer i nyrer, bugspytkirtel, øjne og centralnervesystem. Forandringerne

skyldtes kraftig systemisk eksponering i gnavere på grund af udtalt transdermal absorption

af tacrolimus. En noget mindre øgning af kropsvægten i hundyr var eneste tegn på

systemisk eksponering i minigrise ved brug af salve med højt indhold af tacrolimus (3 %).

Kaniner er specielt følsomme for tacrolimus administreret intravenøst, idet man ser

reversibel kardiotoksicitet.

Mutagenicitet

In vitro og in vivo forsøg påviste ikke tegn på genotoksisk potentiale i tacrolimus.

54894_spc.docx

Side 14 af 16

Karcinogenicitet

Systemiske karcinogenicitetsundersøgelser i mus (18 måneder) og rotter (24 måneder)

viste ingen tegn på tumorogent potentiale i tacrolimus.

Man fandt ingen hudtumorer i en 24 måneders undersøgelse af dermal karcinogenicitet på

mus, hvor man benyttede 0,1 % salve. I denne undersøgelse fandt man en øget forekomst

af lymfomer på grund af den høje systemiske eksponering.

I et fotokarcinogenicitets studie fik hårløse albinomus kronisk behandling med

tacrolimussalve og UV-bestråling. Dyr, der fik behandling med tacrolimussalven, viste en

signifikant reduceret tid indtil udvikling af hudtumorer (planocellulære karcinomer) samt

et øget antal tumorer. Det er uklart om effekten skyldes en systemisk immunsuppression

eller en lokal effekt. Risikoen for mennesker kan ikke fuldstændig udelukkes, da

potentialet for lokal immunsuppression ved langtidsbrug af tacrolimussalve er ukendt.

Teratogenicitet

I rotter og kaniner ses embryo/føtal toksisk effekt, men kun i doser der har signifikant

toksisk effekt på moderdyret. Man fandt reduceret spermfunktion i hanrotter ved høje

subkutane doser af tacrolimus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Paraffin, hvid blød

Paraffin, flydende

Propylencarbonat

Bivoks, hvid

Parafin, hård

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet tube: 3 år

Efter første åbning: 90 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminiumlaminattube med en inderbeklædning af low-density-polyætylen lukket med et

hvidt polypropylenskruelåg.

Pakningsstørrelser: 10 g, 30 g og 60 g.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

54894_spc.docx

Side 15 af 16

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54894

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

31. januar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

54894_spc.docx

Side 16 af 16

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

4-7-2018

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4341 of Wed, 04 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4240 of Tue, 03 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3761 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Active substance: bortezomib) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3460 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3984/X/8

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Pramipexole Accord (Accord Healthcare Limited)

Pramipexole Accord (Accord Healthcare Limited)

Pramipexole Accord (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2995 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety