Sitagliptin "Teva"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Sitagliptin "Teva" 50 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Sitagliptin "Teva" 50 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55803
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Sitagliptin "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29742

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sitagliptin "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

25 mg: Hver tablet indeholder sitagliptinmalat svarende til 25 mg sitagliptin.

50 mg: Hver tablet indeholder sitagliptinmalat svarende til 50 mg sitagliptin.

100 mg: Hver tablet indeholder sitagliptinmalat svarende til 100 mg sitagliptin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

25 mg: Beige til pink, rund filmovertrukket tablet. Den ene side er præget med ”S25” og

den anden side er uden prægning. Størrelse: ca. 5,7 mm i diameter.

50 mg: Beige til ferskenfarvet, rund filmovertrukket tablet. Den ene side har delekærv og

er præget med ”S|50”. Den anden side har delekærv. Størrelse: ca. 8,2 mm i diameter.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

100 mg: Brun til orange, rund filmovertrukket tablet. Den ene side har delekærv og er

præget med ”S|100”. Den anden side har delekærv. Størrelse: ca. 9,7 mm i diameter.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til voksne patienter med type 2-diabetes mellitus. Sitagliptin "Teva" er indiceret til at

forbedre den glykæmiske kontrol:

55803_spc.docx

Side 1 af 19

Som monoterapi

hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved diæt og motion alene, og når

metformin ikke er hensigtsmæssig pga. kontraindikationer eller intolerance.

Som dual oral behandling sammen med

metformin, i de tilfælde hvor diæt og motion plus metformin alene ikke giver

tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

et sulfonylurinstof, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et

sulfonylurinstof alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin

ikke er hensigtsmæssig pga. af kontraindikationer eller intolerance.

en peroxisom proliferator-aktiveret receptor-gamma (PPARγ)-agonist (dvs. et

glitazon), når anvendelse af en PPARγ-agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og

motion plus PPARγ-agonisten alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

Som tripel oral behandling sammen med

et sulfonylurinstof og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse

lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

en PPARγ-agonist og metformin, når anvendelse af en PPARγ-agonist er

hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler

ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

Sitagliptin "Teva" er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden

metformin), når diæt og motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig

glykæmisk kontrol.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis er 100 mg sitagliptin en gang daglig. Ved anvendelse sammen med metformin

og/eller en PPARγ-agonist bør dosis af metformin og/eller PPARγ-agonisten opretholdes,

og Sitagliptin "Teva" administreres samtidigt.

Når Sitagliptin "Teva" anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller sammen med

insulin, kan en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere

risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).

Hvis en dosis af Sitagliptin "Teva" glemmes, bør den tages, så snart patienten kommer i

tanke om det. Patienten bør ikke tage en dobbeltdosis på den samme dag.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør

betingelserne for anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Til patienter med let nyreinsufficiens (kreatininclearance [CrCl] ≥50 ml/min) er

dosisjustering ikke nødvendig.

Til patienter med moderat nyreinsufficiens (CrCl ≥30 til <50 ml/min) er dosis 50 mg

Sitagliptin "Teva" en gang daglig.

55803_spc.docx

Side 2 af 19

Til patienter med svær nyreinsufficiens (CrCl <30 ml/min) eller med nyresygdom i

slutstadiet (ESRD), som har behov for hæmodialyse eller peritonealdialyse, er dosis 25 mg

Sitagliptin "Teva" en gang daglig. Behandlingen kan administreres uden at tage hensyn til

tidspunktet for dialyse.

Da der er dosisjustering på baggrund af nyrefunktionen, anbefales det at vurdere

nyrefunktionen før initiering af Sitagliptin "Teva" og med mellemrum derefter.

Leverinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let til moderat leverinsufficiens.

Sitagliptin er ikke undersøgt hos patienter med svær leverinsufficiens, og der bør udvises

forsigtighed (se pkt. 5.2).

Da sitagliptin primært udskilles via nyrerne, forventes det imidlertid ikke, at svær

leverinsufficiens vil påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder.

Pædiatrisk population

Sitagliptins sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Sitagliptin "Teva" kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Sitagliptin "Teva" bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes eller til behandling

af diabetisk ketoacidose.

Akut pankreatitis

Brug af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med risiko for udvikling af akut pankreatitis.

Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pankreatitis:

vedvarende svære mavesmerter. Resolution af pankreatitis er set efter seponering af

sitagliptin (med eller uden understøttende behandling), men der er indberettet meget

sjældne tilfælde af nekrotiserende eller hæmoragisk pankreatitis og/eller død. Hvis der er

mistanke om pankreatitis, bør Sitagliptin "Teva" og andre potentielt suspekte lægemidler

seponeres, og hvis mistanken om akut pankreatitis bekræftes, må behandlingen med

Sitagliptin "Teva" ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

pankreatitis i anamnesen.

Hypoglykæmi i kombination med andre anti-hyperglykæmiske lægemidler

Der er foretaget kliniske undersøgelser af sitagliptin som monoterapi og som del af

kombinationsbehandling med lægemidler, der ikke er kendt for at medføre hypoglykæmi

55803_spc.docx

Side 3 af 19

(dvs. metformin og/eller en PPARγ-agonist). Her var hyppigheden for hypoglykæmi, der er

rapporteret for de patienter, der fik sitagliptin, den samme som hos de patienter, der fik

placebo. Hypoglykæmi er blevet observeret, når sitagliptin blev anvendt i kombination

med insulin eller et sulfonylurinstof. Derfor bør en lavere dosis af sulfonylurinstof eller

insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Sitagliptin udskilles via nyrerne. For at opnå den samme plasmakoncentration for

sitagliptin som hos patienter med normal nyrefunktion bør patienter med moderat eller

svær nyreinsufficiens samt ESRD-patienter med behov for hæmodialyse eller

peritonealdialyse have lavere doser (se pkt. 4.2 og 5.2).

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør

betingelserne for anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos

patienter, der er blevet behandlet med sitagliptin. Disse reaktioner er anafylaksi,

angioødem og eksfoliative hudreaktioner, herunder Stevens-Johnson syndrom. Disse

reaktioner startede inden for de første 3 måneder efter initiering af behandling, og nogle

rapporter kom efter første dosis. Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal

Sitagliptin "Teva" seponeres. Det skal vurderes, om der er andre potentielle årsager til

hændelsen, og alternativ diabetesbehandling skal indledes.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers indvirkning på sitagliptin

De kliniske data beskrevet nedenfor tyder på, at risikoen er lav for interaktioner af klinisk

betydning mellem lægemidler, der administreres samtidigt.

In vitro-undersøgelser tyder på, at det primære enzym, der er ansvarlig for sitagliptins

begrænsede metabolisme, er CYP3A4, og at CYP2C8 medvirker hertil. Hos patienter med

normal nyrefunktion spiller metabolisme, herunder metabolismen via CYP3A4, kun en

lille rolle i sitagliptin-clearance. Metabolisme kan derimod spille en mere betydningsfuld

rolle ved eliminationen af sitagliptin ved svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i

slutstadiet (ESRD). Derfor kan potente CYP3A4-hæmmere (dvs. ketoconazol, itraconazol,

ritonavir, clarithromycin) muligvis ændre sitagliptins farmakokinetik hos patienter med

svær nyreinsufficiens eller ESRD. Virkningen af potente CYP3A4-hæmmere hos patienter

med nyreinsufficiens har ikke været genstand for klinisk undersøgelse.

In vitro-transportundersøgelser har vist, at sitagliptin er et substrat for p-glykoprotein og

organisk aniontransporter-3 (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin hæmmes in

vitro af probenecid, selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for at være

lav. Samtidig administration af OAT3-hæmmere er ikke vurderet in vivo.

Metformin: Samtidig administration af multiple doser af 1.000 mg metformin to gange om

dagen og 50 mg sitagliptin ændrede ikke sitagliptins farmakokinetik betydeligt hos

patienter med type 2- diabetes.

Ciclosporin: Der er udført en undersøgelse til vurdering af ciclosporins (en potent hæmmer

af p-glykoprotein) effekt på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en

55803_spc.docx

Side 4 af 19

enkelt oral 100 mg-dosis sitagliptin og en enkelt oral 600 mg-dosis ciclosporin øgede

sitagliptins AUC og C

med henholdsvis ca. 29 % og 68 %. Disse ændringer i sitagliptins

farmakokinetik blev ikke vurderet til at have klinisk relevans. Sitagliptins renale clearance

ændredes ikke signifikant. Der forventes derfor ingen klinisk betydende interaktioner med

andre p-glykoproteinhæmmere.

Sitagliptins indvirkning på andre lægemidler

Digoxin: Sitagliptin havde en lille effekt på digoxinkoncentrationen i plasma. Efter

administration af 0,25 mg digoxin samtidig med 100 mg sitagliptin daglig i 10 dage øgedes

plasma-AUC for digoxin gennemsnitligt med 11 % og plasma C

med gennemsnitligt 18

%. Der anbefales ingen dosisjustering af digoxin. Patienter, der har risiko for digoxin-

forgiftning, bør dog monitoreres for dette, når sitagliptin og digoxin administreres

samtidigt.

In vitro-data tyder på, at sitagliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP450-isoenzymer.

I kliniske undersøgelser ændrede sitagliptin ikke farmakokinetikken for metformin,

glyburid, simvastatin, rosiglitazon, warfarin eller orale kontraceptiva signifikant. Dette

giver in vivo-evidens for lav tilbøjelighed til at forårsage interaktion med substrater for

CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og organisk kationtransportør.

Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glykoprotein in vivo.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Data fra dyrestudier viser ingen virkning af sitagliptin-behandling på fertiliteten hos hanner

og hunner. Der findes ikke humane data.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af sitagliptin til gravide kvinder. Dyrestudier har

påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker er ukendt. På grund af mangel på humane data bør Sitagliptin "Teva" ikke

anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om sitagliptin udskilles i human modermælk. Dyrestudier har vist

udskillelse af sitagliptin i modermælk. Sitagliptin "Teva" bør ikke anvendes under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Sitagliptin "Teva" påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj

og betjene maskiner. Ved bilkørsel og betjening af maskiner bør der dog tages hensyn til,

at svimmelhed og søvnighed er rapporteret.

Desuden bør patienterne være opmærksomme på risikoen for hypoglykæmi, når Sitagliptin

"Teva" anvendes sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin.

55803_spc.docx

Side 5 af 19

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Alvorlige bivirkninger, herunder pankreatitis og overfølsomhed, er blevet rapporteret.

Hypoglykæmi er blevet rapporteret sammen med sulfonylurinstof (4,7 %-13,8 %) og

insulin (9,6 %) (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabel

Bivirkningerne ses nedenfor (tabel 1) inddelt i systemorganklasse og hyppighed.

Hyppighederne defineres som: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkningshyppighed identificeret i placebo-kontrollerede kliniske

undersøgelser med sitagliptin-monoterapi og efter markedsføring

Bivirkning

Bivirkningshyppighed

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner, herunder

anafylaktiske reaktioner

*,†

Hyppighed ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Interstitiel lungesygdom

Hyppighed ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Ikke almindelig

Opkastning

Hyppighed ikke kendt

Akut pankreatitis*

, †,‡

Hyppighed ikke kendt

Letal og ikke-letal hæmoragisk og

nekrotiserende pankreatitis

*,†

Hyppighed ikke kendt

Hud og subkutane væv

Pruritus*

Ikke almindelig

Angioødem

*,†

Hyppighed ikke kendt

Udslæt

*,†

Hyppighed ikke kendt

Urticaria

*,†

Hyppighed ikke kendt

Kutan vaskulitis

*,†

Hyppighed ikke kendt

Eksfoliative hudsygdomme, herunder

Stevens-Johnson Syndrom

*,†

Hyppighed ikke kendt

Bulløs pemfigoid*

Hyppighed ikke kendt

55803_spc.docx

Side 6 af 19

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi*

Hyppighed ikke kendt

Myalgi*

Hyppighed ikke kendt

Rygsmerter*

Hyppighed ikke kendt

Artropati*

Hyppighed ikke kendt

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion*

Hyppighed ikke kendt

Akut nyresvigt*

Hyppighed ikke kendt

* Bivirkninger identificeret ved bivirkningsovervågning efter markedsføring.

Se pkt. 4.4.

‡ Se det kardiovaskulære sikkerhedsstudie TECOS nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ud over de lægemiddelrelaterede bivirkninger, der er beskrevet ovenfor, var øvre

luftvejsinfektioner og nasopharyngitis medtaget under de bivirkninger, som blev

rapporteret uden hensyntagen til årsagssammenhæng med lægemidlet, og som forekom hos

mindst 5 % og hyppigst hos de patienter, som var i behandling med sitagliptin. Derudover

var osteoartritis og ekstremitetssmerter medtaget under de bivirkninger, som blev

rapporteret uden hensyntagen til årsagssammenhæng med lægemidlet, og som forekom

hyppigere hos patienter i behandling med sitagliptin (som ikke nåede niveauet på 5 %, men

som forekom med en incidens, der var > 0,5 % højere med sitagliptin i forhold til

incidensen i kontrolgruppen).

Nogle bivirkninger blev observeret hyppigere i undersøgelser med sitagliptin i

kombination med andre antidiabetika end i undersøgelser med sitagliptin som monoterapi.

Disse omfattede hypoglykæmi (hyppighed: meget almindelig ved kombinationsbehandling

med sulfonylurinstof og metformin), influenza (almindelig med insulin (med eller uden

metformin)), kvalme og opkastning (almindelig med metformin), flatulens (almindelig

med metformin eller pioglitazon), obstipation (almindelig ved kombinationsbehandling

med sulfonylurinstof og metformin), perifert ødem (almindelig med pioglitazon eller ved

kombinationsbehandling med pioglitazon og metformin), døsighed og diarré (ikke

almindelig med metformin) og mundtørhed (ikke almindelig med insulin (med eller uden

metformin)).

Kardiovaskulært sikkerhedsstudie TECOS

TECOS-studiet (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)

inkluderede 7.332 patienter, som blev behandlet med 100 mg sitagliptin daglig (eller 50

mg daglig, hvis eGFR ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

), og 7.339 patienter,

som fik placebo, i intention to treat-populationen. Begge behandlinger blev givet som

supplement til standardbehandling målrettet de regionale standarder for HbA1c og

kardiovaskulære risikofaktorer.

Den samlede incidens af alvorlige bivirkninger hos patienter i sitagliptin-armen var den

samme som hos patienter i placeboarmen.

I intention to treat-populationen var incidensen af svær hypoglykæmi blandt patienter, som

fik insulin og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, 2,7 % hos patienter i sitagliptin-armen

og 2,5 % hos patienter i placebo-armen. Blandt patienter, som ikke fik insulin og/eller et

sulfonylurinstof ved baseline, var incidensen af svær hypoglykæmi 1,0 % i sitagliptin-

55803_spc.docx

Side 7 af 19

armen og 0,7 % i placebo-armen. Incidensen af bekræftede tilfælde af pankreatitis var 0,3

% i sitagliptin-armen og 0,2 % i placebo-armen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Under kontrollerede kliniske undersøgelser med raske personer blev enkeltdoser på op til

800 mg sitagliptin administreret. Der blev observeret minimale forlængelser af QTc-

intervallet i en undersøgelse med en 800 mg-dosis sitagliptin, men disse blev ikke anset for

at være klinisk relevante. Der er ingen erfaring med doser over 800 mg i kliniske

undersøgelser. I fase I-undersøgelser med multipel dosering sås ingen dosisrelaterede

kliniske bivirkninger, når sitagliptin blev givet i doser på op til 600 mg daglig i perioder på

op til 10 dage og 400 mg daglig i perioder på op til 28 dage.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at benytte de sædvanlige understøttende

forholdsregler, f.eks. fjerne uabsorberet materiale fra mave-tarm-kanalen, sørge for klinisk

monitorering (herunder elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling om

nødvendigt.

Sitagliptin er kun moderat dialyserbart. I kliniske undersøgelser blev ca. 13,5 % af dosis

fjernet i løbet af en hæmodialysesession på 3-4 timer. Forlænget dialyse kan overvejes,

hvis det er klinisk hensigtsmæssigt. Det vides ikke, om sitagliptin er dialyserbart ved

peritonealdialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 10 BH 01. Antidiabetika. Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)-hæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Sitagliptin tilhører en klasse af orale anti-hyperglykæmiske lægemidler, der kaldes

dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-hæmmere. Den forbedring i den glykæmiske kontrol, som

blev observeret med dette lægemiddel, medieres via en stigning i de aktive inkretin-

hormoners niveauer. Inkretinhormoner, herunder glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) og

glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid (GIP), frigives i tarmene i løbet af dagen, og

niveauerne øges som reaktion på et måltid. Inkretinerne er en del af et endogent system,

55803_spc.docx

Side 8 af 19

som er involveret i den fysiologiske regulering af glucosehomøostase. Når blodglucose-

koncentrationen er normal eller forhøjet, bevirker GLP-1 og GIP en øget insulinsyntese og

frigørelsen af insulin fra de pankreatiske betaceller via intracellulære signalleringsveje,

som inddrager cyklisk AMP. Behandling med GLP-1 eller DPP-4-hæmmere i

dyremodeller af type 2-diabetes har vist sig at forbedre betacellernes reaktion på glucose

og at stimulere syntesen samt frigivelsen af insulin. Med højere insulinniveauer fremmes

glucoseoptagelsen i vævet. Desuden sænker GLP-1 glucagonsekretionen fra pankreatiske

alfaceller. Reducerede glucagonkoncentrationer fører, sammen med højere insulinniveauer,

til reduceret hepatisk glucoseproduktion, hvilket resulterer i fald i blodglucoseniveauerne.

Effekten af GLP-1 og GIP er glucoseafhængig, således at når blodglucosekoncentrationen

er lav, ses der ikke en stimulering af insulinfrigørelse og hæmning af glucagonsekretion af

GLP-1. Både mht. GLP-1 og GIP øges insulinstimulationen, når glucose stiger over de

normale koncentrationer. Desuden nedsætter GLP-1 ikke det normale glucagonrespons på

hypoglykæmi. Aktiviteten af GLP-1 og GIP begrænses af DPP-4-enzymet, som hurtigt

hydrolyserer inkretinhormonerne til inaktive produkter. Sitagliptin forhindrer DPP-4s

hydrolyse af inkretinhormoner, og øger dermed plasmakoncentrationerne af de aktive

former af GLP-1 og GIP. Ved at øge de aktive inkretinniveauer øger sitagliptin

insulinfrigørelsen og reducerer glucagonniveauet afhængigt af glucosekoncentrationen.

Hos patienter med type 2-diabetes med hyperglykæmi fører disse ændringer i insulin- og

glucagonniveauer til lavere hæmoglobin A1c (HbA1c) samt lavere koncentration af faste

plasmaglucose (FPG) og postprandial glucose (PPG). Sitagliptins glucoseafhængige

mekanisme er forskellig fra sulfonylurinstoffers mekanisme, som øger insulinsekretionen,

selv når glucosekoncentrationerne er lave og kan føre til hypoglykæmi hos patienter med

type 2-diabetes og hos normale forsøgspersoner. Sitagliptin er en potent og høj-selektiv

hæmmer af enzymet DPP-4 og hæmmer ikke de nært beslægtede enzymer DPP-8 eller

DPP-9 ved terapeutiske koncentrationer.

I en 2-dages undersøgelse med raske forsøgspersoner øgede sitagliptin alene den aktive

GLP-1-koncentration, hvorimod metformin alene øgede den aktive og totale GLP-1-

koncentration i tilsvarende grad. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde

en additiv effekt på den aktive GLP-1-koncentration. Sitagliptin, men ikke metformin,

øgede den aktive GIP-koncentration.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sitagliptin forbedrede totalt set den glykæmiske kontrol, når det blev givet som monoterapi

eller som kombinationsbehandling (se tabel 2).

Der er udført to undersøgelser, der vurderede effekt og sikkerhed af sitagliptin-monoterapi.

Behandling med 100 mg sitagliptin en gang daglig som monoterapi gav signifikante

forbedringer i HbA1c, i faste-plasma-glucose (FPG) og i 2-timers postprandial glucose (2-

timers PPG), når det blev sammenlignet med placebo i to undersøgelser, hvoraf den ene

var af 18 ugers varighed og den anden af 24 ugers varighed. Forbedring i surrogatmarkører

for betacellefunktionen, inklusive HOMA-β (homøostatisk modelvurdering-β),

proinsulin/insulin-ratio samt resultater for betacellereaktioner fra en frequently sampled

meal tolerance test blev observeret. Den observerede incidens af hypoglykæmi hos de

patienter, der blev behandlet med sitagliptin, var den samme som for placebo. I

undersøgelserne blev kropsvægten ikke øget fra baseline ved behandling med sitagliptin,

mens der sås en lille vægtreduktion hos patienter, der fik placebo.

I to 24-ugers undersøgelser gav 100 mg sitagliptin en gang daglig som supplerende

behandling, den ene i kombination med metformin og den anden med pioglitazon, en

55803_spc.docx

Side 9 af 19

signifikant glykæmisk forbedring, sammenlignet med placebo. Ændringen i kropsvægt i

forhold til baseline var den samme for patienter, der blev behandlet med sitagliptin i

forhold til placebo. I disse undersøgelser var incidensen af hypoglykæmi den samme, som

blev rapporteret for patienter, der var blevet behandlet med sitagliptin eller placebo.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekten samt

sikkerheden af sitagliptin (100 mg en gang daglig) som supplement til glimepirid alene

eller glimepirid i kombination med metformin. Supplering af sitagliptin til enten glimepirid

alene eller til glimepirid og metformin gav signifikant glykæmiske forbedringer. Patienter,

der blev behandlet med sitagliptin havde en moderat vægtøgning sammenlignet med de

patienter, der fik placebo.

Et 26-ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere sitagliptins effekt og

sikkerhed (100 mg en gang daglig) som supplement til kombinationen pioglitazon plus

metformin. Sitagliptin som supplement til pioglitazon og metformin forbedrede de

glykæmiske parametre signifikant. Ændring i kropsvægt i forhold til baseline var den

samme hos patienter, der blev behandlet med sitagliptin og hos patienter, der fik placebo.

Incidensen af hypoglykæmi var også den samme hos sitagliptinbehandlede og

placebobehandlede patienter.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekt og

sikkerhed af sitagliptin (100 mg en gang daglig) som supplement til insulin (ved en stabil

dosis i mindst 10 uger) med eller uden metformin (mindst 1.500 mg). Hos patienter, der

tog forblandet insulin, var den gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E/dag. Hos patienter, der

tog ikke-forblandet insulin (middellangt-/langtidsvirkende), var den gennemsnitlige

daglige dosis 44,3 E/dag. Tillæg af sitagliptin til insulin gav signifikante forbedringer i de

glykæmiske parametre. Med hensyn til kropsvægt var der ingen ændring af betydning i

forhold til baseline i nogen af grupperne.

I en 24-ugers placebokontrolleret faktoriel undersøgelse af initialbehandling gav 50 mg

sitagliptin to gange daglig i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange

daglig) en signifikant glykæmisk forbedring sammenlignet med begge former for

monoterapi. Reduktionen i kropsvægt med kombinationen af sitagliptin og metformin var

den samme som den, der blev observeret med metformin alene eller placebo. Der var ingen

ændring i forhold til baseline for patienter på sitagliptin alene. Incidensen af hypoglykæmi

var den samme på tværs af behandlingsgrupperne.

55803_spc.docx

Side 10 af 19

Tabel 2. HbA

1c

-resultater i placebokontrollerede monoterapi- og kombinations-

terapiundersøgelser*

Undersøgelse

Gennemsnitlig

baseline

HbA

1c

(%)

Gennemsnitlig

ændring fra

baseline

HbA

1c

(%)

Placebo-

korrigeret

gennemsnitlig

ændring i HbA

1c

(%)

(95 % CI)

Monoterapiundersøgelser

100 mg sitagliptin en gang

daglig

(N=193)

-0,5

-0,6

(-0,8; -0,4)

100 mg sitagliptin en gang

daglig

ΙΙ

(N=229)

-0,6

-0,8

(-1,0; -0,6)

Kombinationsterapiundersøgelser

100 mg sitagliptin en gang

daglig som supplement til

metforminbehandling

ΙΙ

(N=453)

-0,7

-0,7

(-0,8; -0,5)

100 mg sitagliptin en gang

daglig som supplement til

pioglitazonbehandling

ΙΙ

(N=163)

-0,9

-0,7

(-0,9; -0,5)

100 mg sitagliptin en gang

daglig som supplement til

glimepiridbehandling

ΙΙ

(N=102)

-0,3

-0,6

(-0,8; -0,3)

100 mg sitagliptin en gang

daglig som supplement til

glimepirid +

metforminbehandling

ΙΙ

(N=115)

-0,6

-0,9

(-1,1; -0,7)

100 mg sitagliptin en gang

daglig som supplement til

igangværende behandling

Med pioglitazon +

metformin (N=152)

-1,2

-0,7

(-1,0; -0,5)

Initialbehandling (to

gange daglig)

ΙΙ

: 50 mg

sitagliptin + 500 mg

metformin (N=183)

-1,4

-1,6

(-1,8; -1,3)

Initialbehandling (to

gange daglig)

ΙΙ

: 50 mg

sitagliptin + 1.000 mg

metformin (N=178)

-1,9

-2,1

(-2,3; -1,8)

100 mg sitagliptin en gang

daglig som supplement til

insulin-(+/-

metformin)behandling

ΙΙ

(N=305)

-0,6

-0,6

(-0,7; -0,4)

55803_spc.docx

Side 11 af 19

Population; alle behandlede patienter (analyse med henblik på behandling)

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for status for tidligere

antihyperglykæmisk behandling og baselineværdi.

p<0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling.

(%) i 18. uge

ΙΙ

(%) i 24. uge

(%) i 26. uge

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for anvendelse af metformin ved

besøg 1 (ja/nej), anvendelse af insulin ved besøg 1 (forblandet versus ikke-forblandet

[middellangt- eller langtidsvirkende]) samt baseline-værdi. Behandling baseret på

stratum- (anvendelse af metformin og insulin) interaktioner var ikke signifikant (p >

0,10).

En 24-ugers aktiv (metformin)-kontrolleret undersøgelse blev designet til vurdering af

effekt og sikkerhed af 100 mg sitagliptin en gang daglig (N=528) sammenlignet med

metformin (N=522) hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og motion,

og som ikke var i antihyperglykæmisk behandling (uden behandling i mindst 4 måneder).

Den gennemsnitlige metformin-dosis var ca. 1.900 mg/dag. Reduktionen i HbA

i forhold

til de gennemsnitlige baselineværdier på 7,2 % var -0,43 % for sitagliptin og -0,57 % for

metformin (Per Protocol Analysis). Overordnet var incidensen for gastrointestinale

bivirkninger, som blev anset for at være lægemiddelrelaterede, 2,7 % hos patienter, der fik

sitagliptin, sammenlignet med 12,6 % hos de patienter, der fik metformin. Incidensen af

hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne (sitagliptin 1,3

%; metformin 1,9 %). Kropsvægten faldt i forhold til baseline i begge grupper (sitagliptin

-0,6 kg; metformin -1,9 kg).

I en undersøgelse af effekt og sikkerhed af tillægsbehandling med 100 mg sitagliptin en

gang daglig eller glipizid (et sulfonylurinstof) til patienter med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metforminmonoterapi, var sitagliptin sammenlignelig med glipizid mht.

reduktion af HbA

. Den gennemsnitligt anvendte glipiziddosis var 10 mg daglig, og ca. 40

% af patienterne havde behov for en glipiziddosis på ≤ 5 mg/dag i hele undersøgelses-

perioden. Imidlertid ophørte flere patienter i sitagliptingruppen med behandling på grund

af manglende effekt end i glipizidgruppen. De patienter, der blev behandlet med sitagliptin,

udviste et signifikant gennemsnitligt fald i kropsvægt i forhold til baseline sammenlignet

med en signifikant vægtøgning hos patientgruppen, der fik glipizid (-1,5 versus +1,1 kg). I

denne undersøgelse forbedredes proinsulin/insulinratioen, der er en markør for

effektiviteten af insulinsyntese og -sekretion, med sitagliptin og forværredes med

glipizidbehandling. Incidensen af hypoglykæmi i gruppen, som blev behandlet med

sitagliptin (4,9 %), var signifikant lavere end i glipizidgruppen (32,0 %).

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse med 660 patienter blev designet til at

vurdere den insulinbesparende effekt og sikkerheden af sitagliptin (100 mg en gang daglig)

som supplement til insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under

optrapning af insulinbehandling. HbA

ved baseline var 8,74 %, og insulindosis ved

baseline var 37 IE/dag. Patienterne blev instrueret i at titrere deres dosis af insulin glargin

på basis af fasteglucose fra fingerprikmålinger. I uge 24 var stigningen i daglig insulindosis

19 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, og 24 IE/dag hos de

patienter, der blev behandlet med placebo. Reduktionen i HbA

hos de patienter, der blev

behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin), var -1,31 %

sammenlignet med -0,87 % hos de patienter, der blev behandlet med placebo og insulin

(med eller uden metformin), en forskel på -0,45 % (95 % konfidensinterval: -0,60; -0,29).

55803_spc.docx

Side 12 af 19

Incidensen af hypoglykæmi var 25,2 % hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin

og insulin (med eller uden metformin), og 36,8 % hos de patienter, der blev behandlet med

placebo og insulin (med eller uden metformin). Forskellen skyldtes hovedsageligt en

højere procentdel af patienter i placebogruppen, som oplevede 3 eller flere episoder med

hypoglykæmi (9,4 versus 19,1 %). Der var ingen forskel i incidensen af svær

hypoglykæmi.

Der er hos patienter med moderat til svær nyreinsufficiens udført en undersøgelse, hvor

sitagliptin 25 eller 50 mg daglig blev sammenlignet med glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag.

Denne undersøgelse omfattede 423 patienter med kronisk nyreinsufficiens (estimeret

glomerulær filtrationshastighed <50 ml/min). Efter 54 uger var den gennemsnitlige

reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,76 % med sitagliptin og -0,64 % med glipizid

(Per Protocol Analysis). I denne undersøgelse var virknings- og sikkerhedsprofilen for

sitagliptin 25 eller 50 mg en gang daglig generelt den samme som i andre monoterapi-

undersøgelser hos patienter med normal nyrefunktion. Incidensen af hypoglykæmi i

sitagliptingruppen (6,2 %) var signifikant lavere end i glipizidgruppen (17,0 %). Der var

også signifikant forskel mellem grupperne med hensyn til ændring i kropsvægt ved

baseline (sitagliptin - 0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Der er udført endnu en undersøgelse, hvor 25 mg sitagliptin en gang daglig blev

sammenlignet med glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag hos 129 patienter med ESRD, som var i

dialyse. Efter 54 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,72 % med sitagliptin og -0,87 % med glipazid. I denne undersøgelse var virknings- og

sikkerhedsprofilen for 25 mg sitagliptin én gang daglig generelt den samme som i andre

monoterapiundersøgelser hos patienter med normal nyrefunktion. Incidensen af

hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne (sitagliptin 6,3

%; glipizid 10,8 %).

I en anden undersøgelse med 91 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyreinsufficiens

(kreatininclearance <50 ml/min) var sikkerhed og tolerabilitet for sitagliptinbehandling

med 25 eller 50 mg en gang daglig generelt den samme som for placebo. Desuden var den

gennemsnitlige reduktion i HbA

(sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) og FPG

(sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) efter 12 uger generelt de samme som i andre

monoterapiundersøgelser hos patienter med normal nyrefunktion (se pkt. 5.2).

TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i en intention to treat-population

med HbA

≥ 6,5 til 8,0 % med påvist hjerte-kar-sygdom. Patienterne fik 100 mg sitagliptin

(7.332) daglig (eller 50 mg daglig, hvis eGFR ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73

) eller placebo (7.339) som supplement til standardbehandling målrettet de regionale

standarder for HbA

og kardiovaskulære risikofaktorer. Patienter med eGFR < 30

ml/min/1,73 m

blev ikke inkluderet i studiet. Studiepopulationen bestod af 2.004 patienter

≥ 75 år og 3.324 patienter med nedsat nyrefunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m

I løbet af studiet var den samlede estimerede gennemsnitlige forskel (standardafvigelse

(SD)) i HbA

mellem sitagliptingruppen og placebogruppen 0,29 % (0,01), 95 % CI (-

0,32; -0,27); p < 0,001. Det primære kardiovaskulære endepunkt var sammensat af første

forekomst af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller

hospitalsindlæggelse på grund af ustabil angina. Sekundære kardiovaskulære endepunkter

bestod af første forekomst af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt eller ikke-

letal apopleksi samt første forekomst af de enkelte komponenter i det primære

55803_spc.docx

Side 13 af 19

sammensatte endepunkt, død uanset årsag og hospitalsindlæggelse på grund af kongestivt

hjertesvigt.

Med en median opfølgningstid på 3 år øgede sitagliptin som supplement til

standardbehandling ikke risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (major

adverse cardiovascular events - MACE) eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt

sammenlignet med standardbehandling uden sitagliptin hos patienter med type 2-diabetes

(tabel 3).

Tabel 3. Hyppighed af sammensatte kardiovaskulære endepunkter og vigtige

sekundære endepunkter

100 mg sitagliptin

Placebo

Hazard

ratio (95 %

CI)

p-

værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

*

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

*

Analyse i intention to treat-populationen

Antal patienter

7.332

7.339

0,98 (0,89-

1,08)

<0,001

Primært sammensat

endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-

letalt myokardieinfarkt, ikke-

letal apopleksi eller

hospitalsindlæggelse pga.

ustabil angina)

(11,4)

(11,6)

Sekundært sammensat

endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-

letal apopleksi eller

hospitalsindlæggelse pga.

ustabil apopleksi)

(10,2)

(10,2)

0,99 (0,89-

1,10)

<0,001

Sekundære endepunkter

Kardiovaskulær død

(5,2)

(5,0)

1,03 (0,89-

1,19)

0,711

Alle tilfælde af

myokardieinfarkt (letale og

ikke-letale)

(4,1)

(4,3)

0,95 (0,81-

1,11)

0,487

Alle tilfælde af apopleksi

(letale og ikke-letale)

(2,4)

(2,5)

0,97 (0,79-

1,19)

0,760

Hospitalsindlæggelse pga.

ustabil angina

(1,6)

(1,8)

0,90 (0,70-

1,16)

0,419

Død uanset årsag

(7,5)

(7,3)

1,01 (0,90-

1,14)

0,875

Hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt

(3,1)

(3,1)

1,00 (0,83-

1,20)

0,983

Incidensrate pr. 100 patientår er beregnet som 100 × (samlet antal patienter med ≥ 1

hændelse i løbet af en egnet eksponeringsperiode pr. samlet antal patientår med

opfølgning).

Baseret på en Cox-model stratificeret ud fra region. For sammensatte endepunkter svarer

p-værdierne til en test af noninferioritet, der tilstræber at vise, at hazard ratio er mindre

end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdierne til en test af forskellene i hazard

ratio.

55803_spc.docx

Side 14 af 19

Analysen af hospitalsindlæggelser pga. hjertesvigt blev justeret for hjertesvigt i

anamnesen ved baseline.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med sitagliptin hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske

population ved type 2-diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en 100 mg-dosis til raske personer absorberedes sitagliptin

hurtigt. Peak plasma-koncentrationer (median T

) forekom 1-4 timer efter dosering,

gennemsnitlig plasma-AUC for sitagliptin var 8,52 μM•hr, C

var 950 nM. Sitagliptins

absolutte biotilgængelighed er ca. 87 %. Eftersom samtidig administration af et fedtrigt

måltid sammen med sitagliptin ikke havde nogen effekt på farmakokinetikken, kan

Sitagliptin "Teva" administreres med eller uden mad.

Plasma-AUC for sitagliptin øgedes proportionalt med dosis. Dosisproportionaliteten blev

ikke fastslået for C

og C

øgedes mere end dosisproportionalt og C

øgedes

mindre end dosisproportionalt).

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state efter en enkelt intravenøs dosis på

100 mg sitagliptin til raske personer er ca. 198 liter. Den fraktion af sitagliptin, som er

reversibelt bundet til plasmaproteiner, er lav (38 %).

Biotransformation

Sitagliptin metaboliseres i mindre grad og elimineres primært uændret i urinen. Ca. 79 %

af sitagliptin udskilles uændret i urinen.

Efter en [

C] oral sitagliptin-dosis udskiltes ca. 16 % af radioaktiviteten som sitagliptin-

metabolitter. Seks metabolitter blev påvist på sporstofniveau og forventes ikke at bidrage

til sitagliptins DPP-4-hæmmende aktivitet i plasma. In vitro-undersøgelser indikerede, at

det enzym, der primært er ansvarlig for sitagliptins begrænsede metabolisering, er

CYP3A4, med medvirken fra CYP2C8.

In vitro-data viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP-isozymerne CYP3A4, 2C8,

2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eller 2B6, og det inducerer ikke CYP3A4 og CYP1A2.

Elimination

Efter administration af en oral [

C] sitagliptin-dosis til raske personer elimineredes ca. 100

% af den administrerede radioaktivitet i fæces (13 %) eller urin (87 %) inden for en uge

efter dosering. Den tilsyneladende terminale halveringstid (t

) efter indgift af en 100 mg

oral dosis sitagliptin var ca. 12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt efter flere

doser. Den renale clearance var ca. 350 ml/min.

Elimination af sitagliptin foregår primært via renal udskillelse og omfatter aktiv tubulær

sekretion. Sitagliptin er et substrat for humant organisk aniontransporter-3 (hOAT-3), som

kan være involveret i den renale elimination af sitagliptin. Den kliniske relevans af hOAT-

55803_spc.docx

Side 15 af 19

3 i sitagliptin-transport er ikke fastslået. Sitagliptin er også et substrat for p-glykoprotein,

som også kan være involveret i sitagliptins renale elimination. Ciclosporin, en p-

glykoproteinhæmmer, reducerede dog ikke sitagliptins renale clearance. Sitagliptin er ikke

et substrat for OCT2, OAT1 eller PEPT1/2 transportere. In vitro hæmmede sitagliptin ikke

OAT3 (IC50=160 μM) eller p-glykoprotein (op til 250 μM) medieret transport ved

terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I en klinisk undersøgelse havde sitagliptin en

lille effekt på digoxinkoncentrationerne i plasma, som tyder på, at sitagliptin kan være en

svag hæmmer af p-glykoprotein.

Patientkarakteristika

Sitagliptins farmakokinetik var generelt den samme hos raske personer og hos patienter

med type 2-diabetes.

Nyreinsufficiens

I en åben undersøgelse med enkeltdosis blev farmakokinetikken for en reduceret dosis

sitagliptin (50 mg) vurderet hos patienter med varierende grader af kronisk

nyreinsufficiens sammenlignet med normale raske kontrolpersoner. Undersøgelsen

omfattede patienter med nyreinsufficiens klassificeret på basis af kreatininclearance som

let (50 til <80 ml/min), moderat (30 til <50 ml/min) og svær (<30 ml/min) samt patienter

med ESRD i hæmodialyse.

Patienter med let nyreinsufficiens havde ikke en klinisk relevant stigning i

plasmakoncentrationen af sitagliptin sammenlignet med de normale raske kontrolpersoner.

Der blev observeret en stigning til ca. det dobbelte i sitagliptins plasma-AUC hos patienter

med moderat nyreinsufficiens, og en stigning til ca. det firdobbelte blev observeret hos

patienter med svær nyreinsufficiens og hos patienter med ESRD i hæmodialyse

sammenlignet med normale raske kontrolpersoner. Sitagliptin elimineredes moderat ved

hæmodialyse (13,5 % over en 3-4 timers hæmodialysesession med start 4 timer efter

dosering). For at opnå den samme plasmakoncentration for sitagliptin som hos patienter

med normal nyrefunktion bør patienter med moderat og svær nyreinsufficiens samt ESRD-

patienter med behov for dialyse have lavere doser (se pkt. 4.2.).

Leverinsufficiens

Dosisjustering af sitagliptin er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat

leverinsufficiens (Child-Pugh score ≤9). Der er ingen klinisk erfaring for patienter med

svær leverinsufficiens (Child-Pugh score >9), men da sitagliptin primært elimineres renalt,

forventes svær leverinsufficiens ikke at påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder. Alder havde ingen klinisk relevant

indflydelse på sitagliptins farmakokinetik baseret på en farmakokinetisk populations-

analyse af fase I- og fase II-data. Ældre patienter (65-80 år) havde ca. 19 % højere

sitagliptin-plasmakoncentrationer sammenlignet med yngre patienter.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført undersøgelser med anvendelse af sitagliptin til børn.

Andre patientkarakteristika

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af køn, race eller body mass index (BMI). Disse

karakteristika havde ingen klinisk relevant virkning på sitagliptins farmakokinetik på basis

55803_spc.docx

Side 16 af 19

af en sammensat analyse af fase I farmakokinetiske data og en farmakokinetisk

populationsanalyse af fase I- og fase II-data.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev observeret nyre- og levertoksicitet hos gnavere ved systemiske eksponerings-

niveauer, der var 58 gange højere end eksponeringsniveauet for mennesker, mens no

effect-niveauet fandtes ved niveauet 19 gange højere end eksponeringsniveauet for

mennesker. Abnormiteter af fortænderne observeredes hos rotter ved en eksponering, der

var 67 gange højere end det kliniske eksponeringsniveau. No effect-niveauet for dette fund

var 58 gange højere på basis af 14-ugers rotteundersøgelsen. Relevansen af dette fund for

mennesker er ukendt. Hos hunde er der ved et eksponeringsniveau på over 23 gange den

kliniske eksponering observeret forbigående behandlingsrelaterede fysiske tegn. Nogle af

disse tyder på neural toksicitet: vejrtrækning med åben mund, spytafsondring, hvid

skummende opkastning, ataksi, skælven, nedsat aktivitet og/eller krum stilling. Histologisk

blev der desuden observeret en meget let til let degeneration af skeletmuskulaturen ved

doser svarende til en systemisk eksponering, der var ca. 23 gange højere end i mennesker.

Tilsvarende forandringer var ikke til stede ved en eksponering, der var 6 gange højere end

den kliniske eksponering.

Prækliniske undersøgelser har ikke vist, at sitagliptin er genotoksisk. Sitagliptin var ikke

karcinogent hos mus. Hos rotter var der en øget forekomst af hepatiske adenomer og

carcinomer ved en systemisk eksponering, der var 58 gange højere end eksponeringen for

mennesker. Eftersom hepatotoksicitet har vist sig at korrelere med induktion af hepatisk

neoplasi hos rotter, var denne øgede forekomst af hepatiske tumorer sandsynligvis

sekundær til kronisk hepatisk toksicitet ved denne høje dosis. På grund af den høje

sikkerhedsmargin (19 gange på dette no effect-niveau), anses disse neoplastiske ændringer

ikke relevante for situationen hos mennesker.

Der blev ikke observeret bivirkninger i fertiliteten hos han- og hunrotter, der blev

behandlet med sitagliptin før og under parringsperioden.

Sitagliptin viste ingen bivirkninger i en præ- og postnatal udviklingsundersøgelse udført

med rotter.

Reproduktive toksicitetsundersøgelser viste en let behandlingsrelateret øget forekomst af

føtale ribbensdefekter (manglende, hypoplastiske og takkede ribben) hos rotteafkom ved

en systemisk eksponering på mere end 29 gange eksponeringen for mennesker. Maternel

toksicitet sås hos kaniner ved eksponeringsniveauer på mere end 29 gange eksponeringen

hos mennesker. På grund af de høje sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på en

relevant risiko for reproduktionen hos mennesker. Sitagliptin udskilles i betydelige

mængder i modermælken hos diegivende rotter (mælk/plasma-ratio: 4:1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Croscarmellosenatrium

55803_spc.docx

Side 17 af 19

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol, delvist hydrolyseret

Macrogol 3350

Titandioxid

Talcum

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Yderligere for 25 mg-tabletterne

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig OPA/aluminium/PVC-aluminium-blisterpakning.

Uigennemsigtig PVC/PE/PVdC/PE/PVC-aluminium-blisterpakning.

Gennemsigtig PVC/ACLAR/PVC-aluminium-blisterpakning.

Pakningsstørrelser: 14, 28, 28×1, 30, 50×1, 56, 56×1, 60, 84, 90, 98, 98×1, 100, 100×1,

120 og 120×1 tabletter eller 14, 28, 56 og 98 tabletter i en kalenderpakning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

55803_spc.docx

Side 18 af 19

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

55802

50 mg:

55803

100 mg:

55804

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

5. august 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

55803_spc.docx

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Active substance: reslizumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6218 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3912T/18

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

Ristaben (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristaben (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristaben (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5704 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1234/T/57

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Steglujan (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Steglujan (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Steglujan (Active substance: ertugliflozin / sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5698 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4313T/04

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Xelevia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Xelevia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Xelevia (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000762/T/0069

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Tesavel (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Tesavel (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Tesavel (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5518 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/910/T/65

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Januvia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Januvia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Januvia (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4511 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/722/T/65

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristaben (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristaben (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristaben (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3258 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2711/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3276 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Tesavel (Merck Sharp and Dohme Limited)

Tesavel (Merck Sharp and Dohme Limited)

Tesavel (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3256 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2711/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Xelevia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Xelevia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Xelevia (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3275 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/762/PSUSA/2711/20178

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Januvia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Januvia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Januvia (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3157 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2711/201708

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3013 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1369/201704

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2775 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Active substance: Arsenic trioxide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2778 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety