Seroquel XR

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Seroquel XR 150 mg depottabletter
  • Dosering:
  • 150 mg
  • Lægemiddelform:
  • depottabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Seroquel XR 150 mg depottabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58260
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

2. december 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Seroquel XR, depottabletter (Orifarm A/S)

0.

D.SP.NR.

20427

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Seroquel XR

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Seroquel XR 50 mg indeholder 50 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Seroquel XR 150 mg indeholder 150 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Seroquel XR 200 mg indeholder 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Seroquel XR 300 mg indeholder 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Seroquel XR 400 mg indeholder 400 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Seroquel XR 50 mg indeholder 119 mg lactose (vandfri) pr. tablet

Seroquel XR 150 mg indeholder 71 mg lactose (vandfri) pr. tablet

Seroquel XR 200 mg indeholder 50 mg lactose (vandfri) pr. tablet

Seroquel XR 300 mg indeholder 47 mg lactose (vandfri) pr. tablet

Seroquel XR 400 mg indeholder 15 mg lactose (vandfri) pr. tablet

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter (Orifarm A/S)

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Seroquel XR er indiceret til:

behandling af skizofreni.

behandling af bipolar lidelse:

Til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse.

Til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse.

Til forebyggelse af tilbagevenden af maniske eller depressive episoder hos patienter

med bipolar lidelse, som tidligere har responderet på quetiapinbehandling.

supplerende behandling af depressive episoder hos patienter med unipolar depression

(major depression), der har suboptimalt respons på monoterapi med antidepressiva (se

58260_spc.doc

Side 1 af 25

pkt. 5.1) Inden behandlingen indledes, bør klinikerne tage højde for sikkerhedsprofilen

for Seroquel XR (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Der er forskellig dosering for hver indikation. Det er derfor vigtigt, at patienterne får klare

oplysninger om den korrekte dosis ved deres sygdom.

Seroquel XR bør tages en gang daglig uden samtidig fødeindtagelse. Tabletterne skal

synkes hele og må ikke deles, tygges eller knuses.

Voksne:

Til behandling af skizofreni og moderate til svære maniske episoder inden for bipolar

lidelse

Seroquel XR bør tages mindst 1 time før et måltid. Ved behandlingsstart er den daglige

dosis 300 mg på dag 1 og 600 mg på dag 2. Den anbefalede daglige dosis er 600 mg, dosis

kan dog øges til 800 mg daglig, hvis det er klinisk begrundet. Afhængigt af det kliniske

respons og tolerabiliteten hos den enkelte patient, bør dosis justeres inden for det effektive

doseringsinterval mellem 400 mg og 800 mg pr. dag. Justering af dosis er ikke nødvendigt

til vedligeholdelsesbehandling af skizofreni.

Til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse

Seroquel XR bør tages ved sengetid. Den totale daglige dosis for de første fire dages

behandling er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4). Den

anbefalede dosis er 300 mg. I kliniske studier sås der ingen yderligere fordel i 600 mg

gruppen i forhold til 300 mg gruppen (se pkt. 5.1). Enkelte patienter kan have gavn af en

dosis på 600 mg. Doser højere end 300 mg bør initieres af læger med erfaring i behandling

af bipolar lidelse. Kliniske studier har indikeret, at ved mistanke om toleransudvikling hos

enkelte patienter kan en reduktion af dosis til minimum 200 mg overvejes.

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder inden for bipolar lidelse

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder ved maniske, blandede eller

depressive inden for bipolar lidelse, bør de patienter, som har responderet på Seroquel XR

ved akut behandling af bipolar lidelse, fortsætte Seroquel XR behandlingen ved samme

dosis taget ved sengetid. Seroquel XR dosis kan, afhængigt af det kliniske respons og

tolerabiliteten hos den enkelte patient, justeres inden for doseringsintervallet mellem 300

mg og 800 mg/dag. Det er vigtigt, at der anvendes lavest effektive dosis til

vedligeholdelsesbehandling.

Som supplerende behandling ved depressive episoder ved unipolar (major)

depression

Seroquel XR bør tages inden sengetid. Initial dosis er 50 mg på dag 1 og 2 og 150 mg på

dag 3 og 4. I korttidsstudier blev den antidepressive virkning observeret ved 150 og 300

mg daglig, når lægemidlet blev givet som supplerende behandling (i kombination med

amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin

og venlafaxin – se pkt. 5.1) og ved 50 mg daglig i korttidsstudier med monoterapi. Der er

øget risiko for bivirkninger ved højere doser. Klinikerne bør derfor sikre sig, at den laveste

effektive dosis, startende med 50 mg/dag, anvendes i behandlingen. Behovet for at øge

dosis fra 150 til 300 mg daglig skal baseres på en individuel evaluering.

58260_spc.doc

Side 2 af 25

Skift fra Seroquel tabletter:

Et forenklet doseringsregime kan opnås ved, at patienter som bliver behandlet med

Seroquel tabletter 2 gange daglig skiftes til Seroquel XR ved ækvivalente totaldoser

indtaget en gang daglig. Det kan være nødvendigt med individuelle dosisjusteringer.

Ældre:

Seroquel XR bør, som andre antipsykotika og antidepressiva anvendes med forsigtighed til

ældre, især i den indledende doseringsperiode. Der kan være behov for en langsommere

dosistitrering og en lavere daglig terapeutisk dosis af Seroquel XR end hos yngre patienter.

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance var reduceret med 30 % til 50 % hos ældre,

sammenlignet med yngre patienter. En startdosis på 50 mg/dag anbefales. Afhængigt af

klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, kan dosis øges trinvist med 50

mg/dag, indtil effektiv dosis er opnået.

Hos ældre med depressive episoder i forbindelse med unipolar depression skal der indledes

med en dosis på 50 mg/dag på dag 1-3, hvorefter dosis øges til 100 mg/dag på dag 4 og til

150 mg/dag på dag 8. Den laveste effektive dosis, startende med 50 mg/dag, skal anvendes.

Dosis kan øges til 300 mg/dag, hvis dette vurderes nødvendigt efter en individuel

evaluering af patienten, men denne dosis bør ikke gives før dag 22 i behandlingsforløbet.

Sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter over 65 år med depressive episoder

inden for bipolar lidelse.

Pædiatrisk population:

Seroquel XR anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende

data til støtte for brugen i denne aldersgruppe. De forhåndenværende beviser fra placebo-

kontrollerede kliniske studier er anført i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.

Nedsat nyrefunktion:

Justering af dosis er ikke nødvendigt hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion:

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Derfor bør Seroquel XR, især i den

indledende doseringsperiode, anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt

leverfunktionsnedsættelse. Patienter med nedsat leverfunktion bør starte med 50 mg/dag.

Afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, bør dosis øges trinvist

med 50 mg/dag, indtil effektiv dosis er opnået.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Samtidig administrering af CYP3A4- inhibitorer, såsom hiv-proteaseinhibitorer,

svampemidler af azoltypen, erythromycin, clarithromycin og nefazodon er kontraindiceret

(se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da Seroquel XR har flere indikationer skal der tages højde for sikkerhedsprofilen under

hensyntagen til den enkelte patients diagnose og den administrerede dosis.

58260_spc.doc

Side 3 af 25

Den langtidsvarende virkning og sikkerhed af tillægsbehandling hos patienter med major

depression er ikke blevet evalueret, men den langtidsvarende virkning og sikkerhed af

monoterapi er blevet evalueret hos voksne patienter (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population:

Quetiapin anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data

til støtte for brugen i denne aldersgruppe. Kliniske studier med quetiapin har vist, at ud

over den kendte sikkerhedsprofil identificeret hos voksne (se pkt. 4.8) indtrådte visse

bivirkninger med større hyppighed hos børn og unge sammenlignet med voksne (øget

appetit, forhøjet serumprolaktin, opkastning, rhinitis og synkope), eller der kan være

forskellige implikationer for børn og unge (ekstrapyramidale symptomer

og irritabilitet).

Der blev identificeret en bivirkning, som ikke tidligere er set i studier med voksne (forhøjet

blodtryk). Ændringer i thyroideafunktionstest er også blevet observeret hos børn og unge.

Endvidere er langsigtede sikkerhedskonsekvenser af behandlingen med quetiapin på vækst

og modning ikke blevet undersøgt ud over 26 uger. Langsigtede konsekvenser for kognitiv

og adfærdsmæssig udvikling kendes ikke.

I placebo-kontrollerede kliniske studier med børn og unge patienter, er quetiapin blevet

forbundet med en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet

med placebo hos patienter behandlet for skizofreni, bipolar mani og bipolar depression (se

pkt. 4.8).

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring:

Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, selvdestruktiv adfærd og

selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Risikoen varer ved, indtil der forekommer

signifikant remission. Da det ikke er sikkert, at der sker en forbedring i de første få til flere

uger af behandlingen, bør patienterne monitoreres tæt indtil bedring. Det er generel klinisk

erfaring, at selvmordsrisikoen kan stige i restitutionens tidlige stadier.

