Srivasso

25. august 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Srivasso, inhalationspulver, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

29242

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Srivasso

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 22,5 mikrogram tiotropiumbromidmonohydrat svarende til 18

mikrogram tiotropium.

Den frigivne dosis (den dosis, som går ud af mundstykket på HandiHaler) er 10 mikrogram

tiotropium.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder cirka 5,5 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Inhalationspulver, hårde kapsler

Lysegrønne, hårde kapsler med produktkode TI 01 og firmalogo trykt på kapslen.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tiotropium er en symptomlindrende bronkodilatator til vedligeholdelsesbehandling af

kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Kun til inhalation.

Den anbefalede dosis af tiotropiumbromid er inhalation af indholdet af 1 kapsel en gang

daglig med HandiHaler på samme tidspunkt hver dag.

Den anbefalede dosis bør ikke overskrides.

54066_spc.doc

Side 1 af 15

Tiotropiumbromid kapsler er kun til inhalation - må ikke sluges.

Tiotropiumbromid bør kun inhaleres ved hjælp af HandiHaler.

Specielle populationer

Ældre patienter kan anvende tiotropiumbromid i den anbefalede dosis.

Patienter med nedsat nyrefunktion kan anvende tiotropiumbromid i den anbefalede dosis.

For patienter med moderat til svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min.) se

pkt. 4.4 og 5.2.

Patienter med nedsat leverfunktion kan anvende tiotropiumbromid i den anbefalede dosis (se

pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

KOL: Indikationen (se pkt. 4.1) er ikke relevant for den pædiatriske population (under 18

år).

Cystisk fibrose: Sikkerhed og virkning af Srivasso hos børn og teenagere er endnu ikke

klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Patienten skal instrueres i korrekt brug af pulverinhalatoren for at sikre optimal behandling.

Instruktioner vedrørende håndtering og brug:

De skal nøje følge lægens anvisninger for anvendelse af Srivasso. HandiHaler er

specielt designet til inhalation af Srivasso og må ikke anvendes til andre

lægemidler. HandiHaler bør udskiftes ca. 1 år efter, at den er taget i brug.

HandiHaler

Beskyttelseslåg

Mundstykke

Basisdel

Trykknap til perforering af kapslen

Kapselkammer

Tryk på knappen (4) og beskyttelseslåget åbner sig

Beskyttelseslåget skubbes helt tilbage. Derefter løftes i mundstykket så det

åbnes.

54066_spc.doc

Side 2 af 15

Tag en Srivasso kapsel ud af blisterarket (umiddelbart inden anvendelse), og

anbring denne i kapselkammeret (5), som vist på tegningen. Det betyder ikke

noget, hvordan kapslen vender.

Mundstykket trykkes helt ned, dvs. til der høres et “klik”. Beskyttelseslåget

skal forblive åbent.

Hold HandiHaler inhalatoren med mundstykket opad. Tryk den grønne knap

helt ind (kun én gang) og slip den igen. Der er nu huller i kapslen, og

indholdet kan nu inhaleres.

Pust helt ud. OBS! Det er vigtigt ikke at puste ud gennem mundstykket.

Løft HandiHaler inhalatoren op til munden og slut læberne tæt rundt om

mundstykket. Hold hovedet opret og træk vejret langsomt og dybt, men dog

så hurtigt, at De kan høre eller føle kapslen vibrerer. Træk vejret ind indtil

lungerne føles helt fulde, hold vejret så længe som muligt og tag samtidig

HandiHaler væk fra munden. Ånd roligt ud efter inhalationen. Herefter

trækkes vejret normalt igen.

Gentag punkt 6 og 7 for at sikre fuldstændig tømning af kapslen.

Mundstykket åbnes igen. Ryst den tomme kapsel ud og kassér den. Luk

mundstykket og beskyttelseslåget igen før du lægger HandiHaler inhalatoren

fra dig.

Rengøring af HandiHaler

HandiHaler bør rengøres 1 gang om måneden. Beskyttelseslåget og mundstykket

lukkes op. Basisdelen åbnes derefter ved at løfte op i knappen. Skyl hele

inhalatoren med varmt vand for at få pulverrester væk. Tøm HandiHaler ved at

hælde overskydende vand ud og ryst eventuelle dråber af og læg HandiHaler på en

papirserviet. Lad beskyttelseslåget, mundstykket og basisdelen stå helt åben, mens

54066_spc.doc

Side 3 af 15

HandiHaler lufttørrer. Det tager 24 timer at lufttørre inhalatoren, så gør den ren

umiddelbart efter anvendelse, så den er klar til brug til næste inhalation. Det kan

være en god idé at anskaffe en ekstra HandiHaler på apoteket, hvis

tørringsprocessen trækker ud.

Ydersiden af mundstykket kan ved behov gøres ren med en fugtig (ikke våd)

serviet.

At tage kapslen ud af blisterarket

A. Del blisterarket i to dele ved at rive langs perforeringen i midten.

B. Træk forsigtigt folien af ved hjælp af flappen på blisterarket, indtil en kapsel er

helt synlig (umiddelbart før anvendelse). Folien må kun fjernes fra 1 kapsel ad

gangen.

Hvis folien fjernes fra den næste kapsel, og kapslen derved udsættes for luft, skal

denne kapsel kasseres.

C. Tag kapslen ud – vip eller ryst evt. kapslen ud på et underlag.

Srivasso kapsler indeholder kun en lille mængde pulver. Kapslen er således kun delvist

fyldt.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, atropin eller dets derivater, f.eks. ipratropium eller

oxitropium, eller hjælpestoffet angivet i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tiotropiumbromid, en gang daglig som bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling, bør

ikke anvendes som initial behandling ved akutte episoder med bronkospasmer, dvs. som

akut behandling.

Overfølsomhedsreaktioner kan forekomme straks efter administration af tiotropiumbromid

inhalationspulver.

På grund af tiotropiumbromids antikolinerge virkning skal tiotropiumbromid anvendes med

forsigtighed til patienter med snævervinklet glaukom, prostatahyperplasi eller

blærehalsobstruktion (se pkt. 4.8).

Inhalerede lægemidler kan forårsage inhalationsinduceret bronkospasme.

Tiotropium skal anvendes med forsigtighed til patienter med

54066_spc.doc

Side 4 af 15

nyligt myokardieinfarkt (for < 6 måneder siden);

enhver ustabil eller livstruende hjertearytmi, eller hjertearytmi, der krævede intervention

eller en ændret medicinsk behandling, inden for det sidste år;

indlæggelse på grund af hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV) inden for det sidste år.

Disse tilstande kan blive påvirket af den antikolinerge virkningsmekanisme og sådanne

patienter blev ekskluderet fra de kliniske forsøg.

Da plasmakoncentrationen stiger hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion

(kreatinin-clearance

50 ml/min.), bør tiotropiumbromid kun anvendes, hvis fordelene

opvejer den potentielle risiko. Der er ingen erfaring med langtidsbehandling af patienter med

svær nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Patienter skal være opmærksomme på at undgå at få lægemiddelpulveret i øjnene. De skal

informeres om, at pulver i øjnene kan udløse eller forværre snævervinklet glaukom,

øjensmerter eller ubehag, midlertidig sløring af synet, lysende ringe eller farvede områder

sammen med røde øjne på grund af opsvulmning af de konjunktivale kar og cornea ødem.

Hvis der forekommer en kombination af disse øjensymptomer, skal patienten stoppe

behandlingen med tiotropiumbromid og omgående konsultere en øjenlæge.

Mundtørhed, som kan forekomme ved behandling med antikolinergika, kan i det lange løb

føre til karies.

Tiotropiumbromid må ikke anvendes hyppigere end én gang daglig (se pkt. 4.9).

Srivasso kapsler indeholder 5,5 mg lactosemonohydrat. Denne mængde giver normalt ikke

problemer hos lactoseintolerante patienter. Patienter med sjældne, arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage

dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Selvom der ikke er udført formelle lægemiddelinteraktionsforsøg, har tiotropiumbromid

inhalationspulver været anvendt samtidig med andre lægemidler, uden der er set klinisk

evidens på interaktioner. Disse lægemidler omfatter sympatomimetiske bronkodilatatorer,

methylxantiner, orale og inhalerede steroider, som hyppigt anvendes i behandlingen af KOL.

Ved brug af LABA eller ICS blev der ikke set nogen ændring i eksponeringen for

tiotropium.

Samtidig brug af tiotropiumbromid og andre antikolinerge lægemidler er ikke undersøgt og

kan derfor ikke anbefales.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ikke udført kliniske forsøg med tiotropium mht effekt på human fertilitet. Et

præklinisk forsøg viste ikke fertilitetsbivirkninger (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger en meget begrænset mængde data vedrørende brug af tiotropium til gravide

kvinder. Dyreforsøg tyder ikke på nogen direkte eller indirekte skadelige virkninger med

54066_spc.doc

Side 5 af 15

hensyn til reproduktionstoksicitet ved brug af klinisk relevante doser (se pkt. 5.3). Som en

forsigtighedsregel skal man helst undgå brug af Srivasso under graviditet.

Amning

Det vides ikke om tiotropiumbromid udskilles i human modermælk. Selvom studier hos

gnavere har vist, at kun små mængder af tiotropium udskilles i modermælk, anbefales brug

af Srivasso ikke under amning. Tiotropiumbromid er et langtidsvirkende stof. En beslutning

om enten at fortsætte/stoppe amningen eller fortsætte/stoppe behandlingen med Srivasso bør

foretages med overvejelse om barnets udbytte af amningen og kvindens udbytte af Srivasso

behandlingen.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Forekomst af svimmelhed, sløret syn eller hovedpine kan påvirke evnen

til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Mange af de anførte bivirkninger kan henføres til tiotropiumbromids antikolinerge

egenskaber.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

Frekvenser for bivirkninger i nedenstående tabel er baseret på ukorrigeret incidensrate af

bivirkninger (dvs. hændelser tilskrevet tiotropium) hos tiotropiumgruppen (9.149 patienter) i

26 placebokontrollerede kliniske undersøgelser med behandlingsvarighed fra fire uger til 4

år.

Frekvensen er defineret ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse og preferred term iht.

MedDRA

Frekvens

Metabolisme og ernæring

Dehydrering

Ikke kendt

Nervesystemet

Svimmelhed

Ikke almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Smagsforstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

Sjælden

Øjne

Sløret syn

Ikke almindelig

Glaukom

Sjælden

Øget intraokulært tryk

Sjælden

54066_spc.doc

Side 6 af 15

Systemorganklasse og preferred term iht.

MedDRA

Frekvens

Hjerte

Atrieflimren

Ikke almindelig

Supraventrikulær takykardi

Sjælden

Takykardi

Sjælden

Palpitationer

Sjælden

Luftveje, thorax og mediastinum

Faryngitis

Ikke almindelig

Dysfoni

Ikke almindelig

Hoste

Ikke almindelig

Bronkospasme

Sjælden

Epistaksis

Sjælden

Laryngitis

Sjælden

Sinuitis

Sjælden

Mave-tarmkanalen

Mundtørhed

Almindelig

Gastroesophageal reflux

Ikke almindelig

Obstipation

Ikke almindelig

Oropharyngeal candidiasis

Ikke almindelig

Tarmobstruktion inkl. paralytisk ileus

Sjælden

Gingivitis

Sjælden

Glossitis

Sjælden

Dysfagi

Sjælden

Stomatitis

Sjælden

Kvalme

Sjælden

Caries

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Immunsystemet

Udslæt

Ikke almindelig

Urticaria

Sjælden

Pruritus

Sjælden

Overfølsomhedsreaktioner (inkl. akutte reaktioner)

Sjælden

Angioødem

Sjælden

Hud infektion, hudsår

Ikke kendt

Tør hud

Ikke kendt

Anafylaktisk reaktion

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Hævede led

Ikke kendt

Nyrer og urinveje

Dysuri

Ikke almindelig

54066_spc.doc

Side 7 af 15

Systemorganklasse og preferred term iht.

MedDRA

Frekvens

Urinretention

Ikke almindelig

Urinvejsinfektion

Sjælden

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I de kontrollerede kliniske forsøg var de hyppigst observerede bivirkninger antikolinerge

bivirkninger, f.eks. mundtørhed, som forekom hos ca. 4 % af patienterne. I de 28 kliniske

forsøg medførte mundtørhed, at 18 ud af 9.647 tiotropiumbehandlede patienter (0,2 %)

afbrød behandlingen.

Alvorlige bivirkninger, som egentlig er antikolinerge virkninger, omfatter glaucom,

obstipation og obstruktion af tarmene, herunder paralytisk ileus samt urinretention.

Andre specielle populationer

Med stigende alder kan forekomsten af antikolinerge bivirkninger øges.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Høje doser tiotropiumbromid kan føre til antikolinerge virkninger og symptomer.

Hos raske, frivillige forsøgspersoner sås dog ingen systemiske antikolinerge bivirkninger

efter en enkelt inhaleret dosis på op til 340 mikrogram tiotropiumbromid. Der sås heller

ingen relevante bivirkninger ud over mundtørhed efter 7 dage med en dosering på op til 170

mikrogram tiotropiumbromid hos frivillige raske forsøgspersoner. I et multidosisforsøg med

KOL-patienter med en maksimal daglig dosis på 43 mikrogram tiotropiumbromid givet i 4

uger sås ingen signifikante bivirkninger.

På grund af lav oral biotilgængelighed er akut forgiftning ved utilsigtet oral indtagelse af

tiotropiumbromid-kapsler usandsynlig.

4.10

Udlevering

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: R 03 BB 04. Andre lægemiddelstoffer til obstruktive luftvejssygdomme,

inhalationsmidler, antikolinergika.

54066_spc.doc

Side 8 af 15

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Tiotropiumbromid er en langtidsvirkende, specifik muscarin-receptorantagonist, i klinikken

ofte benævnt som et antikolinergikum. Ved at binde sig til de muskarine receptorer i

bronkiernes glatte muskulatur, hæmmes den kolinerge (bronkokontriktive) effekt af

acetylkolin frigivet fra de parasympatiske nerveender. Det har sammenlignelig affinitet over

for undertyperne M

. I luftvejene binder tiotropiumbromid sig kompetitivt og reversibelt

til M

-receptorerne, hvilket resulterer i en relaksation af den glatte bronkiemuskulatur.

Virkningen er dosisafhængig og varer i mere end 24 timer. Tiotropiums lange virkningstid

skyldes formodentlig, at dissociationen fra M

-receptorerne er meget langsom med en

væsentlig længere dissociationshalveringstid end ipratropiums. Som et N-kvaternært

antikolinergikum er tiotropiumbromid topikalt (bronko-) selektivt, når det gives ved

inhalation og viser et acceptabelt, terapeutisk interval, før systemisk antikolinerg virkning

kan forekomme.

Farmakodynamisk virkning

Bronkodilatationen er primært en lokal virkning (på luftvejene) snarere end en systemisk

virkning. Dissociation fra M

- er hurtigere end fra M

-receptorer, som i funktionelle in vitro-

forsøg (med kinetisk kontrol) udviste en receptor-undertype-selektivitet for M

, der var

større end for M

. Den høje potens og meget langsomme receptor-dissociation korrelerer

klinisk med en signifikant og langtidsvirkende bronkodilatation hos patienter med KOL.

Kardiologisk elektrofysiologi

Elektrofysiologi: Srivasso 18 mikrogram og 54 mikrogram (dvs. 3 gange terapeutisk dosis) i

12 dage forlængede ikke signifikant QT intervallet i EKG’et, i et studie til belysning af QT

med 53 raske frivillige forsøgspersoner.

Klinisk virkning og sikkerhed

Det kliniske udviklingsprogram omfattede fire et-årsforsøg og to 6-måneders

randomiserede, dobbeltblinde forsøg med 2663 patienter (1308 fik tiotropiumbromid). Det

et-årige program bestod af to placebokontrollerede forsøg og to forsøg med en aktiv

kontrolgruppe (ipratropium). De to 6-måneders forsøg var både salmeterol- og

placebokontrollerede. Alle forsøgene omfattede lungefunktionsmåling og

helbredsevalueringer baseret på dyspnø, eksacerbationer og helbredsrelateret livskvalitet.

Lungefunktion

Tiotropium inhalationsvæske, opløsning inhaleret én gang daglig, medførte signifikant

forbedring af lungefunktion (forceret eksspiratorisk volumen i første sekund, FEV

, og

forceret vitalkapacitet FVC) indenfor 30 minutter efter den første dosis som varede i 24

timer. Farmakodynamisk steady-state nås i løbet af 1 uge, hvor den højeste grad af

bronkodilatation ses fra tredjedagen. Tiotropiumbromid forbedrede morgen- og aften-PEFR

(peak expiratory flow rate) signifikant målt ved patientens daglige noteringer.

Tiotropiumbromids bronkodilaterende virkning opretholdes i hele perioden på 1 år uden

tegn på toleranceudvikling.

54066_spc.doc

Side 9 af 15

Et randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg med 105 KOL-patienter viste, at

bronkodilatation blev opretholdt i hele doseringsintervallet på 24 timer sammenlignet med

placebo, uanset om lægemidlet blev givet om morgenen eller om aftenen.

Kliniske studier

(op til 12 måneder)

Dyspnø - udholdenhed ved fysisk anstrengelse

Dyspnø blev signifikant forbedret med tiotropiumbromid (vurderet vha. Transition

Dyspnoea Index). Denne forbedring blev opretholdt i hele behandlingsperioden.

Effekten af forbedringen på dyspnø i relation til udholdenhed ved fysisk anstrengelse blev

undersøgt i to randomiserede dobbelt-blinde placebokontrollerede forsøg hos 433 patienter

med moderat til svær KOL. I disse forsøg, forbedrede 6 ugers behandling med Srivasso

signifikant symptom-limiteret udholdenhedstid ved cykelergometri på 75 % af maksimal

arbejdskapacitet, med hhv. 19,7 % (forsøg A) og 28,3 % (forsøg B) sammenlignet med

placebo.

Helbredsrelateret livskvalitet

Srivasso forbedrede den helbredsrelaterede livskvalitet, bedømt ved total score i St.

George’s Respiratory Questionaire (SGRQ) i et randomiseret, dobbeltblindt

placebokontrolleret studie over 9 måneder med 492 patienter. Andelen af patienter, der

opnåede en betydelig forbedring i SGRQ total score (dvs. mere end 4 enheder), var 10,9 %

højere hos patienter behandlet med Srivasso sammenlignet med placebo (59,1 % i Srivasso-

gruppen mod 48,2 % i placebogruppen (p=0,029)). Den gennemsnitlige forskel mellem

grupperne var 4,19 enheder (p=0,001; konfidensinterval: 1,69-6,68). Forbedringen i SGRQ

subdomæne scoren var 8,19 enheder for ”symptomer”, 3,91 enheder for ”aktivitet” og 3,61

enheder for ”indvirkning på daglige aktiviteter (impact)” - alle statistisk signifikante

forbedringer.

KOL- eksacerbationer

I et randomiseret dobbelt-blindt, placebokontrolleret forsøg med 1829 patienter med

moderat til meget svær KOL, reducerede tiotropiumbromid, statistisk signifikant den andel

af patienter der fik KOL eksacerbationer (32,2 % til 27,8 %) og statistisk signifikant antallet

af eksacerbationer med 19 % (1,05 til 0,85 hændelser pr. patient-år). Derudover blev 7,0 %

af patienterne i tiotropiumbromid-gruppen og 9,5 % af patienterne i placebogruppen indlagt

på grund af en KOL exacerbation (p=0,056). Antallet af indlæggelser på grund af KOL blev

reduceret med 30 % (0,25 til 0,18 hændelser pr patient-år).

Et et-årigt randomiseret, dobbelt-blind, dobbelt-dummy, parallel-gruppe studie med 7.376

KOL- patienter og forekomst af eksacerbationer i det foregående år, sammenlignede

virkningen på forekomst af moderate og svære eksacerbationer af behandling med 18

mikrogram af Srivasso en gang daglig i forhold til behandling med 50 mikrogram salmeterol

HFA inhalationsspray 2 gange daglig.

54066_spc.doc

Side 10 af 15

Tabel 1: Sammendrag af exacerbationsendepunkter

Endepunkter

Srivasso

18

mikrogram

N = 3.707

Salmeterol

50 mikrogram

(HFA pMDI)

N = 3.669

Ratio

(95 % CI)

p-værdi

Tid [dage] til første

exacerbation

0,83

(0,77 – 0,90)

<0,001

Tid til første alvorlige

exacerbation

0,72

(0,61 – 0,85)

<0,001

Patienter med ≥1

exacerbation, n (%)*

1.277 (34,4)

1.414 (38,5)

0,90

(0,85 – 0,95)

<0,001

Patienter med ≥1

alvorlige (hospitaliseret)

exacerbation, n (%)*

262 (7,1)

336 (9,2)

0,77

(0,66 – 0,89)

<0,001

Tiden [dage] refererer til 1. kvartil af patienter. Tiden til eventanalyse blev foretaget ved hjælp af Cox’s

proportionelrisikoregressionsmodel med (poolede) behandlingscentre og behandling som kovariate; ratio

refererer til hazard ratio.

Tiden til eventanalyse blev foretaget ved hjælp af Cox proportionel risiko regressions model med

(poolede) behandlingscentre og behandling som kovariat; ratio refererer til hazard ratio. Tiden [dage] til

1. kvartil af patienter kan ikke beregnes, da andelen af patienter med alvorlige exacerbationer er for lille.

Antallet af patienter som oplevede et event blev analyseret ved anvendelse Cochran-Mantel-Haenszel-test

stratificeret ved hjælp af poolede behandlingscentre; ratio henviser til ratio mellem fordele og ulemper.

Sammenlignet med salmeterol øgede Srivasso tiden til den første exacerbation (187 dage vs

145 dage), med 17 % reduktion af risiko (hazard ratio, 0,83; 95

% konfidensinterval [CI], fra

0,77 til 0,90; P<0,001). Srivasso øgede også tiden til den første alvorlige exacerbation

(hazard ratio, 0,72; 95 % CI, 0,61 til 0,85, P<0,001).

Langtidsforsøg

(mere end 1 år, op til 4 år)

I et 4-årigt randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret klinisk forsøg med 5.993

randomiserede patienter (3.006 i placebogruppen og 2.987 i Srivassogruppen) forblev

forbedringen af FEV

i Srivassogruppen konstant i alle 4 år. Flere patienter i

Srivassogruppen i forhold til placebogruppen (63,8 % vs. 55,4 %, p<0,001) gennemførte ≥

45 måneders behandling. Det årlige fald i FEV

var sammenligneligt i de to

behandlingsgrupper. I behandlingsperioden sås en reduktion på 16 % i risikoen for død.

Incidensen for død var 4,79 pr 100 patientår i placebogruppen mod 4,10 pr 100 patientår i

tiotropiumgruppen (hazard ratio (

(tiotropium/placebo) = 0,84; 95 % CI = 0,73 til

0,97). Behandling med tiotropium reducerede risikoen for

respirationssvigt (registreret som rapporterede bivirkninger) med 19 %

(2,09 vs. 1,68 tilfælde per 100 patientår, relativ risiko

(tiotropium/placebo) = 0,81 95 % CI = 0,65 til 0,999).

Aktivt-kontrolleret forsøg med tiotropium

Der er udført et stort, randomiseret, dobbeltblindet og aktivt-kontrolleret langtidsforsøg med

en observationsperiode på op til 3 år for at sammenligne virkningen og sikkerheden af

Srivasso HandiHaler og Spiriva Respimat (5.694 patienter fik Srivasso HandiHaler og 5.711

patienter fik Spiriva Respimat). De primære endepunkter var tid til første KOL-

54066_spc.doc

Side 11 af 15

eksacerbation og tid til mortalitet af alle årsager, og i et delforsøg (906 patienter) dal FEV

(før dosis).

Tid til første KOL-eksacerbation var numerisk af samme størrelsesorden i forsøget med

Srivasso HandiHaler og Spiriva Repimat (hazard ratio (Srivasso HandiHaler/Spiriva

Respimat) 1.02 med et 95 % CI = 0,97 til 1,08). Det mediane antal dage til den første KOL-

eksacerbation var 719 dage for Srivasso HandiHaler o 756 dage for Spiriva Respimat.

Den bronkodilaterende virkning af Srivasso HandiHaler blev opretholdt over 120 uger og

var af samme størrelsesorden som for Spiriva Respimat. Den gennemsnitlige forskel i dal

for Srivasso HandiHaler vs Spiriva Respimat var 0,010 liter (95 % CI = -0,018 til

0,038 liter).

I postmarketingforsøget TIOSPIR, der sammenlignede Spiriva Respimat og Srivasso

HandiHaler, var mortalitet af alle årsager (herunder opfølgning på vitalstatus) af samme

størrelsesorden som under forsøget med Srivasso HandiHaler og Spiriva Repimat, og hazard

ratio (Srivasso HandiHaler/ Spiriva Respimat) 1,04 med et 95 % CI = 0,91 til 1,19).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne

af studier med Srivasso givet til børn og teenagere ved KOL og cystisk fibrose (se pkt 4.2

for Pædiatrisk population).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

a) Generel introduktion

Tiotropiumbromid er en ikke-chiral kvaternær ammoniumforbindelse, som har en lav

opløselighed i vand. Tiotropiumbromid administreres ved pulverinhalation. Ved inhalation

ses generelt, at det meste af den afgivne dosis kommer ned i mave-tarm-kanalen og at en

mindre mængde når lungerne, som er målorganet. Mange af de nedenfor anførte

farmakokinetiske data blev opnået ved indgift af højere doser end anbefalet til behandling.

b) Generelle karakteristika ved den aktive substans efter administration af lægemidlet

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed på 19,5 % efter pulverinhalation hos unge, raske frivillige

forsøgspersoner antyder, at den del, der når lungerne, har en høj biotilgængelighed. Orale

opløsninger af tiotropiumbromid har en absolut biotilgængelighed på 2-3 %.

Maksimale tiotropium plasmakoncentrationer blev set 5-7 minutter efter inhalationen.

Ved steady-state var peak plasmaniveau for tiotropium hos KOL-patienter 12,9 pg/ml og det

faldt hurtigt i et multi-compartment forløb. Steady state dal-plasmakoncentrationer var 1,71

pg/ml. Den systemiske eksponering for tiotropium efter inhalation af tiotropium via

HandiHaler inhalatoren var af samme størrelsesorden som for tiotropium inhaleret via

Respimat inhalatoren.

Fordeling

Lægemidlet har en plasmaproteinbinding på 72 % og distributionsvolumen er 32 l/kg.

Koncentrationen i lungerne kendes ikke, men administrationsmåden tyder på væsentligt

højere koncentrationer i lungerne. Rotteforsøg har vist, at tiotropiumbromid ikke passerer

blod/hjerne-barrieren i nogen relevant grad.

54066_spc.doc

Side 12 af 15

Biotransformation

Graden af biotransformation er lille. Dette er vist ved, at 74 % af en intravenøst

administreret dosis til unge, raske, frivillige forsøgspersoner udskilles uomdannet med

urinen. Esteren tiotropiumbromid spaltes ikke-enzymatisk til alkohol (N-metylskopin) og

syre (dithienylglykolsyre), som ikke er aktive på muscarinerge receptorer. In vitro-

eksperimenter med humane levermikrosomer og humane hepatocytter tyder på, at noget af

lægemidlet (<20 % af dosis efter intravenøs indgift) metaboliseres via cytokrom P450-

(CYP)-afhængig oxidering og efterfølgende glutation-konjugation til en række fase II-

metabolitter.

In vitro-forsøg med levermikrosomer viser, at den enzymatiske nedbrydning kan hæmmes af

CYP 2D6- (og 3A4)-inhibitorer, quinidin, ketoconazol og gestoden. CYP 2D6 og 3A4 er

således involveret i den metaboliske nedbrydning, og derved ansvarlig for udskillelsen af en

mindre del af dosis. Tiotropiumbromid, endda i doser over terapeutiske koncentrationer,

hæmmer ikke CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i humane

levermikrosomer.

Elimination

Hos KOL-patienter varierer den effektive halveringstid for tiotropium efter inhalation fra 27

til 45 timer. Total clearance er 880 ml/min efter en intravenøs dosis givet til unge, raske

frivillige. Intravenøst administreret tiotropium udskilles hovedsageligt uændret i urinen (74

%). Hos KOL-patienter, efter inhalation af pulver indtil steady state, er urinudskillelsen 7 %

(1,3 µg) uomdannet lægemiddel over 24 timer, og resten, hovedsageligt ikke-absorberet

lægemiddel, udskilles med fæces. Den renale clearance af tiotropium overstiger kreatinin

clearance, hvilket tyder på sekretion via nyrerne. Hos KOL-patienter, efter langvarig

administration af 1 daglig inhalation, blev farmakokinetisk steady-state opnået efter ved dag

7 uden senere akkumulation.

Linearitet/non-linearitet

Tiotropium har lineær farmakokinetik i det terapeutiske interval uafhængigt af

formuleringen.

c) Patientkarakteristika

Ældre patienter

Som for alle lægemidler, der hovedsageligt udskilles renalt, sker der ved stigende alder et

fald i den renale clearance af tiotropium (365 ml/min hos KOL-patienter < 65 år til 271

ml/min hos KOL-patienter > 65 år) Dette medførte ikke i en tilsvarende forøgelse af

værdierne for AUC

0 6,steady state (ss)

eller C

max,ss

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos KOL-patienter, efter administration af tiotropium én gang daglig som inhalation indtil

steady state, så man, at let nedsat nyrefunktion (CL

50 - 80 ml/min) medførte lidt højere

værdier for AUC

0-6,ss

(mellem 1,8 og 30 % højere), og tilsvarende for C

max,ss

, sammenlignet

med patienter med normal nyrefunktion (CL

>80 ml/min).

Hos KOL-patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion (CL

< 50 ml/min) medførte

intravenøs administration af tiotropium en fordobling af den totale eksponering (82 % højere

0-4t

og 52 % højere C

) sammenlignet med KOL-patienter med normal nyrefunktion,

hvilket blev bekræftet ved måling af plasmakoncentrationer efter inhalation af pulver.

54066_spc.doc

Side 13 af 15

Patienter med nedsat leverfunktion

Leverinsufficiens forventes ikke at have nogen relevant indflydelse på farmakokinetikken af

tiotropium. Tiotropium udskilles hovedsageligt renalt (74 % for unge, raske

forsøgspersoner) og via simpel, ikke-enzymatisk esterspaltning til farmakologisk inaktive

produkter.

Japanske KOL-patienter

I en sammenligning på tværs af flere forsøg var de gennemsnitlige peak

plasmakoncentrationer af tiotropium 10 minutter efter dosering ved steady state 20 % til

70 % højere hos japanske KOL-patienter end hos kaukasiske KOL-patienter efter inhalation

af tiotropium, men der var ingen tegn på en højere mortalitet eller kardial risiko hos

japanske patienter sammenlignet med kaukasiske patienter. Der foreligger utilstrækkelige

farmakokinetiske data vedrørende andre etniciteter eller racer.

Pædiatriske patienter

Se pkt. 4.2.

d) Farmakokinetiske/farmakodynamiske sammenhænge

Der er ingen direkte sammenhæng mellem farmakokinetik og farmakodynamik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Tiotropiumbromids antikolinerge egenskaber kan forklare mange af de virkninger, som er

set i konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser

og reproduktionstoksicitet. Hos dyr har man typisk set nedsat fødeindtagelse, hæmmet

vægtøgning, tør mund og næse, reduceret tåreflåd og spytproduktion, mydriasis og forøget

hjertefrekvens. Andre relevante virkninger set ved forsøg med gentagne doser var: Mild

irritation i luftvejene hos rotter og mus, som viste sig som rhinitis og epitelændringer i

nasalkaviteten og larynx, samt prostatitis tillige med proteinholdige aflejringer og sten i

blæren hos rotter.

Skadelige virkninger på graviditet, fosterudvikling, fødsel og postnatal udvikling kunne kun

påvises ved doser, der var toksiske for moderen. Tiotropiumbromid var ikke teratogent hos

rotter eller kaniner. I et alment reproduktions- og fertilitetsforsøg med rotter var der ingen

tegn på fertilitetsbivirkninger eller nedsat parringsevne, hverken hos forældre eller afkom

ved hvilken som helst dosis.

De respiratoriske (irritation) og urogenitale (prostatitis) ændringer og reproduktionstoksicitet

sås ved lokale eller systemiske eksponeringer med mere end 5 gange den terapeutiske

eksponering. Forsøg med genotoksicitet og karcinogenicitet viser ingen særlig risiko for

mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat (som indeholder mælkeprotein)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

54066_spc.doc

Side 14 af 15

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter første åbning af blisterarket: 9 dage.

Udskift HandiHaler 12 måneder efter ibrugtagning.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25

Må ikke fryses.

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium/PVC/Aluminium blisterark med 10 kapsler.

HandiHaler er et enkeltdosis inhalationssystem fremstillet af plastmateriale (ABS) og rustfrit

stål.

Pakningsstørrelser med og uden inhalator

Karton med 30 kapsler (3 blisterark)

Karton med 60 kapsler (6 blisterark)

Karton med 90 kapsler (9 blisterark)

Karton med HandiHaler og 10 kapsler (1 blisterark)

Karton med HandiHaler og 30 kapsler (3 blisterark)

Hospitalspakning: Multipakning med 5 kartoner à 30 kapsler og HandiHaler

Hospitalspakning: Multipakning med 5 kartoner à 60 kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

Repræsentant

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Strødamvej 52

2100 København Ø

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54066

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. juli 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

25. august 2016

54066_spc.doc

Side 15 af 15