Stromolol

10. februar 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Stromolol, filmovertrukne tabletter

1.

D.SP.NR.

27316

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Stromolol

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Stromolol 1,25 mg: Hver filmovertrukken tablet indeholder 1,25 mg bisoprololfumarat

svarende til 1,06 mg bisoprolol.

Stromolol 2,5 mg:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 2,5 mg bisoprololfumarat

svarende til 2,12 mg bisoprolol.

Stromolol 3,75 mg: Hver filmovertrukken tablet indeholder 3,75 mg bisoprololfumarat

svarende til 3,18 mg bisoprolol.

Stromolol 5 mg:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 5 mg bisoprololfumarat

svarende til 4,24 mg bisoprolol.

Stromolol 7,5 mg:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 7,5 mg bisoprololfumarat

svarende til 6,36 mg bisoprolol.

Stromolol 10 mg:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 10 mg bisoprololfumarat

svarende til 8,48 mg bisoprolol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Stromolol 1,25 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter 5,2 mm i diameter, præget med ”P” på

den ene side og ”1” på den anden.

Stromolol 2,5 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter 5,2 mm i diameter, præget med ”P” og

delekærv på den ene side og ”2” på den anden. Tabletten kan deles i to lige store dele.

Stromolol 3,75 mg filmovertrukne tabletter:

47204_spc.docx

Side 1 af 13

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter 6,2 mm i diameter, præget med ”P” og

delekærv på den ene side og ”3” på den anden. Tabletten kan deles i to lige store dele.

Stromolol 5 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter 6,7 mm i diameter, præget med ”P” og

delekærv på den ene side og ”5” på den anden. Tabletten kan deles i to lige store dele.

Stromolol 7,5 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter 7,8 mm i diameter, præget med ”P” og

delekærv på den ene side og ”7” på den anden. Tabletten kan deles i to lige store dele.

Stromolol 10 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter 8,8 mm i diameter, præget med ”P” og

delekærv på den ene side og ”10” på den anden. Tabletten kan deles i to lige store dele.

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af stabil kronisk hjerteinsufficiens med nedsat systolisk funktion af venstre

ventrikel som supplement til ACE-hæmmere, diuretika og eventuelt hjerteglykosider

(for yderligere oplysninger se pkt. 5.1).

Behandling af hypertension

Behandling af kronisk stabil angina pectoris

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Indgivelsesmåde

Oral indtagelse

Indtagelsesmåde

Stromolol-tabletter bør tages om morgenen og kan tages sammen med maden. Tabletterne

skal synkes hele med væske og må ikke tygges.

Dosering

Behandling af stabil kronisk hjerteinsufficiens

Standardbehandlingen ved kronisk hjerteinsufficiens består af en ACE-hæmmer (eller en

angiotensinreceptorblokker i tilfælde af intolerans over for ACE-hæmmere), en

betablokker, diuretika og, når det er hensigtsmæssigt, hjerteglykosider. Patientens tilstand

bør være stabil (uden akutte svigt), når behandlingen med bisoprolol påbegyndes.

Det anbefales, at den behandlende læge har erfaring med behandlingen af kronisk

hjerteinsufficiens.

En forbigående forværring af hjerteinsufficiens, hypotension eller bradykardi kan

forekomme under og efter titreringsperioden.

Titreringsfase

Behandlingen af stabil kronisk hjerteinsufficiens med bisoprolol kræver en titreringsfase.

47204_spc.docx

Side 2 af 13

Behandlingen med bisoprolol skal indledes med en gradvis optitrering i henhold til

følgende trin:

1,25 mg én gang daglig i 1 uge, hvis dosis er veltolereret, øges den til

2,5 mg én gang daglig i yderligere 1 uge, hvis dosis er veltolereret, øges den til

3,75 mg én gang daglig i yderligere 1 uge, hvis dosis er veltolereret, øges den til

5 mg én gang daglig i de efterfølgende 4 uger, hvis dosis er veltolereret, øges den til

7,5 mg én gang dagligt i de efterfølgende 4 uger, hvis dosis er veltolereret, øges den til

10 mg én gang daglig som vedligeholdelsesbehandling.

Den anbefalede maksimaldosis er 10 mg én gang daglig.

Det anbefales at foretage nøje monitorering af vitale tegn (hjertefrekvens, blodtryk) og

symptomer på forværret hjerteinsufficiens under titreringsfasen. Der kan forekomme

symptomer allerede inden for den første dag efter initiering af behandlingen.

Ændring af behandlingen

Hvis den anbefalede maksimaldosis ikke er veltolereret, kan en gradvis dosisreduktion

overvejes.

I tilfælde af forbigående forværring af hjerteinsufficiens, hypotension eller bradykardi

anbefales det at revurdere doseringen af den samtidige medicinering. Det kan også være

nødvendigt midlertidigt at reducere dosen af bisoprolol eller at overveje seponering.

Det bør altid overvejes at genoptage og/eller optitrere behandlingen med bisoprolol, når

patienten bliver stabil igen.

Hvis det overvejes at seponere, skal dosis gradvist reduceres, da pludselig seponering kan

medføre akut forværring af patientens tilstand.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Der foreligger ingen oplysninger om bisoprolols farmakokinetik hos patienter med kronisk

hjerteinsufficiens og nedsat lever- eller nyrefunktion. Optitrering af dosis hos disse

patienter skal foretages med ekstra forsigtighed.

Ældre

personer

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Børn

Der er ingen erfaring med behandling af børn med bisoprolol, og derfor kan brug til børn ikke

anbefales.

Behandling af hypertension eller angina pectoris

Voksne

Den normale dosis er 10 mg en gang dagligt med en maksimalt anbefalet dosis på 20 mg

dagligt. Hos nogle patienter er det tilstrækkeligt med 5 mg pr. dag.

Særlige populationer

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion i slutfasen (kreatinin-clearance <20 ml/min) eller

nedsat leverfunktion, bør dosis ikke overskride 10 mg bisoprolol en gang dagligt.

47204_spc.docx

Side 3 af 13

Ældre personer

Der er normalt ikke behov for dosisreguleringer, men hos nogle patienter er det nok med 5

mg pr. dag. Hos andre patienter kan det være nødvendigt at nedsætte dosis i tilfælde af

alvorlig nedsat nyre- eller leverfunktion.

Børn under 12

år og unge

Der er ingen pædiatrisk erfaring med bisoprolol og derfor kan anvendelse ikke anbefales til

børn.

Behandlingens varighed ved alle indikationer

Behandling med bisoprolol er generelt en langsigtet behandling.

5.3

Kontraindikationer

Bisoprolol er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

akut hjerteinsufficiens eller episoder med dekompenseret hjerteinsufficiens, som kræver

intravenøs inotrop behandling.

kardiogent shock.

AV-blok af 2. eller 3. grad (uden en pacemaker).

syg sinus-syndrom.

sinoatrialt blok.

symptomatisk bradykardi (hjerterytme med færre end 60 slag/min før behandlingsstart).

symptomatisk hypotension (systolisk blodtryk < 100mmHg).

svær alvorlig astma eller svær kronisk obstruktiv lungesygdom.

svært fremskredne former af perifer arteriel obstruktion eller svære former af Raynauds

syndrom.

ubehandlet fæokromocytom (se pkt. 4.4).

metabolisk acidose.

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige advarsler

Kun gældende for kronisk hjertesvigt:

Behandlingen af stabil kronisk hjerteinsufficiens med bisoprolol skal indledes med en

særlig titreringsfase (se pkt. 4.2).

Gældende for alle indikationer:

Især hos patienter med iskæmisk hjertesygdom må behandlingen med bisoprolol ikke

seponeres pludseligt, medmindre det er klart indiceret, da det kan medføre en forbigående

forværring af hjertelidelsen (se pkt. 4.2).

Forsigtighedsregler

Kun gældende for kronisk hjertesvigt:

Initieringen af behandling af stabil kronisk hjertesvigt med bisoprolol kræver regelmæssig

monitorering. Vedrørende dosering og indgivelsesmåde henvises til pkt. 4.2.

Der er ingen terapeutisk erfaring med bisoprololbehandling af hjerteinsufficiens hos

patienter med følgende sygdomme og lidelser:

insulinkrævende diabetes mellitus (type I).

svært nedsat nyrefunktion.

47204_spc.docx

Side 4 af 13

svært nedsat leverfunktion.

restriktiv kardiomyopati.

medfødt hjertesygdom.

hæmodynamisk signifikante organiske klapfejl.

myokardieinfarkt inden for de seneste tre måneder.

Bisoprolol skal anvendes med forsigtighed ved:

Kun gældende ved hypertension eller angina pectoris:

hjerteinsufficiens

Behandlingen af stabil kronisk hjerteinsufficiens med bisoprolol skal indledes med en

særlig titreringsfase.

Gældende for alle indikationer:

diabetes mellitus med store udsving i blodsukkerværdierne. Symptomer på

hypoglykæmi (f.eks. takykardi, palpitationer eller svedtendens) kan blive maskeret

streng faste

igangværende desensibiliseringsbehandling. Ligesom andre betablokkere kan bisoprolol

øge både følsomheden over for allergener og sværhedsgraden af anafylaktiske

reaktioner. Adrenalinbehandling giver muligvis ikke altid den forventede terapeutiske

effekt

AV-blok af 1. grad

Prinzmetals angina

perifer arteriel obstruktion. Forværring af symptomer kan forekomme, især i starten af

behandlingen

generel anæstesi

Hos patienter, som undergår universel anæstesi, reducerer betablokade incidensen af

arytmier og myokardieiskæmi under induktion og intubation samt i den postoperative

periode. Det anbefales på nuværende tidspunkt, at betablokadens opretholdelse

fortsættes perioperativt. Anæstesiologen skal være opmærksom på betablokade på

grund af den mulige interaktion med andre lægemidler, hvilket kan resultere i

bradyarytmier, svækkelse af reflekstakykardi samt nedsat evne til reflektorisk at

kompensere for blodtab. Hvis det anses for nødvendigt at seponere behandlingen med

betablokkere forud for kirurgiske indgreb, bør det ske gradvist og være gennemført ca.

48 timer før anæstesien.

bronkospasme (bronkial astma, obstruktive luftvejssygdomme).

Ved astma eller andre kronisk obstruktive lungesygdomme, som kan give symptomer,

anbefales samtidig bronkodilaterende terapi. Hos patienter med astma kan der

lejlighedsvis forekomme øget modstand i luftvejene, det kan derfor være nødvendigt at

øge dosis af β

-stimulerende midler

Patienter med psoriasis eller med psoriasis i anamnesen bør kun behandles med

betablokkere (f.eks. bisoprolol) efter en nøje afvejning af fordele og risici.

Under behandling med bisoprolol kan symptomerne på tyrotoksikose blive maskeret.

Hos patienter med fæokromocytom må bisoprolol først administreres efter alfa-

receptorblokade.

Kombinationen af bisoprolol med calcium-antagonister af verapamil eller diltiazem type

eller med centralt fungerende antihypertensive lægemidler er generelt ikke anbefalet, for

yderligere oplysninger se pkt. 4.5.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

47204_spc.docx

Side 5 af 13

Kombinationer, der ikke anbefales

Kun gældende for kronisk hjertesvigt:

Klasse I-antiarytmika (f.eks. kinidin, disopyramid, lidokain, phenytoin, flecainid og

propafenon): virkningen på den atrioventrikulære overledningstid kan forstærkes, og den

negative inotrope effekt kan øges.

Gældende for alle indikationer:

Calciumantagonister af verapamiltypen og i mindre grad af diltiazemtypen: negativ

virkning på kontraktilitet og atrioventrikulær overledningsevne. Intravenøs administration

af verapamil hos patienter, der er i behandling med betablokkere, kan medføre udtalt

hypotension og atrioventrikulært blok.

Centralt virkende antihypertensiva (f.eks. klonidin, methyldopa, moxonidin og rilmenidin):

samtidig brug af centralt virkende antihypertensiva kan reducere den centrale sympatiske

tonus yderligere og dermed føre til nedsat hjertefrekvens og minutvolumen samt

vasodilatation. Pludselig seponering, især før seponering af behandling med betablokkere,

kan øge risikoen for "rebound hypertension".

Kombinationer, der skal anvendes med forsigtighed

Kun gældende for hypertension eller angina pectoris:

Klasse-1 antiarrhytmiske lægemidler (f.eks. quinidin, disopyramid): effekt på atrio-

ventrikulær konduktionstid kan potentieres og negativ inotropisk effekt øges.

Gældende for alle indikationer:

Kalciumantagonister af dihydropyridintypen (f.eks. nifedipin, felodipin og amlodipin):

samtidig brug kan øge risikoen for hypotension, og der kan ikke udelukkes en øget risiko

for yderligere forringelse af ventriklens pumpefunktion hos patienter med

hjerteinsufficiens.

Klasse III-antiarytmika (f.eks. amiodaron): virkningen på den atrioventrikulære

overledningstid kan forstærkes.

Parasympatomimetika: samtidig brug kan forlænge den atrioventrikulære overledningstid

og risikoen for bradykardi.

Topiske betablokkere (f.eks. øjendråber til behandling af glaukom) kan forstærke de

systemiske effekter af bisoprolol.

Insulin og orale antidiabetika: forstærkning af den blodsukkersænkende effekt. Blokade af

beta-adrenoreceptorer kan maskere symptomer på hypoglykæmi.

Anæstetika: svækkelse af reflekstakykardi og øget risiko for hypotension (se pkt. 4.4 for

yderligere oplysninger om universel anæstetika).

Digitalisglycosider: øget atrioventrikulær overledningstid, nedsat puls.

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er): NSAID’er kan reducere den

hypotensive virkning af bisoprolol.

47204_spc.docx

Side 6 af 13

β- sympatomimetika (f.eks. isoprenalin, dobutamin): kombination med bisoprolol kan

reducere virkningen af begge stoffer.

Sympatomimetika, der aktiverer både β- og α-adrenoreceptorer (f.eks. noradrenalin og

adrenalin): kombination med bisoprolol kan afdække disse lægemidlers α-

adrenoreceptormedierede vasokonstriktoreffekter og medføre forhøjet blodtryk og

forværring af claudicatio intermittens. Sådanne interaktioner anses for at være mere

sandsynlige ved behandling med non-selektive β- blokkere. Større doser af adrenalin kan

være nødvendige ved behandling af allergiske reaktioner.

Samtidig brug af antihypertensiva såvel som andre lægemidler med blodtrykssænkende

potentiale (f.eks. tricykliske antidepressiva, barbiturater og phenothiaziner) kan øge

risikoen for hypotension.

Moxisylyt: Medfører muligvis alvorlig postural hypotension.

Kombinationer, der skal overvejes før brug

Mefloquin: forøget risiko for bradykardi.

Monoaminoxidasehæmmere (bortset fra MAO-B-hæmmere): forstærket hypotensiv effekt

af betablokkere, men også risiko for hypertensiv krise.

Rifampicin: let reduktion i bisoprolols halveringstid skyldes muligvis induktionen af

lægemiddelmetaboliserende leverenzymer. Normalt er dosisjustering ikke nødvendig.

Ergotaminderivater: forværring af perifere kredsløbsforstyrrelser.

5.6

Graviditet og amning

Bisoprolol har farmakologiske virkninger, der kan have skadelige virkninger på

svangerskabet og/eller fostret/den nyfødte. Generelt nedsætter beta-adrenoceptor-blokkere

placental perfusion, hvilket er blevet forbundet med vækstretardering, intrauterin død,

abort eller tidlig fødsel. Bivirkninger (f.eks. hypoglykæmi og bradykardi) kan opstå hos

fostret og det nyfødte barn. Hvis det er nødvendigt at behandle med beta-adrenoceptor-

blokkere, er β

-selektive adrenoceptor-blokkere at foretrække.

Bisoprolol anbefales ikke under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt. Hvis

behandling skønnes nødvendig, bør den uteroplacentale blodgennemstrømning og fosterets

vækst monitoreres. Hvis der opstår problemer under graviditeten eller fostret skades,

anbefales det at overveje alternativ behandling. Det nyfødte barn skal overvåges nøje.

Symptomer på hypoglykæmi og bradykardi må almindeligvis forventes inden for de første

3 dage.

Amning:

Der foreligger ingen data om bisoprolols udskillelse i human brystmælk eller om

sikkerheden ved anvendelse af bisoprolol til spædbørn. Amning anbefales derfor ikke ved

administration af bisoprolol.

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

47204_spc.docx

Side 7 af 13

I en undersøgelse af patienter med koronar hjertesygdom havde bisoprolol ingen

indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj. Afhængig af den enkelte patients respons på

behandlingen kan en indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

dog ikke udelukkes. Dette skal tages i betragtning, især ved behandlingsstart, ved ændring

af medicinering eller i forbindelse med alkohol.

5.8

Bivirkninger

Følgende definitioner gælder for de anvendte frekvenser:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Hjerte

Meget almindelig: bradykardi (hos patienter med kronisk hjertesvigt)

Almindelig: forværring af hjerteinsufficiens (hos patienter med kronisk hjertesvigt)

Ikke almindelig: AV-overledningsforstyrrelser, forværring af eksisterende hjertesvigt (hos

patienter med hypertension eller angina pectoris), brachykardi (hos patienter med

hypertension eller angina pectoris).

Undersøgelser

Sjælden: øgede triglycerider, øgede leverenzymer (ALAT, ASAT).

Nervesystemet

Almindelig: svimmelhed*, hovedpine*

Sjælden: synkope

Øjne

Sjælden: reduceret tåreflåd (af betydning, hvis patienten har kontaktlinser).

Meget sjælden: konjunktivitis

Øre og labyrint

Sjælden: høreforstyrrelser

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig: bronkospasmer hos patienter med astma eller en anamnese med obstruktiv

luftvejssygdom.

Sjælden: allergisk rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: gastrointestinale problemer som kvalme, opkastning, diarré og forstoppelse

Hud og subkutane væv

Sjælden: overfølsomhedsreaktioner såsom kløe, rødme, hududslæt

Meget sjælden: betablokkere kan fremprovokere eller forværre psoriasis eller inducere

psoriasislignende udslæt, alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv

47204_spc.docx

Side 8 af 13

Ikke almindelig: muskelsvaghed og -kramper

Vaskulære sygdomme

Almindelig: kuldefornemmelser eller følelsesløshed i ekstremiteterne, hypotension

Ikke almindelig: orthestatisk hypotension

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig: asteni (hos patienter med kronisk hjertesvigt), træthed*

Ikke almindelig: asteni (hos patienter med hypertension eller angina pectoris)

Lever og galdeveje

Sjælden: hepatitis

Det reproduktive system og mammae

Sjælden: potensforstyrrelser

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: søvnforstyrrelser, depression

Sjælden: mareridt, hallucinationer

Kun gældende for hypertension eller angina pectoris:

* Disse symptomer opstår specielt ved starten af behandlingen. De er generelt milde og

forsvinder ofte efter 1-2 uger.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen via www.meldenbivirkning.dk, ved at kontakte Lægemiddelstyrelsen

via mail på dkma@dkma.dk eller med almindeligt brev til Lægemiddelstyrelsen, Axel

Heides Gade 1, 2300 København S.

5.9

Overdosering

Symptomer

De mest almindelige tegn, der forventes ved overdosering af betablokkere, er bradykardi,

hypotension, bronkospasmer, akut hjerteinsufficiens og hypoglykæmi. Der er begrænset

erfaring med overdosering af bisoprolol, idet der kun er indberettet enkelte sager med

overdosering (maksimalt: 2000 mg) af bisoprolol. Der er indberettet bradykardi og/eller

hypotension. Alle patienter kom sig igen. Der er stor individuel variation i følsomhed over

for en enkelt høj dosis bisoprolol, og patienter med hjerteinsufficiens er formentlig meget

følsomme.

Styring

Hvis der forekommer overdosering, anbefales det generelt at seponere behandlingen med

bisoprolol og iværksætte understøttende og symptomatisk behandling.

På baggrund af de forventede farmakologiske virkninger og anbefalinger vedrørende andre

betablokkere kan følgende generelle foranstaltninger overvejes, når det er klinisk

berettiget.

47204_spc.docx

Side 9 af 13

Bradykardi: indgiv atropin intravenøst. Hvis respons er utilstrækkelig, kan isoprenalin eller

et andet stof med positiv kronotrop virkning gives med forsigtighed. Under visse

omstændigheder kan transvenøs indsættelse af en pacemaker være nødvendig.

Hypotension: der bør administreres intravenøse væsker og vasopressorer. Det kan være

hensigtsmæssigt at administrere glukagon intravenøst.

AV-blok (2. eller 3. grad): patienterne bør nøje overvåges og behandles med isoprenalin i

infusion eller transvenøs pacemaker-indsættelse.

Akut forværring af hjerteinsufficiens: administrér diuretika intravenøst, inotrope stoffer,

vasodilatorer.

Bronkospasme: indgiv bronkodilator som f.eks. isoprenalin, β

-sympatomimetika og/eller

aminophyllin.

Hypoglykæmi: indgiv glucose intravenøst.

Begrænsede data indikerer, at bisoprolol næppe er dialysérbart.

5.10

Udlevering

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk gruppe: Beta-blokerende midler, usammensatte, selektive.

ATC-kode: C 07 AB 07

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Bisoprolol er en meget selektiv β

-adrenoceptorblokker, der mangler intrinsic

sympatomimetisk aktivitet og relevant membranstabiliserende aktivitet. Den udviser kun

lav affinitet til β

-receptoren i det glatte muskelvæv i bronkierne og blodkarrene samt til de

-receptorer, der medvirker til at regulere metabolismen. Bisoprolol kan derfor

almindeligvis ikke forventes at påvirke luftvejsmodstanden eller β

-medierede metaboliske

virkninger. Lægemidlets β

-selektivitet rækker ud over det terapeutiske dosisområde.

I alt 2647 patienter blev inkluderet i CIBIS II forsøget. Heraf var 83 % (n = 2202) i

NYHA-gruppe III og 17 % (n = 445) i NYHA-gruppe IV. De havde stabil symptomatisk

systolisk hjerteinsufficiens (ejektionsfraktion på ≤ 35 % baseret på ekkokardiografi). Den

samlede mortalitet blev reduceret fra 17,3 % til 11,8 % (relativ reduktion på 34 %). Der

blev observeret et fald i pludselig død (3,6 % i forhold til 6,3 %, relativ reduktion på 44 %)

og færre tilfælde af hjerteinsufficiens, som krævede hospitalsindlæggelse (12 % i forhold

til 17,6 %, relativ reduktion på 36 %). Derudover blev der påvist en signifikant forbedring

af den funktionelle status i henhold til NYHA-klassifikationen. Der blev observeret

hospitalsindlæggelse på grund af bradykardi (0,53 %), hypotension (0,23 %) og akut

dekompensation (4,97 %) ved iværksættelse og titrering af behandling med bisoprolol,

men hospitalsindlæggelserne var ikke hyppigere end i placebogruppen (0 %, 0,3 % og

6,74 %). Antallet af fatale og invaliderende anfald under hele forsøget var 20 i

bisoprololgruppen og 15 i placebogruppen.

47204_spc.docx

Side 10 af 13

I CIBIS III-forsøget deltog 1010 patienter i alderen ≥ 65 år med mild til moderat kronisk

hjerteinsufficiens (CHF; NYHA-gruppe II eller III) og venstre ventrikels ejektionsfraktion

35 %, der ikke tidligere var blevet behandlet med ACE-hæmmere, betablokkere eller

angiotensinreceptorblokkere. Patienterne blev behandlet med en kombination af bisoprolol

og enalapril i 6-24 måneder efter en indledende behandling af 6 måneders varighed med

enten bisoprolol eller enalapril.

Der sås en tendens til en højere frekvens af forværring af kronisk hjerteinsufficiens, når

bisoprolol blev anvendt i den indledende behandling på 6 måneder. Der blev ikke påvist

noninferioritet af behandling med bisoprolol-først-gruppen i forhold til enalapril-først-

gruppen i per-protokol-analysen, skønt der ved de to strategier for iværksættelse af CHF-

behandling sås en tilsvarende hyppighed af det kombinerede primære endpoint, død og

hospitalsindlæggelse, ved forsøgets afslutning (32,4 % i bisoprolol-først-gruppen i forhold

til 33,1 % i enalapril-først-gruppen, per-protokol-population). Forsøget viser, at bisoprolol

også kan anvendes til ældre patienter med kronisk hjerteinsufficiens med mild til moderat

sygdom.

Bisoprolol anvendes også til behandling af hypertension og angina pectoris. Som ved andre

Beta-1-blokerende agenter, er virkningsmåden i hypertension ikke klarlagt, men det er

kendt, at bisoprolol markant sænker plasma renin aktivitet.

Ved akut indgivelse hos patienter med koronar hjertesygdom uden kronisk

hjerteinsufficiens nedsætter bisoprolol hjertefrekvens og slagvolumen og dermed hjertets

minutvolumen og iltforbrug. Ved konstant indgivelse falder den perifere karmodstand, som

ved behandlingsstart blev øget. Bisoprolol er derfor effektiv ved eliminering eller

reduktion af symptomer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Bisoprolol absorberes næsten fuldstændig fra fordøjelseskanalen. Sammen med meget lille

first-pass-effekt i leveren, resulterer dette i en høj biologisk tilgængelighed på ca. 90 %

efter oral administration. Lægemidlet fjernes ligeligt af lever og nyrer.

Plasmaproteinbindingen af bisoprolol er ca. 30 %. Fordelingsvolumen er 3,5 l/kg. Den

totale clearance er ca. 15 l/t. Plasmahalveringstiden på 10-12 timer giver en effekt på

24 timer efter dosering en gang daglig.

Eliminering

Bisoprolol elimineres fra kroppen ad to veje. 50 % metaboliseres af leveren til inaktive

metabolitter, der derefter udskilles via nyrerne. De resterende 50 % udskilles uomdannet

gennem nyrerne. Da elimineringen finder sted i nyrerne og leveren i samme omfang, er det

ikke nødvendigt at ændre dosis for patienter med nedsat leverfunktion eller

nyreinsufficiens. Farmakokinetikken hos patienter med stabil kronisk hjerteinsufficiens og

nedsat lever- eller nyrefunktion er ikke undersøgt.

Linearitet/non-linearitet

Bisoprolols kinetik er lineær og uafhængig af alder.

Biotransformation

Hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens (NYHA trin III) er plasmaniveauerne af

bisoprolol højere og halveringstiden forlænget sammenlignet med raske frivillige

47204_spc.docx

Side 11 af 13

forsøgspersoner. Den maksimale plasmakoncentration ved steady state er 64

21 ng/ml

ved en daglig dosis på 10 mg og halveringstiden er 17

5 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet

eller karcinogenicitet. Som andre betablokkere medførte bisoprolol maternel (nedsat

fødeindtag og nedsat kropsvægt) og embryo-/føtal toksicitet (øget incidens af resorption,

nedsat fødselsvægt hos afkom, retarderet fysisk udvikling) ved høje doser, men var ikke

teratogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (Type A)

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose 6cP (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6 måneder for HDPE-beholder (500 tabletter) efter anbrud.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25°C.

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Stromolol filmovertrukne tabletter findes i koldpresset Aluminium-Aluminium blister med

aftageligt foliedække (for 1,25 mg styrke), koldpresset (Alu-Alu) blister med foliedække

for gennemtrykning (for 2,5 mg, 3.75 mg, 5 mg, 7,5 mg og 10 mg styrker) og i HDPE-

beholder.

Pakningsstørrelser:

Stromolol 1,25 mg filmovertrukne tabletter:

Blisterpakninger: 1, 10, 20, 28, 30 filmovertrukne tabletter

Beholder: 30, 500 filmovertrukne tabletter

Stromolol 2,5 mg filmovertrukne tabletter:

47204_spc.docx

Side 12 af 13

Blisterpakninger: 10, 14, 28, 30, 100 filmovertrukne tabletter

Beholder: 30, 500 filmovertrukne tabletter

Stromolol 3,75 mg filmovertrukne tabletter:

Blisterpakninger: 10, 28, 30, 56, 100 filmovertrukne tabletter

Beholder: 30, 500 filmovertrukne tabletter

Stromolol 5 mg filmovertrukne tabletter:

Blisterpakninger: 7, 10, 28, 30, 50, 56, 100 filmovertrukne tabletter

Beholder: 30, 500 filmovertrukne tabletter

Stromolol 7,5 mg filmovertrukne tabletter:

Blisterpakninger: 10, 28, 30, 100 filmovertrukne tabletter

Beholder: 30, 500 filmovertrukne tabletter

Stromolol 10 mg filmovertrukne tabletter:

Blisterpakninger: 10, 28, 30, 56, 90, 100 filmovertrukne tabletter

Beholder: 30, 500 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amneal Pharma Europe Limited

70, Sir John Rogerson´s Quary

Dublin 2

Irland

Repræsentant

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14-18

2650 Hvidovre

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

1,25 mg:

47201

2,5 mg:

47202

3,75 mg:

47203

5 mg:

47204

7,5 mg:

47205

10 mg:

47206

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. marts 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. februar 2016

47204_spc.docx

Side 13 af 13