Desuden bør læger overveje den potentielle risiko for selvmordsrelaterede hændelser efter

pludseligt ophør af behandling med quetiapin, som følge af de kendte risikofaktorer for den

behandlede sygdom.

Andre psykiske lidelser, for hvilke der ordineres quetiapin, er også forbundet med en øget

risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Derudover kan disse lidelser være komorbide

ved depressive episoder. De samme forholdsregler, som der tages ved behandling af

patienter med depressive episoder, bør derfor tages ved behandling af patienter med andre

psykiske lidelser.

Patienter med selvmordsrelaterede hændelser i anamnesen og patienter med hyppige

selvmordstanker inden behandlingsstart har en højere risiko for suicidale tanker eller

selvmordsforsøg, og disse patienter skal derfor monitoreres grundigt, under behandlingen.

En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske studier med antidepressiva hos voksne

patienter med psykiske lidelser viste en øget risiko for selvmordsadfærd ved antidepressiva

sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.

Tæt supervision af patienterne, og især af patienter i højrisikogruppe, skal ledsage den

medicinske behandling, specielt ved behandlingsstart og efter dosisjustering. Patienter

(eller patienternes plejere) skal underrettes om nødvendigheden af at monitorere en hvilken

som helst forværring i patienternes kliniske tilstand, selvmordsadfærd eller -tanker og

usædvanlige ændringer i adfærd og om straks at søge læge, hvis symptomerne optræder.

58260_spc.doc

Side 4 af 25

I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med patienter med depressive episoder

inden for bipolar lidelse sås en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser hos unge

voksne patienter under 25 år, som blev behandlet med quetiapin sammenlignet med dem,

som fik placebo (3,0 % versus 0 %). Kliniske studier med patienter med unipolar

depression viste, at hyppigheden af selvmordsrelaterede hændelser hos unge voksne

patienter (yngre end 25 år) var 2,1 % (3/144) for quetiapin og 1,3 % (1/75) for placebo.

Metabolisk risiko:

På baggrund af den observerede risiko for forværring af patientens metaboliske profil,

herunder ændringer i vægt, blodglucose (se hyperglykæmi) og lipider, der blev set i

kliniske studier, skal de metaboliske parametre vurderes ved behandlingsstart, og der skal

regelmæssigt kontrolleres for ændringer i disse parametre under behandlingen. Forværring

af disse parametre skal håndteres i henhold til normal klinisk praksis (se også pkt. 4.8).

Extrapyramidale symptomer:

I placebo-kontrollerede kliniske studier med voksne patienter var quetiapin forbundet med

en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos

patienter, som blev behandlet for depressive episoder inden for bipolar lidelse og unipolar

depression (se pkt. 4.8 og 5.1).

Anvendelse af quetiapin er blevet forbundet med udvikling af akatisi, som er karakteriseret

ved subjektivt ubehagelig eller generende rastløshed med behov for at bevæge sig hyppigt,

ledsaget af en manglende evne til at sidde eller stå stille. Sandsynligheden for, at dette

opstår, er størst inden for de første par uger af behandlingen. Hos patienter med disse

symptomer kan en forøgelse af dosis have en ugunstig virkning.

Tardiv dyskinesi:

Hvis der udvises tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, bør det overvejes, om quetiapin

dosis skal reduceres eller behandlingen ophøre. Symptomer på tardiv dyskinesi kan

forværres eller endda opstå efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Døsighed og svimmelhed:

Quetiapinbehandling er blevet forbundet med døsighed og relaterede symptomer som f.eks.

sedation (se pkt. 4.8). I kliniske studier på patienter med bipolar depression og unipolar

depression indtrådte det sædvanligvis inden for de første 3 dages behandling, og

intensiteten var hovedsagelig mild til moderat. Patienter, som får døsighed i svær grad, kan

have brug for hyppigere kontakt i minimum 2 uger fra døsighed indtræder eller indtil

symptomerne forbedres, og det kan være nødvendigt at overveje seponering.

Ortostatisk hypotension:

Behandlingen med quetiapin har været forbundet med ortostatisk hypotension ledsaget af

svimmelhed (se pkt. 4.8). Ligesom døsighed indtræder dette sædvanligvis i løbet af den

indledende periode med dosistitrering. Det kan øge risikoen for faldulykker, især hos den

ældre del af populationen. Derfor skal patienterne rådes til at udøve forsigtighed, indtil de

kender medicinens potentielle virkning.

Quetiapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom,

cerebrovaskulær sygdom eller andre tilstande, hvor patienten er disponeret for

hypotension. Hvis der opstår ortostatisk hypotension, bør dosisreduktion eller en mere

gradvis titrering overvejes

især hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom.

58260_spc.doc

Side 5 af 25

Søvnapnøsyndrom:

Der er rapporteret om søvnapnøsyndrom hos patienter i behandling med quetiapin.

Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidig får

centralnervesystemdepressiva og som tidligere har haft eller har risiko for søvnapnø, f.eks.

overvægtige patienter eller mandlige patienter.

Krampeanfald:

I kontrollerede kliniske studier sås ingen forskel i hyppigheden af krampeanfald hos

patienter behandlet med quetiapin eller placebo. Der foreligger ingen data om hyppigheden

af krampeanfald hos patienter med krampelidelser i anamnesen. Som for andre

antipsykotika bør forsigtighed udvises ved behandling af patienter, som tidligere har

oplevet krampeanfald (se pkt. 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom:

Malignt neuroleptikasyndrom er blevet sat i forbindelse med antipsykotisk behandling,

inklusive quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske tegn er bl.a. hypertermi, bevidsthedsændring,

muskelstivhed, autonome forstyrrelser og forhøjet kreatinfosfokinase. I sådanne tilfælde

bør behandlingen med quetiapin ophøre og passende medicinsk behandling påbegyndes.

Alvorlig neutropeni og agranulocytose:

I kliniske studier med quetiapin er der set alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 10

/l). De

fleste alvorlige neutropenitilfælde er sket inden for et par måneder efter

quetiapinbehandlingen er startet. Der var tilsyneladende ingen dosissammenhæng.

Erfaringer opnået efter markedsføring viser, at nogle tilfælde var fatale. Mulige

risikofaktorer for neutropeni er eksisterende lavt antal hvide blodlegemer (WBC) og

tidligere medicininduceret neutropeni. Nogle tilfælde forekom imidlertid hos patienter

uden eksisterende risikofaktorer. Quetiapin skal seponeres hos patienter med et neutrofiltal

<1,0 x 10

/l. Patienterne skal observeres for tegn og symptomer på infektion og

neutrofiltallet skal følges (indtil det overstiger <1,5 x 10

/l) (se pkt. 5.1).

Neutropeni bør overvejes hos patienter med infektion eller feber, især ved fravær af

tydelige prædisponerende faktorer, og bør behandles klinisk hensigtsmæssigt.

Patienter skal informeres om omgående at indberette tegn/symptomer på agranulocytose

eller infektion (f.eks. feber, svaghed, letargi eller ondt i halsen) på et hvilket som helst

tidspunkt under behandlingen med Seroquel XR. Hos sådanne patienter skal der omgående

foretages tælling af hvide blodlegemer og absolut neutrofiltælling, især hvis der ikke er

disponerende faktorer.

Antikolinerge (muskarine) virkninger:

Norquetiapin, som er en aktiv metabolit for quetiapin, har moderat til stærk affinitet til

flere undertyper af muskarinreceptorer. Dette bidrager til, at bivirkninger viser

antikolinerge virkninger ved anvendelse af quetiapin i de anbefalede doser ved samtidig

anvendelse med anden medicin, der har antikolinerg virkning, og i tilfælde af

overdosering. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der får medicin med

antikolinerg (muskarin) virkning. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter

med nuværende eller tidligere urinretention, klinisk signifikant prostatahypertrofi,

tarmobstruktion eller beslægtede lidelser, øget intraokulært tryk eller snævervinklet

glaukom. (Se pkt. 4.5, 4.8, 5.1 og 4.9.)

Interaktioner:

Se pkt. 4.5.

58260_spc.doc

Side 6 af 25

Samtidig brug af quetiapin og en stærk leverenzyminducer, som f.eks. carbamazepin eller

phenytoin, medfører et betydeligt fald i quetiapins plasmakoncentration, hvilket kan

påvirke effekten af quetiapinbehandling. Hos patienter som er i behandling med en

leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin kun ske, såfremt lægen vurderer, at

fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med

leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren

sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks

natriumvalproat).

Vægt:

Der er blevet rapporteret vægtøgning hos patienter, som er blevet behandlet med quetiapin,

og patienterne bør derfor monitoreres og behandles klinisk hensigtsmæssigt i

overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling (se pkt. 4.8

og 5.1).

Hyperglykæmi:

Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om hyperglykæmi og/eller udvikling eller

forværring af diabetes, sommetider i forbindelse med ketoacidose eller koma, herunder

nogle letale tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde blev der rapporteret om en forudgående

øgning af legemsvægten, hvilket kan være en prædisponerende faktor. Passende klinisk

monitorering i overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antispykotisk

behandling anbefales. Patienter, der behandles med antipsykotisk medicin, herunder

quetiapin, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (såsom polydipsi,

polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for

diabetes mellitus bør monitoreres regelmæssigt for dårligere glucosekontrol. Vægten skal

monitoreres regelmæssigt.

Lipider:

I kliniske studier med quetiapin er der set stigninger i triglycerider, LDL - og

totalkolesterol, og fald i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Lipidændringer skal håndteres i

henhold til normal klinisk praksis.

QT-forlængelse:

Quetiapin blev i kliniske studier og ved anvendelse i henhold til produktresuméet ikke

forbundet med vedvarende forlængelse af QT-intervaller. Efter markedsføring er der

rapporteret QT-forlængelse for quetiapin ved de terapeutiske doser (se pkt. 4.8) og ved

overdosering (se pkt. 4.9). Som med ethvert andet antipsykotika skal der udvises

forsigtighed, når quetiapin ordineres hos patienter med kardiovaskulær sygdom eller

familiær disponering for QT-forlængelse. Forsigtighed bør også udvises, når quetiapin

ordineres enten sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet eller med

samtidige neuroleptika, specielt hos ældre, hos patienter med medfødt langt QT-syndrom,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokalæmi eller hypomagnesæmi (se pkt. 4.5).

Kardiomyopati og myokarditis:

Der er rapporteret om kardiomyopati og myokarditis i kliniske studier og efter

markedsføringen. Der er dog ikke fastlagt nogen kausal sammenhæng med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin skal revurderes hos patienter med mistænkt kardiomyopati

eller myokarditis.

58260_spc.doc

Side 7 af 25

Seponering:

Der er beskrevet akutte seponeringssymptomer såsom søvnløshed, kvalme, hovedpine,

diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet efter pludseligt ophør af quetiapin. Gradvis

seponering over en periode på mindst 1 til 2 uger anbefales (se pkt. 4.8).

Ældre patienter med demensrelateret psykose:

Quetiapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose.

For nogle atypiske antipsykotika er der i randomiserede placebo-kontrollerede studier set

en ca. 3-dobbelt øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demens- populationen.

Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke udelukkes, at der er en øget

risiko for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for at få et slagtilfælde.

I en metaanalyse af atypiske antipsykotika er det blevet rapporteret, at ældre patienter med

demensrelateret psykose er i øget risiko for at dø sammenlignet med placebo. Dog var

mortalitetshyppigheden hos quetiapinbehandlede patienter i to 10-ugers placebo-

kontrollerede quetiapinstudier i samme patientpopulation (n=710; gennemsnitsalder: 83 år,

interval: 56-99 år) 5,5 % mod 3,2 % i placebogruppen. Patienterne i disse studier døde af

en række forskellige årsager, som var i henhold til det forventede i denne population. Disse

data viser ikke en kausal sammenhæng mellem quetiapinbehandling og død hos ældre

demenspatienter.

Dysfagi:

Der er rapporteret dysfagi med quetiapin (se pkt. 4.8). Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Forstoppelse og intestinal obstruktion:

Forstoppelse udgør en risikofaktor for intestinal obstruktion. Forstoppelse og intestinal

obstruktion er set med quetiapin (se pkt 4.8). Der er rapporteret om dødelige tilfælde hos

patienter med en højere risiko for intestinal obstruktion, herunder patienter i samtidig

behandling med flere lægemidler, som nedsætter den intestinale motilitet og /eller

patienter, der ikke rapporterede symptomer på forstoppelse. Patienter med intestinal

obstruktion/ileus skal monitoreres tæt og have øjeblikkelig behandling.

Venøs tromboemboli (VTE):

Ved anvendelse af antipsykotiske lægemidler er der blevet rapporteret tilfælde af venøs

tromboemboli. Patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler udviser ofte

risikofaktorer for VTE, derfor skal alle risikofaktorer for VTE identificeres før og under

behandling med Quetiapin og forebyggende foranstaltninger skal foretages.

Pancreatitis:

Pancreatitis er blevet rapporteret ved kliniske studier og efter markedsføring. Selvom ikke

alle tilfældene var påvirket af disse risikofaktorer, havde mange af patienterne blandt de

indberettede tilfælde efter markedsføring faktorer, som vides at være forbundet med

pancreatitis, herunder forhøjede triglycerider (se pkt. 4.4), galdesten og alkoholindtagelse.

Yderligere information:

Der er begrænset data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til

behandling af akutte moderate til svære maniske episoder, dog var kombinations-

behandling veltolereret (se pkt. 4.8 og 5.1). Data viste additiv effekt ved uge 3.

58260_spc.doc

Side 8 af 25

Lactose:

Seroquel XR indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

Forkert brug og misbrug:

Der er indberettet tilfælde af forkert brug og misbrug. Der bør udvises forsigtighed ved

ordination af quetiapin til patienter, der har alkohol- og stofmisbrug i anamnesen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da quetiapin primært virker på centralnervesystemet, bør quetiapin anvendes med

forsigtighed, når det kombineres med andre centralt virkende lægemidler og alkohol.

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, som samtidig får anden medicin

med antikolinerg (muskarin) virkning (se pkt. 4.4).

CYP3A4 er det primære enzym ved CYP-medieret metabolisering af quetiapin. I et

interaktionsstudie hos raske forsøgspersoner medførte samtidig administrering af quetiapin

(25 mg) og ketoconazol (CYP3A4-inhibitor) en faktor 5 til 8 stigning i quetiapins AUC. På

baggrund heraf er samtidig brug af quetiapin og CYP3A4-inhibitorer kontraindiceret. Det

anbefales ligeledes ikke at indtage grapefrugtjuice, når man er i behandling med quetiapin.

I et multidosis-studie i patienter til bestemmelse af quetiapins farmakokinetik når det

administreres hhv. før og samtidig med carbamazepin (en kendt leverenzym- inducer), gav

samtidig behandling med carbamazepin en signifikant øget quetiapin-clearance. Denne

øgede clearance reducerede den systemiske eksponering af quetiapin (målt som AUC) til

gennemsnitlig 13 % af eksponeringen ved quetiapin alene, selvom en større effekt blev

observeret hos nogle patienter. Som en konsekvens af denne interaktion, kan lavere

plasmakoncentrationer forekomme, hvilket kan påvirke effekten af quetiapin. Samtidig

indgift af quetiapin og phenytoin (en anden mikrosomal enzyminducer) medførte en

mærkbar stigning i clearance af quetiapin på ca. 450 %. Hos patienter, som er i behandling

med en leverenzyminducer, bør initiering af quetiapinbehandling kun ske, såfremt lægen

vurderer, af fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med

leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren

sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks

natriumvalproat) (se pkt. 4.4).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antidepressive midler imipramin (en kendt CYP2D6-inhibitior) eller

fluoxetin (en kendt CYP3A4- og CYP2D6-inhibitor).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antipsykotiske midler risperidon eller haloperidol. Samtidig indgift af

quetiapin og thioridazin medførte forøget clearance af quetiapin på omkring 70 %.

Quetiapins farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af cimetidin.

Lithiums farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af quetiapin.

I et 6-ugers randomiseret studie med lithium og Seroquel XR versus placebo og Seroquel

XR hos voksne patienter med akut mani, blev der observeret en højere forekomst af

ekstrapyramidale relaterede hændelser (især tremor), døsighed og vægtøgning hos gruppen

58260_spc.doc

Side 9 af 25

med lithium som tillægsbehandling sammenlignet med gruppen med placebo som

tillægsbehandling (se pkt. 5.1).

Ved samtidig administrering af natriumvalproat og quetiapin sås ingen klinisk relevant

ændring af farmakokinetikken. I en retrospektiv studie med børn og unge, som modtog

valproat, quetiapin eller begge dele, blev der observeret en højere forekomst af leukopeni

og neutropeni i kombinationsgruppen i forhold til i monoterapigrupperne.

Der er ikke udført formelle interaktionsstudier med almindeligt anvendte kardiovaskulære

lægemidler.

Der bør udvises forsigtighed, når quetiapin anvendes samtidig med lægemidler, som er

kendt for at medføre elektrolytubalance eller øge QT-intervallet.

Der er blevet indberettet falsk-positive resultater i forbindelse med enzym-immunanalyser

af metadon og tricykliske antidepressiva hos patienter, som har taget quetiapin. Det

anbefales, at man screener tvivlsomme immunanalyse-resultater med en passende

kromatografisk metode.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Første trimester

De begrænsede offentliggjorte data fra anvendelse af quetiapin til gravide kvinder (mellem

300 og 1.000 graviditetsudfald), herunder individuelle rapporter og visse

observationsstudier, antyder ingen øget risiko for misdannelser som følge af behandling.

Der kan dog ikke drages nogen endelig konklusion på baggrund af de tilgængelige data.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Derfor må quetiapin kun

bruges under graviditet, hvis fordelene opvejer de potentielle risici.

Tredje trimester

Nyfødte, der er blevet udsat for antipsykotika, (herunder quetiapin) i løbet af graviditetens

tredje trimester har risiko for bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller

abstinenser af varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet indberettet

agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, åndedrætsbesvær og problemer med at

tage føde til sig. Nyfødte bør som følge heraf overvåges nøje.

Amning

Baseret på meget begrænsede data fra offentliggjorte rapporter om udskillelse af quetiapin

i human mælk er udskillelsen af quetiapin ved brug af terapeutiske doser tilsyneladende

inkonsistent. Grundet manglen på robuste data skal det besluttes, om amning eller

behandling med Seroquel XR skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning

for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Quetiapins virkninger på fertiliteten hos mennesker er ikke blevet vurderet. Hos rotter blev

der set virkninger relateret til forhøjede prolaktinniveauer, men disse er ikke direkte

relevante for mennesker (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

58260_spc.doc

Side 10 af 25

Da effekten primært ses i centralnervesystemet, kan quetiapin påvirke aktiviteter, der

nødvendiggør mental bevågenhed. Derfor bør patienter advares mod at køre bil og betjene

maskiner, indtil den enkeltes påvirkelighed er kendt.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst indrapporterede bivirkninger for quetiapin (

10 %) er døsighed, svimmelhed,

hovedpine, mundtørhed, abstinenssymptomer (ved afbrydelse af behandling), forhøjede

serumtriglyceridniveauer, forhøjet total-kolesterol (hovedsagelig LDL-kolesterol), fald i

HDL-kolesterol, vægtøgning, nedsat hæmoglobin og ekstrapyramidale symptomer.

Forekomsten af bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling er gengivet nedenfor i

tabelformat (tabel 1) som anbefalet af Council for International Organizations of Medical

Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling

Bivirkningshyppighederne er inddelt som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (frekvensen kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Systemorga

nklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Nedsat

hæmoglobin

Leukopeni

, nedsat

neutrofiltal,

forhøjede

eosinofiler

Neutropeni

trombocytope-

ni, anæmi,

nedsat antal

trombocytter

Agranulocyto-

Immunsyste-

met

Overfølsom-

hed (inklusive

allergiske

hudreaktioner)

Anafylaktisk

reaktion

Det

endokrine

system

Hyperprolak-

tinæmi

, fald

i totalt T

fald i frit T

fald i totalt T

, stigning i

Fald i frit T

hypotyreoi-

disme

Uhensigts-

mæssig

produktion af

antidiuretisk

hormon

Metabolisme

og ernæring

Stigning i

serumtriglyce-

rider

10,30

Stigning i

totalkolesterol

(primært

LDL-

kolesterol)

11,30

Fald i HDL-

kolesterol

17,30

Vægtstigning

8,30

Øget appetit,

blodglucose-

stigning til

hyperglykæ-

misk niveau

6,30

Hyponatriæ-

diabetes

mellitus

Forværring af

eksisterende

diabetes

Metabolisk

syndrom

58260_spc.doc

Side 11 af 25

Systemorga

nklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Psykiske

forstyrrelser

Usædvanlige

drømme og

mareridt.

Selvmords-

tanker og

selvmordsad-

færd

Søvngængeri

og relaterede

reaktioner,

såsom at tale i

søvne og

søvnrelaterede

spiseforstyr-

relser

Nervesyste-

met

Svimmelhed

, døsighed

2,16

hovedpine,

ekstrapyrami-

dale

symptomer

1, 21

Dysartri

Krampeanfald

, restless

legs-syndrom,

tardiv

dyskinesi

synkope

4,16

Hjerte

Takykardi

palpitationer

forlængelse

1,12, 18

bradykardi

Øjne

Sløret syn

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypotension

4,16

Venøs

tromboemboli

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø

Rhinitis

Mave-tarm-

kanalen

Mundtørhed

Obstipation,

dyspepsi,

opkastning

Dysfagi

Pancreatitis

intestinal

obstruktion/i-

leus

Lever og

galdeveje

Stigning i

serumalanin-

aminotransfe-

raser

(ALAT)

stigning i

gamma-GT-

niveauer

Stigning i

serumaspar-

tataminotrans-

feraser

(ASAT)

Gulsot

hepatitis

Hud og

subkutane

væv

Angioødem

Stevens-

Johnson's

syndrom

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

erythema

multiforme

Knogler,

led, muskler

og bindevæv

Rabdomyoly-

Nyrer og

urinveje

Urinretention

Graviditet,

puerperium

og den

perinatale

periode

Seponerings-

syndrom hos

nyfødte

58260_spc.doc

Side 12 af 25

Systemorga

nklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Det

reproduktive

system og

mammae

Seksuel

dysfunktion

Priapisme,

galaktorré,

brysthævelse,

menstrua-

tionsforstyr-

relser

Almene

symptomer

og

reaktioner

administra-

tionsstedet

Seponerings-

symptomer

(abstinenser)

Let asteni,

perifert ødem,

irritabilitet,

pyreksi

Malignt

neuroleptika-

syndrom

hypotermi

Undersøgel-

ser

Stigning i

blodkreatin-

fosfokinase

Se pkt 4.4.

Døsighed kan forekomme – oftest i de første 2 uger af behandlingen og ophører normalt ved

fortsat administration af quetiapin.

Asymptomatiske stigninger (ændringer fra normal til > 3 x ULN når som helst) i

serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-GT-niveauer er observeret hos nogle

patienter i quetiapinbehandling. Stigningerne var normalt reversible ved fortsat

quetiapinbehandling.

Som for andre antipsykotika med

blokerende adrenerg aktivitet kan quetiapin specielt i

den indledende dosistitreringsperiode inducere ortostatisk hypotension forbundet med

svimmelhed, tachycardia, og hos nogle patienter besvimelse (se pkt. 4.4).

Udregning af bivirkningsfrekvens stammer udelukkende fra postmarketing-data med

quetiapin-tabletformuleringen.

Mindst et tilfælde af fastende blodglucose ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) eller ikke fastende

blodglucose ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

Det var kun i de kliniske studier i bipolar depression, at der sås en øgning i forekomsten af

dysfagi med quetiapin versus placebo.

Baseret på

7 % øgning i kropsvægt fra baseline. Forekommer hovedsagelig i de første uger

af behandlingen hos voksne.

I akutte placebokontrollerede monoterapistudier, hvor seponeringssymptomer blev evalueret,

blev følgende seponeringssymptomer hyppigst observeret: Søvnløshed, kvalme, hovedpine,

diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet. Hyppigheden faldt signifikant 1 uge efter

seponering.

(10)

Mindst et tilfælde af triglycerider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥150

mg/dl (≥1,694 mmol/l) (patienter <18 år).

(11)

Mindst et tilfælde af kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥200

mg/dl (≥5,172 mmol/l) (patienter <18 år). Det er meget almindeligt, at der ses en stigning i

LDL-kolesterol på ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Gennemsnitsændringen blandt patienter med

denne stigning var 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12)

Se tekst nedenfor.

(13)

Mindst et tilfælde af blodplader ≤100 x 10

(14)

Er baseret på bivirkningsrapporter fra kliniske studier vedrørende forhøjet

blodkreatinphosphokinase, som ikke var relateret til malignt neuroleptikasyndrom.

(15)

Prolaktinniveauer (patienter

18 år):

g/l (

869,56 pmol/l) hankøn:

g/l (

1304,34

pmol/l) hunkøn ved ethvert tidspunkt.

(16)

Kan medføre fald.

(17)

HDL-kolesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) hankøn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) hunkøn ved

ethvert tidspunkt.

(18)

Hyppigheden af patienter med et QTc skift fra <450 msek. til ≥ 450 msek. med en stigning

på ≥30 msek. I placebo-kontrollerede quetiapinstudier var gennemsnitsændringen og

58260_spc.doc

Side 13 af 25

hyppigheden af patienter, som har skift til et klinisk signifikant niveau, ens mellem quetiapin

og placebo.

(19)

Skift fra >132 mmol/l til ≤132 mmol/l ved mindst et tilfælde.

(20)

Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandlingen med

quetiapin samt efter behandlingsophør (se pkt. 4.4 og 5.1).

(21)

Se pkt. 5.1.

(22)

Nedsat hæmoglobin til ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos mænd, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos

kvinder ved mindst en lejlighed blev observeret hos11 % of quetiapin-patienterne i alle

studierne, herunder open-label-forlængelserne. Hos disse patienter var den gennemsnitlige

maksimale reduktion i hæmoglobin på et hvilket som helst tidspunkt -1,50 g/dl.

(23)

Disse indberetninger optrådte hyppigt sammen med takykardi, svimmelhed, ortostatisk

hypotension og/eller underliggende hjerte-/åndedrætssygdomme.

(24)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som

helst efter baseline i alle studier. Ændringer i total T

, fri T

, total T

og fri T

defineres som

<0,8 x LLN (pmol/L) og ændringer i TSH er > 5 mIU/l når som helst.

(25)

Baseret på en øget forekomst af opkastninger hos ældre patienter (≥65 år).

(26)

Baseret på ændring i neutrofiler fra ≥1,5 x 10

/l ved baseline til <0,5 x 10

/l når som helst

under behandlingen og baseret på patienter med alvorlig neutropeni (<0,5 x 10

/l) og

infektion under alle kliniske studier med quetiapin (se pkt 4.4).

(27)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som

helst efter baseline i alle studier. Ændringer i eosinofiler defineres som >1x 10

celler/l når

som helst.

(28)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som

helst efter baseline i alle studier. Ændringer i WBC’er defineres som ≤ 3x10

celler/l når som

helst.

(29)

Baseret på rapporter om hændelser med metabolisk syndrom i alle kliniske studier med

quetiapin.

(30)

I kliniske studier blev der observeret en forværring hos nogle patienter af mere end en af de

metaboliske faktorer, dvs. vægt blodglucose og lipider (se pkt. 4.4).

(31)

Se pkt 4.6.

(32)

Kan forekomme ved eller omkring behandlingsstart og kan være forbundet med hypotension

og/eller synkope. Hyppigheden er baseret på bivirkningsrapporter om bradykardi og

relaterede hændelser i alle kliniske studiermed quetiapin.

Ved anvendelse af neuroleptika er der rapporteret QT forlængelse, ventrikulær arytmi,

pludselig uforklarlig død, hjertestop og torsades de pointes, disse betragtes som

klasseeffekter.

Pædiatrisk population

De samme bivirkninger, som er beskrevet ovenfor for voksne, bør forventes hos børn og

unge. Følgende tabel opsummerer bivirkninger, som indtræder med større hyppighed hos

børn og unge patienter (10-17 år) end hos voksenpopulationen, eller bivirkninger, som ikke

er blevet identificeret hos voksenpopulationen.

Tabel 2: Quetiapinbehandling hos børn og unge. Bivirkninger der forekommer med

en højere frekvens end hos voksne, eller som ikke er identificeret hos den voksne

population

Bivirkningshyppighederne er inddelt som følger: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Det endokrine system

Stigning i prolaktin

Metabolisme og ernæring

Øget appetit

58260_spc.doc

Side 14 af 25

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Nervesystemet

Ekstrapyramidale symptomer

Synkope

Vaskulære sygdomme

Blodtryksstigning

Luftveje, thorax og mediastinum

Rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Opkastning

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Irritabilitet

Prolaktinniveauer (patienter < 18 år): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) hankøn; >26 µg/l

(>1130,428 pmol/l) hunkøn ved ethvert tidspunkt. Mindre end 1 % af patienter havde en

stigning til et prolaktinniveau på >100 µg/l.

Baseret på ændringer over klinisk signifikante tærskler (tilpasset fra National Institutes of

Healths kriterier) eller stigninger på >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for diastolisk

blodtryk ved ethvert tidspunkt i to akutte (3-6 uger) placebo-kontrollerede studier med børn og

unge.

Bemærk: Hyppigheden svarer til den, der er set hos voksne, men kan være forbundet med andre

kliniske konsekvenser hos børn og unge sammenlignet med voksne.

Se pkt. 5.1.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Generelt var de rapporterede tegn og symptomer resultatet af en forstærkning af det aktive

stofs kendte farmakologiske effekter dvs. søvnighed og sedation, takykardi, hypotension

og antikolinerg virkning.

Overdosering kan medføre QT-forlængelse, krampeanfald, status epilepticus,

rhabdomyolyse, åndedrætsdepression, urinretention, konfusion, delirium og/eller agitation,

koma eller død.

Der kan være en øget risiko ved overdosering hos patienter med kendt alvorlig

kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.4: Ortostatisk hypotension).

Behandling af overdosering

Der er ingen specifik antidot mod quetiapin. I tilfælde af svære symptomer bør det

overvejes, om der er tale om indtagelse af flere slags medicin. Intensiv behandling

anbefales, deriblandt sikring og vedligeholdelse af åbne luftveje, sikring af tilstrækkelig

ilttilførsel og ventilation, samt overvågning og understøttelse af det kardiovaskulære

system.

58260_spc.doc

Side 15 af 25

Baseret på publiceret litteratur kan patienter med delirium og agitation samt et tydeligt

antikolinergt syndrom behandles med 1-2 mg physostigmin under kontinuerligt EKG

monitorering. Dette anbefales ikke som standardbehandling på grund af en potentiel

negativ virkning af physostigmin på hjertets ledningsevne. Physostigmin kan anvendes,

hvis der ikke er nogen EKG afvigelser. Brug ikke physostigmin i tilfælde af dysarytmier,

alle former for hjerteblok eller QRS-udvidelser.

Selvom hæmning af absorption ved overdosis ikke er undersøgt, kan maveskylning være

indiceret ved svære forgiftninger, og hvis det er muligt at udføre inden for en time efter

indtagelse. Administration af aktivt kul bør overvejes.

I tilfælde af en quetiapin-overdosis skal refraktær hypotension behandles efter

standardforskrifter, herunder med intravenøs væske og/eller sympatomimetika. Epinefrin

og dopamin skal undgås, da betastimulering kan forværre hypotension i et regi med en

quetiapin-fremkaldt alfablokade.

Tæt overvågning og monitorering bør fortsætte, indtil patienten kommer sig.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Farmakoterapeutisk klassifikation

ATC kode: N 05 AH 04. Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme:

Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane

plasmametabolit, norquetiapin indvirker på en bred vifte af neurotransmitterreceptorer.

Quetiapin og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5HT

)-receptorer og for dopamin

-og D

-receptorer i hjernen. Det er denne kombination af receptorantagonisme med en

højere selektivitet til 5HT

-receptorer i forhold til D

-receptorer, som menes at medvirke

til de kliniske antipsykotiske egenskaber og den lave tilbøjelighed til at udløse

ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) for Seroquel sammenlignet med typiske

antipsykotika. Quetiapin og norquetiapin har ingen væsentlig affinitet til

benzodiazepinreceptorer men høj affinitet til histaminerge og adrenerge alfa

-receptorer og

moderat affinitet til adrenerge alfa

-receptorer. Quetiapin har også lav eller ingen affinitet

til muskarinreceptorer, mens norquetiapin har moderat til høj affinitet for adskillige

muskarinreceptorer, hvilket kan forklare den antikolinerge (muskarine) virkning.

Norquetiapins hæmning af NET og delvise agonistvirkning på 5HT1A-stederne kan

medvirke til Seroquel XRs terapeutiske virkning som et antidepressivum.

Farmakodynamisk virkning:

Quetiapin er aktiv i tests for antipsykotisk aktivitet såsom i betingede undvigereaktioner

(conditioned avoidance). Det blokerer også virkningen af dopaminagonister, enten målt

adfærdsmæssigt eller elektrofysiologisk og forhøjer dopamins metabolitkoncentrationer, et

neurokemisk udtryk for D

-receptorblokering.

I prækliniske tests, hvor der undersøges for EPS-tilbøjeligheden, adskiller quetiapin sig fra

de typiske antipsykotika og har en atypisk profil. Ved kronisk administrering forårsager

quetiapin ikke supersensitivitet overfor dopamin D

-receptorer. Quetiapin forårsager kun

58260_spc.doc

Side 16 af 25

svag katalepsi ved effektive dopamin D

-receptorblokerende doser. Quetiapin udviser ved

kronisk administrering selektivitet for det limbiske system, idet der forekommer en

depolariserende blokade af de mesolimbiske, men ikke af de nigrostriatale dopamin-

holdige neuroner. Quetiapin udviser efter akut og kronisk indgift minimal tilbøjelighed for

dystoni hos haloperidol-følsomme Cebus-aber eller Cebus-aber, der ikke tidligere er testet

med quetiapin (se pkt. 4.8).

Klinisk virkning:

Skizofreni

Effekten af Seroquel XR til behandling af skizofreni blev vist i et 6-ugers placebo-

kontrolleret studie med patienter, som opfyldte DSM-IV-kriteriet for skizofreni og i et

aktivt kontrolleret studie med skift fra Seroquel tabletter til Seroquel XR hos stabile ikke-

hospitaliserede patienter med skizofreni.

Primær effektparameter i det placebo-kontrollerede studie var ændring i PANSS total fra

baseline til endelig evaluering. Seroquel XR 400 mg/dag, 600 mg/dag og 800 mg/dag var

alle forbundet med statistisk signifikante forbedringer i psykotiske symptomer

sammenlignet med placebo. Effekten på PANSS total var numerisk større for 600 mg og

800 mg end for 400 mg.

I det 6-ugers aktivt kontrollerede studie med skift fra Seroquel til Seroquel XR var den

primære effektparameter andelen af patienter med manglende effekt, defineret som stop af

behandlingen på grund af manglende effekt eller øgning af PANSS total med 20 % eller

mere, målt fra randomisering til ethvert besøg. Hos patienter stabiliseret på Seroquel

tabletter 400 mg til 800 mg blev effekten fastholdt, når patienterne blev skiftet til en

ækvivalent Seroquel XR dosis givet en gang daglig.

I et langtidsstudie med stabiliserede skizofrenipatienter fastholdt på Seroquel XR i 16 uger,

var Seroquel XR mere effektiv end placebo i forebyggelse af tilbagefald. Den estimerede

risiko for tilbagefald efter 6 måneders behandling var 14,3 % for Seroquel XR

behandlingsgruppen sammenlignet med 68,2 % for placebo. Gennemsnitsdosis var 669

mg. Der er ikke yderligere fund i relation til sikkerhed forbundet med Seroquel

XR-behandling i op til 9 måneder (median 7 måneder). Der blev for eksempel ikke

rapporteret flere bivirkninger relateret til EPS og vægtøgning ved langtidsbehandling med

Seroquel XR.

Bipolar lidelse

I to monoterapistudier med behandling af moderate til svære maniske episoder har

Seroquel vist bedre effekt end placebo på reduktion af maniske symptomer ved uge 3 og

12. Seroquel XRs effekt blev også vist med signifikant forskel i forhold til placebo i

yderligere et 3-ugers studie. Seroquel XR blev doseret i intervallet 400 til 800 mg/dag og

gennemsnitsdosis var ca. 600 mg/dag. Data for Seroquel i kombination med divalproex

eller lithium til behandling af akutte moderate til svære maniske episoder ved 3 og 6 uger

er begrænset, dog var kombinationsbehandling veltolereret. Data viste en additiv effekt ved

uge 3. Et andet studie viste ikke en additiv effekt ved uge 6.

I et klinisk studie i bipolar I og bipolar II lidelse hos patienter med depressive episoder

viste Seroquel XR 300 mg/dag bedre effekt end placebo i reduktion af MADRS totalscore.

I yderligere 4 kliniske studier med quetiapin, med en varighed på 8 uger hos patienter med

moderate til svære depressive episoder inden for bipolar I og bipolar II lidelse, var

Seroquel 300 mg og 600 mg signifikant bedre end placebobehandlede patienter for de

relevante effektmål: MADRS gennemsnitsforbedring og for respons defineret som mindst

58260_spc.doc

Side 17 af 25

en 50 % forbedring i MADRS totalscore fra baseline. Der sås ingen forskel i effektens

størrelse mellem de patienter, der fik Seroquel 300 mg og dem der fik 600 mg.

I opfølgningsfasen i to af disse kliniske studie blev det vist, at langtidsbehandling af

patienter, som responderede på Seroquel 300 eller 600 mg var effektfuld sammenlignet

med placebobehandling med hensyn til depressive symptomer, men ikke hvad angår

maniske symptomer.

I to kliniske studier til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder hvor quetiapin

blev evalueret i kombination med stemningsstabiliserende behandling hos patienter med

maniske, depressive eller blandede sygdomsepisoder var kombinationen med quetiapin

bedre end stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til at øge tiden til

tilbagevendende sygdomsepisoder (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin blev givet

to gange daglig totalt 400 mg til 800 mg per dag som kombinationsbehandling med lithium

eller valproat.

I et 6-ugers randomiseret studie med lithium og Seroquel XR versus placebo og Seroquel

XR hos voksne patienter med akut mani, var forskellen mellem den gennemsnitlige

forbedring på YMRS mellem gruppen med lithium som tillægsbehandling og gruppen med

placebo som tillægsbehandling 2,8 point, og forskellen i % respondenter (defineret som

50 % forbedring fra baseline på YMRS) var 11 % (79 % i gruppen med lithium som

tillægsbehandling versus 68 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling).

I et langtidsstudie (op til 2 års behandling) hvor man evaluerede forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder hos patienter med maniske, deprimerede eller blandede

stemningsepisoder var quetiapin bedre end placebo til at øge tiden til tilbagevendende

sygdomsepisoder for enhver stemningshændelse (manisk, blandet eller deprimeret) hos

patienter med bipolar I lidelse. Antallet af patienter med en stemningshændelse var

henholdsvis 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,5 %) i placebogruppen og 95

(26,1 %) i de lithiumbehandlede grupper. Hvis man sammenligner fortsat behandling med

quetiapin med skift til lithium hos patienter, som har responderet på quetiapin, så indikerer

resultaterne, at et skift til lithium-behandling ikke ser ud til at være forbundet med en øget

tid til en tilbagevendende stemningshændelse.

Unipolar depression

To korttidsstudier (6 uger) indrullerede patienter, som havde vist utilstrækkeligt respons på

mindst et antidepressivum. Seroquel XR 150 mg og 300 mg daglig, der blev givet som

supplerende behandling til den igangværende antidepressivumbehandling (amitriptylin,

bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin eller

venlafaxin), viste sig at være bedre end behandling med antidepressiva alene til at reducere

de depressive symptomer målt ved forbedring af MADRS (Montgomery-Åsberg

Depression Rating Scale)-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på 2-3,3 point).

Virkning og sikkerhed ved supplerende behandling af patienter med unipolar depression er

ikke blevet evalueret ved langtidsstudier. Imidlertid er virkning og sikkerhed ved

monoterapi hos voksne patienter blevet evalueret ved langtidstudier (se nedenfor).

Følgende studier blev gennemført med Seroquel XR som monoterapi. Imidlertid er

Seroquel XR kun indiceret som supplerende behandling.

Tre ud af fire korttidsstudier (op til 8 uger), hvor Seroquel XR blev givet som monoterapi

til patienter med alvorlige depressive lidelser, viste at Seroquel XR 50 mg, 150 mg og 300

58260_spc.doc

Side 18 af 25

mg daglig var bedre end placebo til at reducere depressive symptomer, målt ved forbedring

af MADRS-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på 2-4 point).

Ved et recidivforebyggende monoterapistudie blev patienter med depressive episoder, som

havde været stabile på en open-label Seroquel XR-behandling i mindst 12 uger,

randomiseret til enten Seroquel XR én gang om dagen eller placebo i op til 52 uger.

Gennemsnitsdosis for Seroquel XR i den randomiserede fase var 177 mg/dag.

Recidivhyppigheden var 14,2 % for Seroquel XR-behandlede patienter og 34,4 % for

placebo-behandlede patienter.

Ved et korttidsstudie (9 uger) med ældre patienter uden demens (i alderen 66 til 89 år) med

svær depression blev der påvist en bedre virkning med Seroquel XR over for placebo hvad

angik reduktion af de depressive symptomer målt ved forbedring af MADRS-totalscoren

(gennemsnitlig ændring vs. placebo på -7,54). I dette studie fik de patienter, der var blevet

randomiseret til Seroquel XR, 50 mg/dag på dag 1-3, og dosis kunne øges til 100 mg/dag

på dag 4, 150 mg/dag på dag 8 og op til 300 mg/dag afhængigt af klinisk respons og

tolerabilitet. Gennemsnitsdosis for Seroquel XR var 160 mg/dag. Ud over hyppigheden af

ekstrapyramidale symptomer (se pkt. 4,8 og ”Klinisk sikkerhed” nedenfor) svarede

tolerabiliteten for Seroquel XR givet én gang daglig til ældre patienter til den, som sås hos

voksne i alderen 18-65 år. Andelen af randomiserede patienter over 75 år var 19 %.

Klinisk sikkerhed

I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med skizofreni og bipolær mani svarede

den samlede hyppighed af ekstrapyramidale symptomer til hyppigheden ved placebo

(skizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolær mani: 11,2 % for quetiapin

og 11,4 % for placebo). I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med unipolar

depression og bipolar depression blev der observeret en højere forekomst af

ekstrapyramidale symptomer hos quetiapin-behandlede patienter sammenlignet med

placebobehandlede patienter. Placebokontrollerede korttidsstudier med bipolar depression

viste en samlet hyppighed af ekstrapyramidale symptomer på 8,9 % for quetiapin

sammenlignet med 3,8 % for placebo. I placebokontrollerede, kliniske korttids-

monoterapistudier med patienter med unipolar depression var den samlede forekomst af

ekstrapyramidale symptomer 5,4 % for Seroquel XR og 3,2 % for placebo. I et

placebokontrolleret korttids-monoterapistudie med ældre patienter med unipolar

depression var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer 9,0 % for Seroquel

XR og 2,3 % for placebo. Ved såvel bipolar depression som ved unipolar depression var

forekomsten af de enkelte bivirkninger (f.eks. akatisi, ekstrapyramidale symptomer,

tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshed, ufrivillige muskelsammentrækninger,

psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhed) ikke over 4 % i nogen af

behandlingsgrupperne.

Placebokontrollerede korttidsstudier (over 3 til 8 uger) med en fast dosis (50 mg/dag til

800 mg/dag) viste en gennemsnitlig vægtøgning hos quetiapinbehandlede patienter på 0,8

kg ved en daglig dosis på 50 mg til 1,4 kg ved 600 mg/dag (hvor den laveste vægtøgning

forekom ved 800 mg/dag) sammenlignet med 0,2 kg hos placebobehandlede patienter.

Procenten af quetiapinbehandlede patienter, hvis vægt steg med ≥7 % af legemsvægten

varierede fra 5,3 % ved 50 mg/dag til 15,5 % ved 400 mg/dag (hvor den laveste

vægtøgning forekom ved daglige doser på 600 og 800 mg) sammenlignet med 3,7 % af de

placebobehandlede patienter.

Et randomiseret 6-ugers studie med lithium og Seroquel XR versus placebo og Seroquel

XR hos voksne patienter med akut mani indikerede, at kombinationen af Seroquel XR og

58260_spc.doc

Side 19 af 25

lithium medfører flere bivirkninger (63 % versus 48 % ved Seroquel XR i kombination

med placebo). Resultaterne for sikkerhed viste en højere forekomst af ekstrapyramidale

symptomer, der blev rapporteret hos 16,8 % af patienterne i gruppen med lithium som

tillægsbehandling og hos 6,6 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling, hvor

størstedelen bestod af tremor, som blev rapporteret hos 15,6 % af patienterne i gruppen

med lithium som tillægsbehandling og hos 4,9 % af gruppen med placebo som

tillægsbehandling. Forekomsten af døsighed var højere i gruppen med Seroquel XR og

lithium som tillægsbehandling (12,7 %) sammenlignet med Seroquel XR og placebo som

tillægsbehandling (5,5 %). Derudover oplevede en højere procentdel af de patienter, der

blev behandlet i gruppen med lithium som tillægsbehandling (8,0 %) vægtøgning (≥7 %)

ved afslutning af behandlingen sammenlignet med patienterne i gruppen med placebo som

tillægsbehandling (4,7 %).

Recidivforebyggende langtidsstudier havde en open label-periode (fra 4 til 36 uger), hvor

patienterne blev behandlet med quetiapin, efterfulgt af en randomiseret afvænningsperiode,

hvor patienterne blev randomiseret til quetiapin eller placebo. Hos de patienter, der blev

randomiseret til quetiapin, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,56 kg i open label-

perioden, og i uge 48 i den randomiserede periode var den gennemsnitlige vægtøgning

3,22 kg sammenlignet med open-label baseline. Hos de patienter, der blev randomiseret til

placebo, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,39 kg i open label-perioden, og i uge 48 i

den randomiserede periode var vægtøgningen 0,89 kg sammenlignet med open-label

baseline.

I placebo-kontrollerede studier med ældre patienter med demensrelateret psykose var

hyppigheden af cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100 patientår ikke højere hos quetiapin-

behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter.

I alle placebokontrollerede korttidsstudier med monoterapi til patienter med et baseline

neutrofiltal på ≥1,5 x 10

/l var hyppigheden af mindst et tilfælde af ændring i neutrofiltallet

til <1,5 x 10

/l 1,9 % blandt de patienter, som fik quetiapin sammenlignet med 1,5 % hos

patienter, som fik placebo. Hyppigheden af ændringer til >0,5-<1,0 x 10

/ var den samme

(0,2 %) hos de patienter, der fik quetiapin, som hos patienter, der fik placebo. I alle

kliniske studier (placebokontrollerede, open-label, aktiv komparator) med patienter med et

baseline-neutrofiltal ≥1,5 x 10

/l, lå hyppigheden af mindst et tilfælde af ændring i

neutrofiltallet til <1,5 x 10

/l på 2,9 % og til 0,5 x 10

/l på 0,21 % hos patienter, der blev

behandlet med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin var forbundet med dosisrelaterede fald i

thyroideahormonniveauerne. Hyppigheden af ændringer i TSH var 3,2 % for quetiapin

over for 2,7 % for placebo. Hyppigheden af gensidige, potentielt klinisk signifikante

ændringer i både T

eller T

og TSH i disse studier var sjældne, og de observerede

ændringer i thyroideahormon-niveauerne var ikke forbundne med klinisk symptomatisk

hypothyroidisme.

Reduktionen i total og fri T

var maksimal inden for de første seks uger af

quetiapinbehandlingen uden yderligere reduktion under langtidsbehandlingen. I 2 ud 3 af

alle tilfælde var ophør med quetiapin-behandlingen forbundet med en reversering af

virkningen på det totale og frie T

uanset behandlingens varighed.

Katarakt/linseuklarhed

I et klinisk studie, der skulle evaluere det kataraktogene potentiale ved Seroquel (200-800

mg/dag) over for risperidon (2-8 mg/dag) hos til patienter med skizofreni eller

skizoaffektiv sindslidelse var procentdelen af patienter med øget linseuklarhed ikke højere

58260_spc.doc

Side 20 af 25

for Seroquel (4 %) sammenlignet med risperidon (10 %), hos patienter, der var blevet udsat

for lægemidlet i mindst 21 måneder.

Pædiatrisk population

Klinisk virkning

Seroquels effekt og sikkerhed blev undersøgt i et 3-ugers placebo-kontrolleret studie

vedrørende behandling af mani (n=284 patienter fra USA i alderen 10-17). Ca. 45 % af

patientpopulationen havde en yderligere diagnose af ADHD. Endvidere blev der udført et

6-ugers placebo-kontrolleret studie vedrørende behandling af skizofreni (n=222 patienter i

alderen 13-17). I begge studier blev patienter med kendt manglende respons på Seroquel

ekskluderet. Behandlingen med Seroquel blev begyndt med 50 mg/dag og blev dag 2 øget

til 100 mg/dag; derefter blev dosen titreret til en måldosis (mani 400-600 mg/dag;

skizofreni 400-800 mg/dag) i trin på 100 mg/dag givet to eller tre gange daglig.

I manistudiet var forskellen i LS-gennemsnitsændringen fra baseline i YMRS totalscore

(aktiv minus placebo) -5,21 for Seroquel 400 mg/dag og -6,56 for Seroquel 600 mg/dag.

Responsrater (YMRS-forbedring ≥50 %) var 64 % for Seroquel 400 mg/dag, 58 % for

600 mg/dag og 37 % i placebogruppen.

I skizofrenistudiet var forskellen i LS-gennemsnitsændring fra baseline i PANSS totalscore

(aktiv minus placebo) –8,16 for Seroquel 400 mg/dag og –9,29 for Seroquel 800 mg/dag. I

hverken lavdosis- (400 mg/dag) eller højdosis-regimet (800 mg/dag) var quetiapin bedre

end placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der fik respons, defineret som ≥30 %

reduktion fra baseline i PANSS totalscore. Både i mani og skizofreni resulterede højere

doser i numerisk lavere responsrater.

I et tredje kortvarigt placebokontrolleret monoterapistudie med Seroquel XR til børn og

unge patienter (10-17 år) med bipolar depression blev der ikke påvist nogen effekt.

Der foreligger ingen data om vedligeholdelse af effekt eller forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder i denne aldersgruppe.

Klinisk sikkerhed

I de pædiatriske studier af kort varighed med quetiapin, som er beskrevet ovenfor, var

hyppigheden af EPS i den aktive arm versus placebo 12,9 % hhv. 5,3 % i skizofrenistudiet.

3,6 % hhv. 1,1 % i studiet med bipolar mani og 1,1 % hhv. 0 % i studiet med bipolar

depression. Hyppigheden af vægtøgning ≥ 7 % af baseline-legemsvægt i den aktive arm

versus placebo var 17 % hhv. 2,5 % i studierne med skizofreni og bipolar mani, og 13,7 %

hhv. 6,8 % i studiet med bipolar depression. Hyppigheden af selvmordsrelaterede

hændelser i den aktive arm versus placebo var 1,4 % hhv. 1,3 % i skizofrenistudiet, 1,0 %

hhv. 0 % i studiet med bipolar mani, og 1,1 % hhv. 0 % i studiet med bipolar depression. I

løbet af en udvidet opfølgende postbehandlingsfase i studiet med bipolar depression, var

der yderligere to selvmordsrelaterede hændelser hos to patienter; en af disse patienter var i

behandling med quetiapin på tidspunktet for hændelsen.

Sikkerhed på langtidsstudier

En 26-ugers open-label-forlængelse af de akutte studier (n=380 patienter) med Seroquel

med en fleksibel dosis på 400-800 mg/dag gav yderligere sikkerhedsdata. Der blev

rapporteret blodtryksstigninger hos børn og unge, og øget appetit, ekstrapyramidale

symptomer og forhøjet serumprolaktin blev rapporteret med større hyppighed hos børn og

unge end hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Med hensyn til vægtøgning blev der

anvendt en stigning på mindst 0,5 standardafvigelse fra baseline i Body Mass Index (BMI),

58260_spc.doc

Side 21 af 25

med justering for normal vækst over længere tid, som mål for klinisk signifikant ændring;

18,3 % af patienterne, som blev behandlet med quetiapin i mindst 26 uger, opfyldte dette

kriterium.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Quetiapin absorberes godt efter oral administration. Seroquel XR opnår peak quetiapin og

norquetiapin plasmakoncentrationer ca. 6 timer efter administration (Tmax). Steady-state

peak molære koncentrationer af den aktive metabolit norquetiapin er 35 % af den, der er

set for quetiapin.

Farmakokinetikken af quetiapin og norquetiapin er lineær og proportional med dosis for

doser op til 800 mg administreret en gang daglig. Når Seroquel XR administreret en gang

daglig sammenlignes med den samme totale daglige dosis af quetiapinfumarat givet som

Seroquel tabletter to gange daglig, er arealet under plasma koncentration-tids kurven

(AUC) ækvivalent, men den maksimale plasmakoncentration (Cmax) er 13 % lavere. Når

Seroquel XR sammenlignes med Seroquel tabletter er AUC for norquetiapin metabolitten

18 % lavere.

I et studie hvor man undersøgte effekten af føde på biotilgængeligheden af quetiapin, blev

der fundet, at et måltid med et højt fedtindhold medførte signifikante stigninger i Seroquel

XRs Cmax og AUC på henholdsvis ca. 50 % og 20 %. Det kan ikke udelukkes, at effekten

af et måltid med et højt fedtindhold er endnu større for denne formulering. Til

sammenligning havde et let måltid ingen signifikant effekt på quetiapins Cmax eller AUC.

Det anbefales, at Seroquel XR tages en gang daglig uden samtidig fødeindtagelse.

Fordeling:

Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation:

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hvor umetaboliseret quetiapin udgør

mindre end 5 % af uomdannet lægemiddel-relateret stof i urinen eller afføringen efter

indgift af radioaktivt mærket quetiapin.

In vitro studier påviste, at CYP3A4 er det primære enzym, ansvarligt for cytochrom P450

medieret metabolisme af quetiapin. Norquetiapin er primært dannet og elimineret via

CYP3A4.

Quetiapin og flere af stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svage inhibitorer af

human cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktiviteter in vitro. In vitro CYP

inhibering ses kun ved koncentrationer ca. 5-50 gange højere end de, der ses ved et

doseringsinterval hos mennesker på 300-800 mg/dag. På basis af disse in vitro resultater, er

det usandsynligt, at samtidig indgift af quetiapin og anden medicin, vil resultere i klinisk

signifikant lægemiddel inhibering af cytochrom P450 medieret metabolisme af det andet

stof. Fra dyrestudier forekommer det, at quetiapin kan inducere cytochrom P450 enzymer.

I et specifikt interaktionsstudie hos psykotiske patienter sås dog ingen stigning i cytochrom

P450 aktiviteten efter administration af quetiapin.

Elimination:

Halveringstiden for eliminering af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12

timer. Ca. 73 % af det radioaktivt mærkede stof blev udskilt i urinen og 21 % i afføringen

med mindre end 5 % af den totale radioaktivitet stammende fra uomdannet lægemiddel-

58260_spc.doc

Side 22 af 25

relateret stof. Den gennemsnitlige molære dosisfraktion af fri quetiapin og den aktive

humane plasmametabolit norquetiapin er <5 % udskilt i urinen.

Særlige populationer

Køn:

Der er ingen forskel mellem mænd og kvinder hvad angår quetiapins kinetik.

Ældre:

Den gennemsnitlige clearance af quetiapin hos ældre er ca. 30-50 % lavere end hos voksne

mellem 18 og 65 år.

Nedsat nyrefunktion:

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance blev reduceret med ca. 25 % hos individer

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 ml/min/1,73 m

), men de

individuelle clearanceværdier ligger inden for normalområdet.

Nedsat leverfunktion:

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance er reduceret med ca. 25 % hos individer med

nedsat leverfunktion (stabil alkoholisk cirrhosis). Da quetiapin metaboliseres i udstrakt

grad i leveren forventes højere plasmaværdier hos individer med nedsat leverfunktion. Det

kan være nødvendigt med dosisjustering i denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data blev undersøgt hos 9 børn i alderen 10-12 år og 12 unge, som var

på steady-state-behandling med 400 mg quetiapin (Seroquel) to gange daglig. Ved steady-

state lignede de dosisnormaliserede plasmaniveauer af moderstoffet, quetiapin, hos børn og

unge (10-17 år) generelt voksnes, selvom Cmax hos børn var i den højere ende af det

område, som blev observeret hos voksne. AUC og Cmax for den aktive metabolit,

norquetiapin, var højere, ca. hhv. 62 % og 49 % hos børn (10-12 år) og hhv. 28 % og 14 %

hos unge (13-17 år) sammenlignet med voksne.

Der foreligger ingen oplysninger om brug af Seroquel XR hos børn og unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der sås ingen evidens for genotoksicitet i en serie af in vitro og in vivo

genotoksicitetsstudier. Hos laboratoriedyr sås i klinisk relevante eksponeringsniveauer

følgende afvigelser, som indtil videre ikke er bekræftet i længerevarende klinisk forskning.

Der er set pigmentaflejringer i skjoldbruskkirtlen hos rotter. Hos cynomolgus aber er der

observeret hypertrofi af skjoldbruskkirtlens follikelceller, en nedsættelse af T

plasmaniveauet, fald i hæmoglobinkoncentrationerne samt et fald i antallet af røde og

hvide blodlegemer og hos hunde er der set linseuklarheder og katarakt (angående

katarakter/linseuklarheder, se pkt 5.1).

I et embryoføtal toksicitetsstudie hos kaniner var den føtale incidens af carpal/tarsal

bøjning øget. Denne virkning forekom i tilfælde af tydelige maternelle påvirkninger, som

f.eks. reduceret vægtøgning. Disse påvirkninger var tydelige ved maternelle

ekspositionsniveauer der svarede til eller var lidt højere end niveauerne hos mennesker ved

maksimal terapeutisk dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt.

I et fertilitetsstudie hos rotter så man marginal reduktion i fertilitet hos hanrotter og

pseudodrægtighed, langvarige perioder med diestrus, øget precoital interval og nedsat

58260_spc.doc

Side 23 af 25

drægtighedsrate. Disse virkninger er relateret til forhøjet prolaktinniveauer og ikke direkte

relevant for mennesker på grund af artsforskelle i den hormonelle reproduktionskontrol.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

-

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Land 7

300 mg: Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterkort af polychlortrifluorethylen og polyvinylchlorid med aluminium, i karton.

Pakningsstørrelser

Tabletstyrke

Kartonindhold

Blisterkort

50, 150, 200, 300 og 400 mg

10 tabletter

1 blisterkort a 10 tabletter

30 tabletter

3 blisterkort a 10 tabletter

50 tabletter

10 blisterkort a 5 tabletter

50 tabletter

5 blisterkort a 10 tabletter

60 tabletter

6 blisterkort a 10 tabletter

100 tabletter

10 blisterkort a 10 tabletter

100 tabletter

100 blisterkort a 1 tablet

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

44766

150 mg: 58260

200 mg: 46687

300 mg: 44431

400 mg: 46688

58260_spc.doc

Side 24 af 25

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. januar 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2. december 2016

58260_spc.doc

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-5-2018

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal placebo capsules instead of active capsules. As a result of this packaging error, oral contraceptive capsules, that are taken out of sequence, may place the user at risk for contraceptive failure and unintended pregnancy. The reversing of the order may not be apparent to either new users or previous ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-5-2018

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan plc (NYSE:AGN) today issued a voluntary recall in the US market of one lot (Lot# 5620706, Expiry May-2019) of TAYTULLA® (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) 1mg/20mcg, 6x28 physicians sample pack, indicated for use by women to prevent pregnancy. Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-8-2018

Rasilez HCT (Noden Pharma DAC)

Rasilez HCT (Noden Pharma DAC)

Rasilez HCT (Active substance: aliskiren hemifumarate / hydrochlorothiazide) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5769 of Wed, 29 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/964/R/87

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

EU/3/18/2057 (Pharm Research Associates (UK) Limited)

EU/3/18/2057 (Pharm Research Associates (UK) Limited)

EU/3/18/2057 (Active substance: 1-(2-hydroxyethyl)-8-{[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy) phenyl]amino}-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide fumarate salt) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5729 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/051/18

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

EU/3/18/2055 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/18/2055 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/18/2055 (Active substance: (3R,3aS,9R,9aS,9bS)-3-((dimethylamino)methyl)-9-hydroxy-6,9-dimethyl-3,3a,4,5,7,8,9,9a-octahydroazuleno[4,5-b]furan-2(9bH)-one fumarate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5727 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/060/18

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Duaklir Genuair (AstraZeneca AB)

Duaklir Genuair (AstraZeneca AB)

Duaklir Genuair (Active substance: aclidinium bromide / formoterol fumarate dihydrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5419 of Tue, 07 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Brimica Genuair (AstraZeneca AB)

Brimica Genuair (AstraZeneca AB)

Brimica Genuair (Active substance: aclidinium bromide / formoterol fumarate dihydrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5420 of Tue, 07 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Active substance: tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4980 of Wed, 25 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/419/T/187

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3690 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/594/T/148

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3691 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Tecfidera (Biogen Idec Limited)

Tecfidera (Biogen Idec Limited)

Tecfidera (Active substance: Dimethyl fumarate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3458 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3277 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/PSUSA/10082/201708

Europe -DG Health and Food Safety

26-3-2018

EU/3/18/1990 (PharmaBio Consulting)

EU/3/18/1990 (PharmaBio Consulting)

EU/3/18/1990 (Active substance: Dimethyl fumarate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1879 of Mon, 26 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/219/17

Europe -DG Health and Food Safety