Tacforius

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Tacforius
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

Lokation

  • Fås i:
  • Tacforius
    Den Europæiske Union
  • Sprog:
  • dansk

Terapeutisk information

  • Terapeutisk gruppe:
  • immunosuppressiva
  • Terapeutisk område:
  • Nyretransplantation
  • Terapeutiske indikationer:
  • Profylakse af transplantationsafstødning hos voksne nyre- eller levertransplantationsmodtagere. ; Behandling af allograftafvisning resistent mod behandling med andre immunosuppressive lægemidler hos voksne patienter.

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Autorisation status:
  • autoriseret
  • Autorisationsnummer:
  • EMEA/H/C/004435
  • Autorisation dato:
  • 08-12-2017
  • EMEA kode:
  • EMEA/H/C/004435
  • Sidste ændring:
  • 04-03-2018

Offentlige vurderingsrapport

EMA/693389/2017

EMEA/H/C/004435

EPAR – sammendrag for offentligheden

Tacforius

tacrolimus

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Tacforius. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Tacforius bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Tacforius, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Tacforius, og hvad anvendes det til?

Tacforius bruges som langtidsbehandling for at forebygge organafstødning hos voksne efter en nyre-

eller levertransplantation (ved afstødning angriber immunsystemet det transplanterede organ).

Tacforius kan desuden bruges til at behandle organafstødning hos voksne patienter, når andre

immundæmpende lægemidler ikke virker.

Tacforius indeholder det aktive stof tacrolimus og er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at

Tacforius er identisk med et "referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske Union

(EU), og som hedder Advagraf. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i

dokumentet med spørgsmål og svar her.

Hvordan anvendes Tacforius?

Tacforius fås som depotkapsler, der indeholder tacrolimus. Depotkapslerne gør det muligt at frigive

tacrolimus langsomt fra kapslen over flere timer, således at det kun skal tages én gang dagligt.

Doseringen af Tacforius beregnes på grundlag af patientens vægt og typen af transplantation, som

vedkommende har gennemgået. Begyndelsesdosen er 0,1-0,3 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Doserne

justeres derefter i henhold til patientens respons og koncentrationen af lægemidlet i blodet. Tacforius

Tacforius

EMA/693389/2017

Side 2/2

indtages én gang dagligt med et glas vand på tom mave. De nærmere oplysninger fremgår af

indlægssedlen.

Tacforius udleveres kun efter recept. Kun læger, der har erfaring med immundæmpende lægemidler

og håndtering af transplantationspatienter, bør ordinere dette lægemiddel og foretage ændringer af

den immundæmpende behandling.

Hvordan virker Tacforius?

Tacrolimus, det aktive stof i Tacforius, er et immundæmpende lægemiddel. Tacrolimus reducerer

aktiviteten af de såkaldte T-celler i immunsystemet, som er hovedansvarlige for, at det

transplanterede organ angribes (afstødes).

Hvordan er Tacforius blevet undersøgt?

Der er allerede gennemført undersøgelser af fordelene og risiciene ved det aktive stof i de godkendte

anvendelser for referencelægemidlet, Advagraf, og det er ikke nødvendigt at gentage disse for

Tacforius.

Som for alle lægemidler fremlagde virksomheden undersøgelser af kvaliteten af Tacforius.

Virksomheden gennemførte også undersøgelser, der viste, at lægemidlet er "bioækvivalent" med

referencelægemidlet. To lægemidler er bioækvivalente, når de danner den samme mængde af det

aktive stof i kroppen og derfor forventes at have samme virkning.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Tacforius?

Da Tacforius er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses

benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Tacforius godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at det i overensstemmelse med EU's krav er påvist,

at Tacforius er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Advagraf. Det var derfor agenturets

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Tacforius. Agenturet anbefalede, at

Tacforius godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Tacforius?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Tacforius.

Andre oplysninger om Tacforius

Den fuldstændige EPAR for Tacforius findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Tacforius, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Indlægsseddel

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tacforius 0,5 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 1 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 3 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 5 mg depotkapsler, hårde

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tacforius 0,5 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 0,5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 53,725 mg lactose

Tacforius 1 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 107,45 mg lactose

Tacforius 3 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 3 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 322,35 mg lactose.

Tacforius 5 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 537,25 mg lactose.

Hver kapsel indeholder 0,0154 mg ponceau 4R

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depotkapsel, hård

Tacforius 0,5 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler præget med ”TR” på den lysegule kapseltop og med ”0.5 mg” på den lysorange

kapselbund.

Tacforius 1 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler præget med ”TR” på den hvide kapseltop og med ”1 mg” på den lysorange

kapselbund.

Tacforius 3 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler præget med ”TR” på den lysorange kapseltop og med ”3 mg” på den lysorange

kapselbund.

Tacforius 5 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler præget med ”TR” på den grå-røde kapseltop og med ”5 mg” på den lysorange

kapselbund.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne nyre- eller levertransplanterede patienter.

Behandling af transplantatafstødning der er resistent for behandling med andre immunsuppressive

lægemidler hos voksne.

4.2

Dosering og administration

Tacforius er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Behandling med

Tacforius kræver, at patienter omhyggeligt monitoresaf velkvalificeret og specielt uddannet personale.

Kun læger med erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af organtransplanterede

patienter bør ordinere dette lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste eller depotformuleringer af

tacrolimus er farligt. Dette kan føre til transplantatafstødning eller øget forekomst af bivirkninger,

herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk relevante forskelle i systemisk

eksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det

tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje

supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.4. og 4.8). Ved skift til andre lægemiddelformer

uanset type bør terapeutisk monitorering og dosisjusteringer finde sted for at sikre, at systemisk

eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De anbefalede begyndelsesdoser angivet nedenfor er kun vejledende. Tacforius administreres

rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive stoffer i den initiale, postoperative periode.

Dosis kan variere afhængig af det valgte immunsuppressive regime. Doseringen af Tacforius bør

primært baseres på en klinisk bedømmelse af afstødning og tolerans for hver enkelt patient vejledt af

overvågninger af blodkoncentrationer (se nedenfor under ”Terapeutisk lægemiddelovervågning”). I

tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning, bør man overveje at ændre det immunsuppressive

regime.

de novo

nyre- og levertransplanterede patienter var AUC

0-24

af tacrolimus for depotkapslerne på

dag 1 henholdsvis 30 % og 50 % lavere, når den blev sammenlignet med en tilsvarende dosis af den

umiddelbart udløste kapsel. På dag 4 var den systemiske eksponering for begge formuleringer, målt

som dalværdi, sammenlignelig for både nyre- og levertransplanterede patienter. For at sikre en

fyldestgørende eksponering i begyndelsen af den posttransplanterede periode anbefales det at overvåge

tacrolimus’ dalværdier omhyggeligt og hyppigt de første to uger med Tacforius efter

transplantationen. Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det tage flere dage, inden

steady

state

opnås efter justering af dosis.

For at undertrykke transplantatafstødning skal immunsuppression vedligeholdes. Man kan derfor ikke

angive nogen tidsbegrænsning for den orale behandling.

Profylakse mod nyretransplantatafstødning

Behandling med Tacforius bør påbegyndes med en dosis på 0,20-0,30 mg/kg/dag administreret én

gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes inden for 24 timer efter afslutningen af

oprerationen.

Doseringen af Tacforius reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse

tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, hvilket resulterer i

Tacforius-monoterapi. Ændringer i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret

farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjusteringer.

Profylakse mod levertransplantatafstødning

Behandling med Tacforius bør påbegyndes med en dosis på 0,10-0,20 mg/kg/dag administreret én

gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes cirka 12-18 timer efter afslutningen af

operationen.

Doseringen af Tacforius reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse

tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, hvilket resulterer i

Tacforius-monoterapi. Forbedring i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret

farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjustering.

Omstilling af patienter behandlet med tacrolimuskapsler med umiddelbar udløsning til Tacforius

Transplanterede patienter på vedligeholdelsesdosis med kapsler med umiddelbar udløsning 2 gange

daglig, som skal overføres til Tacforius én gang daglig, bør overføres på en 1:1 (mg:mg) total daglig

basisdosis. Tacforius bør gives om morgenen.

Hos stabile patienter, som overførtes fra tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning (to gange

daglig) til depotkapsler med tacrolimus (en gang daglig) i forholdet 1:1 (mg:mg) total daglig dosis, var

den systemiske eksponering for tacrolimus (AUC

0-24

) for depotkapsler med tacrolimus cirka 10 %

lavere end for tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning. Forholdet mellem dalværdierne (C

) og

systemisk eksponering (AUC

0-24

) af depotkapsler med tacrolimus er sammenligneligt med det for

tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning. Ved omstilling fra tacrolimus kapsler med umiddelbar

udløsning til depotkapsler med Tacforius bør tacrolimus-dalværdierne måles før omstillingen og inden

for to uger efter omstillingen. Efter omstillingen bør tacolimus’ dalværdier overvåges, og om

nødvendigt justeres dosis for at opretholde den systemiske eksponering. Dosis bør justeres for at sikre,

at den systemiske eksponering opretholdes.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Man bør udvise forsigtighed, når patienter skifter fra behandling med ciclosporin til tacrolimusbaseret

behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke

anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens tilstand skal tages i betragtning, før man

indleder behandling med Tacforius. I tilfælde af forhøjede ciclosporin-blodkoncentrationer bør

doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus starte 12-24 timer efter seponering af

ciclosporinbehandlingen. Man bør fortsætte med at måle ciclosporins blodkoncentrationer efter skiftet,

da ciclosporinets clearance kan være påvirket.

Afstødningsbehandling

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og indsættelse af korte

behandlingsperioder med mono-/polyklonale antistoffer er blevet benyttet til at behandle

afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet såsom alvorlige hændelser (se pkt. 4.8) kan det være

nødvendigt at reducere dosis af Tacforius.

Afstødningsbehandling efter nyre- eller levertransplantation

Ved overførelse til Tacforius én gang daglig fra andre immunsuppressive midler bør behandlingen

påbegyndes med henholdsvis den anbefalede orale startdosis for nyre- og levertransplantater og

dosisprofylakse for transplantatafstødning.

Afstødningsbehandling efter hjertetransplantation

Den initiale orale dosis på 0,15 mg/kg/dag bør gives én gang daglig om morgenen til patienter, som er

blevet overført til Tacforius.

Afstødningsbehandling efter andre allotransplantater

Selvom der ikke er nogen klinisk erfaring med depotkapsler med tacrolimus hos lunge-, pancreas-

eller intestinaltransplanterede patienter, er tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning blevet

anvendt hos lungetransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,10-0,15 mg/kg/dag, i

pancreastransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,2 mg/kg/dag og ved

intestinaltransplantation med en initial dosis på 0,3 mg/kg/dag.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Dosering skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den enkelte

patient og ved overvågning af tacrolimusniveauet i blod.

Som en hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunoassays til bestemmelse af

koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være varsom med at sammenligne koncentrationer

nævnt i publicerede undersøgelser med individuelle værdier i klinikken, uden at vide hvilket assay og

hvilken metode der blev benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod med

immunoassay-metoder. Forholdet mellem tacrolimusniveauerne (C

) og systematisk eksponering

(AUC

0-24

) er sammenligneligt for de to formuleringer med depotkapsler med tacrolimus og tacrolimus

kapsler med umiddelbar udløsning.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør måles under den postoperative fase.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør tages ca. 24 timer efter Tacforiusdosering,

umiddelbart før næste dosering. Det anbefales at overvåge koncentrationsniveauerne hyppigt de to

første uger efter transplantation og at følge op med periodisk overvågning under

vedligeholdelsesbehandlingen. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationerne i blodet bør også

monitoreres nøje i følgende tilfælde: ved overgang fra tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning

til Tacforius, ved dosisjusteringer, ved ændring i den immunsuppressive behandling samt ved

administration sammen med stoffer, som kan ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se

pkt. 4.5). Målingernes hyppighed bør afhænge af det kliniske behov. Da tacrolimus er et

lægemiddelstof med lav clearance, kan det tage adskillige dage efter en dosisjustering af Tacforius, før

den ønskede

steady state

er opnået.

Data fra kliniske undersøgelser viser, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis

tacrolimus’ blodkoncentrationer holdes under 20 ng/ml. Det er imidlertid også nødvendigt at tage den

kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af blodkoncentrationerne. I klinisk praksis har

dalværdierne for koncentrationer i fuldblod generelt ligget fra 5-20 ng/ml for levertransplanterede og

fra 10-20 ng/ml for nyre- og hjertetransplanterede i den tidlige postoperative periode. Efterfølgende

har koncentrationerne i fuldblod generelt ligget på 5-15 ng/ml for lever-, nyre- og

hjertetransplanterede patienter ved vedligeholdelsesbehandling.

Specielle patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion for at holde

blodkoncentrationerne af tacrolimus inden for de anbefalede grænser.

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for tacrolimus er uafhængig af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering

ikke nødvendig. Imidlertid anbefales det at overvåge nyrefunktionen omhyggeligt på grund af den

potentielle nefrotoksicitet (inkl. målinger af serum-kreatininkoncentrationer, beregning af kreatinin-

clearance og kontrol af diurese).

Race

Sammenlignet med kaukasiske patienter, kan det være nødvendigt med en højere dosis af tacrolimus

til sorte patienter for at opretholde samme dalniveau.

Køn

Der er ikke evidens for at mandlige og kvindelige patienter kræver forskellig dosis for at opretholde

samme niveau.

Ældre

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen skal justeres hos ældre.

Pædiatrisk population

Tacforius’ sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger begrænsede data, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Tacforius er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Det anbefales, at den

daglige orale dosis af Tacforius administreres én gang daglig om morgenen. Tacforius depotkapsler,

hårde, bør tages umiddelbart efter, at de er taget ud af blisterkortet. Patienter bør informeres om ikke at

indtage tørremidlet. Kapslerne skal synkes hele med væske (helst vand). Tacforius bør som regel

indtages på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid for at opnå maksimal

absorption (se pkt 5.2). En glemt dosis om morgenen bør indtages så hurtigt som muligt den samme

dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den næste morgen.

Til patienter, som ikke kan tage oral medicin i den umiddelbare posttransplanterede periode, kan

tacrolimusbehandlingen påbegyndes intravenøst (se produktresuméet for tacrolimus 5 mg/ml

koncentrat til infusionsvæske, opløsning) med en dosis på cirka 1/5 af den anbefalede orale dosis til

den tilsvarende indikation.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste

eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Dette har ført til alvorlige bivirkninger herunder

transplantatafstødning eller andre bivirkninger, som mulig konsekvens af enten over- eller

undereksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det

tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje

supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.2. og 4.8).

Tacforius anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsede sikkerheds- og virkningsdata.

Til behandling af afstødning af allograf hos voksne patienter, som er resistente over for andre

immunsuppressive lægemidler, er de kliniske data endnu ikke tilgængelige for

depotformuleringen af tacrolimus.

Der er endnu ingen kliniske data tilgængelige for depotformulering af tacrolimus ved profylaktisk

behandling mod transplantatafstødning hos hjertetransplanterede voksne.

I den første postoperative periode kontrolleres regelmæssigt med måling af blodtryk, EKG,

neurologisk status og synsstatus, fastende blodsukker, elektrolytter (specielt kalium), lever- og

nyrefunktion, hæmatologiske parametre, koagulationsstatus og plasmaprotein. Man skal overveje at

justere den immunsuppressive behandling, hvis der forekommer klinisk relevante ændringer.

Når lægemidler med interaktionspotentiale (se pkt. 4.5) – især stærke CYP3A4-hæmmere (såsom

telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller

clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, rifabutin) – kombineres med tacrolimus,

bør tacrolimus’ blodkoncentration overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at vedligeholde den

systemiske eksponering for tacrolimus.

Naturlægemidler, der indeholder perikon (

Hypericum perforatum

), eller anden naturmedicin bør

undgås ved behandling med tacrolimus pga. risikoen for interaktioner, som kan medføre enten et fald i

blodkoncentrationen af tacrolimus og reduceret terapeutisk effekt af tacrolimus eller en stigning i

blodkoncentrationen af tacrolimus og risiko for tacrolimustoksicitet (se pkt. 4.5).

Kombinationsbehandling med ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises forsigtighed

ved behandling af patienter med tacrolimus, som tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Undgå høj kaliumindtagelse og kaliumbesparende diuretika (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af tacrolimus og stoffer med nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge risikoen for

disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressiva kan påvirke responset på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan

være mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås.

Gastrointestinale tilstande

Gastrointestinal perforation er rapporteret hos patienter behandlet med tacrolimus. Da gastrointestinal

perforation er en væsentlig klinisk hændelse, der kan føre til en alvorlig eller livstruende tilstand, bør

passende behandling overvejes umiddelbart efter, mistænkte symptomer eller tegn opstår.

Da blodkoncentrationen af tacrolimus kan ændres signifikant efter diarré, anbefales det at overvåge

tacrolimuskoncentrationerne ekstra nøje i forbindelse med diarré.

Hjertesygdomme

Ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati, er blevet observeret

hos patienter, som er blevet behandlet med tacrolimus med umiddelbar udløsning i enkelte tilfælde, og

kan også forekomme i forbindelse med depotkapsler. De fleste tilfælde har været reversible og er

forekommet ved tacrolimusblodkoncentrationer, der har været langt højere end den anbefalede

maksimale koncentration. Andre faktorer, der kan øge risikoen for disse kliniske tilstande, er tidligere

hjertelidelse, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion,

infektion, væskeretention og ødem. Derfor skal patienter i risikogruppen, og patienter i intensiv

immunsuppression kontrolleres med f.eks. ekkokardiografi eller EKG før og efter transplantation

(f.eks. efter 3 måneder i begyndelsen af behandlingen og igen efter 9-12 måneder). Ved tegn på

anomalier bør man overveje at reducere doseringen af Tacforius eller skifte til en anden

immunsuppressiv behandling. Tacrolimus kan forlænge QT-intervallet og forårsage

torsades de

pointes

. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for QT-forlængelse, herunder

patienter med en personlig eller familiær disposition for QT-forlængelse, kongestiv hjerteinsufficiens,

bradyarytmi eller elektrolytforstyrrelser. Forsigtighed bør også udvises hos patienter, som er

diagnosticeret med eller mistænkes for at have medfødt lang QT-syndrom eller erhvervet QT-

forlængelse, eller patienter, som samtidig får behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge

QT-intervallet, inducere elektrolytforstyrrelser eller øge tacrolimuseksponeringen (se pkt. 4.5).

Lymfoproliferative tilstande og maligniteter

Hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus, er der observeret udvikling af Epstein-Barr-

Virus (EBV)-associerede lymfoproliferative tilstande (se pkt. 4.8). En kombination af

immunsuppressiva – såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab) administreret

samtidig – øger risikoen for EBV-associerede, lympfoproliferative sygdomme. Der er rapporteret om

øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative

patienter. Derfor bør EBV-VCA-serologien for denne patientgruppe være klarlagt inden behandling

med Tacforius. Under behandlingen bør man overvåge EBV-PCR nøje. Positiv EBV-PCR kan strække

sig over måneder og indikerer

per se

ikke lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Som ved andre potente immunsuppressive midler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se pkt. 4.8).

Da behandling med immunsuppressive midler øger risikoen for maligne hudlidelser, bør eksponering

for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende beklædning og ved brug af

solbeskyttende cremer med høj faktorværdi.

De patienter, der får behandling med immunsuppressiva herunder Tacforius, har en øget risiko for

opportunistiske infektioner (bakteriel, fungal, viral og protozoal). Blandt disse tilstande er BK-virus

associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse

infektioner er ofte forbundet med en høj total immunosuppressiv belastning og kan føre til alvorlige

eller fatale tilstande, som lægerne bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede

patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Det er rapporteret, at patienter, der får behandling med tacrolimus, udvikler posterior reversibel

encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer, der indikerer

PRES, som for eksempel hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, bør

der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MRI). Hvis PRES diagnosticeres, tilrådes det, at der

udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående afbrydes. De

fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Pure Red Cell Aplasia

Tilfælde af

Pure Red Cell Aplasia

(PRCA) er blevet indberettet for patienter i behandling med

tacrolimus. Alle patienter havde risikofaktorer for PRCA såsom parvovirus B19-infektion,

underliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler associeret med PRCA.

Særlige populationer

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk

risiko (f.eks. retransplantation, påvisning af panelreaktive antistoffer (PRA)).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Tacforiuskapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans,

en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Tacforius 5 mg kapsler indeholder ponceau 4R. Dette kan medføre allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren. Der er også vist

gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i den intestinale væg. Samtidig brug af stoffer, der vides at

hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke tacrolimus’ metabolisme og derved nedsætte eller øge

tacrolimusblodkoncentrationerne.

Det anbefales kraftigt at monitorere tacrolimus’ blodkoncentration såvel som QT-forlængelse (med

EKG), nyrefunktionen og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, som kan ændre

CYP3A4-metaboliseringen eller på anden vis påvirke tacrolimus’ blodkoncentration, og at afbryde

eller justere tacrolimusdosis tilsvarende for at vedligeholde en konstant eksponering (se pkt. 4.2 og

4.4).

CYP3A4-hæmmere som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist, at de følgende midler øger tacrolimus’ blodkoncentration:

Der er set kraftige interaktioner med svampemidler som ketoconazol, fluconazol, itraconazol og

voriconazol, det macrolide antibiotikum erythromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir,

nelfinavir, saquinavir) eller HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig brug af

disse lægemidler kan nødvendiggøre nedsættelse af doseringen af tacrolimus hos næsten alle patienter.

Farmakokinetiske undersøgelser har indikeret, at en stigning i blodniveauet primært skyldes den

øgede, orale biotilgængelighed af tacrolimus grundet hæmning af gastrointestinal metabolisme.

Effekten på clearance for leveren er mindre tydelig.

Svagere interaktioner er set med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin,

diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesisk)

naturmedicin indeholdende ekstrakt af

Schisandra sphenanthera

Det er påvist

in vitro,

at de følgende midler er potentielle hæmmere af tacrolimus’ metabolisme:

Bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam,

nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. Det er rapporteret, at

grapefrugtjuice øger koncentrationen af tacrolimus, hvorfor det bør undgås.

Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus’ CYP3A4-medierede metabolisme og

hermed øge blodkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Andre interaktioner som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Man bør derfor tage højde for risikoen for interaktioner

med andre aktive stoffer, der har høj affinitet for plasmaproteiner (f.eks. NSAID, orale antikoagulantia

og orale antidiabetika).

Andre potentielle interaktioner, som kan medføre en øget systemisk eksponering for tacrolimus, er

prokinetiske midler (såsom metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium-

hydroxid.

CYP3A4-inducere som potentielt kan nedsætte tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist klinisk, at de følgende midler nedsætter tacrolimus’ blodkoncentrationer:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, fenytoin og perikon (

Hypericum perforatum

), som

kan kræve øget dosering af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er også rapporteret klinisk

relevante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider reducerer

tacrolimus’ blodkoncentration.

Høj dosis af prednisolon eller metylprednisolon administreret til behandling af akut afstødning kan

nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt nedsætte koncentrationen af tacrolimus.

Effekt af tacrolimus på andre lægemidlers metabolisme

Da tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer vil samtidig brug af tacrolimus påvirke metabolismen af

lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Ciclosporins halveringstid er forlænget ved samtidig

administration af tacrolimus. Yderligere kan der forekomme synergistisk/additiv nefrotoksicitet. Af

disse grunde kan det ikke anbefales at administrere ciclosporin sammen med tacrolimus, og man bør

udvise forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere er blevet behandlet med

ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaseret kontraception med øget hormoneksponering til

følge, skal valg af prævention ske med omtanke.

Der er begrænset erfaring med interaktioner mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder, på at

statinernes farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig administration af tacrolimus.

Data fra dyreundersøgelser har vist, at tacrolimus kunne nedsætte clearance og forøge halveringstiden

af pentobarbital og antipyrin.

Andre interaktioner som har klinisk skadelig effekt

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med kendt nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge

disse virkninger (f.eks. aminoglycosider, gyrase-hæmmere, vancomysin, cotrimoxazol, NSAID,

gangliclovir og aciclovir).

Øget nefrotoksicitet er set ved administrering af amfotericin B eller ibuprofen sammen med

tacrolimus.

Da tacrolimus kan give hyperkaliæmi eller forstærke en allerede eksisterende hyperkaliæmi, bør høj

kaliumindtagelse eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triameteren eller spironolacton)

undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressiva kan påvirke respons på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan

vise sig mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede

recipienter, der sammenligner tacrolimus med andre immunsuppressive midler, viser ingen tegn på

øget risiko for bivirkninger på graviditetsforløbet eller resultatet heraf ved behandling med tacrolimus.

Imidlertid er tilfælde af spontane aborter blevet rapporteret. Der foreligger ikke på nuværende

tidspunkt andre relevante epidemiologiske data.

Behandling med tacrolimus kan overvejes til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre

alternativer, og de opnåede fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af eksponering

in utero

anbefales det at overvåge den nyfødte for tacrolimusbivirkninger (især effekt på nyrerne). Der

er risiko for præmatur fødsel (<37 uger) (forekom ved 66 ud af 123 fødsler, dvs. 53,7 %; dog viste

data, at størstedelen af de nyfødte havde normal fødselsvægt for deres gestationsalder) såvel som

hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos 8 ud af 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), hvilket dog

normaliseres spontant.

Tacrolimus udviser embryo/føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, som var toksiske for

moderen (se pkt. 5.3).

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk. Da man ikke kan udelukke skadelige virkninger på

fosteret, bør kvinder i behandling med Tacforius ikke amme.

Fertilitet

En negativ effekt af tacrolimus på den mandlige fertilitet i form af reduceret spermantal og motilitet

blev observeret hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tacrolimus kan give visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne effekt kan forøges, hvis tacrolimus

administreres sammen med alkohol.

Der er ikke foretaget undersøgelser af tacrolimus’ virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Det er vanskeligt at fastslå bivirkningsprofilen ved immunsuppressiv behandling som følge af den

tilgrundliggende lidelse og samtidig indtagelse af flere andre lægemidler.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10 % af patienterne) er tremor,

nyreinsufficiens, hyperglykæmi, diabetes mellitus, hyperkaliæmi, infektioner, hypertension og

insomnia.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningernes frekvens er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er

anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Som det er tilfældet ved behandling med andre potente immunsuppressive midler, øger behandlingen

med tacrolimus patienternes modtagelighed for infektioner (virus, bakterier, svampe, protozoer).

Forløbet af eksisterende infektionssygdomme kan forværres. Systemiske såvel som lokale infektioner

kan forekomme.

Tilfælde af BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal

leukoencephalopati (PML) er rapporteret hos patienter, der har fået behandling med

immunsuppressorer, herunder depotkaplser med tacrolimus.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Patienter i immunsuppressiv behandling har en øget risiko for at få maligne lidelser. Benigne og

maligne neoplasmatiske lidelser herunder EBV-associerede lymfoproliferative lidelser og maligne

tilstande i huden er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med tacrolimus.

Blod- og lymfesystem

Almindelig:

anæmi, trombocytopeni, leukopeni, unormale analyser af røde blodlegemer,

leukocytose

Ikke almindelig:

koagulationsforstyrrelser, pancytopeni, neutropeni, unormale koagulations- og

blødningsanalyser

Sjælden:

trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinæmi

Ikke kendt:

pure red cell aplasia

, agranulocytose, hæmolytisk anæmi

Immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der fik tacrolimus (se pkt. 4.4)

Det endokrine system

Sjælden:

hirsutisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkaliæmi

Almindelig:

metabolisk acidose, andre elektrolytforstyrrelser, hyponatriæmi, hypervolæmi,

hyperurikæmi, hypomagnesæmi, hypokaliæmi, hypokalcæmi, nedsat appetit,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi

Ikke almindelig:

dehydrering, hypoglykæmi, hypoproteinæmi, hyperfosfatæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

insomnia

Almindelig:

konfusion og desorientering, depression, angstsymptomer, hallucinationer,

mentale lidelser, nedtrykthed, følelsesmæssig labilitet, mareridt

Ikke almindelig:

psykotiske forstyrrelser

Nervesystemet

Meget almindelig:

hovedpine, tremor

Almindelig:

forstyrrelser i nervesystemet, krampeanfald, bevidsthedsforstyrrelser, perifer

neuropati, svimmelhed, paræstesier og dysæstesier, nedsat skriveevne

Ikke almindelig:

encefalopati, blødning i centralnervesystemet og cerebrovaskulære anfald,

koma, tale- og sprogforstyrrelser, paralyse og pareser, amnesi

Sjælden:

hypertoni

Meget sjælden:

myasteni

Øjne

Almindelig:

øjenlidelser, sløret syn, fotofobi

Ikke almindelig:

katarakt

Sjælden:

blindhed

Øre og labyrint

Almindelig:

tinnitus

Ikke almindelig:

hypoacusis

Sjælden:

neurosensorisk døvhed

Meget sjælden:

nedsat hørelse

Hjerte

Almindelig:

iskæmiske koronararteriesygdomme, takykardi

Ikke almindelig:

hjertesvigt, ventrikulære arytmier og hjertestop, supraventrikulære arytmier,

kardiomyopati, ventrikulær hypertrofi, palpitationer

Sjælden:

perikardial ekssudation

Meget sjælden:

torsades de pointes

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig:

hypertension

Almindelig:

tromboemboliske og iskæmiske tilstande, vaskulært betinget nedsat blodtryk,

blødning, perifere kredsløbsforstyrrelser

Ikke almindelig:

dyb venetrombose, shock, infarkt

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

lidelse i lungeparenkymet, dyspnø, pleura-effusion, hoste, faryngitis,

tilstopning og inflammation i næsen

Ikke almindelig:

nedsat åndedrætsfunktion, lidelse i luftvejene, astma

Sjælden:

akut

respiratory distress syndrome

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

diarré, kvalme

Almindelig:

symptomer fra mave-tarmkanalen, opkastning, abdominale og

gastrointestinale smerter, inflammatoriske lidelser i mave-tarm-kanalen,

blødning i mave-tarm-kanalen, ulceration og perforation i mave-tarm-kanalen,

ascites, ulcerøs stomatitis, obstipation, dyspepsi, flatulens, oppustethed, tynd

afføring

Ikke almindelig:

akut og kronisk pancreatitis, paralytisk ileus, gastroøsofagal refluks, nedsat

tømning af mavesækken

Sjælden:

pseudocyster i pancreas, subileus

Lever og galdeveje

Almindelig:

galdegangssygdomme, skade på leverceller og hepatitis, colestase og gulsot

Sjælden:

veneokklusiv leversygdom, trombose i leverarterie

Meget sjælden:

leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig:

udslæt, pruritus, alopeci, akne, svedudbrud

Ikke almindelig:

dermatitis, fotosensibilisering

Sjælden :

toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

artralgi, rygsmerter, muskelspasmer, ekstremitetssmerter

Ikke almindelig:

ledproblemer

Sjælden:

nedsat mobilitet

Nyre og urinveje

Meget almindelig:

nyreinsufficiens

Almindelig:

nyresvigt, akut nyresvigt, toksisk nefropati, renal tubulær nekrose,

vandladningsproblemer, oliguri, symptomer fra blære og urinveje

Ikke almindelig:

hæmolytisk uræmisk syndrom, anuri

Meget sjælden:

nefropati, hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

dysmenoré og uterin blødning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

feber, smerter og ubehag, asteni, ødem, ændret opfattelse af kropstemperatur

Ikke almindelig:

influenzalignende symptomer, nervøsitet, fremmedfølelse, multiorgansvigt,

trykken for brystet, temperaturintolerans

Sjælden:

fald (kortvarig tab af balance), ulcus, trykken for brystet, tørst

Meget sjælden:

øget fedtvæv

Undersøgelser

Meget almindelig:

unormale leverfunktionstests

Almindelig:

stigning i basisk fosfatase, vægtøgning

Ikke almindelig:

forhøjet amylase, EKG-forandringer, forandringer i hjerterytme og puls,

vægttab, forhøjet blodlactatdehydrogenase

Meget sjælden:

unormalt ekkokardiogram, EKG med QT-forlængelse

Traumer, forgiftning og behandlingskomplikationer

Almindelig:

nedsat funktion af transplantat

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste

eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Et antal relaterede sager med transplantatafstødning er

rapporteret (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Erfaring med overdosering er begrænset. Der er blevet rapporteret adskillige tilfælde af utilsigtet

overdosering med tacrolimus som: Tremor, hovedpine, kvalme og opkastninger, infektioner, urticaria,

letargi og forhøjet blodurinstof, serumkreatinin og alanin-aminotransferase.

Der findes ingen specifik modgift til behandling med tacrolimus. I tilfælde af overdosering må man

benytte almene understøttende midler og symptomatisk behandling.

Som følge af den høje molekylvægt, den ringe vandopløselighed og stærke binding til erytrocytter og

plasmaprotein vil tacrolimus ikke være dialysabelt. I nogle få tilfælde med meget høje

plasmakoncentrationer har man effektivt kunnet reducere de toksiske koncentrationer med hæmofiltration

eller hæmodiafiltration. Ved oral overdosering kan maveskylning og/eller indgift af adsorberende stoffer

(såsom medicinsk kul) forsøges kort tid efter indtagelse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, calcineurinhæmmere, ATC-kode: L04AD02

Virkningsmekanisme

På molekylært niveau synes virkningen af tacrolimus at være medieret af binding til cytosolprotein

(FKBP12), som også er ansvarlig for den intracellulære akkumulering af præparatet. FKBP12-tacrolimus-

komplekset bindes specifikt, kompetitivt hæmmende til calcineurin, hvilket medfører en calciumafhængig

hæmning af T-cellernes signaltransduktion, således at transskriptionen af visse cytokingener forhindres.

Tacrolimus er et meget potent immunsuppressivt middel, der har vist aktivitet i både

in vitro-

in vivo-

undersøgelser.

Tacrolimus hæmmer specielt dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, som er hovedansvarlige for

transplantatafstødning. Tacrolimus hæmmer T-celleaktivering og T-hjælpercelleafhængig

B-celleproliferation, samt dannelsen af lymfokiner (såsom interleukin-2 og -3 og γ-interferon) og

nedreguleringen af interleukin 2-receptorer.

Resultater fra kliniske studier udført med tacrolimus depotkapsler en gang daglig

Levertransplantation

Virkningen og sikkerheden af tacrolimus depotkapsler og tacrolimus kapsler med umiddelbar

udløsning, begge i kombination med kortikosteroider, blev sammenlignet i 471

de novo

levertransplanterede patienter. Hyppigheden af biopsibekræftet akut afstødning inden for de første

24 uger efter transplantation var 32,6 % i gruppen med tacrolimus depotkapsler (N=237) og 29,3 % i

gruppen med tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning (N=234). Behandlingsforskellen

(tacrolimus depotkapsler – tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning) var 3,3 % (95 %

konfidensinterval [-5,7 %, 12,3 %]). Overlevelsesraten efter 12 måneder var 89,2 % for armen med

tacrolimus depotkapsler og 90,8 % for armen med tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning; i

armen med tacrolimus depotkapsler døde 25 patienter (14 kvinder, 11 mænd), og i armen med

tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning døde 24 patienter (5 kvinder, 19 mænd).

Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 85,3 % for tacrolimus depotkapsler og 85,6 % for

tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning.

Nyretransplantation

Virkningen og sikkerheden af tacrolimus depotkapsler og tacrolimus kapsler med umiddelbar

udløsning, begge i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider, blev

sammenlignet i 667

de novo

nyretransplanterede patienter. Hyppigheden for biopsibekræftet akut

afstødning inden for de første 24 uger efter transplantationen var 18,6 % i gruppen med tacrolimus

depotkapsler (N=331) og 14,9 % i gruppen med tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning

(N=336). Behandlingsforskellen (tacrolimus depotkapsler – tacrolimus kapsler med umiddelbar

udløsning) var 3,8 % (95 % konfidensinterval [-2,1 %, 9,6 %]). Overlevelsesraten efter 12 måneder

var 96,9 % for tacrolimus depotkapsler og 97,5 % for tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning; i

armen med tacrolimus depotkapsler døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i armen med tacrolimus

kapsler med umiddelbar udløsning døde 8 patienter (3 kvinder, 5 mænd). Transplantatoverlevelsen

efter 12 måneder var 91,5 % for tacrolimus depotkapsler og 92,8 % for tacrolimus kapsler med

umiddelbar udløsning.

Virkningen og sikkerheden af tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning, ciclosporin og tacrolimus

depotkapsler, alle i kombination med basiliximab antistofinduktion, MMF og kortikosteroider, blev

sammenlignet i 638

de novo

nyretransplanterede patienter. Hyppigheden af manglende effekt på

kliniske endepunkter ved 12 måneder (defineret ved død, tab af transplantat, biopsibekræftet akut

afstødning eller ingen opfølgning) var 14,0 % i gruppen med tacrolimus depotkapsler (N=214), 15,1 %

i gruppen med tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning (N=212) og 17,0 % i ciclosporingruppen

(N=212). Behandlingsforskellen var -3,0 % (tacrolimus depotkapsler - ciclosporin) (95,2 %

konfidensinterval [-9,9 %, 4,0 %]) for tacrolimus depotkapsler vs. ciclosporin og -1,9 % (tacrolimus

kapsler med umiddelbar udløsning - ciclosporin (95,2 % konfidensinterval [-8,9 %, 5,2 %]) for

tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning vs. ciclosporin. Overlevelsesraten efter 12 måneder var

98,6 % for tacrolimus depotkapsler, 95,7 % for tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning og

97,6 % for ciclosporin; i armen med tacrolimus depotkapsler døde 3 patienter (alle mænd), i armen

med tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i

ciclosporingruppen døde 6 patienter (3 kvinder, 3 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder

var 96,7 % for tacrolimus depotkapsler, 92,9 % for tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning og

95,7 % for ciclosporin.

Klinisk virkning og sikkerhed for tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning administreret to gange

daglig ved primær organtransplantation

I publicerede, prospektive undersøgelser var orale tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning

primært immunsuppressivum hos omkring 175 lungetransplanterede patienter,

475 pancreastransplanterede patienter og 630 intestinaltransplanterede patienter. Tolerans for orale

tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning i disse publicerede undersøgelser svarer til, hvad der

blev rapporteret fra store undersøgelser, hvor tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning blev

benyttet til primær behandling efter lever-, nyre- og hjertetransplantationer. Effektresultaterne af de

største undersøgelser af hver indikation er opsummeret nedenfor.

Lungetransplantation

Interimanalysen af en nyligt afsluttet multicenterundersøgelse med orale tacrolimus kapsler med

umiddelbar udløsning omfatter 110 patienter, der blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten tacrolimus

eller ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion i doser på 0,01 mg-

0,03 mg/kg/dag. Derpå blev oral tacrolimus administreret i doser på 0,05 mg-0,3 mg/kg/dag. Det

første år efter transplantationen blev der rapporteret en lavere incidens af akutte afstødningsepisoder

for tacrolimus- versus ciclosporinbehandlede patienter (11,5 % versus 22,6 %) og en lavere incidens af

kronisk afstødning, bronchiolitis obliterans syndromet (2,86 % versus 8,57 %). 1-års

patientoverlevelsesraten var 80,8 % i tacrolimusgruppen og 83 % i ciclosporingruppen.

En anden randomiseret undersøgelse omfattede 66 patienter på tacrolimus og 67 patienter på

ciclosporin.

Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,025 mg/kg/dag, oral

tacrolimus blev administreret i doser på 0,15 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå

dalkoncentrationer på 10-20 ng/ml. 1-års patientoverlevelsesraten var 83 % i tacrolimusgruppen og

71 % i ciclosporingruppen, 2-års patientoverlevelsen var henholdsvis 76 % og 66 %. Akutte

afstødningsepisoder per 100 patientdage var numerisk færre i tacrolimusgruppen (0,85 episoder) mod

(1,09 episoder) i ciclosporingruppen. Man så obliterativ bronchiolitis hos 21,7 % af patienterne i

tacrolimusgruppen sammenlignet med 38,0 % af patienterne i ciclosporingruppen (p=0,025). Der var

signifikant flere patienter i ciclosporingruppen (n=13), som måtte overføres til tacrolimus end

tacrolimusbehandlede patienter, der måtte overføres til ciclosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al.; Ann

Thoracic Surg 1995; 60:580).

I yderligere en undersøgelse i to centre blev 26 patienter randomiseret til tacrolimus versus

24 patienter til ciclosporin. Tacrolimus startede som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på

0,05 mg/kg/dag, hvorefter oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,1-0,3 mg/kg/dag med

følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 12-15 ng/ml. 1-års overlevelsesraterne lå på

73,1 % i tacrolimusgruppen versus 79,2 % i ciclosporingruppen. Fraværet af akut afstødning var

højere i tacrolimusgruppen ved 6 måneder (57,7 % versus 45,8 %) og 1 år efter lungetransplantationen

(50 % versus 33,3 %).

De 3 undersøgelser viser de samme overlevelsesrater. Incidensen af akut afstødning var numerisk

lavere med tacrolimus i alle 3 undersøgelser, og en af undersøgelserne rapporterede signifikant lavere

incidens af oblitererende bronchiolitis-syndrom med tacrolimus.

Pancreastransplantation

En multicenterundersøgelse med oral tacrolimus kapsler med umiddelbar udløsning, hvori der indgik

205 patienter, der gennemgik simultan pancreas-nyretransplantation blev randomiseret til tacrolimus-

(n=103) eller til ciclosporinbehandling (n=102). Den initiale orale per protokol dosis af tacrolimus var

0,2 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at opnå dalkoncentrationer på 8-15 ng/ml på 5. dagen

og 5-10 ng/ml efter 6. måned. Pancreasoverlevelse var efter 1 år signifikant bedre med tacrolimus end

med ciclosporin: 91,3 % versus 74,5 % (p< 0,0005), mens overlevelsen af nyretransplantater var den

samme i de 2 grupper. I alt skiftede 34 patienter behandling fra ciclosporin til tacrolimus, mens kun

6 tacrolimuspatienter havde behov for alternativ behandling.

Intestinal transplantation

Publicerede kliniske resultater fra et enkelt center om brug af orale tacrolimuskapsler med umiddelbar

udløsning som primær behandling efter intestinale transplantationer viste, at overlevelsesraten hos

155 patienter (65 intestinal alene, 75 lever og tarm og 25 multiviscerale), der fik tacrolimus og

prednison, var på 75 % efter 1 år, på 54 % efter 5 år og på 42 % efter 10 år. I de første år var den

initiale orale dosis af tacrolimus 0,3 mg/kg/dag. Resultaterne blev kontinuerligt forbedret med øget

erfaring over en periode på 11 år. Forskellige innovationer har bidraget til at forbedre resultaterne ved

denne indikation: teknik til tidlig diagnose af Epstein-Bar (EBV) og CMV-infektioner,

knoglemarvsforøgelse, samtidig brug af interleukin 2-antagonisten daclizumab, lavere initiale doser af

tacrolimus med dalkoncentrationer på 10-15 ng/ml og senest bestråling af allotransplantat.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos mennesker er det vist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarm-kanalen. Tilgængeligt

tacrolimus absorberes almindeligvis hurtigt. Tacforius er en formulering med forlænget frigivelse af

tacrolimus, hvilket medfører en forlænget oral absorptionsprofil med en gennemsnitstid til maksimal

blodkoncentration (C

) på ca. 2 timer.

Absorptionen er variabel og den orale gennemsnitlige biotilgængelighed af tacrolimus (formuleringen

med umiddelbar udløsning) ligger mellem 20 % - 25 % (individuelt hos voksne 6 % - 43 %). Den

orale biotilgængelighed af tacrolimus depotkapsler var reduceret, hvis det blev indgivet efter et måltid.

Både hastighed og absorptionsmængden af tacrolimus depotkapsler blev reduceret ved indgift sammen

med mad.

Galdeflow påvirker ikke absorptionen af tacrolimus, og derfor kan behandling med Tacforius

påbegyndes oralt.

Der er god korrelation mellem AUC og fuldblodskoncentrationerne ved

steady state

for tacrolimus

depotkapsler.

Måling af koncentrationer i fuldblod giver derfor et godt skøn over den systemiske eksponering.

Fordeling

Hos mennesker kan tacrolimus farmakokinetik efter intravenøs infusion bedst beskrives som tofaset.

Tacrolimus er kraftigt bundet til erytrocytterne, således at fuldblod/plasmakvotienten er ca. 20:1 i det

systemiske kredsløb. I plasma er tacrolimus stærkt bundet (>98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsagelig

til serumalbumin og surt alfa-1-glykoprotein.

Tacrolimus er ekstensivt fordelt i kroppen. På basis af måling af plasmakoncentrationer hos raske

forsøgspersoner, fandt man et gennemsnitligt distributionsvolumen ved

steady state

på ca. 1300 l. Det

tilsvarende tal baseret på fuldblod var 47,6 l.

Metabolisme

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært af CYP3A4. Tacrolimus metaboliseres

også betydeligt i tarmvæggen. Der er identificeret adskillige metabolitter. Kun en af disse er vist

in vitro

at have immunsuppressiv aktivitet som tacrolimus. De andre metabolitter har kun svag eller

ingen immunsuppressiv effekt. I den systemiske cirkulation findes kun en af de inaktive metabolitter i

lave koncentrationer. Derfor bidrager metabolitter ikke til tacrolimus farmakologiske effekt.

Elimination

Tacrolimus har en lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale body

clearance beregnet ud fra koncentrationer i fuldblod 2,25 l/time. Hos voksne lever-, nyre- og

hjertetransplanterede har man set værdier på henholdsvis 4,1 l/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time. Faktorer

såsom lav hæmatokrit og lave proteinniveauer, der giver en øget ubunden fraktion af tacrolimus, samt

kortikoidinduceret øget metabolisme, betragtes som hovedårsagerne til den højere clearance, man

finder hos transplanterede.

Halveringstiden for tacrolimus er lang og varierer. Hos raske forsøgspersoner er middelværdien for

halveringstiden i fuldblod ca. 43 timer.

Efter oral og efter intravenøs administration af

C-mærket tacrolimus blev størstedelen af

radioaktiviteten elimineret i fæces. Omkring 2 % af radioaktiviteten blev elimineret i urinen. Mindre

end 1 % af intakt tacrolimus blev fundet i urin og fæces, hvilket indikerer at næsten al tacrolimus

metaboliseres før eliminering, idet størstedelen bliver elimineret med galden.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Nyrer og pancreas var de primære organer, der blev påvirket i toksicitetsundersøgelser på rotter og

bavianer. Hos rotter forårsagede tacrolimus toksiske virkninger på nervesystemet og øjne. Der sås

reversible kardiotoksiske effekter hos kaniner efter intravenøs tacrolimus.

Når tacrolimus administreres intravenøst som hurtig infusion/bolusinjektion ved en dosis på 0,1 til

1,0 mg/kg er der hos nogle dyrearter observeret QTc -forlængelse. Peak-blodkoncentrationer opnået

med disse doser var over 150 ng/ml, hvilket er mere end 6 gange højere end gennemsnitlige peak-

koncentrationer observeret med tacrolimus depotkapsler i forbindelse med transplantation.

Embryoføtal toksicitet sås hos rotter og kaniner og var begrænset til doser, som forårsagede signifikant

toksicitet hos moderdyrene. Hos hunrotter blev den reproduktive funktion, herunder fødsel, påvirket

negativt ved toksiske doser, og der sås lavere fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos afkommet.

I rotter havde tacrolimus en negativ effekt på hannernes fertilitet i form af spermtal og motilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Ethylcellulose

Hypromellose 2910

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Tacforius 0,5 mg depotkapsler, hårde

Kapselskal

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Tacforius 1 mg depotkapsler, hårde

Kapselskal

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Tacforius 3 mg depotkapsler, hårde

Kapselskal

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Tacforius 5 mg depotkapsler, hårde

Kapselskal

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Sort jernoxid (E 172)

Penceau 4R (E 124)

Gelatine

Printblæk

Shellac

Propylenglycol

Sort jernoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Tacrolimus er ikke forligelig med PVC (polyvinylchlorid). Slanger, sprøjter og andet udstyr, som

anvendes til at fremstille en suspension af Tacforius kapsler, må ikke indeholde PVC.

6.3

Opbevaringstid

Tacforius 0,5 mg og 1 mg depotkapsler, hårde

2 år

Tacforius 3 mg og 5 mg depotkapsler, hårde

30 måneder

Efter åbning af aluminiumsposen: 1 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt. Der er ingen særlige krav

vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Gennemsigtig PVC/PVDC aluminiumsblisterkort eller perforeret enkeltdosisblisterkort pakket i en

aluminiumspose med et tørremiddel. 10 kapsler pr. blisterkort.

Pakningsstørrelser: 30, 50, 60 og 100 depotkapsler, hårde, i blisterkort eller 30x1, 50x1, 60x1 og

100x1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblisterkort.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1244/001

EU/1/17/1244/002

EU/1/17/1244/003

EU/1/17/1244/004

EU/1/17/1244/005

EU/1/17/1244/006

EU/1/17/1244/007

EU/1/17/1244/008

EU/1/17/1244/009

EU/1/17/1244/010

EU/1/17/1244/011

EU/1/17/1244/012

EU/1/17/1244/013

EU/1/17/1244/014

EU/1/17/1244/015

EU/1/17/1244/016

EU/1/17/1244/017

EU/1/17/1244/018

EU/1/17/1244/019

EU/1/17/1244/020

EU/1/17/1244/021

EU/1/17/1244/022

EU/1/17/1244/023

EU/1/17/1244/024

EU/1/17/1244/025

EU/1/17/1244/026

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG II

A.

FREMSTILLERE ANSVARLIGE FOR

BATCHFRIGIVELSE

B.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER

VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE

C.

ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

D.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED

HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE

AF LÆGEMIDLET

A.

FREMSTILLERE ANSVARLIGE FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på de fremstillere, der er ansvarlige for batchfrigivelse

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovica 25

10 000 Zagreb

Kroatien

TEVA Czech Industries s.r.o.

Ostravská 29, č.p. 305

Opava – Komárov

747 70

Tjekkiet

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

ES-50016 Zaragoza

Spanien

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi Ut 13

4042 Debrecen

Ungarn

På lægemidlets trykte indlægsseddel skal der anføres navn og adresse på den fremstiller, som er

ansvarlig for frigivelsen af den pågældende batch.

B.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG

ANVENDELSE

Lægemidlet må kun udleveres efter ordination på en recept udstedt af en begrænset lægegruppe (se

bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2).

C.

ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR'er)

Kravene for fremsendelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger for dette lægemiddel

fremgår af listen over EU-referencedatoer (EURD-list), som fastsat i artikel 107c, stk. 7, i direktiv

2001/83/EF, og alle efterfølgende opdateringer offentliggjort på den europæiske webportal for

lægemidler.

D.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG

EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET

Risikostyringsplan (RMP)

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre de påkrævede aktiviteter og foranstaltninger

vedrørende lægemiddelovervågning, som er beskrevet i den godkendte RMP, der fremgår af modul

1.8.2 i markedsføringstilladelsen, og enhver efterfølgende godkendt opdatering af RMP.

En opdateret RMP skal fremsendes:

på anmodning fra Det Europæiske Lægemiddelagentur

når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger,

der kan medføre en væsentlig ændring i benefit/risk-forholdet, eller som følge af, at en vigtig

milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået.

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

A. LABELLING

MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE

KARTON

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tacforius 0,5 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 1 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 3 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 5 mg depotkapsler, hårde

tacrolimus

2.

ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

Hver kapsel indeholder 0,5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel indeholder 3 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel indeholder 5 mg tacrolimus (som monohydrat).

3.

LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

0,5 mg, 1 mg, 3 mg

Indeholder lactose. Læs indlægssedlen for yderligere information.

5 mg

Indeholder lactose og ponceau 4R. Læs indlægssedlen for yderligere information.

4.

LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE)

30 depotkapsler, hårde

30×1 depotkapsler, hårde

50 depotkapsler, hårde

50×1 depotkapsler, hårde

60 depotkapsler, hårde

60×1 depotkapsler, hårde

100 depotkapsler, hårde

100×1 depotkapsler, hårde

5.

ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E)

En gang daglig.

Læs indlægssedlen inden brug.

Oral anvendelse

6.

SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES

UTILGÆNGELIGT FOR BØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.

7.

EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

Tørremidlet må ikke indtages.

8.

UDLØSBSDATO

EXP:

Brug alle kapslerne inden for 1 år efter åbning af aluminiumsposen og før udløbsdatoen.

9.

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt. Der er ingen særlige krav

vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

10.

EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE

ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF

11.

NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

12.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1244/001 30 kapsler

EU/1/17/1244/002 30 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/003 50 kapsler

EU/1/17/1244/004 50 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/005 100 kapsler

EU/1/17/1244/006 100 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/007 30 kapsler

EU/1/17/1244/008 30 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/009 50 kapsler

EU/1/17/1244/010 50 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/011 60 kapsler

EU/1/17/1244/012 60 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/013 100 kapsler

EU/1/17/1244/014 100 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/015 30 kapsler

EU/1/17/1244/016 30 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/017 50 kapsler

EU/1/17/1244/018 50 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/019 100 kapsler

EU/1/17/1244/020 100 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/021 30 kapsler

EU/1/17/1244/022 30 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/023 50 kapsler

EU/1/17/1244/024 50 x 1 kapsler

EU/1/17/1244/025 100 kapsler

EU/1/17/1244/026 100 x 1 kapsler

13.

FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Lot:

14.

GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

15.

INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

16.

INFORMATION I BRAILLESKRIFT

Tacforius 0,5 mg

Tacforius 1 mg

Tacforius 3 mg

Tacforius 5 mg

17.

ENTYDIG IDENTIFIKATOR – 2D-STREGKODE

Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator.

18.

ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA

MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP

BLISTER

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tacforius 0,5 mg depotkapsler

Tacforius 1 mg depotkapsler

Tacforius 3 mg depotkapsler

Tacforius 5 mg depotkapsler

tacrolimus

2.

NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

3.

UDLØBSDATO

EXP:

4.

BATCHNUMMER

Lot:

5.

ANDET

En gang daglig.

MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP

ALUMINIUMSPOSE

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tacforius 0,5 mg depotkapsler

Tacforius 1 mg depotkapsler

Tacforius 3 mg depotkapsler

Tacforius 5 mg depotkapsler

tacrolimus

2.

NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

3.

UDLØBSDATO

EXP:

Brug alle kapslerne inden for 1 år efter åbning af aluminiumsposen og før udløbsdatoen.

4.

BATCHNUMMER

Lot:

5.

ANDET

En gang daglig.

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tacforius 0,5 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 1 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 3 mg depotkapsler, hårde

Tacforius 5 mg depotkapsler, hårde

tacrolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Tacforius til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Tacforius

Sådan skal du tage Tacforius

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Tacforius indeholder det aktive stof tacrolimus. Det er et immundæmpende lægemiddel. Efter en

organtransplantation (lever, nyre), vil kroppens immunsystem forsøge at afstøde det nye organ.

Tacforius benyttes til at kontrollere din krops immunreaktion, således at kroppen kan acceptere det nye

transplanterede organ.

Du kan også få ordineret Tacforius ved en igangværende afstødning af den transplanterede lever, nyre,

hjerte eller andet organ, hvis din tidligere behandling ikke kunne kontrollere immunreaktionen efter

transplantationen.

Tacforius anvendes til voksne.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Tacforius

Tag ikke Tacforius

hvis du er allergisk over for tacrolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tacforius

(angivet i punkt 6).

hvis du er allergisk over for sirolimus eller over for makrolidantibiotika (f.eks. erythomycin,

clarithromycin, josamycin).

Advarsler og forsigtighedsregler

Almindelige tacrolimus kapsler, der virker umiddelbart (f.eks. Tacniteva), og Tacforius depotkapsler

indeholder begge det aktive stof tacrolimus. Tacforius depotkapsler tages dog kun en gang daglig,

mens kapslerne, der virker umiddelbart, tages to gange daglig. Dette skyldes, at Tacforius

depotkapsler har en langvarig frigivelse af tacrolimus (langsommere frigivelse over en længere

periode). Tacforius depotkapsler og tacrolimus kapsler, der virker umiddelbart, kan ikke udskiftes med

hinanden.

Fortæl din læge, hvis et eller flere af følgende punkter gælder for dig:

hvis du tager noget af den medicin, som er nævnt under ”Brug af anden medicin sammen med

Tacforius”.

hvis du eller har haft leverproblemer

hvis du har diarré i mere end én dag

hvis du får stærke mavesmerter med eller uden andre symptomer, som kulderystelser, feber,

kvalme eller opkastning

hvis du får en ændring i hjerterytmen (kaldet “QT-forlængelse”).

Din læge skal måske justere din Tacforius dosis.

Du bør jævnligt være i kontakt med din læge. Fra tid til anden kan det være nødvendigt for lægen at

tage blod- eller urinprøver eller undersøge dit hjerte eller dine øjne for at bestemme den rette Tacforius

dosis.

Du bør begrænse din udsættelse for sollys og UV (ultraviolet) lys, mens du tager Tacforius. Dette

skyldes, at immundæmpende behandling kan øge risikoen for ondartede hudlidelser. Bær passende

beskyttende beklædning og anvend en solcreme med høj solbeskyttende faktor.

Børn og unge

Tacforius bør ikke gives til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Tacforius

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også naturmedicin og medicin, som ikke er købt på recept.

Tacforius må ikke tages sammen med ciclosporin (anden medicin der anvendes til at undgå afstødning

af transplanteret organ).

Indholdet af Tacforius i blodet kan påvirkes af anden medicin, og Tacforius kan påvirke indholdet af

anden medicin i blodet. Det kan derfor være nødvendigt at øge eller nedsætte dosis af Tacforius eller

holde en pause i behandlingen. Du skal i særdeleshed oplyse det til lægen, hvis du tager eller for nylig

har taget medicin såsom:

svampemidler og antibiotika, især såkaldte makrolide antibiotika til behandling af infektioner

f.eks. ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, erythromycin,

clarithromycin, josamycin og rifampicin

hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), som bruges ved behandling af

hiv-infektion

HCV-proteasehæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir),som bruges til behandling af hepatitis

C-infektion

medicin til forebyggelse og behandling af mavesår og spiserørskatar (f.eks. omeprazol,

lansoprazol eller cimetidin)

antiemetika, der anvendes til behandling af kvalme og opkastning (f.eks. metoclopramid)

cisaprid eller det syreneutraliserende middel magnesium-aluminium-hydroxid, der anvendes

til behandling af halsbrand

p-piller eller anden hormonbehandling med ethinylestradiol, hormonbehandling med danazol

medicin mod forhøjet blodtryk eller hjerteproblemer (f.eks. nifedipin, nicardipin, diltiazem og

verapamil)

antiarytmika (amiodaron), som bruges til behandling af arytmier (uregelmæssig hjerterytme)

lægemidler kendt som ”statiner” til behandling af forhøjet kolesterol og triglycerider

fenytoin eller fenobarbital, til behandling af epilepsi

kortikosteroiderne prednisolon og methylprednisolon, der anvendes til behandling af

betændelsestilstande eller til at undertrykke immunsystemet (f.eks. ved afstødning af organ

efter transplantation)

nefazodon til behandling af depression

naturmedicin, der indeholder perikon (

Hypericum perforatum

) eller ekstrakt af

Schisandra

sphenanthera

Fortæl det til din læge, hvis du tager eller har brug for at tage ibuprofen (behandling af feber,

betændelsestilstande og smerte), amphotericin B (behandling af bakterielle infektioner) eller antivirale

midler (behandling af virusinfektioner f.eks. aciclovir). Disse kan forværre problemer med nyrerne

eller centralnervesystemet, hvis de tages sammen med Tacforius.

Lægen skal også vide, om du tager kaliumtilskud eller særlig vanddrivende medicin, som bruges ved

hjertesvigt, hypertension og nyresygdom (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolacton), non-steroide

anti-inflammatoriske midler (NSAID, f.eks. ibuprofen), som bruges ved feber, betændelsestilstande og

smerter, blodfortyndende medicin (antikoagulantia) eller oral medicin mod diabetes (sukkersyge),

mens du tager Tacforius.

Hvis du har brug for at blive vaccineret, så fortæl din læge det på forhånd.

Brug af Tacforius sammen med mad og drikke

Undgå grapefrugt (også som juice) under behandling med Tacforius, da det kan påvirke indholdet af

Tacforius i blodet.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Tacforius.

Tacforius passerer over i modermælken. Derfor bør du ikke amme, når du tager Tacforius.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kør ikke bil, og lad være med at bruge værktøj eller maskiner, hvis du føler dig svimmel eller søvnig

eller har problemer med at se klart, efter du har taget Tacforius. Disse virkninger ses oftere, hvis du

også drikker alkohol.

Tacforius indeholder lactose

Tacforius indeholder lactose (mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen

har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Tacforius 5 mg kapsler indeholder ponceau 4R

Tacforius 5 mg kapsler indeholder ponceau 4R, som kan medføre allergiske reaktioner.

3.

Sådan skal du tage Tacforius

Tag altid Tacforius nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg lægen eller

apotekspersonalet. Denne medicin bør kun udskrives til dig af en læge med erfaring i behandling af

transplanterede patienter.

Sørg for, at du får den samme tacrolimusmedicin hver gang, du henter din medicin, medmindre din

transplantationslæge har godkendt at skifte til en anden tacrolimusmedicin. Denne medicin bør tages

én gang daglig. Hvis medicinen ikke ser ud, som den plejer, eller hvis doseringsanvisningerne er

ændret, så kontakt lægen eller apotekspersonalet hurtigst muligt for at sikre, at du har fået den rigtige

medicin.

Lægen vil beregne den rigtige startdosis for at undgå afstødning af det transplanterede organ ud fra din

vægt. Startdosis lige efter transplantationen vil sædvanligvis ligge i intervallet

0,10-0,30 mg/kg legemsvægt pr. døgn

afhængigt af, hvilket organ der er transplanteret. Samme dosis kan anvendes til behandling af

afstødning.

Dosis afhænger af din generelle tilstand, og af hvilken anden immundæmpende medicin du tager.

Efter behandlingen med Tacforius er påbegyndt, vil lægen ofte tage blodprøver for at bestemme den

korrekte dosis. Herefter vil lægen regelmæssigt tage blodprøver for at fastlægge den korrekte dosis og

for løbende at justere dosis. Lægen vil sædvanligvis reducere dosis af Tacforius, når din tilstand er

stabiliseret. Lægen vil oplyse dig om præcis, hvor mange kapsler du skal tage.

Du skal tage Tacforius hver dag så længe, du har behov for immundæmpende medicin, for at

forebygge afstødning af dit transplanterede organ. Du bør jævnligt være i kontakt med din læge.

Tacforius tages oralt én gang daglig om morgenen. Tag Tacforius på tom mave eller 2 til 3 timer efter

et måltid. Vent mindst 1 time før det næste måltid. Tag kapslerne umiddelbart efter, at de er fjernet fra

blisteren. Kapslerne skal sluges

hele

med et glas vand. Indtag ikke tørremidlet, som findes i

folieposen.

Hvis du har taget for meget Tacforius

Hvis du ved en fejl har taget for meget Tacforius, skal du straks kontakte lægen eller den nærmeste

skadestue.

Hvis du har glemt at tage Tacforius

Hvis du har glemt at tage dine Tacforius kapsler om morgenen, skal du tage dem så hurtigt som muligt

den samme dag. Du må ikke tage en dobbeltdosis den næste morgen.

Hvis du holder op med at tage Tacforius

Afbrydelse af behandlingen med Tacforius kan øge risikoen for afstødning af det transplanterede

organ. Du må ikke ophøre med behandlingen uden at have talt med lægen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin, give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Tacforius nedsætter kroppens egen forsvarsmekanisme (immunsystemet), som så ikke vil kunne

bekæmpe infektioner så godt som normalt. Derfor kan du få flere infektioner, når du tager Tacforius.

Alvorlige bivirkninger kan forekomme, herunder allergiske og anafylaktiske reaktioner. Der er set

godartede og ondartede svulster efter behandling med Tacforius.

Tilfælde af

pure red cell aplasia

(udtalt mangel på røde blodlegemer), agranulocytose (alvorligt nedsat

antal hvide blodlegemer) og hæmolytisk anæmi (nedsat antal røde blodlegemer på grund af unormal

nedbrydning) er blevet indberettet.

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

Forhøjet blodsukker, sukkersyge, øget kaliumindhold i blodet

Søvnløshed

Rysten, hovedpine

Forhøjet blodtryk

Unormale leverfunktionstests

Diarré, kvalme

Nyreproblemer

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Nedsat antal blodceller (plader, røde eller hvide blodlegemer), stigning af hvide blodlegemer,

ændret antal røde blodlegemer (ses i blodprøver)

Nedsat indhold af magnesium, fosfat, kalium, calcium eller natrium i blodet,

væskeoverbelastning, stigning af urinsyre eller fedt i blodet, nedsat appetit, øget surhed af

blodet, andre ændringer i blodets salte (ses i blodprøver)

Angstsymptomer, forvirring og desorientering, depression, humørsvingninger, mareridt,

hallucinationer, forstyrret sindstilstand

Anfald, bevidsthedsforstyrrelser, prikken og følelsesløshed (nogle gange smertefuld) i hænder

og fødder, svimmelhed, nedsat skriveevne, forstyrrelser i nervesystemet

Sløret syn, øget lysfølsomhed, problemer med øjnene

Ringen for ørene

Nedsat blodgennemstrømning i hjertets blodkar, øget puls

Blødning, delvis eller fuldstændig blokering af blodkar, nedsat blodtryk

Stakåndethed, sygdom i lungevæv, væskeansamling omkring lungen, betændelse i svælget,

hoste, influenzalignende symptomer

Maveproblemer såsom betændelse eller mavesår som giver mavesmerter eller diarré,

maveblødning, betændelse eller sår i munden, væskeansamling i bughulen, opkastning,

mavesmerter, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, luftafgang fra tarmen, oppustethed, løs afføring

Galdegangssygdomme, gulsot på grund af leverproblemer, ødelæggelse af levervæv og

leverbetændelse

Kløe, udslæt, hårtab, akne, svedudbrud

Smerter i led, lemmer eller ryg, muskelspasmer

Utilstrækkelig nyrefunktion, nedsat urindannelse, forringet eller smertefuld vandladning

Generel svaghed, feber, væskeansamling i kroppen, smerter og ubehag, øget indhold af

enzymet basisk fosfatase i blodet, vægtstigning, ændret opfattelse af kropstemperatur

Utilstrækkelig funktion af det transplanterede organ.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Ændret blodstørkning, nedsat antal af alle typer af blodceller (ses i blodprøver)

Dehydrering, manglende vandladningsevne

Unormale resultater af blodprøver: Nedsat protein og sukker, øget fosfat, stigning i enzymet

laktatdehydrogenase

Koma, blødning i hjernen, slagtilfælde, lammelse, forandringer i hjernen, tale- og

sprogforstyrrelser, hukommelsesproblemer

Uklarhed af øjenlinsen, nedsat hørelse

Uregelmæssigt hjerteslag, hjertestop, nedsat hjertefunktion, forstyrrelser i hjertemuskulaturen,

forstørret hjertemuskulatur, kraftigere hjerteslag, unormalt EKG, unormalt hjerterytme og puls

Blodprop i vene i lemmerne, shock

Åndedrætsbesvær, lidelser i luftvejene, astma

Tarmslyng, øget blodniveau af enzymet amylase, tilbageløb af maveindhold, forsinket

tømning af mavesækken

Betændelsestilstand i huden, brændende fornemmelse i sollys

Ledproblemer

Smertefuld menstruation og unormal menstruationsblødning

Multiorgansvigt, influenzalignende sygdom, øget temperaturfølsomhed, trykken for brystet,

nervøsitet eller fremmedfølelse, vægttab

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1ud af 1.000 personer)

Små blødninger i huden på grund af blodpropper

Øget muskelstivhed

Blindhed, døvhed

Væskeansamling omkring hjertet

Akut åndenød

Cystedannelse i bugspytkirtlen

Problemer med blodcirkulation i leveren

Alvorlig sygdom med blærer i huden, munden, øjnene og kønsorganerne, øget behåring

Tørst, øget tendens til at falde, trykken for brystet, nedsat bevægelighed, sår

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer)

Muskelsvaghed

Unormal hjerteundersøgelse

Leversvigt

Smertefuld vandladning med blod i urinen

Øget fedtvæv

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Tacforius efter den udløbsdato, der star på pakningen og blisterkortet efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned. Brug alle de hårde depotkapsler inden for 1 år

efter, at aluminiumsposen er åbnet.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt. Der er ingen særlige krav

vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tacforius indeholder

Aktivt stof: tacrolimus.

Hver kapsel Tacforius 0,5 mg indeholder 0,5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel Tacforius 1 mg indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel Tacforius 3 mg indeholder 3 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel Tacforius 5 mg indeholder 5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold

: Hypromellose 2910, ethylcellulose, lactose, magnesiumstearat.

Tacforius 0,5 mg, 1 mg og 3 mg hårde depotkapsler

Kapselskal:

Rød jernoxid (E172)

,

gul jernoxid (E172)

,

titandioxid (E171)

,

gelatine

Tacforius 5 mg hårde depotkapsler

Kapselskal:

Rød jernoxid (E172),

gul jernoxid (E172)

,

titandioxid (E171)

,

sort jernoxid (E172),

ponceau 4R (E124), gelatine

Trykfarve:

Shellac, propylenglycol, sort jernoxid (E172), kaliumhydroxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Tacforius 0,5 mg depotkapsler er hårde gelatinekapsler præget med “TR” på den lysegule kapseltop og

“0.5 mg” på den lysorange kapselbund.

Tacforius 0,5 mg leveres i blistere eller perforede enkeltdosisblistere med 10 kapsler i en beskyttende

foliepose med et tørremiddel. De findes i pakninger med blistere med 30, 50 eller 100 depotkapsler og

i pakninger med perforerede enkeltdosisblistere med 30×1, 50×1 eller 100×1 depotkapsler.

Tacforius 1 mg depotkapsler er hårde gelatinekapsler præget med “TR”på den hvide kapseltop og

“1 mg” på den lysorange kapselbund.

Tacforius 1 mg leveres i blistere eller perforerede enkeltdosisblistere med 10 kapsler i en beskyttende

foliepose med et tørremiddel. De findes i pakninger med blistere med 30, 50, 60 eller 100 depotkapsler

og i pakninger med perforerede enkeltdosisblistere med 30×1, 50×1, 60×1 eller 100×1 depotkapsler.

Tacforius 3 mg depotkapsler er hårde gelatinekapsler præget med “TR” på den lysorange kapseltop og

“3 mg” på den lysorange kapselbund.

Tacforius 3 mg leveres i blistere eller perforerede enkeltdosisblistere med 10 kapsler i en beskyttende

foliepose med tørremiddel. De findes i pakninger med blistere med 30, 50 eller 100 depotkapsler og

pakninger med perforerede enkeltdosisblistere med 30×1, 50×1×1 eller 100×1 depotkapsler.

Tacforius 5 mg depotkapsler er hårde gelatinekapsler præget med “TR” på den gråligt røde kapseltop

og “5 mg” på den lysorange kapselbund.

Tacforius 5 mg leveres i blistere eller perforerede enkeltdosisblistere med 10 kapsler i en beskyttende

foliepose med tørremiddel. De findes i pakninger med blistere med 30, 50 eller 100 depotkapsler og i

pakninger med perforerede enkeltdosisblistere med 30×1, 50×1 eller 100×1 depotkapsler.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

Fremstiller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Kroatien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravská 29, c.p. 305

Opava-Komárov

747 70

Tjekkiet

Teva Operations Poland Sp. z.o.o

Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

ES-50016 Zaragoza

Spanien

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Ungarn

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A. /AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 02 03

България

Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD

Tel: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Tél: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel: (+36) 1 288 6400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus

UAB Sicor Biotech Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +(47) 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

TeI.Nr.: +43/1/97007-0

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tel.: + 34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel:+351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Sverige

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323666

Teva UK Limited

Tel: +(44) 1977628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

MM/ÅÅÅÅ

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu