Sunitinib "Teva"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Sunitinib "Teva" 50 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Sunitinib "Teva" 50 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58282
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

8. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Sunitinib "Teva", hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

30429

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sunitinib "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg eller 50 mg sunitinib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

12,5 mg

Uigennemsigtige hårde gelatinekapsler med orange overdel og orange underdel; mærket

med "12.5" med sort blæk på overdelen. Hver kapsel (størrelse 4; overordnet lukket længde

ca. 14,2 mm) indeholder orange granuleret pulver.

25 mg

Uigennemsigtige hårde gelatinekapsler med lys orange overdel og orange underdel;

mærket med "25" med sort blæk på overdelen. Hver kapsel (størrelse 3; overordnet lukket

længde ca. 15,8 mm) indeholder orange granuleret pulver.

37,5 mg

Uigennemsigtige hårde gelatinekapsler med kraftig gul overdel og kraftig gul underdel;

mærket med "37.5" med sort blæk på overdelen. Hver kapsel (størrelse 2; overordnet

lukket længde ca. 17,6 mm) indeholder orange granuleret pulver.

50 mg

Uigennemsigtige hårde gelatinekapsler med lys orange overdel og lys orange underdel;

mærket med "50" med sort blæk på overdelen. Hver kapsel (størrelse 2; overordnet lukket

længde ca. 17,6 mm) indeholder orange granuleret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

58282_spc.docx

Side 1 af 33

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Sunitinib "Teva" er indiceret til behandling af voksne med inoperabel og/eller

metastaserende malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) efter behandlingssvigt med

imatinib på grund af resistens eller intolerans.

Metastaserende renalcellekarcinom (mRCC)

Sunitinib "Teva" er indiceret til behandling af voksne med avanceret/metastaserende

renalcellekarcinom (mRCC).

Neuroendokrine tumorer i pancreas (pNET)

Sunitinib "Teva" er indiceret til behandling af voksne med inoperabel eller metastaserende,

veldifferentieret pankreatisk neuroendokrin tumor (pNET) med sygdomsprogression.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Sunitinib "Teva" bør initieres af en læge med erfaring i administration af

lægemidler mod cancer.

Dosering

Til GIST og mRCC er den anbefalede dosis af Sunitinib "Teva" 50 mg en gang daglig

indtaget oralt i fire på hinanden følgende uger og derefter to ugers pause (doseringsskema

4/2). Dette udgør en behandlingscyklus på seks uger.

Til pNET er den anbefalede dosis af Sunitinib "Teva" 37,5 mg en gang daglig indtaget

oralt uden planlagte behandlingspauser.

Dosisjustering

Sikkerhed og tolerans

På baggrund af individuel sikkerhed og tolerans kan dosis justeres med en dosisøgning på

12,5 mg ad gangen ved GIST og mRCC. Den daglige dosis må hverken overskride 75 mg

eller være lavere end 25 mg.

På baggrund af individuel sikkerhed og tolerans kan dosis justeres med en dosisøgning på

12,5 mg ad gangen ved pNET. Den maksimale dosis, som blev givet i et fase 3 pNET-

studie, var 50 mg daglig.

På baggrund af individuel sikkerhed og tolerans kan dosisafbrydelse blive nødvendig.

CYP3A4-hæmmere/induktorer

Samtidig anvendelse af sunitinib og potente CYP3A4-induktorer, f.eks. rifampicin, bør

undgås (se pkt. 4.4 og 4.5). Hvis dette ikke er muligt, kan det være nødvendigt at øge dosis

af sunitinib med 12,5 mg ad gangen (op til 87,5 mg daglig ved GIST og mRCC eller 62,5

mg daglig ved pNET) med omhyggelig monitorering af tolerans.

Samtidig anvendelse af sunitinib og potente CYP3A4-hæmmere, såsom ketoconazol, bør

undgås (se pkt. 4.4 og 4.5). Hvis dette ikke er muligt, kan det være nødvendigt at nedsætte

dosis af sunitinib til minimum 37,5 mg daglig ved GIST og mRCC eller 25 mg daglig ved

pNET med omhyggelig monitorering af tolerans.

58282_spc.docx

Side 2 af 33

Anvendelse af anden samtidig medicin med ingen eller minimal mulighed for at inducere

eller hæmme CYP3A4 bør overvejes.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved sunitinib hos patienter under 18 år er ikke klarlagt.

De foreliggende, begrænsede data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke

gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Ældre

Ca. en tredjedel af patienterne, som fik sunitinib i de kliniske studier, var 65 år eller

derover. Der sås ingen signifikant forskel i sikkerhed eller virkning mellem yngre og ældre

patienter.

Nedsat leverfunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig, når sunitinib anvendes til patienter med let eller

moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Sunitinib er ikke undersøgt hos

patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C), og derfor kan anvendelse

ikke anbefales til denne patientgruppe (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig, når sunitinib anvendes til patienter med nedsat

nyrefunktion (let til alvorlig) eller med nyresygdom i slutstadiet i hæmodialyse.

Efterfølgende dosisjusteringer bør baseres på individuel sikkerhed og tolerans (se pkt. 5.2).

Administration

Sunitinib "Teva" er til oral anvendelse. Det kan tages med eller uden mad.

Hvis en dosis glemmes, bør patienten ikke få en supplerende dosis. Patienten bør tage den

sædvanlige, ordinerede dosis den følgende dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

angivet i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig anvendelse af potente CYP3A4-induktorer bør undgås, da det kan nedsætte

plasmakoncentrationen af sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).

Samtidig anvendelse af potente CYP3A4-hæmmere bør undgås, da det kan øge

plasmakoncentrationen af sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).

Hud- og vævslidelser

Misfarvning af huden, der muligvis skyldes det aktive stofs farve (gul), er en meget

almindelig bivirkning, som forekommer hos ca. 30 % af patienterne. Patienter bør

informeres om, at depigmentering af hår eller hud også kan forekomme under behandling

med sunitinib. Andre mulige dermatologiske virkninger kan omfatte tørhed, fortykkelse af

hud eller revnet hud, blærer eller lejlighedsvist udslæt på håndflader og fodsåler.

58282_spc.docx

Side 3 af 33

Ovenstående reaktioner var ikke kumulative, men var typisk reversible og førte

sædvanligvis ikke til seponering. Der er set tilfælde af gangrænøs pyoderma, der normalt

var reversibelt efter behandlingsophør. Der er rapporteret tilfælde af alvorlige kutane

bivirkninger, herunder erythema multiforme (EM), og tilfælde, der tyder på Stevens-

Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), hvoraf nogle var letale.

Hvis der er tegn eller symptomer på SJS, TEN eller EM (f.eks. progressivt hududslæt, ofte

med blærer eller mukosale læsioner), bør behandling med sunitinib seponeres. Hvis

diagnosen SJS eller TEN er blevet bekræftet, må behandlingen ikke genoptages. Ved

mistanke om EM kan behandlingen med sunitinib i nogle tilfælde genoptages ved en lavere

dosis efter bedring af udslættet. Nogle af disse patienter blev også samtidigt behandlet med

kortikosteroider eller antihistaminer.

Blødning og tumorblødning

Efter markedsføring har der været rapporter om blødningstilfælde, hvoraf nogle var letale.

Disse inkluderede blødninger i luftveje, i urinveje, i hjernen og gastrointestinalt.

I et fase 3 GIST-studie forekom blødningstilfælde hos 18 % af patienterne, der fik

sunitinib, sammenlignet med 17 % af patienterne, der fik placebo. 39 % af de patienter, der

fik sunitinib for tidligere ubehandlet mRCC, fik blødninger sammenlignet med 11 % af de

patienter, der fik IFN-α. Hos 17 patienter (4,5 %), der fik sunitinib, forekom blødning i

grad 3 eller højere sammenlignet med 5 (1,7 %) patienter, der fik IFN-α. 26 % af de

patienter, der fik sunitinib til behandling af cytokinrefraktær mRCC, oplevede blødning.

Blødningstilfælde (eksklusive epistaxis) sås hos 21,7 % af de patienter, som fik sunitinib i

fase 3 pNET-studiet, sammenlignet med 9,85 % af de patienter, som fik placebo.

Rutinemæssig vurdering af denne bivirkning bør omfatte fuldstændig blodtælling og

objektiv undersøgelse.

Epistaxis var den mest almindelige blødningsrelaterede bivirkning og blev rapporteret hos

ca. halvdelen af de patienter med solide tumorer, som oplevede blødninger. Nogle af disse

tilfælde af epistaxis var alvorlige, men meget sjældent letale.

Tilfælde af tumorblødning, nogle gange forbundet med tumornekrose, er rapporteret; nogle

af disse blødningstilfælde var letale.

I kliniske studier forekom tumorblødning hos ca. 2 % af patienterne med GIST. Disse

hændelser kan opstå pludseligt, og i tilfælde af pulmonale tumorer kan der være tale om

alvorlig og livstruende hæmoptyse eller pulmonal blødning. I kliniske studier og efter

markedsføring er der set tilfælde af pulmonale blødninger, som i nogle tilfælde var letale,

hos patienter, der er blevet behandlet med sunitinib mod mRCC, GIST og lungecancer.

Sunitinib "Teva" er ikke godkendt til behandling af patienter med lungecancer.

Patienter, der samtidigt behandles med antikoagulantia (f.eks. warfarin, acenocoumarol)

bør regelmæssigt have foretaget fuldstændig blodtælling (blodplader), koagulationsfaktor

(PT/INR) og fysisk undersøgelse.

58282_spc.docx

Side 4 af 33

Gastrointestinale lidelser

Diarré, kvalme/opkastning, mavesmerter, dyspepsi og stomatitis/orale smerter er de

hyppigst rapporterede gastrointestinale bivirkninger; der er også set tilfælde af øsofagitis

(se pkt. 4.8).

Disse gastrointestinale bivirkninger kan kræve understøttende behandling, som omfatter

lægemidler med antiemetiske, obstiperende eller syreneutraliserende egenskaber.

Alvorlige og til tider letale gastrointestinale komplikationer, herunder gastrointestinal

perforation, er forekommet hos patienter med intraabdominal malignitet behandlet med

sunitinib. I fase 3 GIST-studiet forekom letal gastrointestinal blødning hos 0,98 % af

patienterne i placebogruppen.

Hypertension

Hypertension var en meget almindelig bivirkning i kliniske studier. Dosis af sunitinib blev

reduceret, eller administration af sunitinib blev midlertidigt indstillet, hos ca. 2,7 % af

patienterne, som fik hypertension. Ingen af disse patienter fik seponeret behandlingen med

sunitinib. Svær hypertension (>200 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk) blev

rapporteret hos 4,7 % af patienterne med solide tumorer. Hypertension sås hos ca. 33,9 %

af de behandlingsnaive mRCC-patienter, der fik sunitinib sammenlignet med 3,6 % af

patienterne, der fik IFN-α. Svær hypertension forekom hos 12 % af de behandlingsnaive

patienter på sunitinib og ≤ 1 % af patienterne på IFN-α. Hypertension blev rapporteret hos

26,5 % af de patienter, som fik sunitinib i fase 3 pNET-studiet, og hos 4,9 % af de

patienter, der fik placebo. Alvorlig hypertension opstod hos 10 % af de pNET-patienter,

der fik sunitinib, og hos 3 % af de patienter, der fik placebo. Patienter bør undersøges for

hypertension og kontrolleres efter behov. Midlertidig afbrydelse af behandlingen anbefales

hos patienter med svær hypertension, som ikke er kontrolleret med medicinsk behandling.

Behandlingen kan genoptages, når hypertension er under passende kontrol.

Hæmatologiske lidelser

Nedsat absolut neutrofiltal af sværhedsgrad 3 og 4 er rapporteret hos henholdsvis 10 % og

1,7 % af patienterne i fase 3 GIST-studiet, hos 16 % og 1,6 % af patienterne i fase 3

mRCC-studiet og hos 13 % og 2,4 % af patienterne i fase 3 pNET-studiet. Nedsat

blodpladetal af sværhedsgrad 3 og 4 er rapporteret hos henholdsvis 3,7 % og 0,4 % af

patienterne i fase 3-GIST-studiet, hos 8,2 % og 1,1 % af patienterne i fase 3 mRCC-studiet

og hos 3,7 % og 1,2 % af patienterne i fase 3 pNET-studiet. Disse hændelser er ikke

kumulative, men er typisk reversible og fører sædvanligvis ikke til seponering af

behandlingen. Ingen af disse hændelser i fase 3 studierne var letale. Efter markedsføring er

der rapporteret om sjældne letale hæmatologiske tilfælde, inklusive blødning, i forbindelse

med trombocytopeni og neutropeniske infektioner.

Anæmi optræder både tidligt og senere under behandlingen med sunitinib. Der er set

tilfælde af grad 3 og grad 4.

Fuldstændig blodtælling bør udføres i begyndelsen af hver behandlingscyklus hos

patienter, der behandles med sunitinib.

Hjertelidelser

Der er set kardiovaskulære hændelser, inklusive hjertesvigt, kardiomyopati og

myokardieiskæmi og myokardieinfarkt, hos patienter behandlet med sunitinib. Disse

58282_spc.docx

Side 5 af 33

hændelser var i nogle tilfælde letale. Disse data tyder på, at sunitinib øger risikoen for

kardiomyopati. Udover den lægemiddelspecifikke virkning er der er ikke identificeret

andre specifikke risikofaktorer for sunitinibinduceret kardiomyopati hos de behandlede

patienter. Sunitinib skal bruges med forsigtighed til patienter med risiko for disse

hændelser eller med disse hændelser i anamnesen.

I kliniske studier opstod fald i venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) på ≥ 20 % og

under den nedre referenceværdi hos ca. 2 % af sunitinibbehandlede GIST-patienter, hos

4 % af cytokinrefraktære mRCC-patienter og hos 2 % af placebobehandlede GIST-

patienter. Disse fald i LVEF synes ikke at være progressive og forbedres ofte ved fortsat

behandling. I det behandlingsnaive mRCC-studie havde 27 % af patienterne på sunitinib

og 15 % af patienterne på IFN-α en LVEF-værdi, der var under den nedre referenceværdi.

To patienter (<1 %), som fik sunitinib, blev diagnosticeret med kronisk hjertesvigt (CHF).

"Hjertesvigt", "kronisk hjertesvigt" eller "svigt af venstre ventrikel" blev rapporteret hos

1,2 % af GIST-patienterne, der blev behandlet med sunitinib, og hos 1 % af patienterne,

der blev behandlet med placebo. I det pivotale fase 3-GIST-studie (n = 312) blev

behandlingsrelaterede letale hjertebivirkninger rapporteret hos 1 % af patienterne i den ene

behandlingsgruppe i studiet (dvs. sunitinib- og placebogruppen). I et fase 2-studie hos

cytokinrefraktære mRCC-patienter oplevede 0,9 % af patienterne behandlingsrelateret letal

myokardieinfarkt. I fase 3-studiet hos behandlingsnaive mRCC-patienter oplevede 0,6 % af

patienterne i IFN-α-gruppen og 0 % af patienterne i sunitinibgruppen letale hjerte-

hændelser. I fase 3 pNET-studiet fik en (1 %) patient, som fik sunitinib, behandlings-

relateret letalt hjertesvigt. Sammenhængen mellem hæmning af receptortyrosinkinase

(RTK) og hjertefunktionen, hvis der er nogen, forbliver uklar.

Patienter, som havde haft hjertehændelser inden for 12 måneder før sunitinibbehandling,

f.eks. myokardieinfarkt (inklusive alvorlig/ustabil angina), koronar/perifer arterie

bypassoperation, symptomatisk CHF, cerebrovaskulære hændelser eller transitorisk

cerebral iskæmi eller lungeemboli, blev ekskluderet fra de kliniske studier med sunitinib.

Det er uvist, om patienter med disse underliggende tilstande har en større risiko for at

udvikle sunitinibrelateret dysfunktion af venstre ventrikel.

Disse patienter bør monitoreres omhyggeligt for kliniske tegn og symptomer på CHF, især

hvis de har kardielle risikofaktorer og/eller arteriel sygdom i anamnesen.

Læger rådes til at opveje denne risiko mod de potentielle fordele ved sunitinib. Disse

patienter bør monitoreres omhyggeligt for kliniske tegn og symptomer på CHF, mens de

får sunitinib. Baseline og regelmæssige vurderinger af LVEF bør overvejes, mens

patienterne behandles med sunitinib. Hos patienter uden kardielle risikofaktorer bør en

vurdering af uddrivningsfraktionen ved baseline overvejes.

Ved tilstedeværelse af kliniske manifestationer på CHF anbefales seponering af sunitinib.

Administration af sunitinib bør afbrydes, og/eller dosis bør reduceres, hos patienter uden

kliniske tegn på CHF, men med en uddrivningsfraktion på <50 % og >20 % under

baseline.

Forlængelse af QT-interval

Data fra non-kliniske (in vitro og in vivo) studier med doser, der var højere end de

anbefalede humane doser, tyder på, at sunitinib potentielt kan hæmme hjertets

repolarisationsproces (f.eks. forlængelse af QT-intervallet).

58282_spc.docx

Side 6 af 33

Forlænget QTc-interval til over 500 msek. sås hos 0,5 %, og ændringer med mere end 60

msek. fra baseline sås hos 1,1 % af de 450 patienter med solide tumorer. Begge disse

parametre er potentielt signifikante ændringer. Sunitinib har vist forlængelse af QTcF-

intervallet (Fredericas korrektion) ved ca. dobbelt terapeutisk koncentration.

I et studie med 24 patienter i alderen 20-87 år med avanceret malign sygdom blev

forlængelse af QTc-intervallet undersøgt. Resultaterne af dette studie viste, at sunitinib

havde en effekt på QTc-intervallet (defineret som middel placebo-justeret ændring på >10

msek. med en 90 % CI øvre grænse >15 msek.) ved terapeutisk koncentration (dag 3) ved

brug af "within-day" baseline-korrektionsmetoden og ved højere end terapeutisk

koncentration (dag 9) ved begge baseline-korrektionsmetoder. Ingen patienter havde et

QTc-interval >500 msek. Der sås dog en effekt på QTcF-intervallet 24 timer efter

indtagelse af dosis på dag 3 (dvs. ved den forventede terapeutiske plasmakoncentration

efter den anbefalede startdosis på 50 mg) ved brug af "within-day" baseline-

korrektionsmetoden. Den kliniske betydning af dette fund er imidlertid fortsat uklart.

Ved brug af gentagne EKG-målinger på tidspunkter svarende til enten terapeutisk

eksponering eller højere end terapeutisk eksponering sås ikke udvikling af alvorlig

forlængelse af QTc-intervallet (dvs. lig med eller større end grad 3 ved CTCAE-version

3,0) hos nogen af patienterne i den evaluerbare population eller i ITT-populationen.

Ved terapeutisk plasmakoncentration var den maksimale middelændring af QTcF-

intervallet (Fredericas korrektion) fra baseline 9,6 msek. (90 % CI 15,1 msek.). Ved ca.

den dobbelte terapeutiske koncentration var den maksimale ændring af QTcF-intervallet

fra baseline 15,4 msek. (90 % CI: 22,4 msek.). Moxifloxacin (400 mg), der blev brugt som

positiv kontrol, viste en maksimal middelændring af QTcF-intervallet på 5,6 msek. fra

baseline. Ingen patienter oplevede en virkning på QTc-intervallet større end Grad 2

(CTCAE-version 3,0).

Forlængelse af QT-intervallet kan føre til en øget risiko for ventrikulær arytmi, herunder

Torsades de pointes. Torsades de pointes er set hos <0,1 % af patienterne, der har fået

sunitinib. Sunitinib bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt forlængelse af

QT-intervallet i anamnesen, patienter der tager antiarytmika, eller lægemidler der kan

forlænge QT-intervallet, eller patienter med relevant præeksisterende hjertesygdom,

bradykardi eller elektrolytforstyrrelser. Samtidig administration af sunitinib og potente

CYP3A4-hæmmere bør begrænses på grund af den mulige øgning af sunitinibs

plasmakoncentration (se pkt. 4.2 og 4.5).

Venøse tromboemboliske hændelser

Behandlingsrelaterede venøse tromboemboliske hændelser er rapporteret hos ca. 1,0 % af

patienterne med solide tumorer, som blev behandlet med sunitinib i kliniske studier,

herunder GIST og mRCC.

Syv patienter (3 %) på sunitinib og ingen patienter på placebo fik i et fase 3 GIST-studie

venøse tromboemboliske hændelser. Fem ud af syv var grad 3 dyb venetrombose (DVT),

og to var grad 1 eller 2. Hos fire ud af disse syv GIST-patienter blev behandlingen

seponeret efter første observation af DVT.

Venøse tromboemboliske hændelser er rapporteret hos 13 af patienterne (3 %), der fik

sunitinib i det fase 3 behandlingsnaive mRCC-studie og hos fire af patienterne (2 %) i de 2

58282_spc.docx

Side 7 af 33

cytokinrefraktære mRCC-studier. Ni af disse patienter havde lungeemboli, en var grad 2 og

otte var grad 4. Otte af disse patienter havde DVT, en var grad 1, to var grad 2, fire var

grad 3, og en var grad 4. En patient med lungeemboli i studiet med cytokinrefraktære

mRCC-patienter fik afbrudt behandlingen.

Hos de behandlingsnaive mRCC-patienter, der fik IFN-α, forekom seks (2 %)

tromboemboliske hændelser; en patient (<1 %) oplevede en grad 3 DVT, og fem patienter

(1 %) fik lungeemboli, alle grad 4.

Venøse tromboemboliske hændelser blev rapporteret hos en (1,2 %) forsøgsperson i

sunitinibgruppen og hos 5 (6,1 %) af forsøgspersonerne i placebogruppen i pNET fase 3-

studiet. To af forsøgspersonerne i placebogruppen havde DVT, en var grad 2, og en var

grad 3.

Der er ikke rapporteret letale tilfælde i GIST-, mRCC og pNET-registreringsstudier. Efter

markedsføring er der rapporteret letale tilfælde (se afsnittet "Respirationsrelaterede

hændelser" og pkt. 4.8).

Arterielle tromboemboliske hændelser

Der er set tilfælde af arterielle tromboemboliske hændelser (ATE), hvoraf nogle var letale,

hos patienter behandlet med sunitinib. De hyppigste hændelser omfattede cerebrovaskulær

hændelse, transitorisk cerebral iskæmi og cerebralt infarkt. Risikofaktorer relateret til ATE,

udover underliggende malign sygdom og alder ≥65 år, omfattede hypertension, diabetes

mellitus og tidligere tromboembolisk sygdom.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

TMA, herunder trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk uræmisk

syndrom (HUS), i nogle tilfælde medførende nyresvigt eller død, er blevet rapporteret fra

kliniske studier og efter markedsføring, hvor sunitinib blev anvendt som monoterapi eller

sammen med bevacizumab. Diagnosen TMA skal overvejes ved forekomst af hæmolytisk

anæmi, trombocytopeni, træthed, fluktuerende neurologiske manifestationer, nedsat

nyrefunktion og feber. Sunitinib bør seponeres hos patienter, der udvikler TMA, og

øjeblikkelig behandling er påkrævet. Det er set, at virkningerne af TMA reverseres efter

behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Respirationsrelaterede hændelser

Patienter, som havde haft lungeemboli inden for de seneste 12 måneder, blev ekskluderet

fra de kliniske studier med sunitinib.

Der er set lungehændelser (f.eks. dyspnø, pleural effusion, lungeemboli eller lungeødem)

hos ca. 17,8 % af patienterne med GIST, hos ca. 26,7 % af patienterne med mRCC og hos

12 % af patienterne med pNET, som blev behandlet med sunitinib i fase 3

registreringsstudier.

Der forekom lungehændelser hos ca. 22,2 % af patienterne med solide tumorer, herunder

GIST og mRCC, som blev behandlet med sunitinib i kliniske studier.

Der blev observeret tilfælde af lungeemboli hos ca. 3,1 % af patienterne med GIST og hos

ca. 1,2 % af patienterne med mRCC i behandling med sunitinib i fase 3-studierne (se pkt.

4.4 "Venøse tromboemboliske hændelser"). Der er ikke rapporteret lungeemboli hos

58282_spc.docx

Side 8 af 33

pNET-patienter, som fik sunitinib i fase 3-studiet. Sjældne letale tilfælde er rapporteret

efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Thyroideadysfunktion

Der anbefales laboratorieundersøgelse af thyroideafunktionen ved baseline for alle

patienter. Patienter med eksisterende hypotyreose eller hypertyreose bør behandles efter

gældende klinisk praksis, før behandling med sunitinib initieres. Under behandling med

sunitinib bør der udføres rutinemæssig monitorering af thyroideafunktionen hver 3. måned.

Desuden bør patienter, der er i sunitinibbehandling, observeres nøje for tegn og symptomer

på thyroideadysfunktion, og de patienter, som udvikler tegn og/eller symptomer herpå, bør

have foretaget laboratorieundersøgelse af thyroideafunktionen. Thyroideadysfunktion bør

behandles efter gældende medicinsk praksis.

Hypotyreose kan opstå både tidligt og sent i behandlingen med sunitinib.

Hypotyreose er indberettet som en bivirkning hos syv patienter (4 %), som fik sunitinib i

de to cytokinrefraktære mRCC-studier; hos 61 patienter (16 %) på sunitinib og hos tre

patienter (<1 %) i IFN-α-armen i det behandlingsnaive mRCC-studie.

Derudover er der rapporteret TSH-stigninger hos fire cytokinrefraktære mRCC-patienter (2

%). Samlet havde 7 % af mRCC-populationen enten kliniske eller laboratoriemæssige tegn

på behandlingsprovokeret hypotyreose. Erhvervet hypotyreose er set hos 6,2 % af GIST-

patienterne på sunitinib versus 1 % på placebo. I fase 3 pNET-studiet er der rapporteret om

hypotyreose hos seks patienter (7,2 %), som fik sunitinib, og hos en patient (1,2 %), som

fik placebo.

Thyroideafunktionen blev monitoreret prospektivt i to studier hos patienter med brystkræft.

Sunitinib er ikke godkendt til behandling af brystkræft. I det ene studie sås hypotyreose

hos 15 (13,6 %) af patienterne i sunitinibbehandling og hos tre (2,9 %) af patienterne i

standardbehandling. Der sås forhøjet TSH hos en (0,9 %) patient på sunitinib, men ikke

hos patienter i standardbehandling. Der sås ikke hypertyreose hos patienter i sunitinib-

behandling, men en (1,0 %) patient i standardbehandling fik hypertyreose. I det andet

studie sås hypotyreose hos i alt 31 (13 %) af patienterne på sunitinib og hos to (0,8 %) af

patienterne på capecitabin. Der sås forhøjet TSH hos 12 (5,0 %) patienter på sunitinib, men

ikke hos patienter på capecitabin. Der sås hypertyreose hos fire (1,7 %) patienter i

sunitinibbehandling, men ikke hos patienter i capecitabinbehandling. Der sås nedsat TSH

hos tre (1,3 %) patienter på sunitinib, men ikke hos patienter på capecitabin. Der sås

forhøjet T4 hos to (0,8 %) patienter på sunitinib og hos en (0,4 %) patient på capecitabin.

Der sås forhøjet T3 hos en (0,8 %) patient på sunitinib, men ikke hos patienter i behandling

med capecitabin. Alle thyroidea-relaterede hændelser var grad 1-2.

Der er rapporteret om tilfælde af hypertyreose, hvoraf enkelte har været efterfulgt af

hypotyreose, og tyroiditis er blevet rapporteret med hyppigheden ikke almindelig i kliniske

studier samt efter markedsføring.

Pankreatitis

Der er set stigninger i serumlipase- og amylaseaktivitet hos patienter med forskellige solide

tumorer i behandling med sunitinib. Stigningerne i lipaseaktiviteten var forbigående og var

sædvanligvis ikke ledsaget af tegn eller symptomer på pankreatitis hos forsøgspersoner

med forskellige solide tumorer.

58282_spc.docx

Side 9 af 33

Pankreatitis er set ikke-almindelig (<1 %) hos patienter, der får sunitinib for GIST eller

mRCC.

Der er rapporteret om alvorlige tilfælde af pankreatitis, nogle letale.

Ved symptomer på pankreatitis bør behandling med sunitinib seponeres, og patienterne bør

have relevant medicinsk behandling.

Der er ikke rapporteret om behandlingsrelateret pankreatitis i fase 3 pNET-studiet.

Levertoksicitet

Der er set levertoksicitet hos patienter behandlet med sunitinib. Der er set tilfælde af

leversvigt, nogle med letalt udfald, hos <1 % af de patienter med solide tumorer, der blev

behandlet med sunitinib. Udfør leverfunktionstest (alanin-aminotransferase (ALAT),

aspartat-aminotransferase (ASAT), bilirubinniveau), før behandlingen påbegyndes, under

hver behandlingscyklus, og hvis det er klinisk indiceret. Behandling med sunitinib bør

seponeres, og relevant medicinsk behandling initieres, hvis der er tegn eller symptomer på

leversvigt.

Lever og galdeveje

Behandling med sunitinib kan være forbundet med cholecystitis, herunder akalkuløs

cholecystitis og emfysematøs cholecystitis. I kliniske registreringsstudier var forekomsten

af cholecystitis 0,5 %. Der er set tilfælde af cholecystitis efter markedsføring.

Nyrefunktion

Der er set tilfælde af nedsat nyrefunktion, nyresvigt og/eller akut nyresvigt, der i nogle

tilfælde var letale.

Risikofaktorer relateret til nedsat nyrefunktion/nyresvigt hos patienter i behandling med

sunitinib, udover underliggende renalcellekarcinom, omfatter høj alder, diabetes mellitus,

underliggende nedsat nyrefunktion, hjertesvigt, hypertension, sepsis, dehydrering/

hypovolæmi og rhabdomyolyse.

Der er ikke foretaget systematisk sikkerhedsvurdering ved fortsat behandling med sunitinib

hos patienter med moderat til alvorlig proteinuri.

Der er rapporteret om tilfælde af proteinuri og sjældne tilfælde af nefrotisk syndrom. Det

anbefales at udføre urinanalyse ved baseline og kontrollere patienter for udvikling eller

forværring af proteinuri. Behandling med sunitinib bør seponeres hos patienter med

nefrotisk syndrom.

Fistler

I tilfælde af fisteldannelse skal behandlingen med sunitinib afbrydes. Der er begrænset

viden om fortsat sunitinibbehandling af patienter med fistler.

Dårlig sårheling

Der er set tilfælde af dårlig sårheling under behandling med sunitinib.

Der er ikke udført egentlige studier på sunitinibbehandlingens indflydelse på sårheling. Af

forsigtighedsmæssige årsager anbefales det at afbryde behandlingen med sunitinib

midlertidigt hos patienter, der skal have foretaget større kirurgiske indgreb. Der er

58282_spc.docx

Side 10 af 33

begrænset klinisk erfaring med, hvornår behandling skal genoptages efter større kirurgiske

indgreb. Beslutning om genoptagelse af sunitinibbehandlingen efter et større kirurgisk

indgreb bør tages på grundlag af klinisk bedømmelse af restitution efter indgrebet.

Osteonekrose af kæben

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose af kæben hos patienter, der er blevet

behandlet med sunitinib. Hovedparten af disse tilfælde blev set hos patienter, som havde

fået behandling med bisfosfonater intravenøst før eller samtidig med sunitinib-

behandlingen. Osteonekrose af kæben er en kendt risiko ved bisfosfonater. Der bør derfor

udvises forsigtighed, når sunitinib og intravenøse bisfosfonater administreres samtidig eller

sekventielt.

Invasiv tandbehandling er også en kendt risikofaktor. Før behandling med sunitinib bør

tandstatus vurderes, og passende forebyggende tandbehandling bør overvejes. Hos

patienter, som tidligere har fået eller får bisfosfonat intravenøst, bør invasiv

tandbehandling undgås, hvis dette er muligt (se pkt. 4.8).

Overfølsomhed/angioødem

Hvis der opstår angioødem på grund af overfølsomhed, bør sunitinibbehandlingen

afbrydes, og standardbehandling bør iværksættes.

Nervesystemet

Der er rapporteret dysgeusi hos ca. 28 % af patienterne behandlet med sunitinib i kliniske

studier.

Kramper

I kliniske studie med sunitinib og fra erfaringer efter markedsføring er der set kramper hos

forsøgspersoner med eller uden radiologisk evidens på metastaser i hjernen. Derudover har

der været få indberetninger (<1 %, heraf nogle letale) om patienter med kramper og

radiologisk evidens for reversibelt posteriort leukoencefalopatisk syndrom (RPLS).

Patienter med kramper og tegn/symptomer i overensstemmelse med RPLS, f.eks.

hypertension, hovedpine, nedsat opmærksomhed, ændret psykisk funktion og synstab,

herunder kortikalblindhed, bør kontrolleres med medicinsk behandling herunder kontrol af

hypertension. Der anbefales midlertidig afbrydelse af sunitinib. Efter resolution kan

behandlingen genoptages efter den behandlende læges skøn.

Tumorlysesyndrom (TLS)

I kliniske studier er der set sjældne tilfælde (nogle var letale) af TLS, og TLS er også

rapporteret efter markedsføring hos patienter, der er blevet behandlet med sunitinib.

Risikofaktorer for TLS inkluderer høj tumorbyrde, præeksisterende kronisk

nyreinsufficiens, oliguri, dehydrering, hypotension og sur urin. Disse patienter bør

monitoreres nøje og behandles efter gældende praksis, og profylaktisk hydrering bør

overvejes.

Infektioner

Der er set alvorlige infektioner, med eller uden neutropeni, inklusive letale tilfælde. De

mest almindeligt observerede infektioner under behandling med sunitinib, er infektioner,

som typisk ses hos cancerpatienter f. eks. luftvejsinfektioner, urinvejsinfektioner,

hudinfektioner og sepsis.

58282_spc.docx

Side 11 af 33

Der er rapporteret sjældne tilfælde af nekrotiserende fasciitis, inklusive i perineum, hvoraf

nogle var letale. Sunitinib skal seponeres hos patienter, som udvikler nekrotiserende

fasciitis, og passende behandling skal indledes omgående.

Hypoglykæmi

Der er rapporteret fald i blodglucose under behandling med sunitinib, i nogle tilfælde med

kliniske symptomer, som krævede hospitalsindlæggelse på grund af bevidstløshed. Ved

symptomatisk hypoglykæmi bør sunitinibbehandlingen afbrydes midlertidigt. Blodglucose

bør kontrolleres jævnligt hos diabetespatienter, og om nødvendigt skal justeres dosis af

antidiabetika for at minimere risikoen for hypoglykæmi.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er kun udført interaktionsstudier hos voksne.

Lægemidler, som kan

øge

plasmakoncentrationen af sunitinib

Hos raske frivillige medførte samtidig administration af en enkeltdosis af sunitinib og den

potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol en stigning i samlet [sunitinib + primær metabolit]

og AUC

0-∞

værdi på henholdsvis 49 % og 51 %.

Administration af sunitinib sammen med potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ritonavir,

itraconazol, erythromycin, clarithromycin, grapefrugtjuice) kan øge

sunitinibkoncentrationen.

Kombinationen med CYP3A4-hæmmerne bør derfor undgås, eller det bør overvejes at

vælge et andet lægemiddel til samtidig behandling med intet eller minimal potentiale til at

hæmme CYP3A4.

Hvis dette ikke er muligt, bør dosis af sunitinib nedsættes til minimum 37,5 mg daglig ved

GIST og mRCC eller til 25 mg daglig ved pNET med omhyggelig monitorering af tolerans

(se pkt. 4.2).

Lægemidler, som kan nedsætte plasmakoncentrationen af sunitinib

Hos raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af en enkeltdosis af sunitinib

og den potente CYP3A4-induktor, rifampicin, en reduktion i samlet [sunitinib + primær

metabolit] C

- og AUC0-

0-∞

-værdier på henholdsvis 23 % og 46 %.

Administration af sunitinib sammen med potente CYP3A4-induktorer (f.eks.

dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller naturlægemidler

som indeholder perikon/Hypericum perforatum) kan nedsætte koncentrationen af sunitinib.

Kombinationen med CYP3A4-induktorer bør derfor undgås, eller det bør overvejes at

vælge et andet lægemiddel til samtidig til samtidig behandling med intet eller minimalt

potentiale til at inducere CYP3A4. Hvis dette ikke er muligt, bør dosis af sunitinib øges

med 12,5 mg ad gangen (op til 87,5 mg daglig ved GIST og mRCC eller 62,5 mg daglig

ved pNET) med omhyggelig monitorering af tolerans (se pkt. 4.2).

4.6

Graviditet og amning

Kvinders og mænds prævention

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at anvende sikker prævention og undgå graviditet

under behandlingen med Sunitinib "Teva".

58282_spc.docx

Side 12 af 33

Graviditet

Der foreligger ikke data vedrørende anvendelsen af sunitinib til gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet, inklusive føtale malformationer (se pkt.

5.3). Sunitinib "Teva" bør derfor ikke anvendes under graviditet eller til kvinder, der ikke

anvender sikker antikonception, medmindre den potentielle fordel for kvinden opvejer den

potentielle risiko for fostret. Hvis Sunitinib "Teva" anvendes under graviditet, eller

patienten bliver gravid under behandling med Sunitinib "Teva", skal patienten underrettes

om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Sunitinib og/eller dets metabolitter udskilles i mælk hos rotter. Det vides ikke, om sunitinib

eller dets aktive hovedmetabolit udskilles i modermælk hos mennesker. Da aktive stoffer

almindeligvis udskilles i modermælk, og da der er risiko for alvorlige bivirkninger hos det

ammede barn, bør kvinder ikke amme, mens de tager Sunitinib "Teva".

Fertilitet

På baggrund af ikke-kliniske data kan mænds og kvinders fertilitet påvirkes af behandling

med sunitinib (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Sunitinib påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter bør informeres om, at de kan opleve svimmelhed under behandling med sunitinib.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

De alvorligste bivirkninger forbundet med sunitinib (hvoraf nogle har været letale) er

nyresvigt, hjertesvigt, lungeemboli, gastrointestinal perforation og blødninger (f.eks.

blødninger i luftvejene, gastrointestinale blødninger, tumorblødninger, blødninger i

urinvejene og hjerneblødning). De hyppigste bivirkninger af alle grader (ses hos patienter i

RCC-, GIST- og pNET-registreringsstudier) var nedsat appetit, smagsforstyrrelser,

hypertension, træthed, gastrointestinale forstyrrelser (dvs. diarré, kvalme, stomatitis,

dyspepsi og opkastning), misfarvning af huden og palmoplantar erytrodysæstesisyndrom.

Disse symptomer kan aftage under behandlingen. Hypotyreose kan udvikles under

behandlingen. Hæmatologiske forstyrrelser (f.eks. neutropeni, trombocytopeni og anæmi)

er blandt de mest almindelige bivirkninger.

Andre letale hændelser end dem, der er nævnt i pkt. 4.4 ovenfor eller i pkt. 4.8 nedenfor,

og som muligvis er relateret til sunitinib, omfatter multiorgansvigt, dissemineret

intravaskulær koagulation, peritoneal blødning, adrenal insufficiens, pneumothorax, shock

og pludselig død.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger indberettet hos patienter med GIST, mRCC og hos pNET-patienter i et samlet

datasæt på 7.115 patienter er anført nedenfor efter organklasse, hyppighed og

sværhedsgrad (NCI-CTCAE). Bivirkninger set efter markedsføring, men også

indrapporteret fra kliniske studier, er inkluderet. Bivirkningerne er inden for hver

hyppighed anført efter faldende alvorlighed.

58282_spc.docx

Side 13 af 33

Hyppighederne er defineret som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til <

1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres fra forhåndenværende data).

Tabel 1 - Bivirkninger rapporteret i kliniske studier

Systemorgank

lasse

Meget almindelig

≥1/10

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥1/1.000 til

<1/100

Sjælden

≥1/10.000 til

<1/1.000

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Virusinfektioner

Luftvejsinfektione

Absecesser

Svampeinfektione

Urinvejsinfektione

Hudinfektioner

Sepsis

Nekrotiserende

fasciitis

Bakterieinfektioner

Blod og

lymfesystem

Neutropeni

Trombocytopeni

Anæmi

Leukopeni

Lymfocytopeni

Pancytopeni

Trombotisk

mikroangiopati

Immunsystem

et

Overfølsomhed

Angioødem

Det

endokrine

system

Hypotyreose

Hypertyreose

Tyroiditis

Metabolisme

og ernæring

Nedsat appetit

Dehydrering

Hypoglykæmi

Tumorlyse

syndrom

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed

Depression

Nervesysteme

t

Svimmelhed

Hovedpine

Smagsforstyrrelse

Perifer neuropati

Paræstesi

Hypæstesi

Hyperæstesi

Cerebral blødning

Cerebrovaskulær

hændelse

Transitorisk

cerebral iskæmi

Posteriort

reversibelt

encefalopati-

syndrom

Øjne

Periorbitalt ødem

Øjenlågsødem

Øget tåresekretion

Hjerte

Myokardieiskæmi

Nedsat

uddrivningsfraktio

Kronisk

hjerteinsufficiens

Myokardieinfarkt

Hjertesvigt

Kardiomyopati

Perikardieeffusion

Forlænget QT-

interval i ekg

Venstre

ventrikelsvigt

Torsades de

pointes

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

venetrombose

Hedeture

Ansigtsrødme

Tumorblødning

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø

Epistaxis

Hoste

Lungeemboli

Pleuraeffusion

Hæmoptyse

Pulmonal blødning

Respirationssvigt

58282_spc.docx

Side 14 af 33

Dyspnø ved

anstrengelse

Orofaryngeal

smerte

Tilstoppet næse

Tørhed i næsen

Mave-tarm-

kanalen

Stomatitis

Abdominalsmerter

Opkastning

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Obstipation

Gastro-øsofageal

refluks

Dysfagi

Gastrointestinal

blødning

Øsofagitis

Abdominal

distension

Abdominalt

ubehag

Rektal blødning

Sår i munden

Proktalgi

Cheilitis

Hæmorroider

Glossodyni

Oral smerte

Mundtørhed

Flatulens

Oralt ubehag

Eruktation

Gastrointestinal

perforation

Pankreatitis

Analfistler

Lever og

galdeveje

Leversvigt

Cholecystitis

Unormal

leverfunktion

Hepatitis

Hud og

subkutane

væv

Misfarvning af

huden

Palmoplantar

erytrodysæstesi-

syndrom

Udslæt

Ændring i hårfarve

Tør hud

Hudafskalning

Hudreaktioner

Eksem

Blærer

Erytem

Alopeci

Acne

Pruritus

Hyperpigmenterin

g i huden

Hudlæsioner

Hyperkeratose

Dermatitis

Neglesygdomme

Erythema multi-

forme

Stevens-Johnsons

syndrom

Gangrænøs

pyoderma

Toksisk epidermal

nekrolyse

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitetssmerter

Artralgi

Rygsmerter

Muskuloskeletale

smerter

Muskelspasmer

Myalgi

Muskelsvaghed

Osteonekrose af

kæben

Fistler

Rhabdomyolose

Myopati

Nyrer og

urinveje

Nyresvigt

Akut nyresvigt

Kromaturi

Proteinuri

Urinvejsblødn

Nefrotisk syndrom

Almene

symptomer

Mucosa-

inflammation

Brystsmerter

Smerter

Nedsat sårheling

58282_spc.docx

Side 15 af 33

og reaktioner

administratio

nsstedet

Træthed

Ødem

Pyreksi

Influenzalignende

symptomer

Kulderystelser

Undersøgelser

Vægttab

Nedsat antal hvide

blodlegemer

Forhøjet lipase

Nedsat antal

trombocytter

Nedsat

hæmoglobin

Forhøjet amylase

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

Forhøjet alanin-

aminotransferase

Forhøjet blod-

kreatinin

Blodtryksstigning

Forhøjet urinsyre i

blodet

Forhøjet

blodkreatinkinase

Forhøjet

thyroideastimulerend

e hormon (TSH)

Følgende betegnelser er kombineret:

Nasofaryngitis og forkølelsessår.

Bronkitis, nedre luftvejsinfektioner, pneumonitis og luftvejsinfektion.

Absces, abscesser i ekstremiteter, analabsces, tandkødsabsces, leverabsces, pancreas-

absces, perineal absces, perirektal absces, rektal absces, subkutan absces og

tandrodsabsces.

Øsofageal candidiasis og oral candidiasis.

Cellulitis og hudinfektion.

Sepsis og septisk shock.

Abdominal absces, abdominal sepsis, divertikulitis og osteomyelitis.

Trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura, hæmolytisk

uræmisk syndrom.

Nedsat appetit og appetitløshed.

Dysgeusi, ageusi og smagsforstyrrelse.

Akut koronarsyndrom, angina pectoris, ustabil angina pectoris, koronararterieokklusion,

myokardieiskæmi.

Nedsat/unormal uddrivningsfraktion.

Akut myokardieinfarkt, myokardieinfarkt, tavst myokardieinfarkt.

Orofaryngeale og faryngolaryngeale smerter.

Stomatitis og aftøs stomatitis.

Abdominale smerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter.

Gastrointestinal perforation og intestinal perforation.

Cholecystitis og akalkuløs cholecystitis.

Gulfarvet hud, misfarvet hud og unormal pigmentering.

Dermatitis psoriasiformis, eksfoliativt udslæt, udslæt, erytematøst udslæt, follikulært.

udslæt, generaliseret udslæt, makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, papuløst udslæt

og kløende udslæt.

Hudreaktion og hudsygdomme.

Neglesygdomme og misfarvning af negle.

Træthed og asteni.

58282_spc.docx

Side 16 af 33

Ansigtsødem, ødem og perifert ødem.

Amylase og forhøjet amylase.

Herunder letale tilfælde.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Der er rapporteret tilfælde af alvorlig infektion (med eller uden neutropeni) herunder letale

tilfælde. Der er set tilfælde af nekrotiserende fasciitis, inklusive perineum, hvoraf nogle var

letale (se også pkt. 4.4).

Blod- og lymfesystem

Der er rapporteret tilfælde af trombotisk mikroangiopati, i nogle tilfælde letale (se også

pkt. 4.4).

Immunsystemet

Der er rapporteret tilfælde af overfølsomhedsreaktioner, herunder angioødem.

Nervesystemet

Der har været få rapporter om personer med kramper og radiologiske tegn på reversibelt

posteriort leukoencefalopatisk syndrom (RPLS), heraf nogle letale (se pkt. 4.4).

Metabolisme og ernæring

Der er rapporteret højere hyppighed af hypoglykæmiske episoder hos patienter med pNET

sammenlignet med patienter med mRCC og GIST. Størstedelen af disse bivirkninger set i

kliniske studier kunne dog ikke relateres til behandlingen i de kliniske studier.

Lever og galdeveje

Der er rapporteret tilfælde af leverdysfunktion, og disse kan omfatte unormale

leverfunktionstests, hepatitis eller leversvigt.

Hud og subkutane væv

Der er rapporteret tilfælde af gangrænøs pyoderma, der generelt var reversibel efter

seponering af behandlingen (se også pkt. 4.4).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Der er rapporteret tilfælde af myopati og/eller rhabdomyolyse, nogle med akut nyresvigt.

Patienter med tegn eller symptomer på muskeltoksicitet skal behandles i henhold til

gældende medicinsk praksis.

Der er rapporteret om tilfælde af fisteldannelse, i nogle tilfælde ledsaget af tumornekrose

og regression, i nogle tilfælde letale.

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose af kæben hos patienter, der er blevet

behandlet med sunitinib. Hovedparten af disse tilfælde blev set hos patienter med kendte

risikofaktorer for osteonekrose af kæben, især behandling med intravenøst bisfosfonat

og/eller anamnese med tandproblemer, som krævede invasiv tandbehandling (se også pkt.

4.4).

58282_spc.docx

Side 17 af 33

Pædiatrisk population

Et fase 1-dosiseskaleringsstudie med oral sunitinib blev udført hos 35 pædiatriske og unge

voksne patienter (i alderen 2-21 år) med refraktære, solide tumorer, hvoraf de fleste havde

en hjernetumor som primær diagnose. Alle studiedeltagere oplevede bivirkninger, og hos

de patienter, der tidligere havde været eksponeret for antracykliner eller for stråling af

hjertet, var de fleste bivirkninger alvorlige (toksicitetsgrad ≥3) og inkluderede kardiel

toksicitet. Risikoen for kardielle bivirkninger forekommer at være højere hos pædiatriske

patienter med tidligere eksponering for stråling af hjertet og antracyklin, sammenlignet

med pædiatriske patienter uden tidligere eksponering. Der er ikke blevet identificeret en

maksimal tolereret dosis af sunitinib for denne patientpopulation på grund af

dosisbegrænsende toksicitet (se pkt. 5.1). Hos pædiatriske patienter uden tidligere

eksponering for antracykliner eller stråling af hjertet var de hyppigste bivirkninger

gastrointestinal toksicitet, neutropeni, træthed og forhøjet niveau af ALAT.

Baseret på en populationsfarmakokinetisk og farmakokinetisk farmakodynamisk analyse

forventes sunitinib ved doser på 25 mg/m

/dag i doseringsskema 4/2 hos pædiatriske

patienter (i alderen 6-11 år og 12-17 år) med GIST at give plasmaeksponeringer af

sunitinib, og efterfølgende sikkerheds- og virkningsprofiler, svarende til dem hos voksne

patienter med GIST, der blev behandlet med 50 mg/dag på doseringsskema 4/2.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ingen specifik antidot for overdosering med sunitinib, og behandling af overdosis er

generelt understøttende. Hvis indiceret, kan elimination af ikke absorberet aktivt stof ske

ved opkastning eller maveskylning. Der er rapporteret om tilfælde af overdosering. I nogle

tilfælde var bivirkningerne i overensstemmelse med sunitinibs kendte sikkerhedsprofil.

4.10

Udlevering

BEGR

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 04. Antineoplastiske stoffer, proteinkinase-hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Sunitinib hæmmer gentagne receptortyrosinkinaser (RTK), som indgår i tumorvækst,

neoangiogenese og metastaserende progression af cancer. Sunitinib er identificeret som en

58282_spc.docx

Side 18 af 33

hæmmer af receptorerne for trombocytafledte vækstfaktorer (PDGFRα og PDGFRβ),

vaskulære endotelvækstfaktorer (VEGFR1, VEGFR2 og VEGF3), stamcellefaktor (KIT),

Fms-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3), kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og

gliacelleafledt neurotrof faktor (RET). Hovedmetabolitten udviser samme styrke

sammenlignet med sunitinib i biokemiske analyser og celleanalyser.

Klinisk virkning og sikkerhed

Klinisk sikkerhed og virkning af sunitinib er undersøgt i behandlingen af patienter med

GIST, som var resistente over for imatinib, (dvs. som udviklede sygdomsprogression under

eller efter behandling med imatinib), eller som udviste intolerans over for imatinib (dvs.

som udviklede signifikant toksicitet under behandling med imatinib, og hvor yderligere

behandling var udelukket). Ligeledes er klinisk sikkerhed og virkning af sunitinib

undersøgt for behandling af patienter med mRCC og behandling af patienter med

inoperabel pNET.

Virkningen er baseret på tidspunktet for tumorprogression (TTP) og stigning i overlevelse

med GIST på henholdsvis progressionsfri overlevelse og objektiv responsrate for

behandlingsnaiv og cytokinrefraktær mRCC og progressionsfri overlevelse ved pNET.

Gastrointestinale stromale tumorer

Det første åbne, dosiseskaleringsstudie blev udført hos patienter med GIST efter

behandlingssvigt med imatinib (median maksimal daglig dosis på 800 mg) på grund af

resistens eller intolerans. 97 patienter blev inkluderet med forskellige doser og cyklusser.

55 patienter fik 50 mg sunitinib og den anbefalede behandlingscyklus på 4 på hinanden

følgende uger og 2 uger uden behandling (doseringsskema 4/2).

I dette studie var median TTP 34,0 uger (95 % CI = 22,0-46,0 uger).

Et fase 3, randomiseret, dobbelt-blind, placebokontrolleret studie med sunitinib blev udført

hos patienter med GIST, som udviste intolerans over for, eller havde udviklet

sygdomsprogression under eller efter behandling med imatinib (median maksimal daglig

dosis på 800 mg). I dette studie blev 312 patienter randomiseret (2:1) til enten 50 mg

sunitinib eller placebo, oralt 1 gang daglig med doseringsskema 4/2 indtil

sygdomsprogression, eller til de udgik af studiet af anden årsag (207 patienter fik sunitinib,

og 105 patienter fik placebo). Studiets primære effektendepunkt var TTP, defineret som

tiden fra randomisering til første dokumenterede objektive tumorprogression. På

tidspunktet for den forud specificerede interimanalyse var median-TTP for sunitinib 28,9

uger (95 % CI = 21,3-34,1 uger) baseret på investigators vurderinger og 27,3 uger (95 %

CI = 16,0-32,1 uger) baseret på Independent Review Board, og den var statistisk signifikant

længere end TTP for placebo på 5,1 uger (95 % CI = 4,4-10,1 uger; p<0,001) baseret på

investigators vurderinger og 6,4 uger (95 % CI = 4,4-10,0 uger) baseret på Independent

Review Board. Forskellen i den samlede overlevelse (OS) var statistisk til fordel for

sunitinib [hazard ratio: 0,491 95 % (CI: 0,290-0,831)]. Risikoen for død var dobbelt så høj

hos patienter i placebogruppen som i sunitinibgruppen.

Efter interimanalysen af virkning og sikkerhed blev studiet afblindet på anbefaling af det

uafhængige Data Safety Monitoring Board, og patienterne i placeboarmen fik tilbudt åben-

label sunitinibbehandling.

I alt fik 255 patienter sunitinib i studiets åben-label-fase, inklusive de 99 patienter, der blev

behandlet med placebo i starten.

58282_spc.docx

Side 19 af 33

Analysen af primære og sekundære endepunkter i studiets åben-label-fase bekræftede

resultaterne fra interimanalysen som vist i tabellen herunder:

Tabel 2 - Sammenfatning af effekt-endepunkter (ITT-populationen)

Dobbeltblind behandling

a

Median (95 % CI)

Hazard ratio

Placebo

cross-over

gruppe-

behandling

b

Endepunkt

Sunitinib

Placebo

(95 % CI)

p

Primært

TTP (uger)

Interim

27,3 (16,0-32,1)

6,4 (4,4-10,0)

0,329 (0,233-

0,466)

<0,001

Slut

26,6 (16,0-32,1)

6,4 (4,4-10,0 )

0,339 (0,244-

0,472)

<0,001

10,4 (4,3-

22,0)

Sekundært

PFS (uger)

Interim

24,1 (11,1-28,3)

6,0 (4,4-9,9)

0,333 (0,238-

0,467)

<0,001

Slut

22,9 (10,9-28,0)

6,0 (4,4-9,7)

0,347 (0,253-

0,475)

<0,001

ORR (%)

Interim

6,8 (3,7-11,1)

0 (-)

0,006

Slut

6,6 (3,8-10,5)

0 (-)

0,004

10,1 (5,0-

17,8)

OS (uger)

Interim

0,491 (0,290-

0,831)

0,007

Slut

72,7 (61,3-83,0)

64,9 (45,7-96,0)

0,876 (0,679-

1,129)

0,306

Resultaterne af dobbeltblind behandling er fra ITT-populationen ved brug af radiologiske

målinger, efter behov.

Effektresultater for de 99 patienter, som krydsede over fra placebo til Sunitinib "Teva" efter

afblinding. Baseline blev nulstillet ved cross-over, og effektanalyser blev baseret på investigators

vurdering.

Interim PFS (progressionsfri overlevelse)-tallene er blevet opdateret baseret på rekalkulering af

de originale data.

Resultater for ORR (objektive responsrate) er angivet som procent patienter med bekræftet

respons med 95 % CI.

Median er ikke opnået endnu, da data endnu ikke er fuldstændige. (OS = samlet overlevelse)

Median OS i ITT-populationen var 72,7 uger og 64,9 uger (HR 0,876; 95 % CI: 0,679-

1,129; p = 0,306) i henholdsvis sunitinibarmen og placeboarmen. I denne analyse

indeholder placeboarmen de patienter, som var randomiseret til placebo, men senere fik

åben-label sunitinibbehandling.

Behandlingsnaiv metastaserende renalcellekarcinom

Der er udført et fase 3 randomiseret, multicenter, international studie, der evaluerede

virkning og sikkerhed af sunitinib sammenlignet med interferon IFN-α på

behandlingsnaive mRCC-patienter. 750 patienter blev randomiseret 1:1 til

58282_spc.docx

Side 20 af 33

behandlingsarmene. De fik behandling med enten sunitinib i en gentagen cyklus på 6 uger,

bestående af 4 uger på 50 mg daglig oral administration, efterfulgt af 2 ugers pause

(doseringsskema 4/2) eller IFN-α, administreret som en subkutan injektion på 3 millioner

enheder (MIE) den første uge, 6 MIE den anden uge og 9 MIE den tredje uge, og herefter 3

på hinanden følgende dage hver uge.

Middelvarighed af behandlingen var 11,1 måned (interval: 0,4-46,1) for

sunitinibbehandling og 4,1 måned (interval: 0,1-45,6) for IFN-α-behandling.

Behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger blev set hos 23,7 % af de patienter, som fik

sunitinib, og hos 6,9 % af de patienter, som fik IFN-α-behandling. Alligevel var

seponeringsraten på grund af bivirkninger 20 % for sunitinib og 23 % for IFN-α.

Behandlingen blev afbrudt hos 202 patienter (54 %) i sunitinibbehandling og hos 141

patienter (39 %) i IFN-α-behandling. Dosis blev reduceret hos 194 patienter (52 %) i

sunitinibbehandling og hos 98 patienter (27 %) i IFN-α-behandling. Patienterne blev

behandlet indtil sygdomsprogression, eller til de udgik af studiet. Det primære

effektendepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS). En planlagt interimanalyse viste en

statistisk signifikant fordel for sunitinib i forhold til IFN-α. I dette studie var median-PFS

for den sunitinibbehandlede gruppe 47,3 uger sammenlignet med 22,0 uger for den IFN-α-

behandlede gruppe. Hazard ratio var 0,415 (95 % CI: 0,320 - 0,539, p-værdi <0,001).

Andre endepunkter omfattede objektive responsrate (ORR), OS og sikkerhed. Radiologisk

undersøgelse blev afbrudt, når det primære endepunkt var nået. Ved den afsluttende

analyse var ORR 46 % (95 % CI: 41-51) i sunitinib-armen og 12 % (95 % CI: 9-16) i IFN-

α-armen (p<0,001), baseret på investigators vurderinger.

Sunitinibbehandling var associeret med længere overlevelse sammenlignet med IFN-α-

behandling. Median OS var 114,6 uger for sunitinibarmen (95 % CI: 100,1-142,9 uger) og

94,9 uger for IFN-α-armen (95 % CI: 77,7-117,0 uger) med hazard ratio 0,821 (95 % CI:

0,673-1,001; p = 0,0510 ved ustratificeret log-rank).

Det primære effekt-endepunkt og samlede overlevelse, observeret i ITT- populationen,

bestemt ved den radiologiske undersøgelse, er sammenfattet i tabellen herunder:

Tabel 3 – Sammenfatning af effekt-endepunkter (ITT-populationen)

Sammenfatning af progressionsfri overlevelse

Sunitinib (N-

375)

IFN-α (N=375)

Individet progredierede eller døde ikke [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Individet progredierede eller døde [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (uger)

Kvartil (95 % CI)

25 %

22,7 (18,0 til

34,0)

10,0 (7,3 til 10,3)

50 %

48,3 (46,4 til

58,3)

22,1 (17,1 til 24,0)

75 %

84,3 (72,9 til

95,1)

58,1 (45,6 til 82,1)

Ustratificeret analyse

Hazard ratio (sunitinib vs IFN-α)

0,5268

95 % Cl for hazard ratio

(0,4316 til 0,6430)

p-værdi

<0,0001

Fra en 2-sidet log-rank-test.

58282_spc.docx

Side 21 af 33

58282_spc.docx

Side 22 af 33

Sammenfatning af samlet overlevelse

Sunitinib (N=375)

IFN-α (N=375)

Individet ikke erkendt død

185 (49,3)

175 (46,7)

Individet erkendt død [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (uger)

Kvartil (95 % CI)

25 %

56,6 (48,7 til 68,4)

41,7 (32,6 til 51,6)

50 %

114,6 (100,1 til

142,9)

94,9 (77,7 til 117,0)

75 %

NA (NA til NA)

NA (NA til NA)

Ustratificeret analyse

Hazard ratio (sunitinib vs IFN-α)

0,8209

95 % Cl for hazard ratio

(0,6730 til 1,0013)

p-værdi

0,0510

Fra en 2-sidet log-rank-test.

NA: (Ikke tilgængelig (ikke nået).

Cytokinrefraktær, metastaserende renalcellekarcinom

Et fase 2-studie med sunitinib blev udført hos patienter, som var refraktære før

cytokinbehandling med interleukin-2 eller IFN-α. 63 patienter fik en oral initialdosis på 50

mg sunitinib 1 gang daglig i 4 på hinanden følgende uger efterfulgt af 2 ugers pause for at

fuldføre en fuldstændig cyklus på 6 uger (doseringsskema 4/2). Det primære

effektendepunkt var den objektive responsrate (ORR) baseret på Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours (RECIST = respons evaluering af kriterier for solide tumorer).

I dette studie var den objektive responsrate 36,5 % (95 % CI: 24,7 %-49,6 %) og

mediantiden til progression (TTP) var 37,7 uger (95 % CI: 24,0-46,4 uger).

Et bekræftende åben, enkelt arm, multicenterstudie, der evaluerede virkning og sikkerhed

af sunitinib, blev udført hos patienter med mRCC, som var refraktære til tidligere

cytokinbehandling. 106 patienter fik mindst en 50 mg dosis af sunitinib efter

doseringsskema 4/2.

Det primære effektendepunkt i dette studie var ORR. Sekundære endepunkter omfattede

TTP, varighed af respons (DR) og OS.

I dette studie var ORR 35,8 % (95 % CI: 26,8 %-47,5 %). Median DR og OS er endnu ikke

nået.

Neuroendokrine tumorer i pancreas

Et underbyggende, åbent, fase 2, multicenterstudie undersøgte virkning og sikkerhed af

monoterapi med sunitinib 50 mg daglig i skema 4/2 [4 uger på behandling, 2 ugers pause]

hos patienter med inoperabel pNET. I en kohorte på 66 patienter med ø-celle tumorer i

pancreas var responsraten, det primære endepunkt, 17 %.

Et pivotalt fase 3, multicenter, internationalt, randomiseret, dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie med monoterapi med sunitinib blev gennemført på patienter

med inoperabel pNET.

Patienter skulle have dokumenteret progression, baseret på RECIST, inden for de sidste 12

måneder, og blev randomiseret (1:1) til at få enten 37,5 mg sunitinib 1 gang daglig uden

planlagte pauser (n = 86) eller placebo (n = 85).

58282_spc.docx

Side 23 af 33

Det primære mål var at sammenligne PFS hos patienter, som fik sunitinib, versus patienter,

som fik placebo. Andre parametre omfattede OS, ORR, patientrapporterede resultater

(PRO) og sikkerhed.

Demografiske data var sammenlignelige mellem sunitinib- og placebogrupperne. Desuden

havde 49 % af sunitinibpatienterne tumorer uden funktion versus 52 % af

placebopatienterne, og 92 % af patienterne i begge behandlingsarme havde

levermetastaser.

Brug af somatostainanaloger var tilladt i studiet.

I alt 66 % af sunitinibpatienterne fik forudgående systemisk behandling sammenlignet med

72 % af placebopatienterne. Derudover havde 24 % af sunitinibpatienterne fået

somatostatinanaloger sammenlignet med 22 % af placebopatienterne.

Sunitinib viste en klinisk signifikant fordel i investigatorvurderet PFS i forhold til placebo.

Den mediane PFS var 11,4 måneder for sunitinib og 5,5 måneder for placebo [hazard ratio:

0,418 (95 % CI: 0,263-0,662), p = 0,0001]. Lignende resultater blev set, når

responsvurdering baseret på RECIST, sammenholdt med investigator-tumormåling blev

brugt til at bestemme sygdomsprogression som vist i tabel 4. En hazard ratio til fordel for

sunitinib blev set i alle undergrupper af evaluerede baselinekarakteristika, inklusive en

analyse af antallet af forudgående systemiske behandlinger. I alt 29 sunitinibbehandlede

patienter og 24 placebobehandlede patienter havde ikke fået forudgående systemisk

behandling; blandt disse patienter var hazard ratio for PFS 0,365 (95 % CI: 0,156-0,857), p

= 0,0156. Ligeledes var hazard ratio for PFS 0,456 (95 % CI: 0,264-0,787), p = 0,0036

blandt 57 sunitinibbehandlede patienter (inklusive 28 med 1 forudgående systemisk

behandling og 29 med 2 eller flere forudgående systemiske behandlinger) og 61

placebobehandlede patienter (inklusive 25 med 1 forudgående systemisk behandling og 36

med 2 eller flere forudgående systemiske behandlinger).

En følsomhedsanalyse af PFS blev udført, hvor progression var baseret på

investigatorrapporterede tumormålinger, og hvor alle individer, censureret efter årsager

andre end afslutning af studiet, blev opgjort som PFS-hændelser. Denne analyse gav et

konservativt skøn over behandlingseffekten af sunitinib og støttede den primære analyse,

som viste en hazard ratio på 0,507 (95 % CI: 0,350-0,733), p = 0,000193. Pivotal-studiet af

NET i pancreas blev afsluttet før tid efter anbefaling fra en uafhængig

lægemiddelmonitoreringskomité, og den primære parameter var baseret på

investigatorvurdering, begge faktorer kan have haft indflydelse på skønnet over

behandlingsvirkningen.

For at udelukke bias i den investigatorbaserede PFS-vurdering blev der gennemført en

blindet, uafhængig, central gennemgang af scanninger; denne gennemgang understøttede

investigatorvurderingen, som vist i tabel 4.

Tabel 4 – pNET-effektresultater fra fase 3-studiet

Effektparameter

Sunitinib

(n=86)

Placebo

(n=85)

HR

(95 % Cl)

P-værdi

Progressionsfri overlevelse

[median,

måneder (95 % CI)]

ved investigatorvurdering

11,4

(7,4;

19,8)

(3,6;

7,4)

0,418

(0,263;

0,662)

0,0001

58282_spc.docx

Side 24 af 33

Progressionsfri overlevelse

[median,

måneder (95 % CI)]

ved responsvurdering baseret

på RECIST sammenholdt

med investigator-

tumormåling

12,6

(7,4;

16,9)

(3,5;

6,0)

0,401

(0,252;

0,640)

0,000066

Progressionsfri overlevelse

[median,

måneder (95 % CI)]

ved blindet, uafhængig,

central gennemgang af

tumorvurdering

12,6

(11,1;

20,6)

(3,8;

7,2)

0,315

(0,181;

0,546)

0,000015

Samlet overlevelse [5-

årsopfølgning

[median, måneder (95 %

CI)]

38,6

(25,6;

56,4)

29,1

(16,4;

36,8)

0,730

(0,504;

1,057)

0,0940

Objektiv responsrate

[%, (95 %

CI)]

(3,2;

15,4)

0,0066

CI=Konfidensinterval, HR=hazard ratio, NA=Ikke relevant.

2-sidet ustratificeret logrank test.

Fishers exact test.

Figur 1 - Kaplan-Meier PFS-kurve i pNET fase 3-studiet

(Figur1 er taget fra produktresume for SUTENT)

OS-data var endnu ikke tilgængelige ved studiets afslutning [20,6 måneder (95 % CI 20,6;

NR (ikke nået)) i sunitinibgruppen sammenlignet med NR (95 % CI 15,5; NR) i

58282_spc.docx

Side 25 af 33

placebogruppen, hazard ratio: 0,409 (95 % CI 0,187; 0,894), p=0,204]. Der var 9 dødsfald i

sunitinibgruppen og 21 dødsfald i placebogruppen.

Ved sygdomsprogression blev randomiseringskoden brudt, og placebopatienter fik tilbudt

ublindet behandling med sunitinib i et særskilt forlængelsesstudie. Som følge af den tidlige

lukning af studiet blev koden for de resterende patienter brudt, og de blev tilbudt

behandling med sunitinib i et åbent forlængelsesstudie. I alt 59 ud af 85 (69,4 %) patienter

fra placebogruppen fik ublindet sunitinibbehandling efter sygdomsprogression eller

afblinding ved studieafslutning. Ved 5-årsopfølgning i forlængelsesstudiet viste OS en

hazard ratio på 0,730 (95 % CI 0,504; 1,057).

Resultater fra spørgeskema (EORTC QLQ-C30) om livskvalitet fra den europæiske

kræftforskningsorganisation, European Organisation for Research and Treatment of

Cancer, viser, at den samlede totale helbredsrelaterede livskvalitet og de 5 funktionsevner

(fysik, karakter, kognitiv, følelsesmæssig og social) blev opretholdt hos patienter i

behandling med sunitinib i sammenligning med placebo med begrænsede symptomatiske

bivirkninger.

Der blev udført et multinationalt, multicenter, enkeltarmet åbent fase 4-studie, som

evaluerede virkning og sikkerhed af sunitinib hos patienter med progressiv,

fremskreden/metastatisk, veldifferentieret, inoperabel pNET.

106 patienter (61 patienter i den behandlingsnaive kohorte og 45 patienter i kohorten med

senere behandlingslinje) fik behandling med 37,5 mg sunitinib oralt en gang daglig i

henhold til en fortløbende daglig doseringsplan (CDD).

Den investigatorvurderede mediane PFS var 13,2 måneder både i den samlede population

(95 % CI: 10,9-16,7) og i den behandlingsnaïve population (95 % CI: 7,4-16,8).

Pædiatrisk population

Erfaring med anvendelse af sunitinib hos pædiatriske patienter er begrænset (se pkt. 4.2

"Pædiatrisk population").

Et fase 1-dosiseskaleringsstudie med oral sunitinib blev udført hos pædiatriske og unge

voksne patienter (i alderen 2-21 år) med refraktære solide tumorer, hvoraf de fleste blev

inkluderet med en hjernetumor som primær diagnose. Der blev observeret

dosisbegrænsende kardiotoksicitet i den første del af studiet, hvorfor det blev ændret, så

patienter med tidligere eksponering for potentielt kardiotoksiske behandlinger (herunder

antracykliner) eller stråling af hjertet blev ekskluderet. I den anden del af studiet, hvor

patienter med tidligere behandling mod cancer, men uden risikofaktorer for hjertetoksicitet,

blev inkluderet, blev sunitinib generelt tolereret, og det kunne håndteres klinisk ved en

dosis på 15 mg/m

/dag i doseringsskema 4/2. Ingen af personerne opnåede fuldstændigt

respons eller delvist respons. Der blev observeret stabil sygdom hos 6 patienter (17 %). En

GIST-patient blev inkluderet med et doseringsniveau på 15 mg/m

uden tegn på fordel.

Samlet svarede de observerede bivirkninger til de, der blev set hos voksne (se pkt. 4.8).

Der blev udført en populationsfarmakokinetisk og farmakokinetisk/farmakodynamisk

analyse med henblik på at ekstrapolere farmakokinetikken og de vigtigste endepunkter for

sikkerhed og virkning af sunitinib hos pædiatriske patienter med GIST (aldersgruppe 6-17

år). Denne analyse var baseret på data indsamlet fra voksne med GIST eller solide tumorer

58282_spc.docx

Side 26 af 33

samt fra pædiatriske patienter med solide tumorer. Baseret på modelleringsanalyser

virkede det ikke som om, at yngre alder og mindre legemsstørrelse påvirkede sikkerheds-

og virkningsrespons på plasmaeksponeringen for sunitinib negativt. Det virkede ikke som

om, at sunitinibs benefit/risk-forhold blev negativt påvirket af en yngre alder og mindre

legemsstørrelse, og det var primært afhængigt af plasmaeksponeringen.

Baseret på simulerede resultater fra det farmakokinetiske sikkerheds- og virkningsstudie

forventes sunitinib ved en startdosis på ca. 25 mg/m

/dag i doseringsskema 4/2 at give

plasmaeksponeringer for sunitinib og en efterfølgende sikkerheds- og virkningsprofil hos

pædiatriske patienter med GIST (i alderen 6-11 år og 12-17 år), som svarer til dem hos

voksne patienter med GIST, der blev behandlet med 50 mg/dag i doseringsskema 4/2.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med referenceproduktet indeholdende sunitinib i en eller flere undergrupper af den

pædiatriske population ved gastrointestinal stromal tumor (GIST) (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referenceproduktet indeholdende sunitinib i alle undergrupper

af den pædiatriske population ved behandling af nyre- og nyrebækken-karcinom

(eksklusive nefroblastom, nefroblastomatose, clear cell-sarkom, mesoblastisk nefrom,

renalt medullært karcinom og rabdoid tumor i nyrerne) (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referenceproduktet indeholdende sunitinib i alle undergrupper

af den pædiatriske population ved behandling af neuroendokrine gastroentero-pankreatiske

tumorer (eksklusive neuroblastom, neuroganglioblastom, fæokromocytom (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af sunitinib blev vurderet hos 135 raske forsøgspersoner og 266

patienter med solide tumorer. Farmakokinetikken var ens hos alle undersøgte populationer

med solide tumorer og hos raske forsøgspersoner.

Ved dosisintervallet 25-100 mg øges både arealet under plasmakoncentrationstidskurven

(AUC) og C

proportionalt med dosis. Ved gentagen daglig dosis akkumuleres sunitinib

3-4 gange, og dets aktive hovedmetabolit akkumuleres 7-10 gange. Steady state-

koncentrationen af sunitinib og dets aktive hovedmetabolit nås inden for 10-14 dage. På

dag 14 er den kombinerede plasmakoncentration af sunitinib og dets aktive hovedmetabolit

62,9-101 ng/ml. Præ-kliniske data viser, at dette er målkoncentrationen som er nødvendig

for at kunne hæmme receptorfosforylering in vitro, hvilket resulterer i

tumorstase/vækstreduktion in vivo. Den aktive hovedmetabolit udgør 23-37 % af den totale

eksponering. Der er ikke set nogen signifikante ændringer i farmakokinetikken af sunitinib

eller den aktive hovedmetabolit ved gentagen daglig dosis eller ved gentagen cyklus efter

det undersøgte doseringsskema.

Absorption

Efter oral anvendelse af sunitinib ses den maksimale koncentration C

sædvanligvis 6-12

timer (T

) efter administration.

58282_spc.docx

Side 27 af 33

Fødeindtagelse har ingen effekt på biotilgængeligheden af sunitinib.

58282_spc.docx

Side 28 af 33

Fordeling

In vitro-binding af sunitinib og dets aktive hovedmetabolit til human plasmaprotein er i in

vitro-studier henholdsvis 95 % og 90 %, og der er tilsyneladende ingen

koncentrationsafhængighed. Det tilsyneladende distributionsvolumen (Vd) er stort for

sunitinib, 2230 l, som tyder på distribution ind i vævene.

Metaboliske interaktioner

De kalkulerede in vitro-Ki-værdier for alle undersøgte cytokrom-isoformer (CYP)

(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,

CYP3A4/5 og CYP4A9/11) tyder på, at det er usandsynligt, at sunitinib og dets aktive

hovedmetabolit inducerer metaboliseringen af lægemidler, der metaboliseres af disse

enzymer i klinisk relevant grad.

Biotransformation

Sunitinib metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4, det cytochrom P450-isoform, som

producerer dets aktive hovedmetabolit, desethylsunitinib, og som derefter metaboliseres

yderligere af det samme isoenzym.

Samtidig administration af sunitinib og den potente CYP3A4-induktor eller -hæmmer bør

undgås, da dette kan påvirke plasmakoncentrationen af sunitinib (se pkt. 4.4 og 4.5).

Elimination

Udskillelse sker hovedsageligt via fæces (61 %). Renal elimination af uomdannet aktivt

stof og metabolitter sker med 16 % af den indgivne dosis. Sunitinib og dets hovedmetabolit

er de vigtigste forbindelser identificeret i plasma, urin og fæces med henholdsvis 91,5 %,

86,4 % og 73,8 % af radioaktivitet i poolede prøver. Mindre metabolitter er identificeret i

urin og fæces, men er sædvanligvis ikke genfundet i plasma. Total oral clearance (CL/F) er

34-62 l/time. Hos raske forsøgspersoner er eliminationshalveringstiden af sunitinib og den

aktive hovedmetabolit, desethylmetabolit, henholdsvis ca. 40-60 timer og 80-110 timer

efter oral indtagelse.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Sunitinib og dets primære metabolit metaboliseres hovedsageligt i leveren. Hos

forsøgspersoner med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B) er

systemisk eksponering efter en enkeltdosis sunitinib tilsvarende som hos patienter med

normal leverfunktion. Sunitinib er ikke blevet undersøgt hos personer med alvorlig nedsat

leverfunktion (Child-Pugh klasse C).

Studier af cancerpatienter ekskluderede patienter med ALAT eller ASAT >2,5 x den øvre

referenceværdi, eller hvis levermetastaser var årsag til tallene >5,0 x den øvre

referenceværdi.

Nedsat nyrefunktion

Analyser af populationsfarmakokinetik tyder på, at sunitinibs tilsyneladende clearance

(CL/F) ikke er påvirket af kreatininclearance inden for det vurderede område (42-347

ml/min). Systemisk eksponering efter en enkelt dosis sunitinib var den samme hos

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) som hos

personer med normal nyrefunktion (kreatininclearance >80 ml/min). Selvom sunitinib og

58282_spc.docx

Side 29 af 33

den primære metabolit ikke elimineres ved hæmodialyse, var den systemiske eksponering

for sunitinib 47 % lavere og for den primære metabolit 31 % lavere hos patienter med

nyresygdom i slutstadiet sammenlignet med personer med normal nyrefunktion.

Vægt, performancestatus

Populationsfarmakokinetiske analyser af demografiske data tyder på, at dosisjustering ikke

er nødvendig med hensyn til vægt eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

score.

Køn

Tilgængelige data tyder på, at kvinder måske har 30 % lavere tilsyneladende

sunitinibclearance (CL/F) end mænd; denne forskel kræver imidlertid ingen dosisjustering.

Pædiatrisk population

Erfaringen med anvendelse af sunitinib hos pædiatriske patienter er begrænset (se pkt. 4.2

"Pædiatrisk population"). Der blev udført populationsfarmakokinetiske analyser af et puljet

datasæt fra voksne patienter med GIST og solide tumorer, og pædiatriske patienter med

solide tumorer. Der blev udført trinvise kovariat-modelleringsanalyser for at evaluere

indvirkningen af alder og legemsstørrelse (total legemsvægt eller legemsoverfladeareal)

samt andre kovariater på vigtige farmakokinetiske parametre for sunitinib og den aktive

metabolit. Blandt de testede kovariater, der var relaterede til alder og legemsstørrelse, var

alder en signifikant kovariat for den tilsyneladende clearance af sunitinib (jo yngre den

pædiatriske patient var, jo lavere tilsyneladende clearance). Tilsvarende var

legemsoverfladeareal en signifikant kovariat for den tilsyneladende clearance af den aktive

metabolit (jo mindre legemsoverfladeareal, jo lavere tilsyneladende clearance). Baseret på

de endelige simuleringsresultater fra studiet af den farmakokinetiske model, hvor alle

kovariaters virkninger blev taget i betragtning, forventes man med en sunitinibdosis på 25

mg/m

/dag hos pædiatriske patienter (i alderen 6-11 år og 12-17 år) med GIST opnår

plasma-eksponeringer for sunitinib, som svarer til eksponeringerne hos voksne patienter

med GIST, der behandles med 50 mg/dag, på doseringsskema 4/2.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I gentagne dosistoksicitetsstudier af op til 9 måneders varighed på rotter og aber var

påvirkninger af det primære målorgan identificeret i den gastrointestinale kanal

(opkastning og diarré hos aber); binyre (kortikal kongestion og/eller blødning hos rotter og

aber og nekrose efterfulgt af fibrose hos rotter); blod-og lymfesystem

(knoglemarvshypocellularitet og lymfoid udtømning i thymus, milt og lymfeknuder);

eksokrin pancreas (acinar celledegranulering med enkeltcelle nekrose); spytkirtler (acinar

hypertrofi); led (fortykkelse af vækstplade); uterus (atrofi) og ovarier (nedsat

follikeludvikling). Alle fund opstod ved klinisk relevante eksponeringsniveauer af sunitinib

i plasma. Yderligere påvirkninger, som blev set i andre studier omfatter forlængelse af

QTc-intervallet, LVEF-nedsættelse og testikel tubulær atrofi, øget mesangialceller i nyren,

blødning i gastrointestinalkanalen og oral mukosa, og hypertrofi af hypofyseforlapceller.

Forandringer i uterus (endometrieatrofi) og knoglevækstplade (fortykkelse af epifyse eller

dysplasi af brusken) menes at være relateret til den farmakologiske virkning af sunitinib.

De fleste fund var reversible efter 2-6 uger uden behandling.

Genotoksicitet

Sunitinibs genotoksiske potentiale er vurderet in vitro og in vivo. Sunitinib er ikke

mutagent i bakterier ved metabolisk aktivering af lever hos rotter. Sunitinib inducerer ikke

strukturelle kromosomafvigelser i humane perifere blod-lymfocytter in vitro. Polyploid

58282_spc.docx

Side 30 af 33

(numeriske kromosomafvigelser) ses i humane perifere blod-lymfocytter in vitro, både ved

tilstedeværelse og fravær af metabolisk aktivering. Sunitinib er ikke klastogent i

knoglemarv hos rotter in vivo. Den genotoksiske virkning af den aktive hovedmetabolit er

ikke vurderet.

Karcinogenicitet

I et 1-måneds oralt gavagestudie (tvangsfodring) til fastlæggelse af dosisinterval (0, 10, 25,

75 eller 200 mg/kg/dag) med CDD hos rasH2-transgene mus blev der set karcinom og

Brunnerkirtel hyperplasi i duodenum ved den højeste testdosis (200 mg/kg/dag).

Der blev udført et 6-måneders oralt gavage karcinogenicitetsstudie (0, 8, 25, 75 [nedsat til

50] mg/kg/dag) med daglig dosering hos rasH2-transgene mus. Der er set gastroduodenale

karcinomer, øget forekomst af baggrunds-hæmangiosarkomer og/eller hyperplasi af

ventrikelslimhinden efter 1 eller 6 måneders behandling med doser på >25 mg/kg/dag

(>7,3 gange AUC hos patienter behandlet med den anbefalede daglige dosis [ADD]).

I et 2-års karcinogenicitetsstudie med rotter (0, 0,33, 1, eller 3 mg/kg/dag) resulterede

administration af sunitinib i cyklusser på 28 dage efterfulgt af en 7-dages doseringsfri

periode i en øgning af fæokromocytom og binyremarvhyperplasi hos hanrotter, der fik 3

mg/kg/dag efter > 1 års dosering (> 7,8 gange AUC hos patienter behandlet med ADD).

Brunnerkirtelkarcinom i duodenum sås ved ≥1 mg/kg/dag hos hunrotter, ved 3 mg/kg/dag

hos hanrotter og slimhindehyperplasi var tydelig i maveslimhinden ved 3 mg/kg/dag hos

hanrotter ved henholdsvis ≥0,9, 7,8 og 7,8 gange AUC hos patienter behandlet med ADD.

Human relevans af neoplastiske fund set i karcinogenicitetsstudier i mus (rasH2 transgene)

og rotter efter behandling med sunitinib er uklar.

Reproduktionstoksicitet og udviklingstoksicitet

Der ses ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner i

reproduktionstoksicitetsstudierne. Derimod er der i gentagen dosistoksicitet studier af

rotter og aber forandringer i hunners fertilitet i form af follikulær atresi, degeneration af

corpora lutea, endometrielæsioner og nedsat vægt af uterus og ovarier, som viser sig ved

klinisk relevant systemisk eksponering, og i hanners fertilitet hos rotter i form af tubulær

testikelatrofi, nedsat forekomst af sædceller i bitestiklerne og nedsat forekomst af kolloid i

prostata og sædblærer ved plasmakoncentrationer, der var 25 gange højere end systemisk

human eksponering.

Der er observeret embryo-føtal mortalitet hos rotter, hvor der ved plasmakoncentrationer

5,5 gange højere end human eksponering ses signifikant fald i antal levende fostre, forøget

antal resorptioner, forøget postimplantationstab og tab af hele kuldet hos 8/28 drægtige

hunner. Hos kaniner er der konstateret nedsat vægt af den drægtige livmoder, et nedsat

antal levende fostre som følge af forøget antal resorptioner, forøget postimplantationstab

og tab af hele kuldet hos 4/6 drægtige hunner ved plasmakoncentrationer, der er 3 gange

højere end systemisk human eksponering. I rotter med plasmakoncentrationer 5,5 gange

højere end systemisk human eksponering medfører sunitinibbehandling ved >5 mg/kg/dag

under organogenesen en forøget forekomst af skeletforandringer hos fostrene, fortrinsvis

forsinket ossifikation af bryst- og lændehvirvlerne. Hos kaninfostre ses

udviklingsforstyrrelser i form af hareskår ved plasmakoncentrationer på omtrent samme

niveau som i klinikken og i form af hareskår og ganespalte ved plasmakoncentrationer, der

er 2,7 gange højere end systemisk human eksponering.

58282_spc.docx

Side 31 af 33

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/dag) blev evalueret i et præ- og postnataludviklingsstudier i

drægtige rotter. Der sås reduktion af maternel vægstigning under drægtighed og diegivning

ved ≥ 1 mg/kg/dag, men der sås ikke maternel reproduktionstoksicitet ved doser op til 3

mg/kg/dag (estimeret eksponering ≥ 2,3 gange AUC hos patienter behandlet med ADD).

Der sås reduceret neonatal vægt under og efter afvænningsperioden ved 3 mg/kg/dag. Der

sås ingen udviklingstoksicitet ved 1 mg/kg/dag (eksponering ca. ≥0,9 gange AUC hos

patienter behandlet med ADD).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mannitol

Povidon K-25

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Kun gældende for 12,5 mg, 25 mg og 50 mg:

Rød jernoxid (E172)

Trykfarve

Shellac

Sort jernoxid (E172)

Propylenglycol

Ammoniakopløsning, koncentreret

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i original pakning for at beskyttet mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid high-density polyethylen-beholder (HDPE) med polypropylenlåg (PP) med

børnesikret lukning indeholdende 30 hårde kapsler.

PVC/Aclar/PVC/aluminiumfolieblistre.

Pakningsstørrelser med 28 og 30 hårde kapsler i blisterpakning eller 28×1 og 30×1 hårde

kapsler i enkeltdosisblisterpakning.

58282_spc.docx

Side 32 af 33

Ikke alle pakningsstørrelser eller pakningstyper er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

12,5 mg:

58279

25 mg:

58280

37,5 mg:

58281

50 mg:

58282

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

8. februar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58282_spc.docx

Side 33 af 33

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-11-2018

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Active substance: clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7602 of Wed, 14 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-10-2018

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Teva B.V.)

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Teva B.V.)

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Active substance: irbesartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 6974 of Mon, 22 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-10-2018

Sutent (Pfizer Europe MA EEIG)

Sutent (Pfizer Europe MA EEIG)

Sutent (Active substance: sunitinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6922 of Thu, 18 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/687/T/72

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Docetaxel Teva (Teva B.V.)

Docetaxel Teva (Teva B.V.)

Docetaxel Teva (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6463 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6466 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Active substance: reslizumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6218 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3912T/18

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

Withdrawn application:  Sutent, sunitinib, Post-authorisation

Withdrawn application: Sutent, sunitinib, Post-authorisation

Europe - EMA - European Medicines Agency

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3013 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1369/201704

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2775 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Active substance: Arsenic trioxide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2778 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-2-2018

Pending EC decision:  Sutent, sunitinib, Opinion date: 22-Feb-2018

Pending EC decision: Sutent, sunitinib, Opinion date: 22-Feb-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency