Tacniteva

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Tacniteva 0,5 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 0,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Tacniteva 0,5 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 44113
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Tacniteva, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

26283

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tacniteva

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tacniteva 0,5 mg indeholder 0,5 mg tacrolimus.

Tacniteva 1 mg indeholder 1 mg tacrolimus.

Tacniteva 5 mg indeholder 5 mg tacrolimus.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Tacniteva 0,5 mg indeholder 109,1 mg lactose, vandfri.

Tacniteva 1 mg indeholder 108,6 mg lactose, vandfri.

Tacniteva 5 mg indeholder 104,6 mg lactose, vandfri.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler.

Tacniteva 0,5 mg: Kapsler med elfenbensfarvet top og bund og hård skal indeholdende

hvidt pulver.

Tacniteva 1 mg: Kapsler med hvid top og bund og hård skal indeholdende hvidt pulver.

Tacniteva 5 mg: Kapsler med rød top og bund og hård skal indeholdende hvidt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning efter allotransplantation af lever, nyre eller hjerte.

Behandling af afstødning af allotransplantat hos patienter, der ikke responderer på

behandling med andre immunosuppressiva.

44113_spc.doc

Side 1 af 19

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Patienter, der behandles med Tacniteva, skal holdes under nøje observation af

velkvalificeret personale med passende udstyr til rådighed.

Kun læger, der har erfaring med immunosuppressiv behandling og organtransplanterede

patienter, bør ordinere dette lægemiddel og ændre den immunosuppressive behandling.

Utilsigtede, uforsætlige eller uovervågede skift mellem formuleringer med hurtig

udløsning og depotformuleringer af tacrolimus er farlige. Det kan medføre

transplantatafstødning og øget forekomst af bivirkninger, herunder under- eller

overimmunosuppression, som følge af klinisk relevante forskelle i den systemiske

eksponering for tacrolimus. Patienterne skal behandles med én formulering af tacrolimus i

overensstemmelse med det daglige dosisregimen for den pågældende formulering. Skift til

andre formuleringer eller dosisregimer må kun ske under nøje overvågning af en

speciallæge inden for organtransplantationer (se pkt. 4.4 og 4.8).

Efter skift til en anden formulering er det nødvendigt at overvåge de terapeutiske niveauer

af tacrolimus og at justere dosis for at sikre, at den systemiske eksponering for tacrolimus

forbliver uændret.

Generelle overvejelser

De anbefalede initialdoser nedenfor er kun vejledende. Doseringen af tacrolimus skal

primært baseres på en klinisk vurdering af den enkelte patients afstødning og tolerance

samt blodkoncentrationsmålinger (se nedenfor under ”Anbefalede dalværdier for

koncentrationer i helblod”). Hvis der ses kliniske tegn på afstødning, skal det overvejes at

ændre det immunosuppressive regimen.

Tacrolimus kan administreres intravenøst eller oralt. Generelt kan behandlingen indledes

med oral administration. Hvis det er nødvendigt, kan kapselindholdet opløses i vand og

administreres via en nasogastrisk sonde. I den indledende postoperative fase administreres

tacrolimus som regel i kombination med andre immunosuppressiva. Afhængigt af det

valgte immunosuppressive regimen kan dosis af Tacniteva variere.

Behandlingsvarighed

Immunosuppressionen skal opretholdes for at forebygge transplantatafstødning. Der kan

derfor ikke angives nogen behandlingsvarighed for oral behandling.

Dosering

Doseringsanbefalinger – levertransplantation

Profylakse af transplantatafstødning – voksne

Der skal initieres oral behandling med tacrolimus med 0,10-0,20 mg/kg/dag fordelt på to

daglige doser (f.eks. morgen og aften). Den første dosis skal administreres ca. 12 timer

efter afsluttet transplantation.

Hvis patientens kliniske tilstand gør, at dosis ikke kan indtages oralt, skal der initieres

intravenøs behandling med 0,01-0,05 mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion over 24

timer.

Profylakse af transplantatafstødning – børn

Den indledende orale dosis er 0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og

aften). Hvis patientens tilstand gør, at dosis ikke kan indtages oralt, skal der administreres

en intravenøs initialdosis på 0,05 mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion over 24 timer.

44113_spc.doc

Side 2 af 19

Dosisjustering i den postoperative fase hos voksne og børn

Dosis af tacrolimus skal som regel reduceres i den postoperative fase. I nogle tilfælde er

det muligt at seponere anden samtidig immunosuppressiv behandling og fortsætte med

tacrolimus som monoterapi.

Når patientens tilstand er forbedret efter indgrebet, kan farmakokinetikken af tacrolimus

ændre sig, og det kan være nødvendigt med yderligere dosisjusteringer.

Behandling af afstødning – voksne og børn

Der er blevet anvendt øgede doser af tacrolimus, tillægsbehandling med kortikosteroider

og kortvarig behandling med mono-/polyklonale antistoffer til behandling af afstødning.

Hvis der ses tegn på toksicitet (f.eks. udtalte bivirkninger – se pkt. 4.8), kan det være

nødvendigt at reducere dosen af tacrolimus.

Ved skift til tacrolimus skal behandlingen påbegyndes med den orale initialdosis, der er

anbefalet til primær immunosuppression.

Oplysninger om skift fra ciclosporin til Tacniteva kan findes i afsnittet ”Dosisjusteringer

hos særlige patientgrupper” nedenfor.

Doseringsanbefalinger – nyretransplantation

Profylakse af transplantatafstødning – voksne

Der skal initieres oral behandling med tacrolimus med 0,20-0,30 mg/kg/dag fordelt på to

daglige doser (f.eks. morgen og aften). Den første dosis skal administreres inden for 24

timer efter afsluttet transplantation.

Hvis patientens kliniske tilstand gør, at dosis ikke kan indtages oralt, skal der initieres

intravenøs behandling med 0,05-0,10 mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion over 24

timer.

Profylakse af transplantatafstødning – børn

Den indledende orale dosis er 0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og

aften). Hvis patientens tilstand gør, at dosis ikke kan indtages oralt, skal der administreres

en intravenøs initialdosis på 0,075-0,100 mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion over 24

timer.

Dosisjustering i den postoperative fase hos voksne og børn

Dosis af tacrolimus skal som regel reduceres i den postoperative fase. I nogle tilfælde er

det muligt at seponere anden samtidig immunosuppressiv behandling og fortsætte med

tacrolimus-baseret duobehandling.

Når patientens tilstand er forbedret efter indgrebet, kan farmakokinetikken af tacrolimus

ændre sig, og det kan være nødvendigt med yderligere dosisjusteringer.

Behandling af afstødning – voksne og børn

Der er blevet anvendt øgede doser af tacrolimus, tillægsbehandling med kortikosteroider

og kortvarig behandling med mono-/polyklonale antistoffer til behandling af afstødning.

Hvis der ses tegn på toksicitet (f.eks. udtalte bivirkninger – se pkt. 4.8), kan det være

nødvendigt at reducere dosen af Tacniteva.

Ved skift til tacrolimus skal behandlingen påbegyndes med den orale initialdosis, der er

anbefalet til primær immunosuppression.

Oplysninger om skift fra ciclosporin til Tacniteva kan findes i afsnittet ”Dosisjusteringer

hos særlige patientgrupper” nedenfor.

44113_spc.doc

Side 3 af 19

Doseringsanbefalinger – hjertetransplantation

Profylakse af transplantatafstødning – voksne

Tacrolimus kan anvendes i kombination med induktion af antistoffer (hvilket muliggør

forsinket initiering af tacrolimus) eller uden induktion af antistoffer hos klinisk stabile

patienter.

Efter induktion af antistoffer skal der initieres oral behandling med tacrolimus med en

samlet dosis på 0,075 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og aften).

Administrationen skal påbegyndes inden for fem dage efter afsluttet transplantation, så

snart patientens tilstand er stabiliseret. Hvis patientens kliniske tilstand gør, at dosis ikke

kan indtages oralt, skal der initieres intravenøs behandling med 0,01 til 0,02 mg/kg/dag via

en kontinuerlig infusion over 24 timer.

Der er offentliggjort en alternativ strategi, hvor tacrolimus blev administreret oralt inden

for 12 timer efter transplantationen. Denne fremgangsmåde blev kun anvendt hos patienter

uden nedsatte organfunktioner (f.eks. nedsat nyrefunktion). I sådanne tilfælde blev der

anvendt en oral initialdosis af tacrolimus på 2-4 mg dagligt i kombination med

mycophenolatmofetil og kortikosteroider eller i kombination med sirolimus og

kortikosteroider.

Profylakse af transplantatafstødning – børn

Tacrolimus er blevet anvendt både med og uden induktion af antistoffer hos

hjertetransplanterede børn. Hos patienter, der ikke har fået induceret antistoffer, og hvor

behandlingen med tacrolimus initieres intravenøst, er den anbefalede startdosis 0,03-0,05

mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion over 24 timer med henblik på at opnå

helblodskoncentrationer af tacrolimus på 15-25 ng/ml. Der skal skiftes til oral behandling,

så snart det er klinisk muligt. Den første orale dosis skal være på 0,30 mg/kg/dag og

indtages 8-12 timer efter seponering af den intravenøse behandling.

Hos patienter, der har fået induceret antistoffer, og hvor behandlingen med tacrolimus

initieres oralt, er den anbefalede startdosis 0,10-0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser

(f.eks. morgen og aften).

Dosisjustering i den postoperative fase hos voksne og børn

Dosis af tacrolimus skal som regel reduceres i den postoperative fase. Når patientens

tilstand er forbedret efter indgrebet, kan farmakokinetikken af tacrolimus ændre sig, og det

kan være nødvendigt med yderligere dosisjusteringer.

Behandling af afstødning – voksne og børn

Der er blevet anvendt øgede doser af tacrolimus, tillægsbehandling med kortikosteroider

og kortvarig behandling med mono-/polyklonale antistoffer til behandling af afstødning.

Hos voksne patienter, der skifter til tacrolimus, skal der administreres en oral initialdosis af

tacrolimus på 0,15 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og aften).

Hos børn, der skifter til tacrolimus, skal der administreres en oral initialdosis af tacrolimus

på 0,20-0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og aften).

Oplysninger om skift fra ciclosporin til Tacniteva kan findes i afsnittet ”Dosisjusteringer

hos særlige patientgrupper” nedenfor.

Dosisanbefalinger – behandling af afstødning, andre allotransplantater

Dosisanbefalingerne ved transplantation af lunger, pancreas og tarm er baseret på

begrænsede prospektive data fra kliniske forsøg. Hos lungetransplanterede patienter er

tacrolimus blevet anvendt med orale initialdoser på 0,10-0,15 mg/kg/dag, hos

44113_spc.doc

Side 4 af 19

pancreastransplanterede patienter med en oral initialdosis på 0,2 mg/kg/dag og hos

tarmtransplanterede patienter med en oral initialdosis på 0,3 mg/kg/dag.

Dosisjusteringer hos specielle patientgrupper

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion kan det være nødvendigt at reducere dosis

for at holde de laveste koncentrationer i blodet inden for det anbefalede målområde.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tacrolimus’ farmakokinetik ikke påvirkes af nyrefunktionen, bør det ikke være

nødvendigt at justere dosis. På grund af tacrolimus’ nefrotoksiske potentiale anbefales det

dog at overvåge nyrefunktionen nøje (herunder ved serielle målinger af

serumkreatininkoncentrationen, beregning af kreatininclearance og monitorering af

diuresen).

Pædiatrisk population

Hos pædiatrisk population er der generelt behov for doser, der er 1,5-2 gange højere end

dosis til voksne for at opnå lignende blodkoncentrationer.

Ældre

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen data, der indikerer, at det er nødvendigt med

dosisjustering hos ældre.

Skift fra ciclosporin

Der skal udvises forsigtighed ved skift fra ciclosporin-baseret til tacrolimus-baseret

behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Inden behandlingen med tacrolimus initieres, skal der tages

højde for ciclosporin-koncentrationen i blodet og patientens kliniske tilstand. I tilfælde af

høje ciclosporin-koncentrationer i blodet skal administrationen af tacrolimus udskydes. I

praksis er behandlingen med tacrolimus blevet initieret 12-24 timer efter seponering af

ciclosporin. Efter behandlingsskiftet skal ciclosporin-koncentrationerne i blodet fortsat

overvåges, da clearancen af ciclosporin kan være påvirket.

Anbefalede dalværdier for koncentrationer i helblod

Doseringen af tacrolimus skal primært baseres på en individuel klinisk vurdering af

afstødning og tolerance.

Der findes adskillige immunanalyser til bestemmelse af koncentrationerne af tacrolimus i

helblod, som kan bruges til at optimere dosis, herunder en semiautomatiseret

mikropartikel-enzymimmunanalyse (MEIA). Sammenligninger af koncentrationer fra

offentliggjort litteratur og individuelle værdier fra klinisk praksis skal foretages med

forsigtighed, og de anvendte analysemetoder skal være kendt. I nuværende klinisk praksis

måles helblodskoncentrationerne ved brug af immunanalysemetoder. De laveste

koncentrationer af tacrolimus i blodet skal overvåges i den postoperative fase. Ved oral

dosering skal de laveste koncentrationer i blodet måles ca. 12 timer efter dosering,

umiddelbart inden den efterfølgende dosis administreres. Det er patientens kliniske

tilstand, der afgør, hvor hyppigt blodkoncentrationerne skal måles. Da Tacniteva er et

lægemiddel med lav clearance, kan det vare adskillige dage, inden der kan ses ændringer i

blodkoncentrationerne som følge af dosisjusteringer. De laveste koncentrationer i blodet

skal måles ca. to gange om ugen i den tidlige postoperative fase og derefter periodisk i den

efterfølgende fase med vedligeholdelsesbehandling. Derudover skal de laveste

koncentrationer af tacrolimus i blodet overvåges efter dosisjusteringer, ændringer i den

44113_spc.doc

Side 5 af 19

immunosuppressive behandling og samtidig administration af lægemidler, der kan påvirke

koncentrationen af tacrolimus i helblod (se pkt. 4.5).

Ifølge analyser fra kliniske studier kan de fleste patienter behandles tilfredsstillende, hvis

de laveste koncentrationer af tacrolimus i blodet holdes under 20 ng/ml. Der skal tages

højde for patientens kliniske tilstand, når helblodskoncentrationerne fortolkes.

I klinisk praksis ligger de laveste koncentrationer i helblod sædvanligvis på 5-20 ng/ml hos

levertransplanterede patienter og på 10-20 ng/ml hos nyre- og hjertetransplanterede

patienter i den tidlige postoperative fase. I den efterfølgende fase med

vedligeholdelsesbehandling ligger blodkoncentrationerne sædvanligvis i området 5-15

ng/ml hos lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter.

Administration

Det anbefales at fordele den daglige orale dosis på to doser (f.eks. morgen og aften).

Kapslerne skal indtages, så snart de er taget ud af blisterkortet. Patienter bør informeres om

ikke at indtage tørremidlet. Kapslerne skal synkes hele med væske (helst vand).

For at opnå maksimal absorption skal kapslerne som hovedregel indtages på tom mave

eller mindst 1 time før eller 2 til 3 timer efter et måltid (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof andre makrolider eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

I den initiale postoperative periode skal de følgende parametre monitoreres rutinemæssigt:

blodtryk, EKG, neurologisk og visuel status, blodsukkerniveauer i fastende tilstand,

elektrolytter (specielt kalium), lever- og nyrefunktion, hæmatologiske parametre,

koagulationsværdier og plasmaproteinværdier. Hvis der forekommer klinisk relevante

forandringer, skal justering af det immunosuppressive regimen overvejes.

Der er set tilfælde af fejlmedicinering, herunder utilsigtede, uforsætlige eller uovervågede

skift mellem formuleringer med hurtig udløsning og depotformuleringer af tacrolimus.

Dette har medført alvorlige bivirkninger, herunder transplantatafstødning og andre

bivirkninger, der kan skyldes enten under- eller overeksponering for tacrolimus.

Patienterne skal behandles med én formulering af tacrolimus i overensstemmelse med det

daglige dosisregimen for den pågældende formulering. Skift til andre formuleringer eller

dosisregimer må kun ske under nøje overvågning af en speciallæge inden for

organtransplantationer (se pkt. 4.2 og 4.8).

Naturlægemidler indeholdende perikon (hypericum perforatum) eller andre

naturlægemidler bør undgås sammen med brug af Tacniteva på grund af risikoen for

interaktioner, der kan medføre fald i koncentrationen af tacrolimus i blodet og nedsætte

den kliniske effekt af tacrolimus (se pkt. 4.5).

Da tacrolimuskoncentrationerne i blodet kan ændres signifikant under diarré, tilrådes

ekstra monitorering af tacrolimuskoncentrationerne under diarré.

Kombineret administration af ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der bør udvises

forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, som tidligere er blevet behandlet

med ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

44113_spc.doc

Side 6 af 19

I sjældne tilfælde er der observeret ventrikelhypertrofi eller septumhypertrofi, indberettet

som kardiomyopati. De fleste tilfælde har været reversible og er primært forekommet hos

børn med tacrolimusdalkoncentrationer i blodet, der var meget højere end de anbefalede

maksimumkoncentrationer. Andre faktorer, der har vist sig at øge risikoen for disse

kliniske tilstande, er blandt andet eksisterende hjertesygdom, brug af kortikosteroider,

hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion, infektioner, overhydrering og ødem. Derfor

skal højrisikopatienter, i særlig grad små børn og patienter, som får intensiv

immunosuppression, monitoreres ved hjælp af metoder som ekkokardiografi eller EKG før

og efter transplantationen (f.eks. første gang efter 3 måneder og derefter efter 9-12

måneder). Hvis der udvikles abnormiteter, bør reduktion af dosen af tacrolimus-kapsler

eller skift til behandling til et andet immunosuppressivum overvejes. Tacrolimus kan

forlænge QT-intervallet, men der foreligger ikke tilstrækkelig evidens for, at det kan

forårsage torsades de pointes. Der skal udvises forsigtighed ved patienter med

diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom eller patienter, hvor der er mistanke om medfødt

langt QT-syndrom.

Der er rapporteret om udvikling af EBV-relaterede lymfoproliferative lidelser hos

patienter, der behandles med tacrolimus. Patienter, der skifter til behandling med

tacrolimus, må ikke få samtidig antilymfocytbehandling. Der er rapporteret om øget risiko

for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos meget små EBV-VCA-negative børn (under

2 år). Hos denne patientgruppe skal EBV-VCA-serologien derfor bestemmes, inden

behandlingen med tacrolimus initieres. Det anbefales at overvåge patienten nøje for EBV-

PCR under behandlingen. Der kan ses positiv EBV-PCR i adskillige måneder, uden at det i

sig selv udgør en indikator for lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Der er rapporter om, at patienter behandlet med tacrolimus har udviklet posteriort

reversibelt encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, som behandles med tacrolimus,

har symptomer på PRES, såsom hovedpine, ændret mental tilstand, krampeanfald og

synsforstyrrelser, skal der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MR-scanning). Hvis

PRES diagnosticeres, anbefales det, at der udføres passende kontrol af blodtryk og anfald,

og at systemisk tacrolimus straks seponeres. De fleste patienter kommer sig fuldstændigt,

efter at passende tiltag er iværksat.

Patienter behandlet med immunosuppressiva, herunder tacrolimus, har øget risiko for

opportunistiske infektioner (bakterielle, fungale, virale og protozoale). Blandt disse

tilstande er BK-virus-associeret nefropati og JC-virus-associeret progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte relateret til en høj total

immunosuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande, som lægerne

bør tage i betragtning ved differentialdiagnostiseringen af immunsupprimerede patienter

med nedsat nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Tilfælde af pure red cell aplasi (PRCA) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med

tacrolimus. Alle patienter rapporterede risikofaktorer for PRCA, såsom parvovirus B19-

infektion, underliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler i forbindelse

med PRCA.

Da brug af immunosuppressiva medfører en risiko for udvikling af potentielt ondartede

forandringer i huden, bør patienterne bruge beskyttende påklædning og solcreme med høj

beskyttelsesfaktor for at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler.

44113_spc.doc

Side 7 af 19

Som med andre potente immunosuppressiva er risikoen for sekundær cancer ukendt (se

pkt. 4.8).

Tacniteva indeholder lactose. Det bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose-/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres i leveren via CYP3A4. Der er også set

tegn på gastrointestinal metabolisering via CYP3A4 i tarmvæggen. Derfor kan samtidig

brug af lægemidler eller naturlægemidler, der er kendt for at hæmme eller inducere

CYP3A4, påvirke metaboliseringen af tacrolimus og derved øge eller reducere

koncentrationen af tacrolimus i blodet. Hvis tacrolimus anvendes i kombination med

lægemidler, der kan påvirke CYP3A4-metaboliseringen, anbefales det derfor at måle

niveauerne af tacrolimus i blodet og at tilpasse dosis af tacrolimus efter behov med henblik

på at opretholde en ensartet eksponering for tacrolimus (se pkt. 4.2 og 4.4).

Metabolismehæmmere

Klinisk set øger følgende lægemidler koncentrationen af tacrolimus i blodet: Der er set

kraftige interaktioner med svampemidler, f.eks. ketoconazol, fluconazol, itraconazol og

voriconazol, samt makrolidantibiotikummet erythromycin og hiv-proteasehæmmere (f.eks.

ritonavir). Hos de fleste patienter vil det være nødvendigt at reducere dosis af tacrolimus,

hvis de samtidigt får ovennævnte lægemidler.

Der er set svagere interaktioner med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin,

nicardipin, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol og nefazodon.

In vitro har følgende lægemidler vist sig at være potentielle hæmmere af metaboliseringen

af tacrolimus: bromcriptin, cortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin,

miconazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen og troleandomycin.

Grapefrugtjuice øger koncentrationen af tacrolimus i blodet og bør derfor undgås.

Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus’ CYP3A4-medierede

metabolisme og dermed øge koncentrationen af tacrolimus i helblod.

Lægemidler, der inducerer metaboliseringen

Klinisk set reducerer følgende lægemidler koncentrationen af tacrolimus i blodet:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, phenytoin og perikon (hypericum

perforatum), hvilket hos de fleste patienter nødvendiggør en øgning af dosen af tacrolimus.

Der er også set klinisk signifikante interaktioner med phenobarbital. Vedligeholdelsesdoser

af kortikosteroider har vist sig at reducere koncentrationen af tacrolimus i blodet.

Administration af høje doser prednisolon eller methylprednisolon til behandling af akut

afstødning kan potentielt øge eller reducere koncentrationen af tacrolimus i blodet.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt reducere koncentrationen af

tacrolimus.

Tacrolimus’ effekt på metaboliseringen af andre lægemidler

Tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer. Derfor kan samtidig brug af tacrolimus og

lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4, påvirke metaboliseringen af disse lægemidler.

44113_spc.doc

Side 8 af 19

Halveringstiden for ciclosporin forlænges ved samtidig brug af tacrolimus. Derudover kan

der opstå synergistiske/additive nefrotoksiske effekter. Kombinationsbehandling med

ciclosporin og tacrolimus kan derfor ikke anbefales, og tacrolimus skal administreres med

forsigtighed hos patienter, der har fået forudgående behandling med ciclosporin (se pkt. 4.2

og 4.4). Tacrolimus har vist sig at øge niveauerne af phenytoin i blodet.

Antikonceptionsmidler skal vælges med omhu, idet tacrolimus kan reducere clearance af

steroidbaserede antikonceptionsmidler og dermed øge eksponeringen for hormoner.

Der er begrænset viden om interaktioner mellem tacrolimus og statiner. De foreliggende

data tyder på, at farmakokinetikken af statiner er stort set uændret ved samtidig brug af

tacrolimus.

Dyreforsøg har vist, at tacrolimus potentielt kan reducere clearance og øge halveringstiden

af pentobarbital og phenazon.

Andre interaktioner, der har medført klinisk skadelige effekter

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler, der er kendt for at have nefrotoksiske eller

neurotoksiske effekter, kan øge disse effekter (f.eks. aminoglykosider, gyrasehæmmere,

vancomycin, sulfamethoxazol+trimethoprim, NSAID’er, ganciclovir og aciclovir).

Der er set øget nefrotoksicitet efter samtidig brug af tacrolimus og amphotericin B eller

ibuprofen.

Da behandling med tacrolimus kan være forbundet med hyperkaliæmi eller forværring af

eksisterende hyperkaliæmi, skal store mængder kalium og kaliumbesparende diuretika

(f.eks. amilorid, triamteren og spironolacton) undgås.

Immunosuppressiva kan påvirke patientens respons på vacciner. Derfor kan vacciner være

mindre effektive under behandling med tacrolimus. Brug af levende, svækkede vacciner

skal undgås (se pkt. 4.4).

Proteinbinding

Tacrolimus binder sig ekstensivt til plasmaproteiner. Der skal tages højde for mulige

interaktioner med andre lægemidler, som vides at have høj affinitet til plasmaproteiner

(f.eks. NSAID'er, orale antikoagulantia eller orale antidiabetika).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Data fra mennesker viser, at tacrolimus er i stand til at passere placenta. Ifølge begrænsede

data fra organtransplanterede patienter er der ingen tegn på, at tacrolimus øger risikoen for

bivirkninger i forbindelse med graviditetens forløb og udfald i forhold til andre

immunosuppressiva. Der har dog været tilfælde af spontane aborter. Der foreligger på

nuværende tidspunkt ikke andre relevante epidemiologiske data. Pga. behovet for

behandling kan tacrolimus overvejes hos gravide kvinder, når der ikke foreligger andre

behandlinger med bedre sikkerhedsprofil, og når de gavnlige effekter ved tacrolimus

overstiger de mulige risici for fostret. Nyfødte, der har været eksponeret for tacrolimus in

utero, bør overvåges for bivirkninger (særligt påvirkning af nyrefunktionen). Der er risiko

for præmatur fødsel (< 37 uger) såvel som hyperkaliæmi hos den nyfødte, hvilket dog

normaliseres spontant.

Brug af tacrolimus i maternotoksiske doser hos rotter og kaniner forårsagede embryoføtal

toksicitet (se pkt. 5.3).

44113_spc.doc

Side 9 af 19

Amning

Data fra mennesker har vist, at tacrolimus udskilles i modermælken. Da det ikke kan

udelukkes, at det kan skade det nyfødte barn, må kvinder ikke amme, mens de er i

behandling med Tacniteva.

Fertilitet

Tacrolimus påvirkede fertiliteten hos hanrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Tacrolimus kan have en mindre indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner

Tacrolimus kan forårsage visuelle og neurologiske forstyrrelser. Disse effekter kan

forstærkes, hvis Tacniteva administreres i kombination med alkohol.

4.8

Bivirkninger

Det er ofte svært at fastlægge en bivirkningsprofil for immunosuppressiva på grund af

grundsygdommen og den samtidige brug af flere lægemidler.

Mange af de bivirkninger, der er nævnt nedenfor, er reversible og/eller responderer på

dosisreduktion. Oral administration synes at være forbundet med en lavere forekomst af

bivirkninger end intravenøs administration. Bivirkningerne er anført efter frekvens med de

hyppigste først: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Hjerte

Almindelig:

Iskæmisk koronararteriesygdom, takykardi

Ikke almindelig:

Ventrikulære arytmier og hjertestop, hjertesvigt,

kardiomyopati, ventrikelhypertrofi, supraventrikulære

arytmier, palpitationer, abnorme EKG-læsninger, abnorm

hjertefrekvens og puls.

Sjælden:

Perikardieekssudat

Meget sjælden:

Abnorme ekkokardiogrammer

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytose, abnorme

analyseresultater for røde blodlegemer

Ikke almindelig:

Koagulationsdefekter, abnorme analyseresultater for

koagulation og blødning, pancytopeni, neutropeni.

Sjælden:

Trombotisk trombocytopenisk purpura,

hypoprotrombinæmi

Ikke kendt:

Pure red cell aplasi, agranulocytose, hæmolytisk anæmi

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine, tremor

44113_spc.doc

Side 10 af 19

Almindelig:

Krampeanfald, bevidsthedsforstyrrelser, paræstesi og

dysæstesi, perifer neuropati, svimmelhed, nedsat evne til

at skrive, lidelser i nervesystemet.

Ikke almindelig:

Koma, blødninger i centralnervesystemet og slagtilfælde,

paralyse og parese, encefalopati, tale- og

sprogforstyrrelser, amnesi.

Sjælden:

Hypertoni

Meget sjælden:

Myasteni

Øjne

Almindelig:

Tågesyn, fotofobi, øjenlidelser

Ikke almindelig:

Katarakt

Sjælden:

Blindhed

Øre og labyrint

Almindelig:

Tinnitus

Ikke almindelig:

Høretab

Sjælden:

Neurosensorisk døvhed

Meget sjælden:

Nedsat hørelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, parenkymatøs lungesygdom, pleuraekssudat,

pharyngitis, hoste, tilstoppet næse og betændelse i næsen

Ikke almindelig:

Respirationssvigt, luftvejslidelser, astma

Sjælden:

Shocklunge

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, kvalme

Almindelig:

Gastrointestinale betændelsestilstande, gastrointestinal

ulceration og perforation, gastrointestinal blødning,

stomatitis og ulceration, ascites, opkastning,

gastrointestinale smerter og abdominalsmerter,

dyspeptiske tegn og symptomer, obstipation, flatulens,

oppustethed og udspilethed, løs afføring, gastrointestinale

tegn og symptomer

Ikke almindelig:

Paralytisk ileus, peritonitis, akut og kronisk pankreatitis,

øget blodamylase, gastroøsofageal reflukssygdom, nedsat

ventrikeltømning.

44113_spc.doc

Side 11 af 19

Sjælden:

Subileus, pseudocyster i pancreas

Nyrer og urinveje

Meget almindelig:

Nedsat nyrefunktion

Almindelig:

Nyresvigt, akut nyresvigt, oliguri, nekrose i de renale

tubuli, toksisk nefropati, vandladningsproblemer,

symptomer i blære og urinrør.

Ikke almindelig:

Anuri, hæmolytisk uræmisk syndrom

Meget sjælden:

Nefropati, hæmoragisk cystitis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Pruritus, udslæt, alopeci, akne, øget svedtendens

Ikke almindelig:

Dermatitis, lysfølsomhed

Sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Artralgi, muskelkramper, smerter i ekstremiteterne,

rygsmerter

Ikke almindelig:

Ledlidelser

Det endokrine system

Sjælden:

Hirsutisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hyperglykæmiske tilstande, diabetes mellitus,

hyperkaliæmi.

Almindelig:

Hypomagnesiæmi, hypofosfatæmi, hypokaliæmi,

hypokalcæmi, hyponatriæmi, overhydrering,

hyperurikæmi, nedsat appetit, anoreksi, metabolisk

acidose, hyperlipidæmi, hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi og andre elektrolytforstyrrelser

Ikke almindelig:

Dehydrering, hypoproteinæmi, hyperfosfatæmi,

hypoglykæmi

Infektioner og parasitære sygdomme

Det er velkendt, at der ved brug af andre potente immunosuppressiva ofte er en øget risiko

for infektioner (virus-, bakterie-, svampe- og protozoinfektioner), og dette gælder også for

patienter, som får tacrolimus. Sygdomsforløbet af eksisterende infektioner kan forværres.

Der kan både opstå generaliserede og lokale infektioner. Der er rapporteret om tilfælde af

BK-virus-relateret nefropati og JC-virus-relateret progressiv multifokal leukoencefalopati

(PML) hos patienter, som blev behandlet med immunosuppressiva, herunder tacrolimus.

44113_spc.doc

Side 12 af 19

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Primær dysfunktion af transplantatet

Der er set tilfælde af fejlmedicinering, herunder utilsigtede, uforsætlige eller uovervågede

skift mellem formuleringer med hurtig udløsning og depotformuleringer af tacrolimus. Der

er rapporteret om tilfælde af transplantatafstødning som følge deraf (hyppigheden kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Patienter i immunosuppressiv behandling har en øget risiko for at udvikle maligne lidelser.

Der er rapporteret om både benigne og maligne neoplasmer, herunder EBV-relaterede

lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i huden, i forbindelse med behandling med

tacrolimus.

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig:

Hypertension

Almindelig:

Blødning, tromboemboliske og iskæmiske hændelser,

perifere vaskulære lidelser, vaskulære hypotensive lidelser

Ikke almindelig:

Infarkt, dyb venetrombose, shock

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Asteni, febertilstande, ødem, smerter og ubehag, øget

basisk fosfatase i blodet, vægtøgning, ændret opfattelse af

kropstemperatur

Ikke almindelig:

Multiorgansvigt, influenzalignende sygdom,

temperaturintolerance, trykken for brystet, nervøsitet,

abnorm følelsestilstand, øget lactatdehydrogenase i blodet,

vægttab

Sjælden:

Tørst, fald, stramhed i brystet, nedsat bevægelighed, sår

Meget sjælden:

Øget fedtvæv

Immunsystemet

Der er set allergiske og anafylaktoide reaktioner hos patienter, som får tacrolimus.

Lever og galdeveje

Almindelig:

Abnormiteter i leverenzymer og leverfunktion, cholestase

og icterus, hepatocellulær skade og hepatitis, cholangitis

Sjælden:

Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversygdom

Meget sjælden:

Leversvigt, galdevejsstenose

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Dysmenoré og uterin blødning

44113_spc.doc

Side 13 af 19

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Søvnmangel

Almindelig:

Angstsymptomer, konfusion og desorientering,

depression, nedtrykthed, humørsvingninger og

-forstyrrelser, mareridt, hallucinationer og psykiske

lidelser

Ikke almindelig:

Psykotiske lidelser

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen på www.meldenbivirkning.dk, eller ved at kontakte Lægemiddel-

styrelsen via mail på dkma@dkma.dk eller med almindeligt brev til Lægemiddelstyrelsen,

Axel Heides Gade 1, 2300 København S.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering. Der er rapporteret om adskillige tilfælde af

utilsigtet overdosering. Symptomerne har omfattet tremor, hovedpine, kvalme og

opkastning, infektioner, urticaria, letargi, forhøjet niveau af urinkvælstof i blodet og øgede

serumkreatininkoncentrationer samt forhøjet niveau af alaninaminotransferase.

Der findes ingen modgift mod Tacniteva. I tilfælde af overdosering skal der iværksættes

generel understøttende og symptomatisk behandling. På grund af den høje molekylvægt,

den ringe vandopløselighed og den udtalte binding til erytrocytter og plasmaproteiner

forventes tacrolimus ikke at være dialyserbart. Hos enkelte patienter med meget høje

plasmakoncentrationer har hæmofiltrering eller hæmodiafiltrering været effektivt til at

reducere de toksiske koncentrationer. I tilfælde af oral overdosering kan ventrikelskylning

og/eller administration af adsorbenter (såsom aktivt kul) kort efter indtagelsen være

hensigtsmæssigt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 04 AD 02. Calcineurinhæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

På molekylært niveau lader effekten af tacrolimus til at være medieret af binding til et

cytosolprotein (FKBP12), der er ansvarligt for den intracellulære akkumulation af stoffet.

FKBP12-tacrolimus-komplekset bindes specifikt og kompetitivt til calcineurin, som det

hæmmer. Dette medfører en calciumafhængig hæmning af T-cellernes

signaltransduktionsveje, hvilket forhindrer transskription af en række diskrete

lymfokingener.

Tacrolimus er et meget potent immunosuppressivt middel med påvist aktivitet i både in

vitro- og in vivo-eksperimenter.

44113_spc.doc

Side 14 af 19

Tacrolimus hæmmer i særdeleshed dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, der er den

primære årsag til transplantatafstødning. Tacrolimus undertrykker aktiveringen af T-celler

og den T-hjælpercelle-afhængige B-celle-proliferation samt dannelsen af lymfokiner

(såsom interleukin-2 og -3 og γ-interferon) og ekspressionen af interleukin-2-receptoren.

Klinisk virkning og sikkerhed

Resultater fra offentliggjorte data fra anden primær organtransplantation

Tacniteva er blevet en accepteret behandling som et primært immunosuppressivt

lægemiddel efter pancreas-, lunge- og tarmtransplantation. Der er offentliggjort resultater

fra prospektive studier med brug af tacrolimus som primært immunosuppressivt middel

hos ca. 175 patienter efter en lungetransplantation, hos 475 patienter efter en

pancreastransplantation og hos 630 patienter efter en tarmtransplantation. Disse

offentliggjorte studier viser, at den overordnede sikkerhedsprofil for tacrolimus ligner den,

der blev set i store studier med tacrolimus som primær behandling ved lever-, nyre- og

hjertetransplantationer. Nedenfor er effektresultaterne fra de største studier opsummeret for

hver indikation.

Lungetransplantation

En interimanalyse af et nyligt multicenterstudie omhandler 110 patienter, der blev

randomiseret i forholdet 1:1 til enten tacrolimus eller ciclosporin. Behandlingen med

tacrolimus blev initieret med en kontinuerlig intravenøs infusion ved doser på 0,01-0,03

mg/kg/dag, hvorefter der blev administreret oralt tacrolimus i doser på 0,05-0,3 mg/kg/dag.

Der blev rapporteret om lavere forekomst af akutte afstødningsepisoder hos de patienter,

der blev behandlet med tacrolimus, end hos de patienter, der fik ciclosporin (11,5 % mod

22,6 %), og om lavere forekomst af kronisk lungeafstødning, dvs. bronchiolitis obliterans-

syndrom (2,86 % mod 8,57 %), i det første år efter transplantationen.

Patientoverlevelsesraten efter 1 år var 80,8 % i tacrolimus-gruppen og 83 % i ciclosporin-

gruppen (Treede et al., 3

ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Et andet randomiseret studie omfattede 66 patienter, der fik tacrolimus, og 67 patienter, der

fik ciclosporin. Behandlingen med tacrolimus blev initieret med en kontinuerlig intravenøs

infusion ved en dosis på 0,025 mg/kg/dag, hvorefter der blev administreret oralt tacrolimus

i en dosis på 0,15 mg/kg/dag. Derefter blev der foretaget dosisøgninger, indtil den

anbefalede laveste koncentration på 10-20 ng/ml var nået. Patientoverlevelsesraten efter 1

år var 83 % i tacrolimus-gruppen og 71 % i ciclosporin-gruppen, og patientoverlevelses-

raten efter 2 år var henholdsvis 76 % og 66 %. Der var numerisk færre akutte

afstødningsepisoder pr. 100 patientdage i tacrolimus-gruppen (0,85 episoder) end i

ciclosporin-gruppen (1,09 episoder). 21,7 % af patienterne i tacrolimus-gruppen udviklede

obliterativ bronchiolitis sammenlignet med 38,0 % af patienterne i ciclosporin-gruppen (p

= 0,025). Der var signifikant flere ciclosporin-behandlede patienter (n = 13), som måtte

skifte til tacrolimus, end der var tacrolimus-behandlede patienter, som måtte skifte til

ciclosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

I et yderligere studie udført på to centre blev 26 patienter randomiseret til tacrolimus og 24

til ciclosporin. Behandlingen med tacrolimus blev initieret med en kontinuerlig intravenøs

infusion ved en dosis på 0,05 mg/kg/dag, hvorefter der blev administreret oralt tacrolimus i

en dosis på 0,1-0,3 mg/kg/dag. Derefter blev der foretaget dosisøgninger, indtil den

anbefalede laveste koncentration på 12-15 ng/ml var nået. Overlevelsesraten efter 1 år var

73,1 % i tacrolimus-gruppen mod 79,2 % i ciclosporin-gruppen. Efter lungetransplantation

var andelen af patienter uden akut afstødning højere i tacrolimus-gruppen både efter 6

måneder (57,7 % mod 45,8 %) og efter 1 år (50 % mod 33,3 %) (Treede et al., J Heart

Lung Transplant 2001; 20:511).

44113_spc.doc

Side 15 af 19

Overlevelsesraten var sammenlignelig i alle tre studier. Forekomsten af akut afstødning var

numerisk lavere ved brug af tacrolimus i alle tre studier, og i et af studierne blev der

rapporteret om en signifikant lavere forekomst af bronchiolitis obliterans-syndrom ved

brug af tacrolimus.

Pancreastransplantation

I et multicenterstudie blev 205 patienter, der samtidigt gennemgik en pancreas-

nyretransplantation, randomiseret til tacrolimus (n = 103) eller ciclosporin (n = 102). Den

indledende orale pr.-protokol-dosis af tacrolimus var 0,2 mg/kg/dag, hvorefter der blev

foretaget dosisøgninger for at nå de anbefalede laveste koncentrationer på 8-15 ng/ml på

dag 5 og på 5-10 ng/ml efter 6 måneder. Overlevelsesraten efter 1 år ved

pancreastransplantation var signifikant højere ved brug af tacrolimus: 93,3 % mod 74,5 %

ved brug af ciclosporin (p < 0,0005), hvorimod overlevelsesraten ved nyretransplantation

lignede hinanden i de to grupper. I alt måtte 34 patienter skifte fra behandling med

ciclosporin til behandling med tacrolimus, hvorimod kun 6 tacrolimus-behandlede

patienter havde brug for anden behandling (Bechstein et al., Transplantation

2004;77:1221).

Intestinal transplantation

Offentliggjorte data fra et enkelt centers kliniske erfaring med brug af tacrolimus som

primær behandling efter en tarmtransplantation viser, at den aktuarielle overlevelsesrate

hos 155 patienter (66 med tarmtransplantation alene, 75 med lever- og tarmtransplantation

og 25 med multivisceral transplantation), der fik tacrolimus og prednison, var 75 % efter 1

år, 54 % efter 5 år og 42 % efter 10 år. I de første år var den indledende orale dosis

tacrolimus på 0,3 mg/kg/dag. Over en periode på 11 år blev resultaterne stadigt bedre i takt

med, at der blev oparbejdet mere erfaring.

Derudover har en række nyskabelser medvirket til at forbedre resultaterne for denne

indikation over tid. Det gælder blandt andet teknikker til tidlig påvisning af Epstein-Barr-

virus (EBV) og CMV-infektioner, knoglemarvsøgning, supplerende brug af interleukin-2-

antagonisten daclizumab, lavere initialdoser tacrolimus med anbefalede laveste

koncentrationer på 10-15 ng/ml og senest bestråling af allotransplantater (Abu- Elmagd et

al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos mennesker er det påvist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarm-kanalen. Efter

oral administration af tacrolimus-kapsler opnås der maksimale koncentrationer (C

) efter

ca. 1-3 timer. Hos visse patienter synes tacrolimus at absorberes kontinuerligt over en

længere periode, hvilket medfører en relativt flad absorptionsprofil. Den gennemsnitlige

orale biotilgængelighed af tacrolimus ligger i området 20-25 %.

Efter oral administration (0,30 mg/kg/dag) hos levertransplanterede patienter blev der hos

de fleste patienter opnået steady state-koncentrationer inden for tre dage.

Hos raske frivillige er det påvist, at tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg og tacrolimus 5 mg

kapsler, hårde, er bioækvivalente, når de administreres i ækvivalente doser.

Absorptionshastigheden og -graden af tacrolimus er højest i fastende tilstand. Fødeindtag

reducerer både absorptionshastigheden og -graden. Denne effekt er mest udtalt efter et

meget fedtholdigt måltid. Efter et kulhydratrigt måltid er effekten mindre udtalt.

Hos stabile levertransplanterede patienter, der fik tacrolimus efter et måltid med et moderat

fedtindhold (34 % af kalorieindtaget), var den orale biotilgængelighed af tacrolimus

nedsat. Der sås fald i AUC (27 %) og C

(50 %) og en stigning i T

(173 %) i helblod.

44113_spc.doc

Side 16 af 19

I et studie med stabile nyretransplanterede patienter, der fik tacrolimus umiddelbart efter et

almindeligt europæisk morgenmåltid (continental breakfast), var effekten på den orale

biotilgængelighed mindre udtalt. Der sås fald i AUC (2-12 %) og C

(15-38 %) og en

stigning i T

(38-80 %) i helblod.

Galdeudskillelsen påvirker ikke absorptionen af tacrolimus.

Der er en stærk sammenhæng mellem AUC og de laveste koncentrationer i helblod ved

steady state. Overvågning af de laveste koncentrationer i helblod giver derfor et godt

estimat af den systemiske eksponering.

Fordeling

Hos mennesker kan fordelingen af tacrolimus efter intravenøs infusion bedst beskrives som

bifasisk.

I det systemiske kredsløb bindes tacrolimus i høj grad til erytrocytter, hvilket medfører et

fordelingsforhold på ca. 20:1 i helblod/plasma. I plasma er tacrolimus i høj grad bundet til

plasmaproteiner (> 98,8 %), primært serumalbumin og alfa-1-syreglykoprotein.

Tacrolimus fordeles i stort omfang i kroppen. Baseret på plasmakoncentrationen er

distributionsvolumenet ved steady state ca. 1.300 l (hos raske frivillige). Baseret på

helblodskoncentrationen er den i gennemsnit 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i stor udstrækning i leveren, primært via cytokrom P450 3A4.

Tacrolimus metaboliseres også i betydeligt omfang i tarmvæggen. Der er blevet

identificeret adskillige metabolitter. Kun en enkelt af disse har udvist immunosuppressiv

aktivitet in vitro, der ligner tacrolimus’. De øvrige metabolitter udviste kun svag eller

ingen immunosuppressiv aktivitet. I det systemiske kredsløb findes der kun lave

koncentrationer af en enkelt af de inaktive metabolitter. Derfor bidrager metabolitterne

ikke til tacrolimus’ farmakologiske aktivitet.

Elinimation

Tacrolimus har lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale

kropsclearance (TBC) estimeret ud fra helblodskoncentrationer 2,25 l/t. Hos voksne lever-,

nyre- og hjertetransplanterede patienter er der observeret værdier på henholdsvis 4,1 l/t, 6,7

l/t og 3,9 l/t. Den totale kropsclearance (TBC) hos levertransplanterede pædiatriske

patienter var ca. to gange højere end hos voksne levertransplanterede patienter. Faktorer

såsom lave hæmatokrit- og proteinniveauer, der resulterer i en øget ubunden fraktion af

tacrolimus, eller kortikosteroidinduceret øget metabolisering anses for at være ansvarlige

for den højere clearance, som ses hos patienter efter transplantation.

Halveringstiden for tacrolimus er lang og variabel. Hos raske forsøgspersoner er den

gennemsnitlige halveringstid i helblod ca. 43 timer. Hos voksne og pædiatriske

levertransplanterede patienter er den gennemsnitlige halveringstid henholdsvis 11,7 timer

og 12,4 timer sammenlignet med 15,6 timer hos voksne nyretransplanterede patienter. Øget

clearance medvirker til den kortere halveringstid hos transplanterede patienter.

Efter intravenøs og oral administration af

C-mærket tacrolimus blev størstedelen af

radioaktiviteten udskilt i fæces. Omkring 2 % af radioaktiviteten blev udskilt i urinen. Der

blev fundet under 1 % uomdannet tacrolimus i urin og fæces, hvilket tyder på, at

tacrolimus bliver næsten fuldstændigt metaboliseret inden eliminationen. Den primære

eliminationsvej er via galden.

44113_spc.doc

Side 17 af 19

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser af toksiciteten hos rotter og bavianer viste, at det primært er nyrer og

pancreas, som påvirkes. Hos rotter fremkaldte tacrolimus toksiske effekter på

nervesystemet og øjnene. Hos kaniner blev der observeret reversible kardiotoksiske

effekter efter intravenøs administration af tacrolimus. Ved brug af doser, der forårsagede

signifikant maternel toksicitet hos rotter og kaniner, blev der set embryoføtal toksicitet.

Ved brug af toksiske doser hos rotter blev der set nedsat reproduktionsfunktion og lavere

fødselsrater hos hunnerne og nedsat fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos afkommet.

Hos rotter havde tacrolimus en negativ effekt på hannernes fertilitet i form af lavere

spermtal og nedsat spermmotilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Polyvidon K-30

Croscarmellosenatrium (E468)

Lactose, vandfri

Magnesiumstearat

Tacniteva 0,5 mg kapselskal

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Gelatine

Tacniteva 1 mg kapselskal

Titandioxid (E171)

Gelatine

Tacniteva 5 mg kapselskal

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gelatine

6.2

Uforligeligheder

Tacrolimus er ikke forligelig med PVC. Sonder, kanyler, sprøjter og andet udstyr, som

anvendes til at fremstille en suspension af Tacniteva kapsler, må ikke indeholde PVC.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter åbning af aluminiumsposen: 1 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterkort af PVC/PVdC.

10 kapsler pr. blisterkort. Blisterkort er pakket i en aluminiumspose med tørremiddel.

44113_spc.doc

Side 18 af 19

Pakningsstørrelser: 20, 30, 50, 50 x 1, 60, 90 og 100 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

0,5 mg:

44113

1 mg:

44114

5 mg:

44115

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. oktober 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

44113_spc.doc

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

1-11-2018

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Active substance: Tacrolimus) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7343 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety