Simvastatin "Stada"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Simvastatin "Stada" 5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Simvastatin "Stada" 5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 31853
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

22. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Simvastatin "Stada", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

20746

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Simvastatin "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg, 10 mg, 20 mg eller 40 mg simvastatin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

5 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 79,50 mg lactose.

10 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 74,50 mg lactose.

20 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 149,0 mg lactose.

40 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 298,0 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

5 mg:

Gule, aflange, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side

og præget med "SVT" og "5".

10 mg: Hvide, aflange, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side

og præget med "SVT" og "10".

20 mg: Hvide, aflange, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side

og præget med "SVT" og "20".

40 mg: Hvide, aflange, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side

og præget med "SVT" og "40".

De filmovertrukne tabletter kan deles i 2 lige store doser.

31853_spc.doc

Side 1 af 20

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller kombineret dyslipidæmi, som supplement

til diætbehandling, når respons på diæt og anden non-farmakologisk behandling (f.eks.

motion, vægtreduktion) er utilstrækkelig.

Behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til diætbehandling

og anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke

er hensigtsmæssig.

Kardiovaskulær forebyggelse.

Reduktion af kardiovaskulær mortalitet og sygelighed hos patienter med manifest

atherosklerotisk kardiovaskulær sygdom eller diabetes mellitus, med enten normale eller

forøgede kolesterolniveauer, som supplement til reduktion af andre risikofaktorer og anden

kardioprotektiv behandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosisområdet er 5-80 mg/dag indgivet oralt som enkeltdosis om aftenen. Eventuelle

dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum. Der bør maksimalt gives 80

mg/dag, indgivet som enkeltdosis om aftenen. 80 mg-dosen anbefales kun til patienter med

alvorlig hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som

ikke har opnået målene for behandlingen ved lavere doser og når fordelene forventes at

opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).

Hyperkolesterolæmi

Patienten bør sættes på standard, kolesterolsænkende diæt og bør fortsætte med denne diæt

under behandlingen med simvastatin. Startdosis er sædvanligvis 10-20 mg/dag indgivet

som enkeltdosis om aftenen. Patienter, der har behov for stor reduktion af LDL-kolesterol

(mere end 45 %), kan starte på 20-40 mg/dag indgivet som enkeltdosis om aftenen.

Eventuelle dosisjusteringer bør foretages som angivet ovenfor.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Baseret på resultaterne fra et kontrolleret klinisk studie er den anbefalede startdosis

simvastatin 40 mg/dag om aftenen. Simvastatin bør anvendes som supplement til andre

lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL afærese) hos disse patienter eller hvis sådanne

behandlinger ikke er tilgængelige.

Kardiovaskulær forebyggelse

Dosis er sædvanligvis simvastatin 20 til 40 mg/dag indgivet som enkeltdosis om aftenen

hos patienter med høj risiko for koronar hjertesygdom (CHD med eller uden

hyperlipidæmi). Medicinsk behandling kan initieres samtidigt med diæt og motion.

Eventuelle dosisjusteringer bør foretages som angivet ovenfor.

31853_spc.doc

Side 2 af 20

Samtidig behandling

Simvastatin er effektivt alene eller kombineret med galdesyrebindende lægemidler.

Dosering bør foretages enten >2 timer før eller >4 timer efter indgivelse af et

galdesyrebindende lægemiddel.

Hos patienter i samtidig behandling med fibrater (undtagen gemfibrozil [se pkt. 4.3]) eller

fenofibrat, bør dosis af simvastatin ikke overstige 10 mg/dag. Hos patienter i behandling

med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med simvastatin, bør dosis

af simvastatin ikke overstige 20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Ændringer i dosering er som regel ikke nødvendig hos patienter med moderat

nyreinsufficiens. Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (creatinin clearance < 30

ml/min) bør doser over 10 mg/dag overvejes omhyggeligt, og om nødvendigt initieres

forsigtigt.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Anvendelse til børn og unge (10-17 år)

Til børn og unge (drenge Tanner stadie II og over, og piger, som har haft menstruation i

mindst 1 år, i alderen 10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, er den

anbefalede startdosis 10 mg en gang daglig, om aftenen. Børn og unge bør sættes på

standard, kolesterolsænkende diæt før simvastatin behandling igangsættes og bør fortsætte

med denne diæt under behandlingen med simvastatin.

Den anbefalede dosis er 10-40 mg/dag. Den maksimale anbefalede dosis er 40 mg/dag.

Dosis bør individualiseres i henhold til det anbefalede behandlingsmål som anbefalet i de

pædiatriske behandlingsrekommendationer (se pkt. 4.4 og 5.1). Dosisjusteringer bør

foretages med mindst 4 ugers mellemrum.

Erfaringen med simvastatin til pre-pubertære børn er begrænset.

Administrationsvej

Til oral anvendelse

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.

Aktiv leversygdom eller uforklarlige transaminaseforhøjelser.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Samtidig indgivelse af potente CYP3A4 hæmmere (stoffer, som øger AUC ca. 5 gange

eller mere), f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin,

clarithromycin, telithromycin og nefazodon (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

31853_spc.doc

Side 3 af 20

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Som andre HMG-CoA reduktasehæmmere, forårsager simvastatin ind imellem myopati,

der manifesterer sig som muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase

(CK) over ti gange den øvre normalgrænse (ULN).

Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt

sekundært til myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for

myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmeraktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret. I kliniske undersøgelser, hvor 41.413 patienter blev behandlet med

simvastatin og deraf 24.747 (ca. 60 %) blev inkluderet i undersøgelser med en median

follow-up i mindst 4 år, var incidensen af myopati ca. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved

henholdsvis 20, 40 og 80 mg/dag. I disse undersøgelser blev patienterne omhyggeligt

monitorerede og visse interagerende lægemidler blev udelukket.

I en klinisk undersøgelse af patienter med tidligere myokardieinfarkt blev patienterne

behandlet med simvastatin 80 mg/dag (mean follow-up 6,7 år), var incidensen af myopati

ca. 1 % sammenlignet med 0,02 % for patienter, der fik 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

tilfælde med myopati forekom under det første års behandling. Forekomsten af myopati

gennem hvert efterfølgende år af behandlingen var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, som fik simvastatin 80 mg sammenlignet med

andre statin-baserede behandlinger med tilsvarende LDL-C-sænkende virkning. Dosen på

80 mg simvastatin bør derfor kun anvendes til patienter med alvorlig hypercholesterolæmi

samt med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke har opnået målet for

behandlingen ved lavere doser samt når fordelene ved behandlingen forventes at opveje de

potentielle risici. Til de patienter, som tager 80 mg simvastatin og som behøver

interagerende lægemidler, bør der anvendes en lavere dosis simvastatin eller et alternativt

statin-baseret regime med lavere potentiale for lægemiddel-lægemiddel interaktioner (se

Forholdsregler til at reducere risiko for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner og

pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Reduceret effekt af transportproteiner

Nedsat funktion af transportprotein i leveren kan forøge den systemiske påvirkning af

simvastatin og forøge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat effekt kan

forekomme som resultat af hæmning af interagerende lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller

hos patienter der er bærere af SLCO1B1 c.521T>C genotype.

Patienter der er bærere af SLO1B1 gen allel kodning (c.521T>C) med mindre aktiv

OATP1B1 protein har en forøget systemisk påvirkning af simvastatin og en forøget risiko

for myopati.

Risikoen for myopati relateret til høj dosis simvastatin (80 mg) er generelt ca. 1% uden

genetisk testning. Baseret på resultaterne af SEARCH forsøget, har homozygote C allel

bærere (også kaldet CC), som behandles med 80 mg, 15% risiko for myopati indenfor 1 år,

imens risikoen for heterozygote C allel bærere (CT) er 1,5%. Den tilsvarende risiko er

0,3% hos patienter der har den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis muligt

bør der overvejes at foretages genetypebestemmelse for tilstedeværelse af C allel, som en

31853_spc.doc

Side 4 af 20

del af fordel-risiko vurderingen før udskrivelse af 80 mg simvastatin til individuelle

patienter og høje doser undgås hos dem der findes som bærere af CC genetype. Dog kan

fravær af dette gen ikke udelukke at myopati stadig kan forekomme.

Kreatinkinase måling

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter anstrengende motion eller ved tilstedeværelsen af

eventuelle andre tilsyneladende årsager til forøgelse af CK, da dette vil vanskeliggøre

værdifortolkningen. Hvis CK niveauerne er signifikant forhøjede ved baseline (>5 x ULN),

bør disse niveauer kontrolleres igen senest 5-7 dage senere for at bekræfte resultaterne.

Før behandling

Når behandling med simvastatin påbegyndes, eller dosis af simvastatin øges, skal alle

patienter informeres om risikoen for myopati og instrueres i straks at rapportere alle

uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed.

Forsigtighed bør udvises hos patienter med prædisponerende faktorer for rhabdomyolyse.

For at etablere en referenceværdi for baseline bør CK niveauet måles før behandlingsstart i

følgende situationer:

Ældre (>65 år).

Kvinder.

Nyresvækkelse.

Ukontrolleret hypothyroidisme.

Personlig eller familiær historie med arvelige muskulære lidelser.

Tidligere historie med muskulær toksicitet med statin eller fibrat.

Alkoholmisbrug.

I sådanne situationer skal risikoen ved behandlingen overvejes i relation til den mulige

gavn for patienten, og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet

en muskellidelse på et fibrat eller et statin, bør behandling med et andet medlem af samme

klasse kun initieres med forsigtighed. Hvis CK niveauerne er signifikant forhøjede ved

baseline (> 5 x ULN), bør behandling ikke initieres.

Under behandlingen

Hvis muskelsmerter, svaghed eller kramper opstår mens patienten er i behandling med et

statin, skal CK niveauerne måles. Hvis disse niveauer viser sig at være signifikant

forhøjede (> 5 x ULN), uden forudgående hård motion, bør behandlingen stoppes. Hvis de

muskulære symptomer er alvorlige og daglig forårsager ubehag, selvom CK niveauerne er

< 5 x ULN, bør ophør af behandlingen overvejes.

Hvis der er mistanke om myopati af andre årsager, skal behandlingen afbrydes.

Hvis symptomerne forsvinder og CK niveauerne bliver normale igen, kan re-initiering af

statin eller initiering af et alternativt statin overvejes med laveste dosis og med omhyggelig

monitorering.

Der er observeret en øget hyppighed af myopati hos patienter titreret til 80 mg (se pkt. 5.1).

Periodiske CK målinger anbefales, da de kan være anvendelige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er dog ingen sikkerhed for, at sådan en monitorering

vil forhindre myopati.

31853_spc.doc

Side 5 af 20

Behandling med simvastatin bør afbrydes midlertidigt få dage før en større operation, og

såfremt større medicinske eller kirurgiske hændelser indtræder.

Forholdsregler til reduktion af risiko for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner (se

også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af simvastatin

med potente hæmmere af CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon) samt gemfibrozil, ciclosporin og danazol. Anvendelse af

disse lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges også ved samtidig brug af amiodaron,

amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser af simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig brug af simvastatin

og fucidinsyre (se pkt. 4.5).

Som følge heraf, med henblik på CYP3A4 hæmmere, er brugen af simvastatin samtidig

med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV proteasehæmmere (f.eks.

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin og

nefazodon kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis behandling med potente CYP3A4

hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås, skal

simvastatin afbrydes (og anvendelse af et alternativt statin overvejes) under

behandlingsforløbet. Desuden bør der udvises forsigtighed, når simvastatin kombineres

med visse andre mindre potente CYP3A4 hæmmere: Fluconazol, verapamil, diltiazem (se

pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af grapefrugtjuice og simvastatin bør undgås.

Anvendelse af simvastatin sammen med gemfibrozil er kontraindiceret (se pkt. 4.3). På

grund af den øgede risiko for myopati og rhabdomyolyse bør dosis af simvastatin ikke

overstige 10 mg daglig til patienter, som tager simvastatin med andre fibrater, undtagen

fenofibrat (se pkt. 4.2 og 4.5). Der bør udvises forsigtighed ved ordination af fenofibrat

med simvastatin, da hvert lægemiddel kan forårsage myopati, når det gives alene.

Simvastatin med må ikke administreres samtidig med systemiske formuleringer af

fucidinsyre eller indenfor 7 dage efter endt behandling med fucidinsyre. Hos patienter,

hvor systemisk behandling med fucidin anses for at være essentiel, bør behandling med

statiner afbryders, mens patienten behandles med fucidin. Der er rapporteret tilfælde af

rhabdomyolyse (herunder dødsfald), hos patienter der har kombineret disse lægemidler (se

pkt. 4.5). Patienten bør rådes til at søge læge straks, hvis de oplever nogle symptomer på

muskelsvaghed, smerter eller ømhed. Behandling med statiner kan reintroduceres syv dage

efter den sidste dosis fucidinsyre. Under særlige omstændigheder, hvor forlænget

systemisk behandling med fucidinsyre er nødvendig, f.eks. ved behandling af alvorlige

infektioner, skal behovet for samtidig administrering af statiner og fucidinsyre vurderes

individuelt fra sag til sag og under nøje medicinsk overvågning.

Kombineret anvendelse af simvastatin ved højere doser end 20 mg/dag med amiodaron,

verapamil eller diltiazem bør undgås (se pkt. 4.2 og 4.5).

Patienter, som tager andre lægemidler, som har en moderat hæmmende virkning på

CYP3A4 samtidig med simvastatin, specielt højere simvastatin doser, kan have en forøget

risiko for myopati. Når simvastatin administreres samtidig med en moderat hæmmer af

31853_spc.doc

Side 6 af 20

CYP3A4 (lægemidler, som forhøjer AUC ca. 2-5 gange), kan en justering af simvastatin

dosen være nødvendig. For visse moderate CYP3A4 hæmmere f.eks. diltiazem, anbefales

en maksimum dosis på 20 mg simvastatin (se pkt. 4.2).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG/CoA reduktase hæmmere og lipid-modificerende doser (≥ 1 g/dag)

af niacin (nikotinsyre), hvert af disse lægemidler kan forårsage myopati, når de gives alene.

Læger, der overvejer kombineret behandling med simvastatin og lipid-modificerende doser

(≥ 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) eller lægemidler indeholdende niacin, bør omhyggeligt

opveje de potentielle fordele og risici og bør omhyggeligt monitorere patienter for alle tegn

og symptomer på muskelsmerter, ømhed eller svaghed, specielt i de første måneder af

behandlingen og når dosen af hvert af lægemidlerne forhøjes.

I en interim analyse af en igangværende klinisk outcome undersøgelse har en uafhængig

sikkerhedsmonitorerende komité identificeret en forekomst, højere end ventet, af myopati

hos kinesiske patienter, som fik simvastatin 40 mg og nikotinsyre/laropiprant 2000 mg/40

mg. Der bør derfor udvises forsigtighed, når kinesiske patienter behandles med simvastatin

(specielt ved doser på 40 mg eller mere) administreret samtidig med lipid-modificerende

doser (≥ 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) eller lægemidler indeholdende niacin. Da risikoen

for myopati med statiner er dosisrelateret, kan anvendelse af 80 mg simvastatin med lipid-

modificerende doser af niacin (≥ 1 g/dag) (nikotinsyre) eller lægemidler indeholdende

niacin ikke anbefales til kinesiske patienter. Det er ikke kendt, om der er en forøget risiko

for myopati hos andre asiatiske patienter behandlet med simvastatin samtidig med lipid-

modificerende doser (≥ 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) eller lægemidler indeholdende

niacin.

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Leverpåvirkning

I kliniske undersøgelser har man hos nogle få voksne patienter behandlet med simvastatin

set vedvarende stigninger (op til > 3 x ULN) i serumtransaminaser. Når simvastatin-

behandlingen blev afbrudt eller seponeret hos disse patienter, faldt transaminaseniveauerne

sædvanligvis langsomt til samme niveau som før behandlingen.

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver før behandlingen påbegyndes, og derefter når

det er klinisk indikeret. Patienter titreret til 80 mg dosis bør have yderligere en test før

titreringen, 3 måneder efter titrering op til 80 mg dosis, og periodisk derefter (f.eks.

halvårligt) det første behandlingsår. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter,

der udvikler forhøjede serumtransaminaseniveauer, og hos disse patienter bør målinger

gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminaseniveauerne

viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 x ULN og er vedvarende, bør

behandlingen afbrydes. Vær opmærksom på, at ALT kan udskilles fra musklerne, derfor

kan stigende ALT med CK indikere myopati (se Myopati/Rhabdomyolyse ovenfor).

Der har været sjældne rapporter efter markedsføring af fatale og ikke fatale leversvigt hos

patienter i behandling med statiner, inklusive simvastatin. Hvis der opstår alvorlige

31853_spc.doc

Side 7 af 20

leverskader med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller der forekommer

gulsot under behandling med simvastatin, skal behandlingen afbrydes øjeblikkeligt. Hvis

der ikke kan findes anden ætiologi, må behandling med simvastatin ikke påbegyndes igen.

Produktet bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der indtager store mængder

alkohol.

Som ved andre lipidsænkende stoffer er der fundet moderate (< 3 x ULN) stigninger af

serumtransaminase efter behandling med simvastatin. Disse forandringer viste sig hurtigt

efter påbegyndelse af behandlingen med simvastatin, var ofte forbigående, og var ikke

ledsaget af symptomer, og afbrydelse af behandlingen var ikke påkrævet.

Diabetes mellitus

Der er tegn på, at statiner kan øge blodsukkeret og hos visse patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, forhøjede triglycider,

hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale

retningslinjer.

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af visse statiner,

inklusive simvastatin, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere

dyspnø, tør hoste og forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber).

Hvis der er mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin

behandlingen afbrydes.

Pædiatrisk population

Anvendelse til børn og unge (10-17 år)

Sikkerhed og effekt af simvaststin til patienter mellem 10 og 17 år med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi er undersøgt i et kontrolleret studie med unge drenge (Tanner

stadie II og over) og piger, der har haft menstruation i mindst 1 år. Patienter behandlet med

simvastatin oplevede bivirkninger, der generelt var tilsvarende dem oplevet af patienter

behandlet med placebo. Doser over 40 mg er ikke undersøgt til denne patientgruppe. I

dette begrænsede kontrollerede studie var der ikke nogen synlig effekt på vækst eller

seksuel modning i de unge drenge eller piger. Der var heller ingen effekt på længden af

menstruations cyklus hos pigerne (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1). Unge kvinder bør rådgives om

passende kontraceptiva til brug under behandlingen med simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.6).

Hos patienter under 18 år, er effekt og sikkerhed ikke undersøgt for behandlingsperioder

over 48 uger, og langtidseffekten på den fysiske, intellektuelle og seksuelle modning er

ikke kendt. Simvastatin er ikke undersøgt hos patienter under 10 år, hos pre-pubertære

børn og pre-menstruelle piger.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjælden hereditær galactose-

intolerance, total lactase-mangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke anvende

dette lægemiddel.

31853_spc.doc

Side 8 af 20

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført på voksne.

Farmakodynamiske interaktioner

Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når det gives

alene

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, forøges ved samtidig indgivelse af

fibrater. Desuden er der farmakokinetisk interaktion med gemfibrozil, hvilket resulterer i

forhøjede simvastatin plasmaniveauer (se nedenfor under Farmakokinetiske interaktioner

samt pkt. 4.3 og 4.4). Når simvastatin og fenofibrat gives samtidig, er der ikke tegn på, at

risikoen for myopati overstiger summen af risici for de enkelte stoffer. Hvad angår andre

fibrater, er der ikke tilstrækkelige data tilgængelige med henblik på pharmacovigilance og

farmakokinetiske data. Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse har været associeret

med simvastatin administreret samtidig med lipid-modificerende doser af niacin (≥ 1

g/dag) (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Anbefalinger til ordination for interagerende stoffer er summeret i tabel nedenfor

(yderligere detaljer er givet i teksten; se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Lægemiddelinteraktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Interagerende stoffer

Anbefalinger til ordination

Potent CYP3A4 hæmmere, f.eks.:

Itraconazol

Ketoconazol

PosaconazolFluconazole

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV protease hæmmere (f.eks.

nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindikeret med simvastatin.

Andre fibrater (undtagen

fenofibrat)

Dosis må ikke overstige 10 mg daglig.

Fucidinsyre

Anbefales ikke med simvastatin

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Dosis må ikke overstige 20 mg simvastatin

daglig.

Grapefrugtjuice

Undgå grapefrugtjuice ved samtidig indtagelse

af simvastatin.

31853_spc.doc

Side 9 af 20

Andre lægemidlers påvirkning af simvastatin

Interaktioner med CYP3A4-hæmmere

Simvastatin er et substrat for cytokrom P450 3A4. Potente hæmmere af cytokrom P450

3A4 forøger risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at øge koncentrationen af HMG-

CoA reduktasehæmmeraktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Disse hæmmere

omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin,

telithromycin, HIV proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir og

nefazodon. Samtidig indgivelse af itraconazol resulterede i mere end en 10 gang forøgelse i

optagelsen af simvastatinsyre (den aktive β-hydroxysyre metabolit). Telithromycin

forårsagede en 11 gange forøgelse i optagelsen af simvastatinsyre.

Kombination med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV protease-

hæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin,

telithromycin and nefazodon er kontraindiceret, såvel som gemfibrozil, ciclosporin og

danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente CYP3A4 hæmmere (lægemidler, der

øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås, skal behandling med simvastatin

indstilles (og anvendelse af alternativt statin overvejes) under dette behandlingsforløb. Der

bør udvises forsigtighed, når simvastatin gives samtidigt med visse andre mindre potente

CYP3A4 hæmmere: Fluconazol, verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).

Fluconazol

Der er rapporteret sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig

administration af simvastatin og fluconazol (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse forøges ved samtidig indgivelse af ciclosporin og

simvastatin; anvendelse med ciclosporin er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Selvom mekanismen ikke er helt forstået, er det påvist at ciclosporin øger HMG-CoA

reduktase hæmmeres AUC. Forøgelsen af AUC for simvastatinsyren er delvist,

formodentlig, på grund af CYP3A4 hæmningen.

Danazol

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig indgivelse af danazol og

simvastatin; anvendelse med danazol er derfor kontraindiceret (pkt. 4.3 og 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil forøger AUC af simvastatinsyre 1,9 gange muligvis på grund af hæmning af

glukuronideringen (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration af gemfibrozil er

kontraindiceret.

Fucidinsyre

Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse kan forøges ved samtidig administrering af

systemisk fucidinsyre og statiner. Mekanismen af denne interaktion (hvad enten den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er stadig ukendt. Der er rapporteret

tilfælde af rhabdomyolyse (inklusive dødsfald) hos patienter der har anvendt denne

kombination af lægemidler.

Hvis behandling med fucidinsyre er nødvendig, bør simvastatinbehandlig afbrydes under

behandling med fucidinsyre, se også pkt. 4.4.

31853_spc.doc

Side 10 af 20

Amiodaron

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig indgivelse af amiodaron

med simvastatin (se pkt. 4.4). I en klinisk undersøgelse blev der blevet rapporteret myopati

hos 6 % af de patienter, der fik simvastatin 80 mg og amiodaron. Dosis af simvastatin bør

derfor ikke overstige 20 mg/dag til patienter i samtidig behandling med amiodaron.

Calciumkanalblokkere

Verapamil

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forhøjes ved samtidig administration af verapamil

med 40 mg eller 80 mg simvastatin (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede

samtidig indgivelse af verapamil i en 2,3 gange forøgelse i optagelse af simvastatinsyre,

delvist, formodentlig, på grund af CYP3A4 hæmningen. Derfor bør simvastatin dosis ikke

overstige 20 mg daglig for patienter, der samtidig får verapamil.

Diltiazem

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forhøjes ved samtidig administration af diltiazem

med 80 mg simvastatin (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk undersøgelse forårsagede

samtidig indgivelse af diltiazem en 2,7 gange forøgelse i optagelsen af simvastatinsyre,

formodentlig på grund af CYP3A4 hæmningen. Derfor bør simvastatin dosis ikke overstige

20 mg daglig for patienter, der samtidig får diltiazem.

Amlodipin

Patienter i behandling med amlodipin, som samtidig får simvastatin, her er øget risiko for

myopati. I en farmakokinetisk undersøgelse forårsagede samtidig administration af

amlodipin en forøget eksponering af simvastatinsyre på 1,6 gange. Dosis af simvastatin bør

derfor ikke overstige 20 mg daglig til patienter, som er i samtidig behandling med

amlodipin.

Moderate hæmmere af CYP3A4

Patienter, som tager andre lægemidler kendt for at have en moderat hæmmende virkning på

CYP3A4, samtidig med simvastatin, specielt ved højere doser, kan have en forøget risiko

for myopati (se pkt. 4.4).

Niacin (nikotinsyre)

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse har været associeret med simvastatin

administreret samtidig med lipid-modificerende doser (≥ 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre). I

en farmakokinetisk undersøgelse resulterede samtidig administration af en enkelt dosis af

nikotinsyre retard 2 g med simvastatin 20 mg i en moderat forhøjelse i AUC af simvastatin

og simvastatinsyre og i C

af plasmakoncentration af simvastatinsyre.

Grapefrugtjuice

Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidig indtagelse af store mængder

(over 1 liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en 7 gange forøgelse i

optagelsen af simvastatinsyre. Indtagelse af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og

simvastatin om aftenen medførte også en 1,9 gange forøgelse. Indtagelse af grapefrugtjuice

under behandling med simvastatin bør derfor undgås.

31853_spc.doc

Side 11 af 20

Colchicin

Hos patienter med nyreinsufficiens er der blevet rapporteret myopati og rhabdomyolyse

ved samtidig administration af colchicin og simvastatin. Tæt klinisk monitorering tilrådes

af patienter, som tager denne kombination.

Rifampicin

Da rifampicin er en potent CYP3A4 inducer, kan patienter, der er i langtidsbehandling med

rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose) opleve tab af simvastatins virkning. I en

farmakokinetisk undersøgelse med raske frivillige var arealet under plasma koncentrations-

kurven (AUC) for simvastatinsyre nedsat med 93 % ved samtidig administration af

rifampicin.

Simvastins virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Simvastatin har ikke nogen hæmmende virkning på cytochrom P450 3A4. Simvastatin

forventes derfor ikke at påvirke plasmakoncentrationen af stoffer, som metaboliseres via

cytochrom P450 3A4.

Orale antikoagulantia

I to kliniske undersøgelser, den ene med normale frivillige og den anden med

hyperkolesterolæmipatienter, gav simvastatin 20-40 mg daglig en beskeden øgning i effekt

af coumarin antikoagulantia: protrombintiden, rapporteret som International Normalized

Ratio (INR), forøgedes fra en baseline på henholdsvis 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i

undersøgelsen med frivillige og patientundersøgelsen. Meget sjældne tilfælde af forhøjet

INR er rapporteret. Hos patienter, der får coumarin antikoagulantia, bør protrombintiden

måles, før behandling med simvastatin påbegyndes og følges regelmæssigt i den tidlige del

af behandlingsforløbet for at sikre, at der ikke sker signifikant ændring i protrombintiden.

Når der er påvist stabil protrombintid, kan protrombintiden monitoreres med intervaller,

der sædvanligvis anbefales for patienter i behandling med coumarin antikoagulantia. Hvis

simvastatindosis ændres eller afbrydes, bør proceduren gentages. Simvastatinbehandling

har ikke været associeret med blødning eller med ændringer i protrombintid hos patienter,

der ikke tager antikoagulantia.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Simvastatin er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Sikkerheden hos gravide kvinder er ikke undersøgt. Der er ikke udført kliniske

undersøgelser med simvastatin hos gravide kvinder. Der har været sjældne rapporteringer

om kongenitte anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA reduktasehæmmere. I

en analyse af cirka 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der i første trimester blev

behandlet med simvastatin eller anden nært beslægtet HMG-CoA reduktasehæmmer, var

incidensen af kongenitte anomalier dog sammenlignelig med incidensen hos befolkningen i

almindelighed. Antallet af graviditeter var statistisk tilstrækkeligt til at udelukke en øgning

i kongenitte anomalier på 2,5 gang eller mere i forhold til den generelle incidens.

Selvom der ikke er tegn på, at incidensen af kongenitte anomalier hos børn født af

patienter, der tager simvastatin eller anden nært beslægtet HMG-CoA reduktasehæmmer,

afviger fra incidensen i befolkningen i almindelighed, kan maternel behandling med

Simvastatin "Stada" reducere føtalniveauerne af mevalonat, som er et forstadie i kolesterol-

31853_spc.doc

Side 12 af 20

biosyntesen. Arteriosklerose er en kronisk proces, og sædvanligvis skulle seponering af

lipidsænkende lægemidler under graviditeten kun have ringe indflydelse på den risiko, der

på langt sigt er forbundet med primær hyperkolesterolæmi. Af disse grunde må simvastatin

ikke gives til gravide kvinder, kvinder der forsøger at blive gravide, eller kvinder der tror,

de er gravide. Behandling med simvastatin skal suspenderes under graviditeten, eller indtil

det er fastslået, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3 og 5.3).

Amning

Det vides ikke, om simvastatin eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Da mange

lægemidler udskilles i modermælk, og da der er potentiel risiko for alvorlige bivirkninger,

må kvinder der tager simvastatin ikke amme deres børn (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Simvastatin har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene

maskiner.

Der skal dog tages højde for, når man kører bil eller betjener maskiner, at der har været

rapporteret sjældne tilfælde af svimmelhed efter markedsføringen.

4.8

Bivirkninger

Hyppigheden af følgende bivirkninger, som er blevet rapporteret under de kliniske studier

og/eller efter markedsføringen, er kategoriseret på grundlag af en vurdering af

incidenshyppighed i store, langvarige, placebokontrollerede kliniske undersøgelser

inklusive HPS og 4S med henholdsvis 20.536 og 4.444 patienter (se pkt. 5.1). Med henblik

på HPS blev kun alvorlige bivirkninger registreret såsom myalgi, forhøjede transaminaser i

serum og CK. Med henblik på 4S blev alle nedenfor nævnte bivirkninger registreret. Hvis

incidenshyppigheden for simvastatin var mindre end eller sammenlignelig med placebo i

disse undersøgelser, og der var spontane rapporter om rimeligt sammenlignelige

årsagssammenhænge, kategoriseret disse bivirkninger som "sjældne".

I HPS (se pkt. 5.1), hvori 20.536 patienter blev behandlet med enten simvastatin 40 mg/dag

(n = 10.269) eller placebo (n = 10.267), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige mellem

patienter behandlet med simvastatin 40 mg og patienter behandlet med placebo over

undersøgelsens gennemsnitlige 5 år. Antal behandlingsstop på grund af bivirkninger var

sammenlignelige (4,8 % af patienterne behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet

med 5,1 % af patienterne behandlet med placebo). Incidensen af myopati var 0,1 % for

patienter behandlet med simvastatin 40 mg. Forhøjede transaminaser (3 x ULN bekræftet

ved gentagen test) forekom hos 0,21 % (n = 21) af patienterne behandlet med simvastatin

40 mg sammenlignet med 0,09 % (n = 9) af patienterne behandlet med placebo.

Hyppigheden af bivirkninger er angivet i følgende rækkefølge

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Blod og lymfesystem

Sjælden: Anæmi

31853_spc.doc

Side 13 af 20

Immunsystemet

Meget sjælden: Anafylaksi

Psykiske forstyrrelser

Meget sjælden: Insomnia

Ikke kendt: Depression

Nervesystemet

Sjælden: Hovedpine, paræstesier, svimmelhed, perifer neuropati

Meget sjælden: Nedsat hukommelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke kendt: Interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4)

Mave-tarm-kanalen

Sjælden: Obstipation, abdominal smerte, flatulens, dyspepsi, diarré, kvalme, opkastning,

pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden: Hepatitis/gulsot

Meget sjælden: Fatalt og non-fatalt leversvigt

Hud og subkutane væv

Sjælden: Udslæt, pruritus, alopecia

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden: Myopati* (inklusive myositis), rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt (se

pkt. 4.4), myalgi, muskelkramper

* I en klinisk undersøgelse forekom myopati normalt hos patienter behandlet med

simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, behandlet med 20 mg/dag

(henholdsvis 1,0 % vs. 0,02 %) (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ikke kendt: Tendinopati, i nogle tilfælde kompliceret af ruptur; immunmedieret

nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4)

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt: Erektil dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Sjælden: Asteni

Der er rapporteret sjældne tilfælde af muligt hypersensitivitetssyndrom. Dette har

inkluderet nogle af følgende elementer: angioødem, lupus-lignende syndrom, polymyalgi

rheumatica, dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, ESR- forhøjelse,

arthritis og arthralgi, urticaria, fotosensitivitet, feber, rødme, dyspnø og utilpashed.

Undersøgelser

Sjælden: Stigning i serumtransaminaser (alanin aminotransferase, aspartat

aminotransferase, γ-glutamyl transpeptidase) (se pkt. 4.4 Leverpåvirkning), forhøjet

alkalisk fosfatase; stigning i serum CK niveauer (se pkt. 4.4).

31853_spc.doc

Side 14 af 20

Stigninger i HbA1c og faste serumglukose niveauer er rapporteret med statiner, inklusive

simvastatin.

Der har været sjældne postmarketing rapporter af kognitiv svækkelse (f.eks.

hukommelsestab, glemsomhed, amnesia, nedsat hukommelse, forvirring) associeret med

anvendelse af statiner, inklusive simvastatin. Rapporterne er generelt ikke-alvorlige og

reversible ved ophør af behandling med statin, med variable tidspunkter fra start af

symptom (1 dag til år) og opløsning af symptom (median på 3 uger).

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret ved brug af visse statiner:

Søvnforstyrrelser herunder mareridt

Seksuel dysfunktion

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Pædiatrisk population

Børn og unge (10-17 år)

I et 48 ugers studie med børn og unge (drenge Tanner stadie II og over, og piger, der har

haft menstruation i mindst 1 år) mellem 10 og 17 år med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n=175), var sikkerheden og tolerance profilen af gruppen behandlet

med simvastatin generelt tilsvarende gruppen behandlet med placebo. Langtidseffekten på

den fysiske, intellektuelle og seksuelle modning er ikke kendt. Ind til nu findes ikke

tilstrækkelige data ud over 1 års behandling (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er til dato kun rapporteret få tilfælde af overdosering; Den højeste dosis var 3,6 g. alle

patienter kom sig uden følgevirkninger. Der er ingen specifik behandling i tilfælde af

overdosering. I dette tilfælde bør der tages symptomatiske og afhjælpende forholdsregler.

4.10

Udlevering

31853_spc.doc

Side 15 af 20

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 01. HMG-CoA reduktasehæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den

tilsvarende aktive β-hydroxysyre form, som har en potent aktivitet i hæmningen af HMG-

CoA reduktase (3 hydroxy – 3 methylglutaryl CoA reduktase). Dette enzym katalyserer

omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i

kolesterols biosyntese.

Simvastatin har vist sig at reducere både normale og forhøjede LDL-C koncentrationer.

LDL er dannet af et meget low-density protein (VLDL) og kataboliseres overvejende af

den højaffinitive LDL receptor. Mekanismen i den LDL-sænkende effekt af simvastatin

kan indebære både reduktion af VLDL-kolesterol (VLDL-C) koncentrationen og induktion

af LDL receptoren, hvilket kan føre til reduceret produktion og forøget katabolisme af

LDL-C. Apolipoprotein B falder også markant under behandling med simvastatin.

Endvidere forøger simvastatin HDL-C moderat og reducerer plasma TG. Som et resultat af

disse forandringer reduceres totalkolesterol til HDL-C og LDL - til HDL-C.

Høj risiko for koronar hjertesygdom (CHD) eller eksisterende koronar hjertesygdom

I Heart Protection Study (HPS) blev effekten af behandling med simvastatin vurderet hos

20.536 patienter (i alderen 40-80 år) med eller uden hyperlipidæmi, og med koronar

hjertesygdom, andre okklusive arterielle sygdomme eller diabetes mellitus. I dette studie

blev 10.269 patienter behandlet med simvastatin 40 mg/dag, og 10.267 patienter blev

behandlet med placebo i en gennemsnitlig periode på 5 år. Ved baseline havde 6.793

patienter (33 %) LDL-C niveauer under 116 mg/dL; 5.063 patienter (25 %) havde niveauer

mellem 116 mg/dl og 135 mg/dl; og 8.680 patienter (42 %) havde niveauer højere end 135

mg/dl.

Behandling med simvastatin 40 mg/dag, sammenlignet med placebo, reducerede

signifikant risikoen for mortalitet af enhver årsag (1328 [12,9 %] for simvastatin-

behandlede patienter mod 1507 [14,7 %] for patienter, der havde fået placebo; p = 0,0003)

på grund af 18 % reduktion i den koronare dødelighedsprocent (587 [5,7 %] mod 707 [6,9

%]; p = 0,0005; absolut risikoreduktion på 1,2 %). Nedgangen i non-vaskulære dødsfald

nåede ikke statistisk signifikans. Simvastatin nedsatte også risikoen for større koronare

hændelser (et samlet resultat bestående af non-fatal MI eller CHD død) med 27 % (p <

0,0001). Simvastatin reducerede behovet for at gennemgå koronare revaskulariserings-

procedurer (inklusive koronar arterie by-pass operation eller perkutan transluminal koronar

angioplastik) og perifere og andre ikke-koronare revaskulariseringsprocedurer med

henholdsvis 30 % (p > 0,0001) og 16 % (p = 0,0006). Simvastatin reducerede risikoen for

slagtilfælde med 25 % (p < 0,0001), hvilket skyldes en 30 % reduktion i antallet af

iskæmiske slagtilfælde (p < 0,0001). Inden for gruppen af patienter med diabetes

reducerede simvastatin endvidere risikoen for at udvikle makrovaskulære komplikationer,

inklusive perifere revaskulariseringsprocedurer (operation eller angioplastik), amputation

af underekstremiteter eller sår på benene med 21 % (p = 0,0293). Den forholdsmæssige

reduktion i hændelseshyppigheden var identisk i hver undergruppe af de undersøgte

patienter, også dem uden koronar sygdom men som havde cerebrovaskulær eller perifer

31853_spc.doc

Side 16 af 20

arteriesygdom, mænd og kvinder, over eller under 70 år ved indgang i undersøgelsen, med

tilstedeværelse eller fravær af hypertension, og især dem med LDL kolesterol under 3,0

mmol ved inklusion.

I Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) blev effekten af behandling med

simvastatin på den totale mortalitet vurderet hos 4.444 patienter med CHD og

totalkolesterol ved baseline på 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). I dette multicenter studie,

som er randomiseret, dobbelt-blindt og placebokontrolleret, blev patienter med angina eller

tidligere myokardieinfarkt (MI) behandlet med diæt, standardpleje, og enten simvastatin

20-40 mg/dag (n = 2.221) eller placebo (n = 2.223) i en gennemsnitlig periode på 5,4 år.

Simvastatin reducerede risikoen for dødsfald med 30 % (absolut risikoreduktion på 3,3 %).

Risikoen for CHD dødsfald blev reduceret med 42 % (absolut risikoreduktion på 3,5 %).

Simvastatin reducerede også risikoen for alvorligere koronare hændelser (CHD dødsfald

samt hospitalsverificeret og ikke-symptomgivende non-fatal MI) med 34 %. Endvidere

reducerede simvastatin risikoen væsentligt for fatale og non-fatale cerebrovaskulære

hændelser (slagtilfælde og forbigående iskæmiske anfald) med 28 %. Der var ingen

statistisk signifikant forskel mellem grupperne med henblik på non-kardiovaskulær

mortalitet.

Undersøgelsen "The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol

and Homocysteine (SEARCH)" evaluerede virkningen af behandling med simvastatin 80

mg vs. 20 mg (median follow-up 6,7 år) på alvorlige vaskulære hændelser (MVEer,

defineret som fatal CHD, non-fatal MI, koronar revaskulariseringsprocedure, non-fatalt

eller fatalt slagtilfælde eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med

tidligere myokardieinfarkt. Der var ingen signifikant forskel i forekomsten af MVEer

mellem de 2 grupper; simvastatin 20 mg (n=1553; 25,7 %) vs. Simvastatin 80 mg (n=1477;

24,5 %); RR 0,94, 95 % CI: 0,88 til 1,01. Den absolutte forskel i LDL-C mellem de to

grupper under behandlingsforløbet af undersøgelsen var 0,35 ± 0,01 mmol/l.

Sikkerhedsprofilen var identisk mellem de to behandlingsgrupper bortset fra, at

forekomsten af myopati var ca. 1,0 % for patienter, som fik simvastatin 80 mg

sammenlignet med 0,02 % for patienter, som fik 20 mg. Ca. halvdelen af tilfældene med

myopati forekom i det første behandlingsår. Forekomsten af myopati i hvert efterfølgende

behandlingsår var ca. 0,1 %.

Primær Hyperkolesterolæmi og Kombineret Hyperlipidæmi

I undersøgelser, der sammenligner effekt og sikkerhed af simvastatin 10, 20, 40 og 80 mg

daglig hos patienter med hyperkolesterolæmi, var de gennemsnitlige LDL-C reduktioner

på henholdsvis 30, 38, 41 og 47 %. I undersøgelser med patienter med kombineret

(blandet) hyperlipidæmi, som fik simvastatin 40 mg og 80 mg, var middelreduktionerne for

triglycerider på henholdsvis 28 og 33 % (placebo: 2 %), og gennemsnitlige forøgelser af

HDL-C var henholdsvis13 og 16 % (placebo: 3 %).

Kliniske studier hos børn og unge (10-17 år)

I en dobbelt-blind, placebokontrolleret undersøgelse blev 175 patienter (99 drenge Tanner

stadie II og over, og 76 piger, der havde haft menstruation i mindst 1 år) mellem 10 og 17

år (gennemsnitsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (heFH)

randomiseret til simvastatin eller placebo i 24 uger (basis undersøgelse). Inklusion i

undersøgelsen krævede et baseline LDL-C niveau mellem 160 og 400 mg/dl, og mindst en

forælder med LDL-C niveau over 189 mg/dl. Dosis af simvastatin (en gang daglig om

aftenen) var 10 mg i de første 8 uger, 20 mg i de næste 8 uger og 40 mg derefter. I en 24

31853_spc.doc

Side 17 af 20

ugers udvidelse, blev 144 patienter udvalgt til at fortsætte behandlingen og fik simvastatin

eller placebo.

Simvastatin reducerede signifikant plasma niveauet af LDL-C, TG og Apo B. Resultaterne

fra udvidelsen ved 48 uger var sammenlignelige med resultaterne fra basis studiet. Efter 24

ugers behandling var det gennemsnitlige LDL-C niveau 124,9 mg/dl (imellem 64,0-289,0

mg/dl) i simvastatin 40 mg gruppen, sammenlignet med 207,8 mg/dl (imellem 128,0-334,0

mg/dl) i placebogruppen.

Efter 24 ugers simvastatinbehandling (med doser stigende fra 10 mg, 20 mg og op til 40

mg daglig i 8 ugers intervaller) sænkede simvastatin den gennemsnitlige LDL-C med 36,8

% (placebo: 1,1 % stigning fra baseline), Apo-B med 32,4 % (placebo: 0,5 %) og det

gennemsnitlige TG niveau med 7,9 % (placebo: 3,2 %) og forhøjede det gennemsnitlige

HDL-C niveau med 8,3 % (placebo: 3,6 %). Langtidseffekten af simvastatin på

kardiovaskulære tilfælde hos børn med heFH er ikke kendt.

Sikkerheden og effekten af doser over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos børn med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi. Langtidsvirkningen af simvastatinbehandling i

barndommen med henblik på at reducere morbiditet og mortalitet i voksenlivet er ikke

fastlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Simvastatin er en inaktiv lakton som nemt hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-

hydroxysyre, en potent HMG-CoA reduktasehæmmer. Hydrolyse finder hovedsageligt sted

i leveren; hydrolysehastigheden i humant plasma er meget langsom.

De farmakokinetiske egenskaber er undersøgt hos voksne. Farmakokinetiske data fra børn

og unge er ikke tilgængelige.

Absorption

Hos mennesker absorberes simvastatin godt, og det undergår udtalt first-pass metabolisme

i leveren. Ekstraktionen i leveren afhænger af levergennemblødningen. Leveren er det

primære virkningssted for den aktive form af stoffet. Tilgængeligheden af β-hydroxysyre i

den systemiske cirkulation efter en oral dosis simvastatin viste sig at være mindre end 5 %

af dosis. De aktive hæmmeres maksimale plasmakoncentration opnås ca. 1-2 timer efter

indgivelse af simvastatin. Samtidigt fødeindtag påvirker ikke absorptionen.

Farmakokinetikken for enkel- og flergangsdosering af simvastatin viste ingen

akkumulation af lægemidlet efter flergangsdosering.

Fordeling

Proteinbindingen af simvastatin og den aktive metabolit er > 95 %.

Elimination

Simvastatin optages aktivt i hepacytterne af transportprotein OATP1B1.

Simvastatin er et substrat for CYP3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). Hovedmetabolitterne i

simvastatin, som er til stede i human plasma, er β-hydroxysyre samt yderligere fire aktive

metabolitter. Efter oral dosering af radioaktivt simvastatin til mennesker blev 13 % af

radioaktiviteten udskilt i urinen og 60 % i fæces inden for 96 timer. Den mængde der

fandtes i fæces repræsenterer tilsvarende mængde af absorberet lægemiddel udskilt i

galden såvel som uabsorberet lægemiddel. Efter intravenøs injektion af β- hydroxysyre

31853_spc.doc

Side 18 af 20

metabolitten var halveringstiden gennemsnitligt på 1,9 timer. Et gennemsnit på kun 0,3 %

af IV dosen blev udskilt i urinen som inhibitorer.

Specielle populationer

Bærere af SLCO1B1 gen c.521T>C allel har en lavere OATP1B1 aktivitet.

Middelpåvirkning (AUC) af den største aktive metaboli, simvastatinsyre er 120% hos

heterozygote bærere (CT) af C allel og 221% hos homocygote (CC) bærere i relativt

forhold til patienter der har den mest almindelige genotype (TT).

Hyppigheden af C allel i den europæiske befolkning er 18%. Hos patienter med SLCO1B1

polymorfisme er der en forøget påvirkning af simvstatin, som kan føre til forøget risiko for

rhabdomyolyse.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

På basis af traditionelle dyrestudier angående farmakodynamik, gentagen dosistoksicitet,

genotoksicitet og karcinogenicitet, er der ingen anden fare for mennesker end det kan

forventes ved den farmakologiske mekanisme. Hverken hos rotter eller kaniner forårsagede

simvastatin, ved de maksimale tolererede doser, misdannede fostre eller havde indvirkning

på fertiliteten, den reproduktive funktion eller den neonatale udvikling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Lactose vandfri

Majsstivelse, pregelatineret

Butylhydroxyanisol (E320)

Magnesiumstearat

Talcum

Filmovertræk

Hydroxypropylcellulose

Hypromellose

Talcum

Farvestof: Titandioxid (E171)

5 mg: Desuden jernoxid, gul (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 mg

PVC/PE/PVDC/Al blisterpakning: 2 år.

PVC/PE/PVDC/Al blister (i Al-brev): 18 måneder.

HDPE-beholder: 2 år.

31853_spc.doc

Side 19 af 20

10 mg, 20 mg og 40 mg

PVC/PE/PVDC/Al blisterpakning: 3 år.

PVC/PE/PVDC/Al blister (i Al-brev): 18 måneder.

HDPE-beholder: 3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

5 mg:

Må ikke opbevares over 25 °C.

10, 20 og 40 mg: Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/Al blisterpakning

Pakningsstørrelser:

10, 14, 20, 28, 30, 40, 48, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 105, 110,

112, 120 og 250 stk.

PVC/PE/PVDC/Al blister (i Al-brev)

Pakningsstørrelser:

10, 14, 20, 28, 30, 40, 48, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 110, 112,

120 og 250 stk.

HDPE-beholder med børnesikret lukke

Pakningsstørrelser:

100, 300, 500 og 1000 stk., kun til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

31853

10 mg:

31854

20 mg:

31855

40 mg:

31856

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

31. juli 2002

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

22. maj 2018

31853_spc.doc

Side 20 af 20

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

10-9-2018

Silapo (STADA Arzneimittel AG)

Silapo (STADA Arzneimittel AG)

Silapo (Active substance: epoetin zeta) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5944 of Mon, 10 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5632 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3153 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/R/17

Europe -DG Health and Food Safety