Stadanazol

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Stadanazol 50 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Stadanazol 50 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 33177
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

20. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Stadanazol, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

21204

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Stadanazol

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder 50 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 41 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

Stadanazol 50 mg hårde kapsler er svagt lyseblå/hvide.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Fluconazol er indiceret til følgende svampeinfektioner (se pkt. 5.1).

Fluconazol er indiceret til voksne til behandling af:

Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4).

Kokcidioidomykose (se pkt. 4.4).

Invasiv candidiasis.

Mukøs candidiasis inklusiv orofaryngeal og øsofageal candidiasis, candiduri og

kronisk mukokutan candidiasis.

Kronisk oral atrofisk candidiasis (ømhed i mund efter protese), hvis tandhygiejne eller

lokalbehandling er utilstrækkelig.

Vaginal candidiasis, akut eller recidiverende; når lokalbehandling ikke er

hensigtsmæssig.

Candida balanitis, når lokalbehandling ikke er hensigtsmæssig.

33177_spc.doc

Side 1 af 22

Dermatomykoser inkluderer tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor

samt dermale candida-infektioner, når systemisk behandling er indiceret.

Tinea unguinium (onykomykose), når andre midler ikke er hensigtsmæssige.

Fluconazol er indiceret hos voksne til forebyggelse af:

Tilbagefald af kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recidiv.

Tilbagefald af orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter inficeret med

HIV, som har en høj risiko for at opleve recidiv.

For at reducere forekomsten af recidiverende vaginal candidiasis (4 eller flere episoder

om året).

Profylakse af candidainfektioner hos patienter med langvarig neutropeni (såsom

patienter med hæmatologiske maligniteter i kemoterapi eller patienter, der modtager

en hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).

Fluconazol er indiceret til nyfødte født til termin, spædbørn, småbørn, børn og unge i

alderen 0-17 år:

Fluconazol anvendes til behandling af mukøs candidiasis (orofaryngeal, øsofageal), invasiv

candidiasis, kryptokokmeningitis og til forebyggelse af candida-infektioner i

immunkompromitterede patienter. Fluconazol kan anvendes som vedligeholdelses-

behandling til at forebygge tilbagefald af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for

recidiv (se pkt. 4.4).

Behandlingen kan indledes, før identifikation og andre laboratorieundersøgelser er kendt.

Når disse resultater foreligger, bør anti-infektiøs behandling justeres i overensstemmelse

hermed.

Officielle vejledninger bør tages i betragtning ved anvendelse af svampemidler.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis skal baseres på svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Behandling af infektioner,

der kræver flergangsdosering, skal fortsættes, indtil kliniske parametre eller

laboratorietests viser, at den aktive svampeinfektion er aftaget. Hvis behandlingen er for

kortvarig, kan det medføre recidiv af den aktive infektion.

Voksne:

Indikationer

Dosering

Behandlingens

varighed

Kryptokokkose

Behandling af

kryptokokmeningitis

Støddosis: 400 mg på dag

Efterfølgende dosis: 200-

400 mg daglig

Sædvanligvis mindst 6 til

8 uger.

Ved livstruende

infektioner kan den

daglige dosis øges til 800

33177_spc.doc

Side 2 af 22

Vedligeholdelses-

behandling til at

forebygge

tilbagefald af

kryptokok-

meningitis hos

patienter med høj

risiko for recidiv

200 mg daglig

På ubestemt tid med en

daglig dosis på 200 mg

Kokcidioidomykose

200-400 mg

Fra 11 måneder og op til

24 måneder eller

længere, afhængigt af

patienten. 800 mg daglig

kan overvejes til nogle

infektioner og især ved

meningeale sygdomme

Invasiv candidiasis

Støddosis: 800 mg på dag

Efterfølgende dosis: 400

mg daglig

Almindeligvis er den

anbefalede

behandlingsvarighed for

candidæmi 2 uger efter

resultatet af den første

negative bloddyrkning og

manglende tegn og

symptomer, der kan

henføres til candidæmi

Behandling af

mukosal candidiasis

Orofaryngeal

candidiasis

Støddosis: 200-400 mg på

dag 1

Efterfølgende dosis: 100-

200 mg daglig

7-21 dage (indtil

orofaryngeal candidiasis

er i remission)

Længere perioder kan

anvendes til patienter

med alvorligt

kompromitteret

immunforsvar

Øsofageal

candidiasis

Støddosis: 200-400 mg på

dag 1

Efterfølgende dosis: 100-

200 mg daglig

14-30 dage (indtil

øsofageal candidiasis er i

remission)

Længere perioder kan

anvendes til patienter

med alvorligt

kompromitteret

immunforsvar

Candiduri

200-400 mg daglig

7-21 dage. Længere

perioder kan anvendes til

patienter med alvorligt

kompromitteret

immunforsvar

Kronisk atrofisk

candidiasis

50 mg daglig

14 dage

33177_spc.doc

Side 3 af 22

Kronisk mukokutan

candidiasis

50-100 mg daglig

Op til 28 dage. Længere

perioder afhængigt af

både infektionens

sværhedsgrad eller

underliggende

immunkompromittering

og infektion

Forebyggelse af

tilbagefald af mukøs

candidiasis hos

patienter inficeret

med HIV, som har en

høj risiko for at

opleve recidiv

Oropharyngeal

candidiasis

100-200 mg daglig eller

200 mg 3 gange om ugen

På ubestemt tid til

patienter med kronisk

kompromitteret

immunforsvar

Oesophageal

candidiasis

100-200 mg daglig eller

200 mg 3 gange om ugen

På ubestemt tid til

patienter med kronisk

kompromitteret

immunforsvar

Genital candidiasis

Akut vaginal

candidiasis

Candida balanitis

150 mg

Enkeltdosis

Behandling og

forebyggelse af

tilbagevendende

vaginal candidiasis

(4 eller flere

episoder om året).

150 mg hver tredje dag i i

alt 3 doser (dag 1, 4 og 7)

efterfulgt af en

vedligeholdelsesdosis på

150 mg én gang om ugen

Vedligeholdelsesdosis: 6

måneder

Dermatomykose

tinea pedis,

tinea corporis,

tinea cruris,

candida-infektioner

150 mg én gang om ugen

eller 50 mg én gang

daglig

2-4 uger, tinea pedis kan

kræve behandling i op til

6 uger

tinea versicolor

300-400 mg én gang om

ugen

1 til 3 uger

50 mg én gang daglig

2-4 uger

tinea unguium

(onykomykose)

150 mg én gang om ugen

Behandlingen skal

fortsætte, indtil inficeret

negl er erstattet

(uinficeret negl vokset

ud). Genvækst af

fingernegle og tånegle

kræver normalt hhv. 3-6

måneder og 6-12

måneder. Dog kan

væksthastigheder variere

meget fra individ til

individ, ligesom der er

aldersvariation. Efter

vellykket behandling af

langvarige kroniske

infektioner kan negle

lejlighedsvis forblive

deforme

Forebyggelse af

candidainfektioner

200-400 mg

Behandlingen bør

indledes flere dage før

33177_spc.doc

Side 4 af 22

hos patienter med

forlænget neutropeni

det forventede udbrud af

neutropeni, og fortsætte i

7 dage efter kurering af

neutropeni, efter at

neutrofiltallet er forøget

til over 1000 celler pr.

Særlige populationer

Ældre

Dosis bør justeres på basis af nyrefunktionen (se "Nedsat nyrefunktion").

Nedsat nyrefunktion

Ingen justeringer af enkeltdosisbehandling er nødvendige. Hos patienter (herunder den

pædiatriske population) med nedsat nyrefunktion, som skal i flerdosisbehandling med

fluconazol, bør en initialdosis på 50-400 mg indgives, baseret på den anbefalede daglige

dosis for indikationen. Efter den initiale støddosis bør den daglige dosis (afhængig af

indikation) baseres på følgende tabel:

Kreatinin-clearance (ml/min)

Procent af anbefalet dosis

>50

100%

<50 (ingen dialyse)

Regelmæssig dialyse

100% efter hver dialyseperiode

Patienter i regelmæssig dialyse bør modtage 100% af den anbefalede dosis efter hver

dialyse; på ikke-dialyse dage bør patienten modtage en reduceret dosis i henhold til deres

kreatinin-clearance.

Nedsat leverfunktion

Begrænsede data er tilgængelige i patienter med nedsat leverfunktion, fluconazol skal

derfor administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og

4.8).

Pædiatrisk population

I den pædiatriske population bør en maksimaldosis på 400 mg daglig ikke overskrides.

Som ved tilsvarende infektioner hos voksne, er behandlingens varighed baseret på det

kliniske og mykologiske respons. Fluconazol gives som en daglig enkeltdosis.

For pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, se dosering under "Nedsat

nyrefunktion". Fluconazols farmakokinetik er ikke blevet undersøgt i den pædiatriske

population med nyreinsufficiens (for "nyfødte født til termin", der ofte udviser primær

renal umodenhed, se nedenfor).

33177_spc.doc

Side 5 af 22

Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år):

Indikation

Dosering

Anbefalinger

Mukosal candidiasis

Initialdosis: 6 mg/kg

Efterfølgende dosis: 3 mg/kg

daglig

Initialdosis kan anvendes på den

første dag for hurtigere at opnå

steady state niveauer

Invasiv candidiasis

Kryptokokmeningitis

Dosis: 6-12 mg/kg daglig

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad

Vedligeholdelsesbehandling for

at forebygge tilbagefald af

kryptokokmeningitis hos børn

med høj risiko for recidiv

Dosis: 6 mg/kg daglig

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad

Forebyggelse af Candida

iimmunkompromitterede

patienter

Dosis: 3-12 mg/kg daglig

Afhængigt af omfanget og

varigheden af den inducerede

neutropeni (se voksendosering)

Unge (fra 12 til 17 år):

Afhængigt af vægt og pubertetsudvikling må den ordinerende læge vurdere, hvilken

dosering (voksne eller børn), der er den mest hensigtsmæssige. Kliniske data indikerer, at

børn har en højere fluconazol-clearance end set hos voksne. En dosis på 100, 200 og 400

mg hos voksne svarer til en 3, 6 og 12 mg/kg dosis til børn for at opnå en sammenlignelig

systemisk eksponering.

Sikkerhed og effekt for genital candidiasis indikationen i den pædiatriske population er

ikke fastlagt. Tilgængelige sikkerhedsdata for andre pædiatriske indikationer er beskrevet i

pkt. 4.8. Hvis behandling for genital candidiasis er bydende nødvendig hos unge (fra 12 til

17 år), bør doseringen være den samme som en voksendosering.

Nyfødte født til termin (0-27 dage):

Nyfødte udskiller fluconazol langsomt. Der er kun få farmakokinetiske data, som

understøtter denne dosering til nyfødte født til termin (se pkt. 5.2).

Aldersgruppe

Dosering

Anbefalinger

Nyfødte født til termin

(0-14 dage):

Småbørn og børn bør hver 72.

time gives den samme mg/kg

dosis som til spædbørn,

småbørn og børn

En maksimal dosis på 12 mg/kg

hver 72. time bør ikke

overskrides

Nyfødte født til termin

(fra 15-27 dage)

Småbørn og børn bør hver 48.

time gives den samme mg/kg

dosis som til spædbørn,

småbørn og børn

En maksimal dosis på 12 mg/kg

hver 48. time bør ikke

overskrides

Administrationsmåde

Fluconazol kan administreres enten oralt eller ved intravenøs infusion. Indgivelsesvejen

afhænger af patientens kliniske tilstand. Det er ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis,

når indgivelsesvejen ændres fra intravenøs til oral eller vice versa.

Kapslerne skal synkes hele og kan tages uafhængigt af måltider.

33177_spc.doc

Side 6 af 22

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, til relaterede azolstoffer eller nogen af

hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

Samtidig behandling med terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får fluconazol i

gentagne doser på 400 mg daglig eller højere, baseret på resultaterne i interaktionsstudie

med flerdosisbehandling. Samtidig behandling med lægemidler, der er kendt for at

forlænge QT-intervallet og som metaboliseres af CYP3A4, så som cisaprid, astemizol,

pimozid, quinidin og erythromycin er kontraindiceret hos patienter, der får fluconazol (se

også pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tinea capitis

Fluconazol er blevet undersøgt som behandling af tinea capitis hos børn. Det blev vist, at

det ikke var bedre end griseofulvin, og den samlede succesrate var mindre end 20%. Derfor

bør fluconazol ikke anvendes til tinea capitis.

Kryptokokkose

Der er begrænset bevis for effekten af fluconazol i behandlingen af kryptokokkose andre

steder (f.eks. pulmonal og kutan kryptokokkose), hvilket hindrer doseringsanbefalinger.

Dybe endemiske mykoser

Bevis for effekten af fluconazol i behandlingen af andre former for endemiske mykoser,

såsom parakokcidioidomykose, lympfokutan sporotrikose og histoplasmose er begrænset,

hvilket hindrer specifikke doseringsanbefalinger.

Nyresystemet

Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2).

Lever-/galdesystemet

Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion.

Fluconazol er blevet forbundet med sjældne tilfælde af alvorlig hepatotoksicitet inklusive

dødsfald, primært hos patienter med alvorlige tilgrundliggende helbredsproblemer. I

tilfælde af fluconazol-associeret hepatotoksicitet, er der ikke blevet observeret nogen

åbenlys relation til total daglig dosis, behandlingens varighed, patientens køn eller alder af

patienten. Fluconazol hepatotoksicitet har som regel været reversibel ved seponering af

behandlingen.

Patienter, som udvikler anormale leverfunktionsværdier under behandling med fluconazol,

skal overvåges nøje for udvikling af mere alvorlige leverskader.

Patienten bør informeres om symptomer, der tyder på alvorlig nedsat leverfunktion

(vigtigst asteni, anoreksi, vedvarende kvalme, opkastning og gulsot). Behandling med

fluconazol bør straks afbrydes, og patienten bør konsultere en læge.

Kardiovaskulært system

Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet.

Efter markedsføring er der set meget sjældne tilfælde af forlængelse af QT-intervallet og

Torsade de Pointes hos patienter i behandling med fluconazol. Disse rapporter omfatter

33177_spc.doc

Side 7 af 22

alvorligt syge patienter med flere sammenblandede risikofaktorer, som strukturel

hjertesygdom, elektrolytforstyrrelser og påvirkning af samtidig brug af anden medicin.

Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med disse potentielt

proarytmiske tilstande.

Samtidig behandling med andre lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, og som

metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4 er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

Halofantrin

Halofantrin har vist sig at forlænge QTc-intervallet ved den anbefalede terapeutiske dosis

og er et substrat for CYP3A4. Samtidig anvendelse af fluconazol og halofantrin anbefales

derfor ikke (se pkt. 4.5).

Dermatologiske reaktioner

Patienter har sjældent udviklet eksfoliative kutanreaktioner, som f.eks. Stevens-Johnson

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse under behandling med fluconazol. AIDS patienter

er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner over for mange medikamenter.

Hvis der udvikles hududslæt hos en patient i behandling med fluconazol for en overfladisk

svampeinfektion, og udslættet formodes at være forårsaget af fluconazol, bør behandlingen

stoppes. Hvis patienter med invasive/systemiske svampeinfektioner udvikler hududslæt,

bør de monitoreres tæt, og hvis der udvikles bulløse læsioner eller erythema multiforme,

bør fluconazol seponeres.

Binyrebarkinsufficiens

Ketoconazol vides at forårsage binyrebarkinsufficiens, hvilket også i sjældne tilfælde kan

gælde fluconazol.

Binyrebarkinsufficiens i forbindelse med samtidig behandling med prednison er beskrevet i

punkt 4.5. Fluconazols virkning på andre medicinske stoffer.

Overfølsomhed

I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.3).

Cytochrom P450

Fluconazol er en potent CYP2C9hæmmer og en moderat CYP3A4 hæmmer. Fluconazol er

også en hæmmer af CYP2C19. Fluconazol-behandlede patienter, der samtidig behandles

med lægemidler med et smalt terapeutisk vindue, der metaboliseres via CYP2C9,

CYP2C19 og CYP3A4, skal monitoreres (se pkt. 4.5).

Terfenadin

Samtidig administration af terfenadin og fluconazol i doser under 400 mg pr dag, bør

monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.3 og 4.5).

Hjælpestoffer

Kapslerne indeholder lactosemonohydrat. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke

tage denne medicin.

33177_spc.doc

Side 8 af 22

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse af følgende andre lægemidler er kontraindiceret:

Ciaprid

Der har været rapporter om hjertetilfælde inklusive Torsades de pointes hos patienter, som

fik fluconazol samtidig med cisaprid. Et kontrolleret forsøg har vist, at fluconazol 200 mg

én gang daglig sammen med cisaprid 20 mg fire gange daglig gav en signifikant stigning i

plasmakoncentrationen for cisaprid og forlængelse af QTc-intervallet. Samtidig behandling

med fluconazol og cisaprid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Terfenadin

På grund af forekomst af alvorlige hjertedysrytmier sekundært til forlængelse af QTc-

intervallet hos patienter i samtidig behandling med azol svampemidler og terfenadin, er der

gennemført interaktionsundersøgelser. En undersøgelse med 200 mg fluconazol daglig

viste ingen forlængelse af QTc-intervallet. En anden undersøgelse med 400 mg og 800 mg

fluconazol daglig viste, at fluconazol 400 mg eller mere daglig signifikant øger

plasmakoncentrationen af terfenadin (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af terfenadin og fluconazol i doser på 400 mg eller mere er

kontraindiceret. Ved samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg daglig og

terfenadin bør patienten følges nøje.

Astemizol

Samtidig behandling med fluconazol og astemizol kan nedsætte clearance af astemizol.

Den efterfølgende stigning i astemizols plasmakoncentration, kan føre til QT-forlængelse

og i sjældne tilfælde Torsades de Pointes. Samtidig behandling af astemizol og fluconazol

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pimozid

Skønt der ikke er udført in vitro eller in vivo forsøg, kan samtidig behandling med

fluconazol og pimozid resultere i hæmning af pimozid-metabolismen. Stigning i pimozid-

plasmakoncentration kan føre til QT- forlængelse og i sjældne tilfælde Torsades de

Pointes. Samtidig behandling med fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Quinidin

Skønt det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig administration af fluconazol

og quinidin resultere i hæmning af quinidin-metabolismen. Brug af quinidin er blevet

forbundet med QT-forlængelse og sjældne forekomster af Torsades de Pointes. Samtidig

administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Erythromycin

Samtidig anvendelse af fluconazol og erythromycin kan øge risikoen for kardiotoksicitet

(forlænget QT-interval, Torsades de Pointes) og dermed pludselig hjertedød. Samtidig

administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

33177_spc.doc

Side 9 af 22

Samtidig anvendelse af følgende andre præparater kan ikke anbefales:

Halofantrin

Fluconazol kan øge plasmakoncentrationen af halofantrin på grund af en hæmmende effekt

på CYP3A4. Samtidig anvendelse af fluconazol og halofantrin kan øge risikoen for

kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, Torsades de Pointes) og dermed pludselig

hjertedød. Denne kombination bør undgås (se pkt. 4.4).

Amiodaron

Samtidig administration af fluconazol og amiodaron kan øge risikoen for QT-forlængelse.

Der bør derfor udvises forsigtighed, når begge lægemidler kombineres, særligt ved høje

doser af fluconazol (800 mg).

Samtidig anvendelse af følgende andre præparater medfører forholdsregler og dosis-

justering:

Andre lægemidlers virkning på fluconazol:

Rifampicin

Samtidig administration af fluconazol og rifampicin resulterede i et 25% fald i AUC og

20% kortere halveringstid for fluconazol. Hos patienter, der samtidig indtager rifampicin,

bør en dosisforøgelse af fluconazol overvejes.

Hydrochlorthiazid: I en farmakokinetisk interaktionsundersøgelse med raske frivillige, der

samtidig fik fluconazol og multiple doser af hydrochlorthiazid, øgedes plasma-

koncentrationerne af fluconazol med 40 %. En virkning i den størrelsesorden skulle ikke

give anledning til nogen ændring af fluconazoldosis hos patienter, der samtidig bliver

behandlet med diuretika.

Interaktionsundersøgelser har vist, at når oral fluconazol administreres sammen med føde,

cimetidin, antacida eller efter helkropsbestråling ved knoglemarvstransplantation,

forekommer der ingen klinisk signifikant forringelse af fluconazol absorption.

Fluconazols indvirken på andre lægemidler

Fluconazol er en potent hæmmer af cytochrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 og en moderat

hæmmer af CYP3A4. Fluconazol er også en hæmmer af isozym CYP2C19. Udover de

observerede/dokumenterede interaktioner, der nævnes nedenfor, er der en risiko for øget

plasmakoncentration af andre stoffer metaboliseret af CYP2C9 eller CYP3A4 når de gives

samtidig med fluconazol. Der bør udvises forsigtighed, når man anvender disse

kombinationer og patienterne bør følges nøje. Den enzymhæmmende effekt af fluconazol

kan vare 4-5 dage efter endt behandling med fluconazol grundet fluconazols lange

halveringstid (se pkt. 4.3).

Alfentanil

Ved samtidig behandling med 400 mg fluconazol og 20 µg/kg intravenøs alfentanil hos

raske frivillige forsøgspersoner steg alfentanil AUC

til det dobbelte, sandsynligvis på

grund af hæmning af CYP3A4. Ved anvendelse af denne kombination kan justering af

alfetanil dosis være nødvendig.

33177_spc.doc

Side 10 af 22

Amitriptylin, nortriptylin

Fluconazol øger effekten af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og/eller S-

amitriptylin kan måles ved initiering af kombinationsterapi, og efter en uge. Dosis af

amitriptylin/nortriptylin bør justeres, hvis nødvendigt.

Amfotericin B

Samtidig administration af fluconazol og amfotericin B hos inficerede normale og

immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv antimykotisk effekt ved

systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion med

Cryptococcus neoformans, og antagonisme af de to lægemidler i systemisk infektion med

A. fumigatus. Den kliniske betydning af resultater opnået i disse studier er ukendt.

Antikoagulanter

Som for andre azol-antimykotika, har erfaringer efter markedsføring vist blødningstilfælde

(blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melæna) i forbindelse med

forlænget protrombintid i patienter, der indtog fluconazol samtidig med warfarin. Ved

samtidig behandling med fluconazol og warfarin blev prothrombintiden forlænget op til det

dobbelte, hvilket sandsynligvis skyldes en hæmning af warfarin-metabolisme via CYP2C9.

Hos patienter, der får antikoagulantia af coumarin- eller indanediontypen samtidig med

fluconazol, bør protrombintiden overvåges nøje. Dosisjustering af antikoagulanten kan

blive nødvendig.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende), dvs. midazolam, triazolam

Efter oral administration af midazolam medførte fluconazol betydelige stigninger i

midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger. Samtidig indgivelse af 200 mg

fluconazol og 7,5 mg midazolam oralt øgede AUC for midazolam samt dets halveringstid

hhv. 3,7 gange og 2,2 gange. Fluconazol 200 mg daglig, indgivet samtidig med 0,25 mg

triazolam oralt, øgede AUC for triazolam samt dets halveringstid hhv. 4,4 gange og 2,3

gange. Forstærkede og forlængede virkninger af triazolam er blevet observeret ved

samtidig behandling med fluconazol. Hvis samtidig behandling med benzodiazepin er

nødvendig hos patienter, der behandles med fluconazol, bør det overvejes at reducere dosis

af benzodiazepin, og patienterne skal kunne monitoreres på passende vis.

Carbamazepin

Fluconazol hæmmer metaboliseringen af carbamazepin og en stigning i serum-

carbamazepin på 30% er blevet observeret. Der er en risiko for at udvikle carbamazepin-

toksicitet. Dosisjustering af carbamazepin kan blive nødvendig afhængig af

koncentrationsmålinger/effekt.

Kalciumkanalantagonister

Visse kalciumantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin)

metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol kan muligvis øge den systemiske eksponering af

kalciumantagonister. Hyppig monitorering af bivirkninger anbefales.

Celecoxib

Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg daglig) og celecoxib (200 mg), steg

celecoxib C

og AUC med hhv. 68% and 134%. Det kan være nødvendig at halvere

celecoxibdosis når kombineret med fluconazol.

33177_spc.doc

Side 11 af 22

Cyclophosphamid

Kombinationsbehandling med cyclophosphamid og fluconazol resulterer i en stigning i

serumkoncentrationen af bilirubin og kreatinin. Kombinationen kan anvendes med øget

opmærksomhed på risikoen for stigning i serumkoncentrationen af bilirubin og kreatinin.

Fentanyl

Et fatalt tilfælde af fentanylforgiftning på grund af mulig interaktion mellem fentanyl og

fluconazol er blevet rapporteret. Endvidere blev det vist hos raske frivillige, at fluconazol

forsinkede eliminationen af fentanyl signifikant. Forhøjet fentanylkoncentration kan føre til

respirationsdepression. Patienter bør overvåges nøje for den potentielle risiko for

respirationsdepression. Dosisjustering af fentanyl kan blive nødvendig.

HMG-CoA reduktasehæmmere

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges, når fluconazol administreres sammen med

HMG-CoA reduktasehæmmere der metaboliseret via CYP3A4, såsom atorvastatin og

simvastatin eller via CYP2C9, såsom fluvastatin. Hvis samtidig behandling er nødvendig,

bør patienten observeres for symptomer på myopati og rabdomyolyse, og kreatininkinase

bør overvåges. HMG-CoA reduktasehæmmere bør seponeres, hvis en markant stigning i

kreatininkinase observeres, eller ved diagnosticering eller mistænkt

myopati/rhabdomyolyse.

Immunsuppressiva (dvs. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus):

Ciclosporin: Fluconazol øger signifikant koncentrationen og AUC af ciclosporin. Ved

samtidig behandling med 200 mg fluconazol daglig og ciclosporin (2,7 mg/kg/dag) var der

en 1,8 gange stigning i ciclosporin AUC. Denne kombination kan anvendes ved at reducere

dosen af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.

Everolimus: Skønt det ikke er undersøgt in vivo eller in vitro, er det muligt, at fluconazol

kan øge serumkoncentrationen af everolimus gennem hæmning af CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol øger plasmakoncentrationen af sirolimus, sandsynligvis ved at

hæmme metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glycoprotein. Denne kombination

kan anvendes med en dosisjustering af sirolimus afhængig af målinger af

effekt/koncentration.

Tacrolimus: Samtidig behandling med fluconazol kan muligvis øge serumkoncentrationen

af oralt administreret tacrolimus op til 5 gange pga. hæmning af tacrolimus metablismen

via CYP3A4 i tarmen. Ingen signifikante farmakokinetiske ændringer er blevet observeret,

når tacrolimus gives intravenøst. Forhøjet tacrolimuskoncentration har været forbundet

med nefrotoksicitet. Dosis af oral tacrolimus bør nedsættes afhængig af tacrolimus-

koncentrationen.

Losartan

Fluconazol hæmmer metaboliseringen af losartan til dets aktive metabolit (E-31 74), som

er ansvarlig for størstedelen af den angiotensin II-receptor antagonisme, der opstår under

behandling med losartan. Patienterne bør have deres blodtryk kontrolleret løbende.

Metadon

Fluconazol kan muligvis øge serumkoncentrationen af metadon. Dosisjustering af metadon

kan være nødvendig.

33177_spc.doc

Side 12 af 22

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

og AUC af flurbiprofen blev øget med hhv. 23% og 81%, når administreret samtidig

med fluconazol, sammenlignet med administration af flurbiprofen alene. Tilsvarende steg

og AUC af den farmakologisk aktive isomer [S-(+)-ibuprofen] med hhv. 15% og 82%,

når fluconazol blev administreret samtidig med racemisk ibuprofen (400 mg)

sammenlignet med administration af racemisk ibuprofen alene.

Selvom det ikke er undersøgt specifikt, har fluconazol potentiale til at øge den systemiske

eksponering af andre NSAID-præparater, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. naproxen,

lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig monitorering af bivirkninger og toksicitet

relateret til NSAID-præparater anbefales. Dosisjustering af NSAID-præparater kan være

nødvendig.

Phenytoin

Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisering af phenytoin. Samtidig, gentagen

administration af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin i.v. medførte en stigning af

phenytoin AUC

med 75% og C

med 128%. Ved samtidig administration skal

koncentrationsniveauerne af phenytoin i serum overvåges for at undgå phenytointoksicitet.

Prednison

Der var en case-rapport, hvor en levertransplanteret patient behandlet med prednison

udviklede akut binyrebarkinsufficiens, da en tre måneders behandling med fluconazol blev

seponeret. Seponeringen af fluconazol forårsagede formentlig en forøget CYP3A4-

aktivitet, som førte til øget metabolisering af prednison. Patienter i langtidsbehandling med

fluconazol og prednison bør overvåges nøje for binyrebarkinsufficiens, når fluconazol

seponeres.

Rifabutin

Fluconazol øger serumkoncentrationen af rifabutin, hvilket fører til stigning i AUC af

rifabutin med op til 80%. Uveitis er blevet rapporteret hos patienter behandlet samtidigt

med fluconazol og rifabutin. I kombinationsterapi bør symptomer på rifabutintoksicitet

tages i betragtning.

Saquinavir

Fluconazol øger AUC og C

af saquinavir med hhv. omkring 50% og 55%, på grund af

hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisme via CYP3A4 og hæmning af P-

glycoprotein. Interaktion med saquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være

mere markant. Dosisjustering af saquinavir kan blive nødvendig.

Sulfonylurinstoffer

Fluconazol har vist sig at forlænge serum-halveringstiden af samtidigt administrerede orale

sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) hos raske

forsøgspersoner. Hyppig monitorering af blodsukker og passende dosisreduktion af

sulfonylurinstof anbefales ved kombinationsbehandling.

Theophyllin

I et placebokontrolleret interaktionsforsøg resulterede administration af 200 mg fluconazol

i 14 dage i en 18% reduktion i den gennemsnitlige plasmaclearance af theophyllin.

Patienter, som får høje doser theophyllin, eller som på anden måde har øget risiko for

theophyllintoksicitet, bør observeres for tegn på theophyllintoksicitet, mens de indtager

fluconazol. Behandlingen bør ændres, hvis der udvikles tegn på toksicitet.

33177_spc.doc

Side 13 af 22

Vincaalkaloider

Skønt det ikke er undersøgt, kan fluconazol øge plasmakoncentrationen af vincaalkaloider

(f.eks. vincristin og vinblastin) og føre til neurotoksicitet, som muligvis er pga. en

hæmmende effekt på CYP3A4.

Vitamin A

Baseret på en case-rapport på en patient, der fik kombinationsbehandling med all-trans

retinoidsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, blev der set udvikling af CNS-

relaterede bivirkninger i form af en pseudotumor cerebri, som forsvandt efter seponering

af fluconazol-behandlingen. Denne kombination kan anvendes, men forekomsten af CNS-

relaterede bivirkninger skal tages i betragtning.

Voriconazol (hæmmer CYP2C9 og CYP3A4)

Samtidig administration af oral voriconazol (400 mg hver 12. time i 1 dag, derefter 200 mg

hver 12 time i 2,5 dage) og oral fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg hver 24.

time i 4 dage) til 8 raske, mandlige forsøgspersoner resulterede i en stigning i C

og AUC

af voriconazol med et gennemsnit på hhv. 57% (90% CI: 20%,107%) og 79% (90% CI:

40%, 128%). Den reducerede dosis og/eller hyppigheden af voriconazol og fluconazol,

som ville eliminere denne effekt, er ikke fastslået. Monitorering af voriconazol-associerede

bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol.

Zidovudin

Fluconazol øger C

og AUC af zidovudin med hhv. 84% og 74%, på grund af et ca. 45%

fald i oral zidovudin-clearance. Halveringstiden for zidovudin blev ligeledes forlænget

med ca. 128% efter kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der får denne

kombination, skal monitoreres for udvikling af zidovudin-relaterede bivirkninger.

Dosisreduktion af zidovudin kan overvejes.

Azithromycin

Et åbent, randomiseret, tre-vejs crossover studie med 18 raske forsøgspersoner vurderede

effekten af en enkelt 1200 mg oral dosis af azithromycin på farmakokinetikken af en enkelt

800 mg oral dosis af fluconazol, samt virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken af

azithromycin. Der var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og

azithromycin.

Oral antikonception

To farmakokinetiske studier med p-piller er blevet udført ved hjælp af flergangsdosering af

fluconazol. Der var ingen relevante effekter på hormonniveauet i undersøgelsen ved 50 mg

fluconazol, men ved 200 mg daglig steg AUC for ethinyløstradiol og levonorgestrel med

hhv. 40% og 24%. Det er således usandsynligt, at flerdosis brug af fluconazol i disse doser

har indvirkning på effekten af det kombinerede orale præventionsmiddel.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet:

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

Graviditet:

Et observationsstudie har vist en øget risiko for spontan abort hos kvinder, der er blevet

behandlet med fluconazol i første trimester.

33177_spc.doc

Side 14 af 22

Der har været rapporter om multiple, kongenitale anormaliteter (inklusive brakycefali, øre-

dysplasi, kæmpe anterior fontanelle, femoral bøjning og radio-humeral synostose) hos

spædbørn, hvis mødre har været behandlet i mindst tre eller flere måneder med høje doser

fluconazol (400-800 mg/dag) for coccidioidomykose. Relationen mellem disse tilfælde og

behandling med fluconazol er uklar.

Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Fluconazol i standard doser og korttidsbehandling bør ikke anvendes under graviditet med

mindre det er strengt nødvendigt.

Fluconazol i høje doser og/eller i længerevarende behandling bør ikke anvendes under

graviditet, undtagen for potentielt livstruende infektioner.

Amning:

Fluconazol udskilles i modermælken i koncentrationer, som er lavere end i plasma.

Amning kan fortsætte efter en standard engangsdosis på 200 mg eller mindre. Amning bør

ophøre ved behandling med fluconazol i gentagne eller højere doser.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser om virkningerne af fluconazol på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskine.

Patienter bør advares om muligheden for svimmelhed eller krampeanfald (se pkt. 4.8) ved

indtagelse af fluconazol og bør rådes til ikke at køre bil eller betjene maskiner, hvis nogen

af disse symptomer opstår.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger (> 1/10) er hovedpine, mavesmerter, diarre, kvalme,

opkastning, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet

alkalisk phosphatase i blodet og udslæt.

Følgende bivirkninger er set ved behandling med fluconazol med følgende hyppighed:

Almindelig (≥1/100 til <1/10); Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000

til <1/1.000) og meget sjælden (≥1/10.000)).

Systemorganklasser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod- og lymfesystem

Anæmi

Leukopeni,

neutropeni,

agranulocytose,

trombocytopeni

Immunsystemet

Anafylaxi

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypercholesterolæmi,

hypertriglyceridæmi,

hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed,

somnolens

Nervesystemet

Hovedpine

Kramper,

svimmelhed,

paræstesier, smags-

Tremor

33177_spc.doc

Side 15 af 22

forstyrrelser,

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Torsades de Pointes

(se pkt. 4.4),

forlængelse af QT-

intervallet (se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Kvalme, opkastning,

mavesmerte, diaré

Forstoppelse,

dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Lever og galdeveje

Forhøjet alanin-

aminotransferase

(ALAT) (se pkt. 4.4).

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

(ASAT) (se pkt. 4.4).

Forhøjet alkalisk

phosphatase (se pkt.

4.4)

Cholestase (se pkt.

4.4), gulsot (se pkt.

4.4), forhøjet

bilirubin (se pkt.

4.4)

Leversvigt (se

pkt.4.4),

hepatocellular necrose

(se pkt. 4.4), hepatitis

(se pkt. 4.4),

hepatocellulær skade

(se pkt. 4.4)

Hud og subkutane væv

Udslæt (se pkt. 4.4)

Pruritus, urticaria (se

pkt. 4.4), forøget

svedtendens,

medicinudslæt (se

pkt. 4.4)

Toksisk epidermal

nekrolyse (se pkt. 4.4),

Stevens-Johnsons

syndrom (se pkt. 4.4),

akut generaliseret

eksantematøs

pustulose (se pkt. 4.4),

exfoliative hudlidelser,

angioødem,

ansigtsødem, alopeci

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed, utilpashed,

asteni, feber

* herunder fikseret medicinudslæt

Pædiatrisk population:

Forekomsten af bivirkninger og abnorme laboratorieresultater set i pædiatriske kliniske

studier, undtagen indikationen genital candidiasis, er sammenlignelige med forekomsten af

bivirkninger hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

33177_spc.doc

Side 16 af 22

Der har været rapporter om overdosering med fluconazol, og hallucinationer og paranoid

opførsel er samtidig rapporteret.

I tilfælde af overdosering kan symptomatisk behandling (med understøttende tiltag og

maveskylning om nødvendigt) være tilstrækkelig. Fluconazol udskilles overvejende i

urinen. Forceret volumendiurese vil sandsynligvis øge eliminationsraten. 3-timers

hæmodialyse sænker plasmaniveauerne med ca. 50 %.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AC 01. Antimykotika til systemisk behandling, triazolderivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fluconazol er et triazol antimykotikum. Dens primære virkningsmekanisme er hæmning af

cytochrom P-450-medieret 14 alpha-lanosterol demethylering, et væsentligt skridt i

svampens ergosterolbiosyntese. Akkumulering af 14-alfa-methylsterol korrelerer med det

efterfølgende tab af ergosterol i svampens cellemembran og kan være årsagen til den

antimykotiske effekt af fluconazol. Fluconazol har vist sig at være mere selektiv for

cytochrom P-450 enzymer hos svampe end for forskellige cytochrom P-450 enzym-

systemer hos pattedyr.

Fluconazol 50 mg daglig indgivet i op til 28 dage har vist sig ikke at påvirke

plasmakoncentrationerne af testosteron hos mænd eller steroidkoncentrationen hos kvinder

i den fertile alder. 200-400 mg fluconazol daglig har ingen klinisk signifikant effekt på

endogene steroidniveauer eller på ACTH-stimuleret respons hos raske mandlige

forsøgspersoner. Interaktionsstudier med antipyrin tyder på, at en enkelt eller flere doser af

50 mg fluconazol ikke påvirker dets metabolisme.

Modtagelighed

in vitro

In vitro udviser fluconazol antimykotisk aktivitet mod de fleste klinisk almindelige

Candida -arter (herunder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata udviser

modtagelighed over et bredt spektrum, mens C. krusei er resistent over for fluconazol.

Fluconazol udviser også aktivitet in vitro mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus.

gattii samt de endemiske skimmelsvampe Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,

Histoplasma capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske

forhold

I dyreforsøg er der en sammenhæng mellem MIC-værdier og effekt mod eksperimentelle

mykoser forårsaget af Candida spp. I kliniske undersøgelser er der næsten en 1:1 lineær

sammenhæng mellem AUC og fluconazol-dosis. Der er også en direkte, omend

ufuldkommen sammenhæng mellem AUC eller dosis og et succesfuldt klinisk

behandlingsrespons for oral candidosis og i mindre grad candidæmi. Ligeledes er kurering

mindre sandsynlig for infektioner forårsaget af stammer med et højere fluconazol-MIC.

33177_spc.doc

Side 17 af 22

Resistensmekanisme(r)

Candida spp har udviklet en række resistensmekanismer mod azol-svampemidler.

Svampearter, der har udviklet en eller flere af disse resistensmekanismer, vides at udvise

høje minimale inhibitoriske koncentrationer (MIC) over for fluconazol, som negativt

påvirker effektivitet in vivo og klinisk.

Der har været rapporter om superinfektion med andre Candida arter end C. albicans, som

ofte ikke er naturligt modtagelige over for fluconazol (f.eks. Candida krusei). Sådanne

tilfælde kan kræve alternativ antimykotisk behandling.

Grænseværdier (i henhold til EUCAST)

Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) data, følsomhed in

vitro og klinisk respons, har EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial

susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt

breakpoints for fluconazol for Candidaarter (EUCAST Fluconazol rationel dokument

(2007)-version 2). Disse er blevet opdelt i ikke-artsrelaterede breakpoints, der primært er

blevet fastlagt på grundlag af PK/PD data og er uafhængige af MIC-fordelingen for

specifikke arter, og artsbeslægtede breakpoints for de arter, der hyppigst er forbundet med

human infektion.

Disse breakpoints er angivet i tabellen nedenfor:

Antimykotik

Artsrelaterede breakpoints (S</R>)

Ikke-

artsrelaterede

breakpoints

S</R>

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosi

s

Candida

tropicalis

Fluconazol

S = Følsom, R = Resistent

A = Ikke-artsrelaterede breakpoints er blevet bestemt hovedsageligt på grundlag af PK/PD

data og er uafhængige af MIC-fordelingen for specifikke arter. De er kun til brug for

organismer, der ikke har specifikke breakpoints.

- = Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for behandling med

lægemidlet.

IE = Der er utilstrækkelig evidens for, at den pågældende art er et godt mål for behandling

med lægemidlet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens efter intravenøs og peroral indgift.

Absorption:

Fluconazol absorberes vel efter oral administration, og plasmaniveauer (og systemisk

biotilgængelighed) er over 90% af de niveauer, der opnås efter intravenøs administration.

Oral absorption påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse. Den højeste plasmakoncentration

i fastende tilstand opnås 0,5-1,5 time efter dosisindtagelse. Plasmakoncentrationen er

proportional med dosis. Halvfems procent af steady-state niveauet opnås på dag 4-5 med

gentagen daglig engangsdosering. Administration af støddosis (på dag 1) på det dobbelte af

den normale daglige dosis gør det muligt for plasmaniveauet at nærme sig 90% af steady-

state niveauet ved dag 2.

33177_spc.doc

Side 18 af 22

Distribution:

Det tilsyneladende fordelingsvolumen svarer til legemets totale vandfase.

Plasmaproteinbindingen er lav (11-12%).

Fluconazol opnår god fordeling i alle undersøgte kropsvæsker. Niveauerne af fluconazol i

spyt og sputum svarer til plasmaniveauerne. Hos patienter med svampemeningitis er

koncentrationen af fluconazol i cerebrospinalvæsken omkring 80% af de tilsvarende

plasmakoncentration.

I huden, såsom stratum corneum, epidermis-dermis og eccrine sved, opnås der højere

koncentrationer af fluconazol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum.

Ved en daglig dosis på 50 mg var koncentrationen af fluconazol efter 12 dage 73 µg/g og 7

dage efter behandlingsophør var koncentrationen stadig på 5,8 µg/g. Ved en ugentlig dosis

på 150 mg var koncentrationen af fluconazol i stratum corneum på 23,4 µg/g på 7. dagen,

og 7 dage efter den anden dosis var den stadig oppe på 7,1 µg/g.

Efter en ugentlig dosis på 150 mg fluconazol var koncentrationen i negle efter 4 måneder

på 4,05 µg/g i sunde negle og 1,8 µg/g i syge negle, og fluconazol kunne stadig måles i

negleprøver 6 måneder efter behandlingsophør.

Biotransformation

Fluconazol metaboliseres kun i mindre omfang. Ud af en radioaktiv dosis er det kun 11%,

der udskilles i en ændret form i urinen. Fluconazol er en selektiv hæmmer af isozymerne

CYP2C9 og CYP3A4 (se pkt. 4.5). Fluconazol er også en hæmmer af isozym CYP2C19.

Elimination

Fluconazols halveringstid i plasma er ca. 30 timer. Den vigtigste udskillelsesvej er renal,

med omkring 80% af den administrerede dosis genfundet i urinen som uomdannet

lægemiddel. Fluconazol-clearance er proportional med kreatinin-clearance. Der er ingen

tegn på cirkulerende metabolitter.

Den lange plasmahalveringstid danner grundlag for enkeltdosisbehandling for vaginal

candidiasis med dosering en gang daglig, og en gang ugentligt for andre indikationer.

Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (GFR<20 ml/min) er halveringstiden øget fra

30 til 98 timer. Som følge heraf er dosisreduktion nødvendig. Fluconazol fjernes ved

hæmodialyse og i mindre udstrækning ved peritoneal dialyse. Efter tre timers

hæmodialysebehandling er omkring 50% af fluconazol elimineret fra blodet.

Farmakokinetik hos børn

Farmakokinetiske data blev vurderet hos 113 pædiatriske patienter i 5 studier; 2 enkelt-

dosisstudier, 2 flerdosisstudier samt 1 studie med præmature nyfødte. Data fra 1 studie

kunne ikke tolkes pga. ændringer i formuleringen i løbet af studiet. Yderligere data var

tilgængelige fra et ”compassionate use” studie.

Efter administration af 2-8 mg/kg fluconazol til børn i alderen 9 måneder til 15 år fandtes

en AUC på 38 µg t/ml pr. 1 mg/kg dosisenhed. Den gennemsnitlige plasma-eliminations-

halveringstid for fluconazol var 15-18 timer, og distributionsvolumenet var ca. 880 ml/kg

efter gentagne doser. Efter indgift af en enkeltdosis fandtes en højere plasma-eliminations-

halveringstid på ca. 24 timer. Denne er sammenlignelig med plasma-eliminationshalve-

33177_spc.doc

Side 19 af 22

ringstiden for fluconazol efter en enkelt indgift af 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage til

11 måneder. Distributionsvolumenet i denne aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.

Erfaringerne med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske studier i

præmature nyfødte. Den gennemsnitlige alder ved den første dosis var 24 timer (9-

36 timer), og den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (0,75-1,1 kg) for 12 for tidligt

fødte med gennemsnitlig gestationsalder på ca. 28 uger. 7 patienter gennemførte

undersøgelsen. Der blev maksimalt givet 5 intravenøse infusioner à 6 mg/kg fluconazol

hver 72. time. Den gennemsnitlige halveringstid var 74 timer (44-185 timer) på dag 1,

hvilket faldt over tid til gennemsnitlig 53 timer (30-131 timer) på dag 7 og 47 timer (27-

68 timer) på dag 13. AUC var 271 µg t/ml (173-385 µg t/ml) på dag 1 og steg til

gennemsnitlig 490 µg t/ml (292-734 µg t/ml) på dag 7 og faldt til 360 µg t/ml (167-

566 µg t/ml) på dag 13. Distributionsvolumenet var 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg) på dag

1 og steg over tid til gennemsnitlig 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg) på dag 7 og 1328 ml/kg

(1040-1680 ml/kg) på dag 13.

Farmakokinetik hos ældre

En farmakokinetisk undersøgelse blev udført i 22 forsøgspersoner fra 65 år og opefter, der

fik en enkelt 50 mg oral dosis af fluconazol. Ti af disse patienter fik samtidig diuretika.

var 1,54 mg/ml og forekom 1,3 timer efter dosering. Den gennemsnitlige AUC var

76,4 ± 20,3 mg·h/ml, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var 46,2 timer. Disse

farmakokinetiske parameterværdier er højere end de tilsvarende værdier rapporteret for

normale unge mandlige forsøgspersoner. Samtidig administration af diuretika ændrede

ikke AUC eller C

signifikant. Hertil kommer, at kreatinin-clearance (74 ml/min),

procent af lægemidlet, der blev genfundet uforandret i urinen (0-24 h, 22%) og renal

fluconazol-clearance (0,124 ml/min/kg) hos ældre generelt var lavere end hos yngre

forsøgspersoner. Ændringen af fluconazols fordeling hos ældre synes således at være

relateret til den reducerede nyrefunktion, der er karakteristisk for denne gruppe.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske forsøg blev der kun observeret virkninger ved eksponeringer, der i

væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering, hvilket indikerer ringe

relevans for klinisk brug.

Carcinogenese

Fluconazol viste ingen tegn på carcinogent potentiale hos mus og rotter behandlet oralt i 24

måneder i doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag (ca. 27 gange den anbefalede humane dosis).

Hanrotter, der blev behandlet med 5 og 10 mg/kg/dag, havde øget hyppighed af

hepatocellulære adenomer.

Reproduktionstoksicitet

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hun rotter behandlet oralt med daglige

doser på 5, 10 eller 20 mg/kg eller parenterale doser på 5, 25 eller 75 mg/kg.

Der var ingen føtale effekter ved 5 eller 10 mg/kg; stigninger i føtale anatomiske varianter

(overtallige ribben og dilation af nyrebækken) og forsinket ossifikation blev observeret ved

25 og 50 mg/kg og højere doser. Ved doser mellem 80 og 320 mg/kg steg embryoletalitet

hos rotter, og føtale misdannelser omfattede bølgeformede ribben, ganespalte og abnorm

kranio-facial ossifikation.

Fødselsstart var lidt forsinket ved 20 mg/kg oralt og dystosi og forlængelse af fødsel blev

observeret i enkelte hundyr ved 20 mg kg og 40 mg/kg intravenøst. Forstyrrelserne i

33177_spc.doc

Side 20 af 22

fødslen blev afspejlet ved en lille stigning i antallet af dødfødte unger og fald i neonatal

overlevelse ved disse dosisniveauer. Disse virkninger på fødselsforløb er i

overensstemmelse med de artsspecifikke østrogensænkende egenskaber produceret af høje

doser af fluconazol. En tilsvarende hormonforandring er ikke blevet observeret hos kvinder

behandlet med fluconazol (se pkt. 5.1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactosemonohydrat

Pregelatineret majsstivelse

Silica kolloid, vandfri

Magnesiumstearat

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigotin (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning, PVC/PVDC/Al.

Pakningsstørrelser: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90 eller 100 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Tyskland

33177_spc.doc

Side 21 af 22

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

33177

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. juni 2002

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. juni 2017

33177_spc.doc

Side 22 af 22

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her