Statstad

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Statstad 40 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 40 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Statstad 40 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 34639
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

29. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Statstad, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

21738

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Statstad

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukket tablet indeholder 10 mg, 20 mg eller 40 mg simvastatin

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Statstad 10 mg

Ovale, hvide tabletter mærket med "10" på den ene side og en delekærv på den anden.

Statstad 20 mg

Ovale, hvide tabletter mærket med "20" på den ene side og en delekærv på den anden.

Statstad 40 mg

Runde, hvide tabletter, glatte på den ene side og flade med en delekærv på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller blandet dyslipidæmi, som supplement til

diætbehandling, når respons på diæt og anden non-farmakologisk behandling (f.eks. fysisk

træning og vægttab) er utilstrækkelig.

34639_spc.doc

Side 1 af 21

Behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH) som supplement til

diætbehandling og anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-afærese), eller hvis sådan

behandling ikke er hensigtsmæssig.

Kardiovaskulær forebyggelse

Reduktion af kardiovaskulær mortalitet og sygelighed hos patienter med manifest

atherosklerotisk kardiovaskulær sygdom eller diabetes mellitus, med enten normale eller

forøgede kolesterolniveauer, som supplement til reduktion af andre risikofaktorer og anden

kardioprotektiv behandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosisområdet er 5-80 mg/dag administreret oralt som en enkeltdosis om aftenen.

Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum. Der bør

maksimalt gives 80 mg daglig, indgivet som enkeltdosis om aftenen. 80 mg dosen

anbefales kun til patienter med alvorlig hyperkolesterolæmi og høj risiko for

kardiovaskulære komplikationer og som ikke har nået behandlingsmålet på lavere doser,

og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).

Hyperkolesterolæmi

Patienten bør sættes på standard kolesterolsænkende diæt, inden behandling med

simvastatin påbegyndes, og bør fortsætte denne diæt under behandlingen med Statstad.

Startdosis er sædvanligvis 10-20 mg daglig indgivet som enkeltdosis om aftenen. Patienter,

der har behov for stor reduktion af LDL-kolesterol (mere end 45 %), kan indlede

behandlingen med 20-40 mg daglig givet som en enkeltdosis om aftenen. Eventuelle

dosisjusteringer bør foretages som angivet ovenfor.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Baseret på resultater fra kliniske studier er den anbefalede startsimvastatindosis 40 mg

daglig om aftenen Statstad bør anvendes som supplement til andre lipidsænkende

behandlinger (f.eks. LDL-afærese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger

ikke er tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidigt med simvastatin, bør dosis af simvastatin ikke

overstige 40 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Kardiovaskulær forebyggelse

Dosis er sædvanligvis Statstad 20-40 mg daglig indgivet som enkeltdosis om aftenen hos

patienter med høj risiko for koronar hjertesygdom (CHD med eller uden hyperlipidæmi).

Medicinsk behandling kan initieres samtidigt med diæt og motion. Eventuelle

dosisjusteringer bør foretages som angivet ovenfor.

Samtidig behandling

Statstad er effektivt alene eller kombineret med galdesyrebindende lægemidler.

Dosering bør foretages enten > 2 timer før eller > 4 timer efter administration af et

galdesyrebindende lægemiddel.

34639_spc.doc

Side 2 af 21

Hos patienter, der tager simvastatin samtidig med fibrater, ud over gemfibrozil (se pkt. 4.3)

eller fenofibrat, bør dosis af simvastatin ikke overstige 10 mg/dag. Hos patienter, der tager

amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem eller lægemidler, der indeholder elbasvir eller

grazoprevir, samtidigt med simvastatin, bør simvastatin dosis ikke overstige 20 mg/dag (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisreduktion er ikke nødvendig hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), bør

højere doser end 10 mg/dag vurderes nøje, og hvis en sådan dosis skønnes nødvendig, bør

behandlingen initieres med forsigtighed.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Anvendelse til børn og unge (10-17 år)

Til børn og unge (drenge Tanner stadie II og derover, og piger, som har haft menstruation i

minimum 1 år, i alderen 10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, er den

anbefalede startdosis 10 mg én gang daglig om aftenen. Børn og unge bør følge en

standard kolesterolsænkende diæt før simvastatinbehandling påbegyndes og bør fortsætte

med denne diæt under behandlingen med simvastatin.

Det anbefalede dosisområde er 10-40 mg/dag. Den højeste anbefalede dosis er 40 mg/dag.

Doser bør tilpasses individuelt og i henhold til behandlingsmål, så den er i

overensstemmelse med de pædiatriske behandlingsanbefalinger (se pkt. 4.4 og 5.1).

Dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum.

Erfaringen med simvastatin til præpubertære børn er begrænset.

Administration

Statstad er til oral administration. Statstad kan administreres som en enkelt dosis om

aftenen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for simvastatin eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

Aktiv leversygdom eller uforklarlige vedvarende forhøjede transaminaserværdier

Graviditet og amning (se pkt. 4.6)

Samtidig administration af potente CYP3A4 hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-

proteasehæmmere, (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir erythromycin,

clarithromycin, telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hos patienter med HoFH, samtidig administration af lomitapid med doser > 40 mg

simvastatin (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

34639_spc.doc

Side 3 af 21

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Simvastatin kan, som andre HMG-CoA reduktasehæmmere, lejlighedsvis forårsage

myopati, der manifesterer sig som muskelsmerter eller -svaghed associeret med

kreatinkinase værdier (CK) større end 10 gange den øvre normalgrænse (ULN). Myopati

tager sommetider form af rhabdomyolyse, med eller uden akut nyresvigt sekundært til

myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for myopati øges af

høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmeraktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret. I kliniske studier, hvor 41.413 patienter blev behandlet med simvastatin, blev

24.747 patienter (ca. 60 %) indskrevet i studier med en median opfølgning i mindst 4 år, og

incidensen af myopati var ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved daglig dosering med hhv.

20, 40 og 80 mg. Patienterne i disse studier blev fulgt nøje og nogle interagerende lægemidler

blev udelukket.

I et klinisk forsøg, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år) var forekomsten af myopati ca.

1,0 % sammenlignet med 0,02 % hos patienter, som fik 20 mg/dag. Cirka halvdelen af

disse myopatitilfælde opstod i det første år af behandlingen. Forekomsten af myopati under

behandlingen i de følgende år var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der behandles med 80 mg simvastatin

sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende

virkning. Derfor bør en 80 mg-dosis simvastatin kun anvendes hos patienter med alvorlig

hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke

har opnået behandlingsmålet med lavere doser og hvor fordelene forventes at opveje de

potentielle risici. Hos patienter, der får 80 mg simvastatin, og hvor et interagerende

lægemiddel er påkrævet, bør der anvendes en lavere dosis simvastatin eller ét alternativt

statin-baseret regime med mindre risiko for lægemiddelinteraktioner (se Forholdsregler

for at mindske risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktion nedenfor samt pkt.

4.2, 4.3 og 4.5).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev behandlet

med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var forekomsten af myopati ca. 0,05

% for ikke-kinesiske patienter (n = 7367) sammenlignet med 0,24 % for kinesiske patienter (n

= 5468). Selvom den eneste asiatiske befolkning vurderet i dette kliniske studie var kinesisk,

bør der udvises forsigtighed ved ordination af simvastatin til asiatiske patienter, og den laveste

nødvendige dosis bør anvendes.

Nedsat funktion af transportproteiner

Nedsat funktion af hepatiske OATP-transportproteiner kan øge den systemiske

simvastatinsyreeksponering og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat funktion

kan opstå som følge af hæmning af interagerende lægemidler (f.eks ciclosporin) eller hos

patienter, som er bærere af SLCO1B1 c.521T> C genotypen.

Patienter der bærer SLCO1B1-genallelen (c.521T> C), der koder for et mindre aktiv

OATP1B1-protein har en øget systemisk eksponering af simvastatin syre og øget risiko for

34639_spc.doc

Side 4 af 21

myopati. Risikoen for højdosis (80 mg) simvastatin-relateret myopati er generelt omkring 1

%, uden genetisk testning. Baseret på resultaterne fra SEARCH studiet, har homozygote C-

allelbærere (også kaldet CC) behandlet med 80 mg en 15 % risiko for myopati inden for et år,

mens risikoen for heterozygote C-allelbærere (CT) er 1,5 %. Den tilsvarende risiko er 0,3 %

hos patienter, der har den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Når det er muligt, bør

genotypebestemmelse for tilstedeværelsen af C-allelen overvejes som en del af benefit-risk-

vurderingen, før ordination af 80 mg simvastatin for enkelte patienter og høje doser undgås til

dem, der bærer CC genotypen. Fravær af dette gen ved genotypebestemmelse udelukker dog

ikke, at myopati stadig kan opstå.

Kreatinkinase

måling

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter anstrengende motion eller ved tilstedeværelsen af

eventuelle andre tilsyneladende årsager til forøgelse af CK, da dette vil vanskeliggøre

vurderingen af resultatet. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjede ved baseline

(>5xULN), bør disse niveauer kontrolleres igen senest 5-7 dage senere for at bekræfte

resultaterne.

Før behandling

Når behandling med simvastatin påbegyndes, eller dosis af simvastatin øges, skal alle

patienter informeres om risikoen for myopati og instrueres i straks at rapportere alle

uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.

Forsigtighed bør udvises hos patienter, med prædisponerende faktorer for rhabdomyolyse.

For at etablere en referenceværdi for baseline bør CK-niveauet måles før behandlingsstart i

følgende situationer:

Ældre (> 65 år)

Kvinder

Nedsat nyrefunktion

Ukontrolleret hypothyroidisme

Personligt eller familiære fortilfælde af arvelige muskelsygdomme

Fortilfælde af muskulær toksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat

I sådanne tilfælde bør risikoen ved behandlingen afvejes mod den mulige fordel, og klinisk

monitorerering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelsygdomme under

behandling med en fibrat eller et statin, bør behandling med et andet lægemiddel tilhørende

samme gruppe kun initieres med forsigtighed. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjede

ved baseline (> 5x ULN), bør behandling ikke initieres.

Under behandlingen

Hvis muskelsmerter, -svaghed eller -kramper forekommer, medens patienten behandles

med et statin, bør patientens CK-niveau måles. Hvis disse værdier er signifikant forhøjede

(> 5x ULN) uden forudgående hård motion, bør behandlingen standses. Hvis

muskelsymptomerne er alvorlige og medfører daglig ubehag, selv ved CK-niveauer <5 x

ULN, kan afbrydelse af behandlingen overvejes. Hvis der er mistanke om myopati af

anden årsag, bør behandlingen afbrydes.

I meget sjældne tilfælde er der beskrevet en immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med visse statiner. IMNM er klinisk karakteriseret

ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum kreatinkinase, som vedvarer

på trods seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).

34639_spc.doc

Side 5 af 21

Hvis symptomerne ophører og CK-niveauerne igen bliver normale, kan en reintroduktion

af statinet eller et alternativt statin i den lavest mulige dosis overvejes og under nøje

overvågning.

En øget forekomst af myopati er set hos patienter, som blev titreret til en dosis på 80 mg.

Periodiske CK-målinger anbefales, da disse kan være nyttige til identifikation af

subkliniske tilfælde af myopati. Der er dog ingen garanti for, at en sådan monitorering vil

forebygge myopati.

Behandlingen med simvastatin bør afbrydes få dage før større, elektive, kirurgiske indgreb, og

når enhver større, medicinsk eller kirurgisk situation indtræffer.

Forholdsregler for at mindske risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktion (se

også pkt. 4.5

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er signifikant forhøjet ved samtidig anvendelse af

potente CYP3A4 hæmmere (så som itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere, (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) samt

gemfibrozil, ciclosporin og danazol. Anvendelse af disse lægemidler er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ogsåved samtidig brug af amiodaron,

amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser af simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, kan være forøget ved samtidig

administration af fucidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). For patienter med HoFH kan risikoen

øges ved samtidigt brug af lomitapid med simvastatin.

Som følge heraf, med henblik på CYP3A4-hæmmere, er anvendelsen af simvastatin

samtidig med itraconazol, ketoconazool, posaconazol, voriconazol. Hiv-proteasehæmmere

(f.eks. nelfinazir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin,

nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

Hvis behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange

eller mere) ikke kan undgås, skal behandling med simvastatin afbrydes (og anvendelse af

et alternativt statin overvejes) under behandlingsforløbet. Der bør endvidere udvises

forsigtighed, når simvastatin kombineres med visse andre mindre potente CYP3A4-

hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af

grapefrugtjuice og simvastatin bør undgås.

Anvendelse af simvastatin sammen med gemfibrozil er kontraindiceret (se pkt. 4.3). På

grund af øget risiko for myopati og rhabdomyolyse må simvastatindosis ikke overstige 10

mg daglig hos patienter, der tager simvastatin sammen med andre fibrater med undtagelse

af fenofibrat (se pkt. 4.2 og 4.5).

Der bør udvises forsigtighed ved ordination af fenofibrat med simvastatin, da begge stoffer

kan forårsage myopati hver for sig.

Statstad må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller

indenfor 7 dage efter stoppet fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor anvendelse af

systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen seponeres under

behandlingen med fusidinsyre. Der har været tilfælde af rhabdomyolyse (herunder enkelte

34639_spc.doc

Side 6 af 21

dødsfald) hos patienter i behandling med fusidinsyre og statiner i kombination (se pkt. 4.5).

Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på

muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed. Statinbehandling kan genetableres syv dage efter

den sidste dosis fusidinsyre. I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget

systemisk behandling med fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der

tages stilling til behovet for samtidig administration af Statstad og fusidinsyre fra gang til

gang og under tæt lægeligt opsyn.

Den samtidige brug af simvastatin i doser højere end 20 mg daglig sammen med

amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bør undgås. Hos patienter med HoFH,

skal brug af simvastatin i doser højere end 40 mg daglig kombineret med lomitapid undgås

(se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin mod moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser sammen med simvastatin, især højere simvastatindoser, kan have en

øget risiko for myopati. Når simvastatin administreres sammen med en moderat CYP3A4-

hæmmer (lægemidler der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering af simvastatin være

nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en

maksimumdosis på 20 mg simvastatin (se pkt. 4.2).

Simvastatin er et substrat af brystcancer-resistent protein (BCRP)-effluks-transporteren.

Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer BCRP (f.eks. elbasvir og grazoprevir),

kan medføre øget plasmakoncentration af simvastatin og en øget risiko for myopati. Derfor

skal dosisjustering af simvastatin overvejes afhængigt af den ordinerede dosis.

Administration af elbasvir og grazoprevir sammen med simvastatin er ikke undersøgt.

Dosis af simvastatin må imidlertid ikke overstige 20 mg daglig hos patienter, som er i

samtidig behandling med lægemidler, der indeholder elbasvir eller grazoprevir (se pkt.

4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse har været associeret med samtidig

administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipid-modificerende doser (>1g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan medføre myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år), der involveret patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C niveauer, som fik simvastatin 40

mg/dag med eller uden ezetimibe 10 mg, var der ingen stigende fordel på kardiovaskulære

udfald ved tilsætning af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre).

Derfor skal læger, der planlægger samtidig behandling med simvastatin og lipid-

modificerende doser (>1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller produkter, der indeholder

niacin, omhyggeligt afveje de mulige fordele og risici, og skal omhyggeligt monitorere

patienter for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed eller –svaghed, især i de første

måneder af behandlingen samt når dosis af de enkelte lægemidler øges.

Endvidere i dette forsøg, var forekomsten af myopati omkring 0,24 % hos kinesiske

patienter, der tog simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet

med 1,24 % for kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimibe/simvastatin 10/40

mg givet samtidig med nicotinsyre/laropiprant 2000 mg/40 mg med modificeret udløsning.

Mens den eneste asiatiske befolkning vurderet i dette kliniske forsøg var kinesisk, fordi

forekomsten af myopati er højere i kinesisk end i ikke-kinesiske patienter, er samtidig

34639_spc.doc

Side 7 af 21

administration af simvastatin med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) med niacin

(nicotinsyre) ikke at anbefale til asiatiske patienter.

Acipimox er strukturelt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke blev undersøgt, kan

risikoen for muskelrelaterede toksiske effekter ligne niacin.

Nedsat leverfunktion

I kliniske studier har man hos nogle få voksne patienter behandlet med simvastatin set

vedvarende stigninger (op til > 3x ULN) i serumtransaminaser. Når simvastatin-

behandlingen blev afbrudt eller seponeret hos disse patienter, faldt transaminaseniveauerne

sædvanligvis langsomt til samme niveau som før behandlingen.

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver, før behandlingen påbegyndes, og derefter,

når det er klinisk indikeret. Patienter titreret op til en dosis på 80 mg bør yderligere have

udført en test før titreringen, 3 måneder efter titrering op til 80 mg dosis, og periodisk

derefter (f.eks. halvårligt) det første behandlingsår. Særlig opmærksomhed skal udvises

over for patienter, der udvikler forhøjede serumtransaminaseniveauer, og hos disse

patienter bør målinger gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis

transaminaseniveauerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den

øvre normale grænseværdi, og er vedvarende, bør behandlingen afbrydes. Bemærk at

ALAT kan dannes i muskler, derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med CK, indikere

myopati (se ovenfor Myopati/rhabdomyolyse).

Efter markedsføring er der rapporteret om sjældne tilfælde af letal og ikke-letal

leverinsufficiens hos patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår

alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under

behandling med simvastatin, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke

findes, må behandling med simvastatin ikke genoptages.

Produktet bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der indtager store mængder alkohol

Som ved andre lipidsænkende stoffer er der fundet moderate (< 3xULN) stigninger af

serumtransaminase efter behandling med simvastatin. Disse forandringer viste sig hurtigt

efter påbegyndelse af behandlingen med simvastatin, var ofte forbigående, og var ikke

ledsaget af symptomer, og afbrydelse af behandlingen var ikke påkrævet.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

Interstitiel lungesygdom

Tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret med nogle statiner herunder

simvastatin, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør

hoste og forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

34639_spc.doc

Side 8 af 21

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Pædiatrisk population

Brug til børn og unge (i alderen 10-17 år)

Simvastatins sikkerhed og virkning hos patienter i alderen 10-17 år med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi er blevet undersøgt i en kontrolleret klinisk studie hos unge

drenge i Tanner stadie II og derover samt hos piger, der har haft menstruation i minimum

et år. Patienter, der blev behandlet med simvastatin, havde generelt en sammenlignelig

bivirkningsprofil som patienter, der fik placebo. Doser over 40 mg er ikke blevet undersøgt

i denne population. I denne begrænsede kontrollerede studie var der ingen påviselig

virkning på vækst eller kønsmodning hos unge drenge eller piger og ingen virkning på

længden af menstruationscyklus hos piger (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1). Unge kvinder bør

tilrådes hensigtsmæssige præventionsmetoder under behandling med simvastatin (se pkt.

4.3 og 4.6). Sikkerhed og virkning hos patienter <18 år er ikke undersøgt for behandlings-

perioder > 48 ugers varighed, og langtidsvirkningen på den fysiske, intellektuelle og

seksuelle modning er ukendt. Simvastatin er ikke undersøgt hos patienter under 10 år, hos

børn før puberteten eller hos piger før menstruation.

Hjælpestoffer

Tabletterne indeholder lactose. Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerans, Lapp-

lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption bør ikke indtage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun gennemført med voksne.

Farmakodynamiske interaktioner

Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når det gives

alene

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, forøges ved samtidig indgivelse af

fibrater. Desuden er der farmakokinetisk interaktion med gemfibrozil, hvilket resulterer i

forhøjede simvastatin plasmaniveauer (se nedenfor under Farmakokinetiske interaktioner

samt pkt. 4.2 og 4.4). Når simvastatin og fenofibrat gives samtidig, er der ikke tegn på, at

risikoen for myopati overstiger summen af risici for de enkelte stoffer. Hvad angår andre

fibrater, er der ikke tilstrækkelige data tilgængelige med henblik på pharmacovigilance og

farmakokinetiske data. Sjældne tilfælde af myopati/ rhabdomyolyse er blevet associeret

med samtidig brug af simvastatin og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt.

4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Rekommendationer for interagerende stoffer er opført i nedenstående tabel (yderligere

information gives i teksten, se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

34639_spc.doc

Side 9 af 21

Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Interagerende stoffer

Rekommandationer

Potente CYP3A4 inhibitorer, f.eks.

Itraconazole

Ketoconazole

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV proteasehæmmere (f.eks.

nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindikeret sammen med simvastatin

Andre fibrater (bortset fra fenofibrat)

Overskrid ikke 10 mg simvastatin pr. dag

Fusidinsyre

Bør ikke gives sammen med simvastatin

Niacin (nicotinsyre) (≥ 1 g/dag)

For asiatiske patienter anbefales ikke med

simvastatin

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Elbasvir

Grazoprevir

Overskrid ikke 20 mg simvastatin pr. dag

Lomitapid

For patienter med HoFH må dosis ikke

overstige 40 mg simvastatin daglig

Grapefrugt juice

Undgå grapefrugt juice sammen med

simvastatin

Andre lægemidlers påvirkning af simvastatin

CYP3A4-hæmmere

Simvastatin er et substrat af cytokrom P450 3A4. Potente hæmmere af cytokrom P450 3A4

forøger risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at øge koncentrationen af HMG-CoA

reduktasehæmmeraktivitet i plasma i forbindelse med simvastatinbehandling. Disse

hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,

clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere, (f.eks. nelfinavir), boceprevir,

telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig indgivelse af

itraconazol resulterede i mere end en 10 gange forøgelse i optagelsen af simvastatinsyre

(den aktive beta-hydroxysyre metabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange forøgelse

i optagelsen af simvastatinsyre.

34639_spc.doc

Side 10 af 21

Kombinationen med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-protease-

hæmmere, (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eryhtromycin, clarithromycin,

telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, er kontraindiceret

ligesom gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) er uundgåelig, skal

behandling med simvastatin indstilles (og anvendelse af et alternativt statin overvejes)

under dette behandlingsforløb. Der bør udvises forsigtighed, når simvastatin gives

samtidigt med visse andre mindre potente CYP3 A4-hæmmere: fluconazol, verapamil eller

diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).

Fluconazol

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig

administration af simvastatin og fluconazol (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse forøges ved samtidig indgivelse af ciclosporin og

simvastatin; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin kontraindiceret (se pkt. 4.3 og

4.4). Selvom mekanismen ikke er helt forstået, har ciclosporin vist at øge AUC af HMG-

CoA reduktasehæmmere. Øgningen i simvastatinsyres AUC skyldes formodentlig bl.a.

hæmning af CYP3A4 og/eller OATP1B1.

Danazol

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig indgivelse af danazol og

simvastatin, Samtidig anvendelse af danazol er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil forøger AUC af simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af hæmning af

glukuronisering og/eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration af

gemfibrozil er kontraindiceret.

Amiodaron

Risikoen for rhabdomylose forøges ved samtidig indgivelse af amiodaron ogsimvastatin

(se pkt. 4.4). I et klinisk forsøg blev myopati rapporteret hos 6 % af de patienter, der fik 80

mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør simvastatindosis ikke overstige 20 mg daglig hos

patienter, der samtidig får amiodaron.

Calciumantagonister

Verapamil

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af verapamil

og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I en igangværende undersøgelse er der

blevet rapporteret myopati hos 6 % af de patienter, der får simvastatin 80 mg og

amiodaron.

En analyse af de tilgængelige kliniske undersøgelser viste en incidens på ca. 1 % for

myopati hos patienter, der får simvastatin 40 mg eller 80 mg og verapamil. I et

farmakokinetisk studie resulterede samtidig indgivelse af verapamil i en 2,3 gange

forøgelse i optagelse af simvastatinsyre, delvist, formodentligt på grund af CYP3A4

34639_spc.doc

Side 11 af 21

hæmningen. Derfor bør simvastatindosis ikke overstige 20 mg daglig for patienter, der

samtidigt får verapamil

- Diltiazem

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af diltiazem

og simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk undersøgelse forårsagede samtidig

indgivelse af diltiazem en 2,7 gange forøgelse i eksponeringen af simvastatinsyre,

formodentlig på grund af CYP3A4-hæmningen. Derfor bør simvastatindosis ikke overstige

20 mg daglig for patienter, der samtidig får diltiazem.

Amlodipin

Patienter, der samtidigt behandles med amlodipin og simvastatin, har en øget risiko for

myopati. I en farmakokinetisk undersøgelse resulterede samtidig administration af

amlodipin i en 1,6 gange øgning i eksponering for simvastatinsyre. Derfor bør

simvastatindosis ikke overskride 20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får amlodipin.

- Lomitapid

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges muligvis ved samtidig administration af

lomitapid med simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH, der samtidig får

medicin med lomitapid, må dosis af simvastatin derfor ikke overstige 40 mg daglig.

Moderate CYP3A4-hæmmere

Patienter, der behandles med lægemidler, der har en moderat hæmmende virkning på

CYP3A4 samtidig med simvastatin, især ved højere simvastatindoser, kan have en øget

risiko for myopati (se pkt. 4.4).

Hæmmere af OATP1B1-transportprotein

Simvastatinsyre er et substrat for OATP1B1-transportprotein. Samtidig administration af

lægemidler, der hæmmer OATP1B1-transportprotein kan medføre øgede plasma-

koncentrationer af simvastatinsyre og en øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hæmmere af brystcancer-resistent protein (BCRP)

Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer BCRP, herunder lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir, kan medføre øget plasmakoncentration af simvastatin

og en øget risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.4).

Niacin (nicotinsyre)

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af simvastatin og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). I en farmakokinetisk undersøgelse medførte samtidig administration af en

enkelt depotdosis af nicotinsyre 2 g og simvastatin 20 mg en beskeden stigning i AUC for

simvastatin og simvastatinsyre og i C

for simvastatinsyres plasmakoncentration.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (uanset om det er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge) er endnu ukendt. Der har været

tilfælde af rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter behandlet med denne

kombination.

34639_spc.doc

Side 12 af 21

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendigt, bør behandlingen med

simvastatin ophøre under hele forsløbe af fusidinsyrebehandling. Se også pkt. 4.4.

Grapefrugtjuice

Grapefrugtjuice hæmmer cytokrom P450 3A4. Samtidig indtagelse af store mængder (over

1 liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en 7 gange forøgelse i

optagelsen af simvastatinsyre. Indtagelse af 240 ml grapefrugt juice om morgenen og

simvastatin om aftenen medførte også en 1,9 gange forøgelse. Indtagelse af grapefrugtjuice

under behandling med simvastatin bør derfor undgås.

Colchicin

Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig administration af colchicin

og simvastatin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Tæt klinisk monitorering af

patienter, der tager denne kombination, tilrådes.

Rifampicin

Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, i langtidsbehandling med

rifampicin (f.eks. en behandling mod tuberkulose) opleve reduceret virkning af

simvastatin. I et farmakokinetisk studie med raske frivillige blev arealet under plasma

koncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre reduceret med ca. 93 % ved en samtidig

administration af rifampicin.

Simvastatins effekt på andre lægemidlers farmakokinetik

Simvastatin har ikke en hæmmende effekt på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes

simvastatin ikke at påvirke plasmakoncentrationen i substanser metaboliseret via

cytochrom P450 3A4.

Orale antikoagulantia

I to kliniske studier, den ene med normale frivillige og den anden med hyperkolesterol-

æmipatienter, gav simvastatin 20-40 mg daglig en beskeden øgning i virkningen af

coumarin antikoagulantia: protrombintiden, rapporteret som International Normalized

Ratio (INR), forøgedes fra en baseline på henholdsvis 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i studien

med frivillige og patientstudien. Meget sjældne tilfælde af forhøjet INR er rapporteret. Hos

patienter, der får coumarin antikoagulantia, bør protrombintiden måles, før behandling med

simvastatin påbegyndes og følges regelmæssigt i den tidlige del af behandlingsforløbet for

at sikre, at der ikke sker signifikant ændring i protrombintiden. Når der er påvist stabil

protrombintid, kan protrombintiden monitoreres med intervaller, der sædvanligvis

anbefales for patienter i behandling med coumarin antikoagulantia. Hvis simvastatindosis

ændres eller afbrydes, bør proceduren gentages. Simvastatinbehandling har ikke været

associeret med blødning eller med ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke

tager antikoagulantia.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data fra kliniske studier på effekten af simvastatin på human

fertilitet. Simvastatin havde ingen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter (se pkt. 5.3).

Graviditet

Statstad er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

34639_spc.doc

Side 13 af 21

Sikkerheden hos gravide kvinder er ikke undersøgt. Der er ikke udført kliniske

undersøgelser med simvastatin hos gravide kvinder. Der har været sjældne rapporteringer

om kongenitte anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA reduktasehæmmere. I

en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der i første trimester blev

behandlet med simvastatin eller anden nært beslægtet HMG-CoA reduktasehæmmer, var

incidensen af kongenitte anomalier dog sammenlignelig med incidensen hos befolkningen i

almindelighed. Antallet af graviditeter var statistisk tilstrækkeligt til at udelukke en øgning

i kongenitte anomalier på 2,5 gange eller mere i forhold til den generelle incidens.

Selvom der ikke er tegn på, at incidensen af kongenitte anomalier hos børn født af

patienter, der tager simvastatin eller anden nært beslægtet HMG-CoA reduktasehæmmer,

afviger fra incidensen i befolkningen i almindelighed, kan maternel behandling med

simvastatin reducere føtalniveauerne af mevalonat, som er et forstadie i kolesterol-

biosyntesen. Arteriosklerose er en kronisk proces, og sædvanligvis skulle seponering af

lipidsænkende lægemidler under graviditeten kun have ringe indflydelse på den risiko, der

på lang sigt er forbundet med primær hyperkolesterolæmi. Af disse grunde skal Statstad

ikke gives til gravide kvinder, kvinder, der forsøger at blive gravide, eller kvinder der tror,

de er gravide. Behandling med Statstad skal suspenderes under graviditeten, eller indtil det

er fastslået, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3 og 5.3).

Amning

Det vides ikke, om simvastatin eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Da mange

lægemidler udskilles i modermælk, og da der er potentiel risiko for alvorlige bivirkninger,

skal kvinder, der tager Statstad ikke amme deres børn (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Statstad har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at køre bil eller betjene

maskiner.

Der skal dog tages højde for, når man kører bil eller betjener maskiner, at der har været

rapporteret sjældne tilfælde af svimmelhed efter markedsføringen.

4.8

Bivirkninger

Hyppigheden af følgende bivirkninger, som er blevet rapporteret under de kliniske studier

og/eller efter markedsføringen, er kategoriseret på grundlag af en vurdering af

incidenshyppighed i store, langvarige, placebokontrollerede kliniske studier inklusive HPS

og 4S med henholdsvis 20.536 og 4.444 patienter (se pkt. 5.1). Med henblik på HPS blev

kun alvorlige bivirkninger registreret så som myalgia, forhøjede transaminaser i serum og

CK. Med henblik på 4S blev alle nedenfor nævnte bivirkninger registreret. Hvis

incidenshyppigheden for simvastatin var mindre end eller sammenlignelig med placebo i

disse studier, og der var spontane rapporter om rimeligt sammenlignelige årsags-

sammenhænge, er disse bivirkninger kategoriseret som "sjældne". I HPS (se pkt. 5.1) hvori

20.536 patienter blev behandlet med enten simvastatin 40 mg/dag (N= 10.269) eller

placebo (n=10.267), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige mellem patienter behandlet

med simvastatin 40 mg og patienter behandlet med placebo over studiens gennemsnitlige

varighed på 5 år. Antal behandlingsstop på grund af bivirkninger var sammenlignelige (4,8

% af patienterne behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 5,1 % af patienterne

behandlet med placebo). Incidensen af myopati var 0,1 % for patienter behandlet med

simvastatin 40 mg. Forhøjede transaminaser (3xUNL bekræftet ved gentagen test) forekom

34639_spc.doc

Side 14 af 21

hos 0,21 % (n=21) af patienterne behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med

0,09 % (n=9) af patienterne behandlet med placebo.

Hyppigheden af bivirkninger er angivet i følgende rækkefølge:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Blod og lymfesystem

Sjælden: Anæmi

Immunsystemet

Meget sjælden: Anafylaksi

Psykiske forstyrrelser

Meget sjælden: Insomni

Ikke kendt: Depression

Nervesystemet

Sjælden: Hovedpine, paræstesi, svimmelhed, perifer neuropati

Meget sjælden: Nedsat hukommelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke kendt: Interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Sjælden: Obstipation, abdominal smerte, flatulens, dyspepsi, diarré, kvalme, opkastning,

pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden: Hepatitis/gulsot

Meget sjælden: Fatal og ikke fatal leversvigt

Hud og subkutane væv

Sjælden: Udslæt, pruritus, alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden: Myopati* (inklusive myositis), rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt (se

pkt. 4.4), myalgi, muskelkramper.

* I en klinisk studie forekom myopati almindeligvis hos patienter, der blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der blev behandlet med 20 mg/dag

(hhv. 1,0 % vs. 0,02) (se pkt. 4.4 og 4.5)

Ikke kendt: tendinopati, undertiden kompliceret af ruptur, immunmedieret nekrotiserende

myopati (IMNM**).

** I meget sjældne tilfælde er der beskrevet en immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner. IMNM

34639_spc.doc

Side 15 af 21

er klinisk karakteriseret ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum

kreatinkinase, som vedvarer på trods seponering af statinbehandlingen; muskelbiopsi viser

nekrotiserende myopati uden betydelig inflammation; forbedring med immunosuppressive

midler (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt: Erektil dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Sjælden: Astheni

Der er rapporteret sjældne tilfælde af muligt hypersensititvitetssyndrom. Dette har

inkluderet nogle af følgende elementer: angioødem, lupuslignende syndrom, polymyalgia

rheumatica, dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, ESR-forhøjelse,

artritis og artralgi, urtikaria, fotosensitivitet, feber, rødme, dyspnø og utilpashed.

Studier

Sjælden: Stigning i serumtransaminaser (alanin aminotransferase, aspartat

aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase) (se pkt. 4.4 Leverpåvirkning), forhøjet

alkalisk fosfatase; stigning i serum CK niveauer (se pkt. 4.4).

Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,

herunder simvastatin.

Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.

hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med

brug af statin, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-

alvorlig og reversibel ved seponering af statin, med variable tidspunkter for indtræden af

symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (gennemsnitligt 3 uger).

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

søvnforstyrrelser inklusive mareridt

seksuel dysfunktion

diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Pædiatrisk population

Børn og unge (i alderen 10-17 år)

I en 48-ugers studie med børn og unge (drenge i Tanner stadie II og derover samt piger,

som har haft menstruation minimum et år) i alderen 10-17 år med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n=175) var profilen for sikkerhed og tolerabilitet i den gruppe, der

blev behandlet med simvastatin, generelt den samme som i den gruppe, der fik placebo.

Langtidsvirkningen på den fysiske, intellektuelle og seksuelle modning er ukendt. Der er

ingen tilstrækkelige data tilgængelige efter et års behandling (se pkt. 4.2, 4.4 og 5,1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

34639_spc.doc

Side 16 af 21

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er til dato kun rapporteret få tilfælde af overdosering. Den højeste dosis var 3,6 g. Alle

patienter kom sig uden følgevirkninger. Der er ingen specifik behandling i tilfælde af

overdosering. I dette tilfælde bør der tages symptomatiske og afhjælpende forholdsregler.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 01. HMG CoA reduktase hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter peroral indgivelse til den

tilsvarende aktive beta-hydroxysyre form, som har en potent aktivitet i hæmningen af

HMG-CoA reduktase (3 hydroxy-3 methylglutaryl CoA reduktase). Dette enzym

katalyserer omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende

trin i kolesterols biosyntese.

Farmakodynamisk virkning

Simvastatin har vist sig at reducere både normale og forhøjede LDL-C koncentrationer.

LDL er dannet af et meget low-density protein (VLDL) og kataboliseres overvejende af

den højaffinitive LDL-receptor. Mekanismen i den LDL-sænkende virkning af simvastatin

kan indebære både reduktion af VLDL-kolesterol (VLDL-C) koncentrationen og induktion

af LDL-receptoren, hvilket kan føre til reduceret produktion og forøget katabolisme af

LDL-C. Apolipoprotein B falder også markant under behandling med simvastatin.

Endvidere forøger simvastatin HDL-C moderat og reducerer plasma TG. Som et resultat af

disse forandringer reduceres totalkolesterol til HDL-C og LDL- til HDL-C.

Klinisk virkning og sikkerhed

Høj risiko for koronar hjertesygdom (CHD) eller eksisterende koronar hjertesygdom

I Heart Protection Study (HPS blev effekten af behandling med simvastatin vurderet hos

20.536 patienter (i alderen 40-80 år) med eller uden hyperlipidæmi, og med koronar

hjertesygdom, andre okklusive arterielle sygdomme eller diabetes mellitus. I dette studie

blev 10.269 patienter behandlet med simvastatin 40 mg/dag, og 10.267 patienter blev

behandlet med placebo i en gennemsnitlig periode på 5 år. Ved baseline havde 6.793

patienter (33 %) LDL-C niveauer under 116 mg/dl; 5.063 patienter (25 %) havde niveauer

mellem 116 mg/dl og 135 mg/dl; og 8.680 patienter (42 %) havde niveauer højere end 135

mg/dl.

34639_spc.doc

Side 17 af 21

Behandling med simvastatin 40 mg/dag, sammenlignet med placebo, reducerede

signifikant risikoen for mortalitet af enhver årsag (1328 [12,9 %] for simvastatin-

behandlede patienter mod 1507 [14,7 %] for patienter, der havde fået placebo; p = 0,0003)

på grund af 18 % reduktion i den koronare dødelighedsprocent (587 [5,7 %] mod 707 [6,9

%]; p = 0,0005; absolut risikoreduktion på 1,2 %). Nedgangen i non-vaskulære dødsfald

nåede ikke statistisk signifikans. Simvastatin nedsatte også risikoen for større koronare

hændelser (et samlet resultat bestående af non-fatal MI eller CHD død) med 27 % (p <

0,0001). Simvastatin reducerede behovet for at gennemgå koronare revaskulariserings-

procedurer (inklusive koronar arterie by-pass operation eller perkutan transluminal koronar

angioplastik) og perifere og andre ikke-koronare revaskulariseringsprocedurer med

henholdsvis 30 % (p > 0,0001) og 16 % (p = 0,0006). Simvastatin reducerede risikoen for

slagtilfælde med 25 % (p < 0,0001), hvilket skyldes en 30 % reduktion i antallet af

iskæmiske slagtilfælde (p< 0,0001). Inden for gruppen af patienter med diabetes

reducerede simvastatin endvidere risikoen for at udvikle makrovaskulære komplikationer,

inklusive perifere revaskulariseringsprocedurer (operation eller angioplastik), amputation

af underekstremiteter eller sår på benene med 21 % (p = 0,0293). Den forholdsmæssige

reduktion i hændelseshyppigheden var lig denne i hver undergruppe af de undersøgte

patienter, også dem uden koronar sygdom men som havde cerebrovaskulær eller perifer

arteriesygdom, mænd og kvinder, over eller under 70 år ved indgang til undersøgelsen,

med tilstedeværelse eller fravær af hypertension, og især dem med LDL-kolesterol under

3,0 mmol/l ved inklusion.

I Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) blev effekten af behandling med

simvastatin på den totale mortalitet vurderet hos 4.444 patienter med CHD og

totalkolesterol ved baseline på 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). I dette multicenter studie,

som er randomiseret, dobbelt-blindt og placebokontrolleret, blev patienter med angina eller

tidligere myokardieinfarkt (MI) behandlet med diæt, standardpleje og enten simvastatin

20-40 mg/dag (n = 2.221) eller placebo (n = 2.223) i en gennemsnitlig periode på 5,4 år.

Simvastatin reducerede risikoen for dødsfald med 30 % (absolut risikoreduktion på 3,3 %).

Risikoen for CHD dødsfald blev reduceret med 42 % (absolut risikoreduktion på 3,5 %).

Simvastatin reducerede også risikoen for alvorligere koronare hændelser (CHD dødsfald

samt hospitalsverificeret og ikke-symptomgivende non-fatal MI) med 34 %. Endvidere

reducerede simvastatin risikoen væsentligt for fatale og non-fatale cerebrovaskulære

hændelser (slagtilfælde og forbigående iskæmiske anfald) med 28 %. Der var ingen

statistisk signifikant forskel mellem grupperne med henblik på non-kardiovaskulær

mortalitet.

I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) blev virkningen af behandling med simvastatin 80 mg versus 20 mg (median

opfølgning 6,7 år) på alvorligere vaskulære hændelser (MVE'er, defineret som fatal CHD,

non-fatal MI, koronar revaskulariseringsprocedure, non-fatalt eller fatalt slagtilfælde eller

perifer revaskulariseringsprocedure) evalueret hos 12.064 patienter med myokardieinfarkt i

anamnesen. Der var ingen signifikant forskel på forekomsten af MVE'er mellem de to

grupper: simvastatin 20 mg (n=1.553, 25,7 %) versus simvastatin 80 mg (n=1.477; 24,5

%); RR 0,94; 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01 Den absolutte forskel i LDL-C mellem

de to grupper i undersøgelsesforløbet var 0,35±0,01 mmol/l. Sikkerhedsprofilerne var

sammenlignelige i de to behandlingsgrupper med undtagelse af forekomsten af myopati,

der var ca. 1,0 % hos patienter, der blev behandlet med simvastatin 80 mg sammenlignet

med 0,02 % hos patienter, der blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse

34639_spc.doc

Side 18 af 21

myopatitilfælde opstod under behandlingens første år. Forekomsten af myopati i hvert af

de følgende års behandling var ca. 0,1 %.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi

I studier, der sammenligner effekt og sikkerhed af simvastatin 10, 20, 40 og 80 mg daglig

hos patienter med hyperkolesterolæmi, var de gennemsnitlige LDL-C reduktioner på

henholdsvis 30, 38, 41 og 47 %. I studier med patienter med kombineret (blandet)

hyperlipidæmi, som fik simvastatin 40 mg og 80 mg, var middelreduktionerne for

triglycerider på henholdsvis 28 og 33 % (placebo: 2 %), og gennemsnitlige forøgelser af

HDL-C var henholdsvis 13 og 16 % (placebo: 3 %).

Pædiatrisk population

Kliniske undersøgelser hos børn og unge (i alderen 10-17 år)

I en dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse blev 175 patienter (99 drenge i

Tanner stadie II og derover samt 76 piger, som havde haft menstruation i mindst et år) i

alderen 10-17 år (gennemsnitsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

(heFH) randomiseret til simvastatin eller placebo i 24 uger (basisundersøgelse). Inklusion i

undersøgelsen krævede et LDL-C-niveau ved baseline på 160-400 mg/dl og et LDL-C-

niveau på >189 mg/dl hos mindst en af forældrene. Doseringen af simvastatin (en gang

daglig om aftenen) var 10 mg i de første 8 uger, 20 mg i de næste 8 uger og 40 mg derefter.

I en forlænget periode på 24 uger blev 144 patienter udvalgt til at fortsætte behandlingen

og fik simvastatin 40 mg eller placebo.

Simvastatin reducerede plasmakoncentrationen for LDL-C, TG og Apo B betydeligt.

Resultaterne efter 48 ugers forlængelse var sammenlignelige med resultaterne fra

basisundersøgelsen. Efter 24 ugers behandling var LDL-C i gennemsnit 124,9 mg/dl

(interval: 64,0-289,0 mg/dl) i den gruppe, der fik simvastatin 40 mg sammenlignet med

207,8 mg/dl (interval: 128,0-334,0 mg/dl) i placebogruppen.

Efter 24 ugers simvastatinbehandling (med doser stigende fra 10, 20 og op til 40 mg daglig

med 8 ugers interval) reducerede simvastatin det gennemsnitlige LDL-C med 36,8 %

(placebo: stigning på 1,1 % i forhold til baseline), Apo B med 32,4 % (placebo: 0,5 %) og

medianværdierne for TG med 7,9 % (placebo: 3,2 %) og øgede det gennemsnitlige HDL-C

med 8,3 % (placebo: 3,6 %). Fordelene ved langtidsbehandling af kardiovaskulære tilfælde

med simvastatin hos børn med heFH er ikke kendt.

Sikkerhed og virkning af doser over 40 mg er ikke undersøgt hos børn med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi. Langtidsvirkningen af simvastatinbehandling hos børn til

reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke fastlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Simvastatin er en inaktiv lakton, som nemt hydrolyseres in vivo til den tilsvarende beta-

hydroxysyre, en potent HMG-CoA reduktasehæmmer. Hydrolyse finder hovedsagelig sted

i leveren; hydrolysehastigheden i humant plasma er meget langsom.

De farmakokinetiske egenskaber er vurderet hos voksne. Farmakokinetiske data fra børn

og unge er ikke tilgængelige.

34639_spc.doc

Side 19 af 21

Absorption

Hos mennesker absorberes simvastatin godt, og det undergår udtalt first-pass metabolisme

i leveren. Ekstraktionen i leveren afhænger af levergennemblødningen. Leveren er det

primære virkningssted for den aktive form af stoffet. Tilgængeligheden af beta-

hydroxysyre i den systemiske cirkulation efter en oral dosis simvastatin viste sig at være

mindre end 5 % af dosis. De aktive hæmmeres maksimale plasmakoncentration opnås ca.

1-2 timer efter indgivelse af simvastatin. Samtidig fødeindtagelse påvirker ikke

absorptionen.

Farmakokinetiken for enkel- og flergangsdosering af simvastatin viste ingen akkumulation

af lægemidlet efter flergangsdosering.

Fordeling

Proteinbindingen af simvastatin og den aktive metabolit er > 95 %.

Elimination

Simvastatin er et substrat af CYP3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). De større metabolitter af

simvastatin, som er til stede i humant plasma, er beta-hydroxysyre samt yderligere fire

aktive metabolitter. Efter oral dosering af radioaktivt simvastatin til mennesker blev 13 %

af radioaktiviteten udskilt i urinen og 60 % i fæces inden for 96 timer. Den mængde, der

fandtes i fæces, repræsenterer tilsvarende mængde af absorberet lægemiddel udskilt i

galden såvel som uabsorberet lægemiddel. Efter intravenøs injektion af beta-hydroxysyre

metabolitten var halveringstiden gennemsnitligt på 1,9 timer. En gennemsnitlig dosis på

kun 0,3 % af i.v. dosis blev udskilt i urinen som hæmmere. Simvastatin optages aktivt i

hepatocytter af transporteren OATP1B1.

Særlige populationer

Bærere af SLCO1B1-genet c.521T>C-allelen har lavere OATP1B1-aktivitet. Den

gennemsnitlige eksponering (AUC) for den væsentligste aktive metabolit, simvastatinsyre,

er 120 % hos heterozygote bærere af C-allelen (CT) og 221 % hos homozygote bærere af

C-allelen (CC) relativt til dem, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allel har en

hyppighed på 18 % i den europæiske population. Hos patienter med SLC01B1-polymorfi

er der en risiko for øget simvastatin-eksponering, hvilket kan føre til øget risiko for

rhabdomyolose (se pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

På basis af traditionelle dyrestudier angående farmakodynamik, gentagen dosistoksicitet,

genotoksicitet og karcinogenicitet er der ingen anden fare for mennesker, end det kan

forventes ved den farmakologiske mekanisme. Hverken hos rotter eller kaniner forårsagede

simvastatin, ved de maksimale tolererede doser, misdannede fostre eller havde indvirkning

på fertiliteten, den reproduktive funktion eller den neonatale udvikling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pregelatineret stivelse

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (E460(i))

34639_spc.doc

Side 20 af 21

Butylhydroxyanisol (E320)

Ascorbinsyre (E300)

Majsstivelse

Citronsyre, vandfri

Magnesiumstearat (E572)

Filmovertræk:

Hypromellose (E464)

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/Al blisterpakning

Pakningsstørrelser: 10, 20, 28, 30, 40, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100 og 100×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d. Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg:

34637

20 mg:

34638

40 mg:

34639

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. januar 2003

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. juni 2018

34639_spc.doc

Side 21 af 21

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

22-8-2018

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5632 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3153 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/R/17

Europe -DG Health and Food Safety