Roswera

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Roswera 15 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 15 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Roswera 15 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 46937
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

9. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Roswera, filmovertrukne tabletter

1.

D.SP.NR.

27260

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Roswera

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 15 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 5 mg filmovertrukket tablet indeholder 41,9 mg lactose.

Hver 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 41,9 mg lactose.

Hver 15 mg filmovertrukket tablet indeholder 62,9 mg lactose.

Hver 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 83,8 mg lactose.

Hver 30 mg filmovertrukket tablet indeholder 125,7 mg lactose.

Hver 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 167,6 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

5 mg:

Hvide, runde (diameter 7 mm), let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå

kanter og præget med tallet 5 på den ene side.

10 mg:

Hvide, runde (diameter 7,5 mm), let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med

skrå kanter og præget med tallet 10 på den ene side.

15 mg:

Hvide, runde (diameter 9 mm), let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå

kanter og præget med tallet 15 på den ene side.

20 mg:

Hvide, runde (diameter 10 mm), filmovertrukne tabletter med skrå kanter.

46937_spc.docx

Side 1 af 23

30 mg:

Hvide, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter med en delekærv på

begge sider (dimensioner 15 mm×8 mm). Delekærven er der, for at tabletten kan

deles, så den er nemmere at sluge, ikke for at kunne dosere to halve tabletter.

40 mg:

Hvide, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter (dimensions 16

mm×8,5 mm).

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hyperkolesterolæmi

Voksne, unge og børn på 6 år eller ældre med primær hyperkolesterolæmi (type IIa

inklusive heterozygot familiær hyperkolesterolæmi) eller blandet dyslipidæmi (type IIb),

som supplement til diæt, når der ikke er tilstrækkelig reaktion på diæt og andre ikke-

farmakologiske behandlinger (f.eks. motion, vægttab).

Voksne, unge og børn på 6 år eller ældre med homozygot familiær hyperkolesterolæmi,

som supplement til diæt og andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) eller

hvis sådanne behandlinger ikke er egnede.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Forebyggelse af større kardiovaskulære hændelser hos patienter, der vurderes at være i

højrisikogruppen for at få deres første kardiovaskulære tilfælde (se pkt. 5.1), som

supplement til afhjælpning af andre risikofaktorer.

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Inden behandlingen indledes bør patienten sættes på en standard-kolesterolsænkende diæt,

som bør fortsætte under behandlingen. Dosis bør tilpasses individuelt til patienten ifølge

behandlingsmålet og patientens reaktion i henhold til gældende retningslinjer.

Roswera kan gives på ethvert tidspunkt af dagen, med eller uden mad.

Ikke alle tabletstyrker af Roswera er nødvendigvis tilgængelige

Behandling af hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis er 5 eller 10 mg peroralt en gang daglig hos patienter, som ikke

tidligere har været i behandling med statiner eller hos patienter, som skifter fra en anden

HMG-CoA-reduktasehæmmer. Valg af startdosis bør indeholde overvejelser om den

enkelte patients kolesterolværdi og fremtidige risiko for hjertekarsygdom, såvel som den

mulige risiko for bivirkninger (se nedenfor). Om nødvendigt, kan dosisjustering til næste

dosisniveau foretages efter 4 uger (se pkt. 5.1).

Set i lyset af den øgede rapportering af bivirkninger for en dosis på 40 mg sammenlignet

med lavere doser (se pkt. 4.8) skal en endelig titrering til 30 mg eller til maksimal dosis på

40 mg kun overvejes hos patienter med alvorlig hyperkolesterolæmi med høj risiko for

hjertekarsygdom (særligt hos dem med familiær hyperkolesterolæmi), som ikke opnår det

ønskede behandlingsmål med 20 mg, og hvor rutineopfølgning vil blive udført (se pkt.

4.4).

46937_spc.docx

Side 2 af 23

Der anbefales specialistovervågning, når doser på 30 mg eller 40 mg påbegyndes.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

I studiet med reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser blev der brugt en daglig

dosis på 20 mg (se pkt. 5.1).

Ældre

Den anbefalede startdosis er 5 mg hos patienter over 70 år (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Den anbefalede startdosis er 5 mg hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 60 ml/min). Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret hos

patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Roswera er kontraindiceret hos patienter med

svært nedsat nyrefunktion i alle doser (se pkt. 4.3 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Hos individer med Child-Pugh-score på 7 eller derunder er der ikke set en øgning i

systemisk eksponering for rosuvastatin. Hos individer med Child-Pugh-score på 8 og 9 er

der dog set en øget systemisk eksponering (se pkt. 5.2). En evaluering af nyrefunktionen

bør overvejes hos disse patienter (se pkt. 4.4). Der er ingen erfaring hos individer med

Child-Pugh-score over 9. Roswera er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom

(se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Den pædiatriske population bør kun behandles af specialister.

Børn og unge i alderen 6 til 17 år (Tanner Stage <II-V)

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Hos børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er den normale startdosis

5 mg daglig.

Hos børn i alderen 6 til 9 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-10 mg oralt en gang daglig. Sikkerheden og virkningen af doser

over 10 mg er ikke undersøgt i denne population.

Hos børn i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-20 mg oralt en gang daglig. Sikkerheden og virkningen af doser

over 20 mg er ikke undersøgt i denne population.

Titrering skal ske i henhold til pædiatriske patienters individuelle reaktion og tolerabilitet i

henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4). Børn og teenagere skal

sættes på en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af rosuvastatinbehandling.

Denne diæt skal følges under rosuvastatinbehandlingen.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Til børn i alderen 6 til 17 år med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er den

anbefalede maksimale dosis 20 mg én gang daglig.

46937_spc.docx

Side 3 af 23

Der anbefales en startdosis på 5 til 10 mg én gang dagligt afhænger af alder, vægt og

tidligere anvendelse af statiner. Titrering til den maksimale dosis på 20 mg én gang dagligt

skal ske i forhold til de pædiatriske patienters individuelle reaktioner og tolerabilitet i

henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4). Børn og teenagere skal

sættes på en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af rosuvastatinbehandling.

Denne diæt skal følges under rosuvastatinbehandlingen.

Der er begrænset erfaring med andre doser end 20 mg til denne population.

Børn under 6 år

Sikkerheden og virkningen hos børn under 6 år er ikke klarlagt. Derfor anbefales Roswera

ikke til børn under 6 år.

Race

Øget systemisk eksponering er observeret hos asiatiske patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Anbefalet startdosis er 5 mg til patienter af asiatisk oprindelse. Doser på 30 mg og 40 mg

er kontraindiceret til disse patienter.

Genetisk polymorfi

Specifikke typer af genetisk polymorfi er kendt for at kunne medføre øget rosuvastatin-

eksponering (se pkt. 5.2). Til patienter, der udviser disse specifikke typer af polymorfi,

anbefales en lavere daglig rosuvastatin-dosis.

Dosering til patienter med prædisponerende faktorer for myopati

Den anbefalede startdosis er 5 mg til patienter med prædisponerende faktorer for myopati

(se pkt. 4.4). Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret til visse af disse patienter (se pkt.

4.3).

Samtidig behandling

Rosuvastatin er et substrat af forskellige transportproteiner (f.eks. OATP1B1 og BCRP).

Risikoen for myopati (herunder rhabdomyolyse) øges, når rosuvastatin administreres

samtidigt med visse lægemidler, der kan øge plasmakoncentrationen af rosuvastatin på

grund af interaktioner med disse transportproteiner (f.eks. ciclosporin og visse

proteaseinhibitorer, herunder kombinationer af ritonavir og atazanavir, lopinavir og/eller

tipranavir; se pkt. 4.4 og 4.5). Når det er muligt, bør der gives alternative lægemidler, og,

om nødvendigt, bør behandling med rosuvastatin afbrydes midlertidigt. I tilfælde, hvor

samtidig administration af disse lægemidler og rosuvastatin ikke kan undgås, bør fordele

og ulemper ved samtidig behandling samt dosisjustering af rosuvastatin overvejes nøje (se

pkt. 4.5).

5.3

Kontraindikationer

Roswera er kontraindiceret:

hos patienter med overfølsomhed over for rosuvastatin eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

hos patienter med aktiv leversygdom, herunder uforklarlige, vedvarende stigninger i

serumtransaminaser og enhver serumtransaminasestigning, som overstiger 3 gange den

øvre normale grænseværdi (ULN)

hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

hos patienter med myopati

hos patienter, der samtidig får ciclosporin

46937_spc.docx

Side 4 af 23

under graviditet og amning og til kvinder i den fødedygtige alder, som ikke anvender

passende antikonception.

Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret til patienter med prædisponerende faktorer for

myopati/rhabdomyolyse. Sådanne faktorer omfatter:

moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 60 ml/min)

hypothyreoidisme

personlig eller familiært arvelig muskelsygdom i anamnesen

tidligere muskeltoksicitet med en anden HMG-CoA-reduktaseinhibitor eller fibrat

alkoholmisbrug

situationer, hvor der kan opstå en stigning i plasmaniveauer

asiatiske patienter

samtidig brug af fibrater.

(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2)

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrepåvirkninger

Der er observeret proteinuri, påvist ved teststrimmel, af hovedsagelig tubulær af oprindelse

hos patienter behandlet med højere rosuvastatindoser, specielt 40 mg, hvor det i de fleste

tilfælde var forbigående eller periodisk tilbagevendende. Proteinuri har ikke vist sig at

være tegn på akut eller progressiv nyresygdom (se pkt. 4.8). Ved brugen efter

markedsføring er rapporteringshyppigheden af alvorlige nyrepåvirkninger højere ved en

dosis på 40 mg. Evaluering af nyrefunktion bør overvejes ved rutineopfølgning af patienter

behandlet med en dosis på 30 mg eller 40 mg.

Påvirkninger af skeletmuskulaturen

Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati og

sjældent rhabdomyolyse, hos patienter behandlet med rosuvastatin ved alle doser og især

ved doser > 20 mg. Meget sjældne tilfælde af rhabdomyolyse har været rapporteret ved

anvendelse af ezetimib i kombination med HMG-CoA-reduktasehæmmere. En

farmakodynamisk interaktion kan ikke udelukkes (se pkt. 4.5) og der skal udvises

forsigtighed ved samtidig anvendelse.

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er rapporteringshyppigheden for

rhabdomyolyse i forbindelse med brugen af rosuvastatin efter markedsføring højere ved en

dosis på 40 mg.

Kreatinkinasemåling

Måling af kreatinkinase (CK) bør ikke foretages efter anstrengende motion eller hvis der er

en anden mulig grund til CK-øgning, som kan påvirke resultatet. Hvis CK-niveauerne er

markant forhøjede ved baselinie (> 5 x ULN) bør en bekræftende test udføres indenfor 5-7

dage. Hvis den gentagne test bekræfter en baselinie på CK >5 x ULN bør behandling ikke

startes.

Inden behandling

Roswera bør, som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, ordineres med forsigtighed hos

patienter med prædisponerende faktorer for myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan

være:

nedsat nyrefunktion

hypothyroidisme

46937_spc.docx

Side 5 af 23

personligt eller familiært arvelige muskelsygdomme i anamnesen

tidligere muskeltoksicitet set med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere eller fibrater

alkoholmisbrug

alder

>

70 år

situationer, hvor der kan forekomme øgede plasmaniveauer (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2)

samtidig behandling med fibrater.

Hos disse patienter bør behandlingsrisikoen overvejes i forhold til mulige fordele, og

klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauerne er markant forhøjede ved baselinie (>

5 x ULN), bør behandling ikke startes.

Under behandling

Patienter bør instrueres i straks at melde tilbage ved uforklarlige muskelsmerter, -svaghed

eller -kramper, specielt ved samtidig utilpashed eller feber. CK-værdier bør måles hos

disse patienter. Behandling skal seponeres, hvis CK-værdierne er markant forhøjede (> 5 x

ULN) eller ved alvorlige muskelsymptomer med daglig ubehag (også hvis CK-niveauer er

≤ 5 x ULN). Hvis symptomerne forsvinder og CK-niveauerne normaliseres, bør det

overvejes at genopstarte behandlingen med Roswera eller anden HMG-CoA-

reduktasehæmmer ved laveste dosis med tæt monitorering. Rutinemonitorering af CK-

niveauer hos asymptomatiske patienter er ikke påkrævet. Der har været meget sjældne

rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling

med statiner, herunder rosuvastatin. IMNM er klinisk kendetegnet ved proksimal

muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, hvilket vedbliver på trods af seponering af

statinbehandling.

I kliniske studier var der ikke tegn på øget påvirkning af skeletmuskulaturen hos det lille

antal patienter, der fik rosuvastatin og anden samtidig behandling. Dog er der set en

stigning i incidensen af myositis og myopati hos patienter behandlet med andre HMG-

CoA-reduktasehæmmere sammen med fibrinsyrederivater inklusive gemfibrozil,

ciclosporin, nikotinsyre, azol-antifungalmidler, proteasehæmmere og makrolidantibiotika.

Gemfibrozil øger risikoen for myopati, når det gives sammen med nogle HMG-CoA-

reduktasehæmmere. Derfor frarådes kombinationen af Roswera og gemfibrozil. Fordelen

ved yderligere ændringer af lipidniveauerne ved kombineret brug af Roswera og fibrater

eller niacin bør opvejes nøje mod de potentielle risici ved disse kombinationer. Dosis på 30

mg og 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af et fibrat (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rosuvastatin må ikke administreres samtidig med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter seponering af behandling med fusidinsyre. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, som fik fusidinsyre og statiner

samtidigt (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever

symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Roswera og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt lægeligt

opsyn.

46937_spc.docx

Side 6 af 23

Roswera bør ikke anvendes hos patienter med en akut, alvorlig tilstand som tyder på

myopati eller ved prædisponering for udvikling af nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse

(f.eks. sepsis, hypotension, større kirurgiske indgreb, traume, alvorlige metaboliske

forstyrrelser, endokrine forstyrrelser eller elektrolytforstyrrelser eller ukontrollerede

kramper).

Leverpåvirkninger

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere bør Roswera anvendes med forsigtighed

hos patienter, som indtager store mængder alkohol og/eller tidligere har haft leversygdom.

Der anbefales leverfunktionsmålinger før og 3 måneder efter behandlingsstart. Roswera

bør seponeres eller dosis reduceres ved serumtransaminaser større end 3 gange den øvre

normale grænseværdi. Efter markedsføring er rapporteringshyppigheden for alvorlige

leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af øgning i levertransaminaser) højere ved brug af

en dosis på 40 mg.

Hos patienter med sekundær hyperkolesterolæmi forårsaget af hypothyreoidisme eller

nefrotisk syndrom bør den underliggende sygdom behandles før behandling med Roswera

startes.

Race

Farmakokinetiske studier viser en øget eksponering hos asiatiske patienter sammenlignet

med kaukasiere (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Proteasehæmmere

Der er observeret øget systemisk eksponering for rosuvastatin hos patienter, der får

rosuvastatin samtidigt med flere proteasehæmmere sammen med ritonavir. Både fordelen

ved lipidsænkning ved brug af rosuvastatin til hiv-patienter, der får proteasehæmmere, og

potentialet for øgede rosuvastatin-koncentrationer i plasma ved indledning og optitrering af

rosuvastatin-doser til patienter, som behandles med proteasehæmmere, bør tages i

betragtning. Samtidig brug af visse proteasehæmmere anbefales ikke, medmindre

rosuvastatin-dosis justeres (se pkt. 4.2 og 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Usædvanlige tilfælde af interstitiel lungesygdom er rapporteret med nogle statiner, især

ved langvarig behandling (se pkt. 4.8). Tilstedeværende symptomer kan omfatte dyspnø,

tør hoste og forværring af den generelle helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis

der er mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal behandling

med statiner seponeres.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

46937_spc.docx

Side 7 af 23

I JUPITER-studiet var den rapporterede totale frekvens af diabetes mellitus 2,8% i

rosuvastatingruppen og 2,3% i placebogruppen, primært hos patienter med fasteglukose fra

5,6 til 6,9 mmol/L.

46937_spc.docx

Side 8 af 23

Pædiatrisk population

Vurdering af lineær vækst (højde), vægt, BMI (Body Mass Index) og sekundære

indikationer på seksuel modning ifølge Tanner Stage hos pædiatriske patienter i alderen 6

til 17 år, som tager rosuvastatin, er begrænset til en 2-årig periode. Efter 2 års

studiebehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst, vægt, BMI eller

seksuel modning (se pkt. 5.1).

I et klinisk forsøg, hvor børn og unge fik rosuvastatin i 52 uger, blev der hyppigere

observeret stigninger i kreatinkinase til mere end 10 gange øvre grænseværdi og

muskelsymptomer efter motion eller øget fysisk aktivitet end i kliniske forsøg med voksne

(se pkt. 4.8).

Roswera indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af

hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose- og galactosemal-

absorption bør ikke tage dette lægemiddel.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på rosuvastatin

Transportproteininhibitorer

Rosuvastatin er et substrat for visse transportproteiner, herunder

leveroptagelsestransporteren OATP1B1 og efflux-transporteren BCRP. Samtidig

administration af rosuvastatin og lægemidler, der er inhibitorer for disse transportproteiner,

kan medføre øgede rosuvastatin-koncentrationer i plasma og øget risiko for myopati (se

pkt. 4.2, 4.4 og 4.5 Tabel 1).

Ciclosporin

Ved samtidig behandling med rosuvastatin og ciclosporin var rosuvastatins AUC værdier i

gennemsnit 7 gange højere end hos raske frivillige (se Tabel 1). Rosuvastatin er

kontraindiceret hos patienter, der samtidig behandles med ciclosporin (se pkt. 4.3).

Samtidig administration påvirkede ikke ciclosporins plasmakoncentration.

Proteasehæmmere

Selvom den specifikke mekanisme for interaktionen er ukendt, kan samtidig anvendelse af

proteasehæmmere øge tilgængeligheden af rosuvastatin kraftigt (se Tabel 1). I et

farmakokinetisk studie var samtidig administration af 10 mg rosuvastatin og et

kombinationspræparat med to proteasehæmmere (300 mg atazanavir/ 100 mg ritonavir) til

raske frivillige forsøgspersoner associeret med en øgning af rosuvastatin AUC til ca. det

tredobbelte, mens C

blev ca. 7 gange større. Samtidig brug af rosuvastatin og visse

proteasehæmmerkombinationer kan gives efter nøje overvejelse af dosisjusteringer af

rosuvastatin baseret på den forventede stigning i eksponering for rosuvastatin (se pkt. 4.2,

4.4 og 4.5 Tabel 1).

Gemfibrozil og andre lipidsænkende produkter

Samtidig behandling med rosuvastatin og gemfibrozil medførte en 2-foldig stigning i

rosuvastatins C

og AUC (se pkt. 4.4).

På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen farmakokinetisk

relevante interaktioner med fenofibrat, mens der kan indtræffe en farmakodynamisk

interaktion. Gemfibrozil, phenofibrater, andre fibrater og lipidsænkende doser (> eller

46937_spc.docx

Side 9 af 23

svarende til 1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) øger risikoen for myopati, når det gives

sammen med HMG-CoA-reduktasehæmmere, sandsynligvis fordi de kan give myopati, når

de gives alene. Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af

fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4). Disse patienter bør også starte på 5 mg dosis.

Ezetimib

Samtidig anvendelse af 10 mg rosuvastatin og 10 mg ezetimib resulterede i en stigning på

1,2 i AUC for rosuvastatin hos patienter med hyperkolesterolæmi (Tabel 1). Ikke desto

mindre kan en farmakodynamisk interaktion, i form af bivirkninger Roswera og ezetimib

ikke udelukkes (se pkt. 4.4).

Antacida

Samtidig dosering af rosuvastatin og en syreneutraliserende suspension af aluminium og

magnesiumhydroxid medførte et fald i rosuvastatins plasmakoncentration med ca. 50 %.

Dette blev mindsket, når antacida blev doseret 2 timer efter Roswera.

Den kliniske relevans af denne interaktion er ikke undersøgt.

Erythromycin

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og erythromycin medførte et fald på 20 % i AUC og i

et fald på 30 % i C

af rosuvastatin. Denne interaktion kan skyldes en øget tarmmotilitet

forårsaget af erythromycin.

Cytochrom P450 enzymer

Resultater fra in vitro og in vivo studier viser, at rosuvastatin hverken inhiberer eller

inducerer cytochrom P450 isoenzymer. Desuden fungerer rosuvastatin kun i ringe grad

som substrat for disse isoenzymer. Der forventes derfor ingen interaktioner stammende fra

cytochrom P450 medieret metabolisme. Der er ikke observeret klinisk relevante

interaktioner mellem rosuvastatin og enten fluconazol (en hæmmer af CYP2C9 og

CYP3A4) eller ketoconazol (en hæmmer af CYP2A6 og CYP3A4).

Interaktioner, der kræver dosisjustering af rosuvastatin (se også Tabel 1)

I de tilfælde, hvor det er nødvendigt at give rosuvastatin samtidigt med andre lægemidler,

der vides at øge eksponeringen for rosuvastatin, bør der foretages dosisjustering af

rosuvastatin. Start med en daglig dosis på 5 mg af rosuvastatin, hvis den forventede

stigning i eksponering (AUC) er ca. det dobbelte eller højere. Den maksimale daglige dosis

af rosuvastatin skal justeres, således at den forventede eksponering for rosuvastatin

sandsynligvis ikke vil overstige eksponeringen fra en daglig dosis på 40 mg rosuvastatin

taget uden interagerende lægemidler, for eksempel en dosis på 20 mg rosuvastatin sammen

med gemfibrozil (en stigning på 1,9 gange), og en dosis på 10 mg rosuvastatin sammen

med kombinationen atazanavir/ritonavir (en stigning på 3,1 gange).

Tabel 1. Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på eksponering for rosuvastatin

(AUC, i faldende størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg.

Interagerende lægemiddel-dosis-

regimen

Rosuvastatin-dosisregimen

Ændring i

rosuvastatin AUC

*

Ciclosporin 75 mg BID til 200 mg

BID, 6 måneder

10 mg OD, 10 dage

7,1 gange

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

OD, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

3,1 gange

46937_spc.docx

Side 10 af 23

Interagerende lægemiddel-dosis-

regimen

Rosuvastatin-dosisregimen

Ændring i

rosuvastatin AUC

*

Simeprevir 150 mg OD, 7 dage

10 mg, enkeltdosis

2,8 gange

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 dage

20 mg OD, 7 dage

2,1 gange

Clopidogrel 300 mg startdosis,

efterfulgt af 75 mg efter 24 timer

20 mg, enkeltdosis

2 gange

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

1,9 gange

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

1,6 gange

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

BID, 7 dage

10 mg OD, 7 dage

1,5 gange

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg

BID, 11 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Dronedaron 400 mg BID

Ikke tilgængelig

1,4 gange

Itraconazol 200 mg OD, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Ezetimib 10 mg OD, 14 dage

10 mg, OD, 14 dage

1,2 gange

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir

100 mg BID, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dage

40 mg, 7 dage

Silymarin 140 mg TID, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dage

10 mg, 7 dage

Rifampin 450 mg OD, 7 dage

20 mg, enkeltdosis

Ketoconazol 200 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

Fluconazol 200 mg OD, 11 dage

80 mg, enkeltdosis

Erythromycin 500 mg QID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

Baicalin 50 mg TID, 14 dage

20 mg, enkeltdosis

Data anført som x gange ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig

administration og rosuvastatin alene. Data anført som % ændring repræsenterer % forskel i

forhold til rosuvastatin alene.

En stigning er anført som "

", ingen ændring som "

", et fald som "

".

Der er udført flere interaktionsstudier med forskellige rosuvastatin-doser; tabellen viser det mest

signifikante forhold

OD = en gang daglig; BID = to gange daglig; TID = tre gange daglig; QID = fire gange daglig

Virkning af rosuvastatin på samtidigt administrerede lægemidler

K-vitaminantagonister

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan initiering af behandling eller

dosisoptitrering med Roswera hos patienter, som samtidig behandles med K-

vitaminantagonister (f.eks. warfarin eller andre coumarin-antikoagulantia) resultere i en

stigning i International Normaliseret Ratio (INR). Seponering eller nedtitrering af Roswera

46937_spc.docx

Side 11 af 23

kan resultere i et fald i INR. I sådanne situationer bør der foretages en passende

monitorering af INR.

Oral antikonception/hormonsubstitutionsbehandling (HRT)

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og et oralt antikonception medførte en stigning i

ethinylestradiols og norgestrels AUC på henholdsvis 26 % og 34 %. Disse øgede

plasmaniveauer bør tages i betragtning, når dosis af peroral antikonception fastsættes. Der

foreligger ingen farmakokinetiske data fra personer, som har taget rosuvastatin og HRT

samtidig og derfor kan en lignende virkning ikke udelukkes. Dog har kombinationen været

udbredt anvendt hos kvinder i de kliniske studier og var her veltolereret.

Andre lægemidler

-

Digoxin

På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen klinisk

relevant interaktion med digoxin.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration

af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion

(farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har

været rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har

fået denne kombination. Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal

behandlingen med rosuvastatin seponeres under behandlingen med fusidinsyre (se også

pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den pædiatriske

population er ikke kendt.

5.6

Graviditet og amning

Rosuvastatin er kontraindiceret under graviditet og amning.

Graviditet

Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende antikonception.

Da kolesterol og andre produkter fra kolesterolbiosyntesen er essentielle for fosterets

udvikling, er den potentielle risiko ved hæmning af HMG-CoA-reduktase større end

fordelen ved behandling under graviditet. Dyreforsøg giver begrænset bevis på

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis en patient bliver gravid under anvendelse af

dette præparat, skal behandlingen seponeres med det samme.

Amning

Rosuvastatin udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om det udskilles i mælken hos

mennesker (se pkt. 4.3).

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af rosuvastatins indflydelse på evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Baseret på dets farmakodynamiske egenskaber er det

imidlertid usandsynligt, at rosuvastatin påvirker denne evne.

46937_spc.docx

Side 12 af 23

Med henblik på at føre motorkøretøj og betjene maskiner, bør der tages hensyn til, at der

kan forekomme svimmelhed under behandling.

5.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Bivirkninger set i forbindelse med rosuvastatin er generelt milde og forbigående. I

kontrollerede kliniske studier måtte færre end 4 % af de patienter, som fik rosuvastatin

udgå af studierne på grund af bivirkninger.

Bivirkningstabel

Følgende tabel, som er baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring opnået

efter markedsføring, viser bivirkningsprofilen for rosuvastatin. De nedenfor angivne

bivirkninger er klassificeret efter hyppighed og systemorganklasse.

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/1.000)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres fra forhåndenværende data)

Tabel 2: Bivirkninger baseret på data fra kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni

Immunsysteme

t

Overfølsomheds-

reaktioner, inkl.

angioødem

Det endokrine

system

Diabetes

mellitus

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhe

Polyneuropati

Hukommelse

stab

Perifer

neuropati

Søvn-

forstyrrelser

(inkl. insomni

og mareridt)

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Dyspnø

Mave-tarm-

kanalen

Obstipation

Kvalme

Abdominal

e smerter

Pankreatitis

Diarré

Lever og

galdeveje

Forhøjede

hepatiske

transaminaser

Gulsot

Hepatitis

Hud og

subkutane væv

Kløe

Udslæt

Stevens-

Johnson

46937_spc.docx

Side 13 af 23

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Urticaria

syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Myopati (inkl.

myositis)

Rhabdomyolyse

Artralgi

Immun-

medieret

nekrotiserend

e myopati

Senelidelser

nogle gange

kompliceret

af ruptur

Nyrer og

urinveje

Hæmaturi

Det

reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

sstedet

Asteni

Ødem

Hyppigheden vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fasteglucose ≥ 5,6

mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider, hypertension i anamnesen).

Som ved andre HMG-CoA-reduktasehæmmere har forekomsten af bivirkninger en tendens

til at være dosisafhængige.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nyrepåvirkning

Der er observeret proteinuri med teststrimmel af hovedsagelig tubulær oprindelse hos

patienter behandlet med rosuvastatin. Skift i urinprotein fra "ingen" eller "spor" til "++"

eller mere sås hos

<

1 % af patienterne på et tidspunkt under behandling med 10 og 20 mg

og hos ca. 3 % af patienterne behandlet med 40 mg. En mindre stigning i skift fra "ingen"

eller "spor" til "+" blev observeret med dosis på 20 mg. I de fleste tilfælde reduceres eller

forsvinder proteinuri spontant ved fortsat behandling. Gennemgang af data fra kliniske

forsøg og erfaring efter markedsføring har til dato ikke vist kausal sammenhæng mellem

proteinuri og akut eller progressiv nyresygdom.

Hæmaturi er observeret hos patienter behandlet med rosuvastatin og kliniske forsøgsdata

viser at forekomsten er lav.

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati

(inklusive myositis) og sjældent rhabdomyolyse, med og uden akut nyresvigt, hos personer

behandlet med rosuvastatin uafhængig af dosis, men specielt med doser > 20 mg.

Hos patienter behandlet med rosuvastatin er der set en dosisafhængig øgning i CK-

niveauer. De fleste tilfælde var lette, asymptomatiske og forbigående. Hvis CK-niveauer er

forhøjede (> 5 x ULN), bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).

46937_spc.docx

Side 14 af 23

46937_spc.docx

Side 15 af 23

Leverpåvirkning

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der hos et lille antal patienter behandlet

med rosuvastatin, set en dosisrelateret stigning i transaminaser; de fleste tilfælde var lette,

asymptomatiske og forbigående.

De følgende bivirkninger er blevet rapporteret for nogle statiner:

Seksuel dysfunktion

Usædvanlige tilfælde af interstitiel lungesygdom, især ved langvarig behandling (se

pkt. 4.4)

Rapporteringshyppigheden for rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige

leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af øgning i levertransaminaser) er højere ved brug

af en dosis på 40 mg.

Pædiatrisk population

En højere frekvens af kreatinkinase > 10 x ULN og muskelsymptomer efter motion eller

øget fysisk aktivitet blev observeret hyppigere i et 52-ugers klinisk forsøg med børn og

unge end hos voksne (se pkt. 4.4). I andre henseender var sikkerhedsprofilen for

rosuvastatin den samme hos børn og unge som hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

5.9

Overdosering

Der findes ingen særlig behandling ved overdosering. I tilfælde af overdosis bør patienten

behandles symptomatisk og de nødvendige understøttende forholdsregler institueres.

Leverfunktion og CK-niveauer bør monitoreres. Det er usandsynligt, at hæmodialyse har

en gavnlig virkning.

5.10

Udlevering

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 07. HMG-CoA reduktasehæmmere.

46937_spc.docx

Side 16 af 23

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, som omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A til

mevalonat, et forstadie til kolesterol. Rosuvastatins primære virkningssted er leveren,

målorganet for kolesterolsænkning.

Rosuvastatin øger antallet af LDL-receptorer på celleoverfladen i leveren og fremmer

dermed optagelse og katabolisering af LDL og det hæmmer den hepatiske syntese af

VLDL, hvorved det totale antal af VLDL- og LDL-partikler reduceres.

Farmakodynamiske virkninger

Rosuvastatin reducerer forhøjet LDL-kolesterol, total kolesterol og triglycerider og øger

HDL-kolesterol. Det sænker også ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øger ApoA-

I (se tabel 3). Rosuvastatin sænker ligeledes forholdene LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C og

nonHDL-C/HDL-C samt ApoB/ApoA-I.

Tabel 3 Dosisrespons

hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (type IIa og IIb) (justeret

gennemsnitsændring fra basis i procent)

Dosis

LDL-C

Total-C

HDL-C

TG

nonHDL-C

ApoB

ApoA-I

Placebo

Terapeutisk effekt opnås indenfor 1 uge efter behandlingens start og 90 % af maksimal

respons opnås på 2 uger. Maksimal respons opnås normalt på 4 uger og opretholdes

derefter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rosuvastatin er effektivt hos voksne med hyperkolesterolæmi med eller uden

hypertriglyceridæmi uafhængig af race, køn eller alder samt i specielle grupper som f.eks.

diabetikere eller patienter med familiær hyperkolesterolæmi.

Poolede fase III-data har vist, at rosuvastatin er effektivt til behandling af størstedelen af

patienter med type IIa- og IIb-hyperkolesterolæmi (gennemsnitlig baseline LDL-C på ca.

4,8 mmol/l) til kendte European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) guideline-mål. Ca.

80 % af de patienter, som blev behandlet med 10 mg rosuvastatin, nåede EAS-målet for

LDL-C-niveauer (

<

3 mmol/l).

I et stort studie med 435 patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi blev der

administreret fra 20 mg til 80 mg rosuvastatin i et force-titreringsdesign. Samtlige doser

viste en gavnlig virkning på lipidparametre og behandlingsmål. Efter titrering til en daglig

dosis på 40 mg (12 ugers behandling) var LDL-C reduceret med 53 %. 33 % af patienterne

nåede EAS-guideline-målene for LDL-C niveauer (

<

3 mmol/l).

46937_spc.docx

Side 17 af 23

I et force-titrerings open label-studie blev 42 patienter (herunder 8 pædiatriske patienter)

med homozygot familiær hyperkolesterolæmi evalueret for deres respons på 20-40 mg

rosuvastatin. I den samlede population var middel LDL-C-reduktionen på 22 %.

I kliniske studier med et begrænset antal patienter har rosuvastatin vist en additiv virkning

på sænkning af triglycerider ved kombination med fenofibrat og i øgning af HDL-C-

niveauer i kombination med niacin (se pkt. 4.4).

I et multi-center, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret klinisk studie (METEOR) blev 984

patienter mellem 45 og 70 år og med lav risiko for koronar hjertesygdom (defineret som

Framingham risiko <10% over 10 år), med et gennemsnitlig LDL-C på 4,0 mmol/l (154,5

mg/dl), men med subklinisk atherosklerose (påvist ved Carotid Intima Media Thickness)

randomiseret til 40 mg rosuvastatin en gang daglig eller placebo i 2 år. Sammenlignet med

placebo nedsatte rosuvastatin signifikant hastigheden af progressionen af den maksimale

CIMT for de 12 carotide arteriesegmenter med -0,0145 mm/år [95% konfidensinterval

-0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Ændringen fra basis var -0,0014 mm/år (-0,12%/år [ikke

signifikant]) for rosuvastatin sammenlignet med en progression på +0,0131 mm/år

(1,12%/år (p<0,0001)) for placebo. Der er endnu ikke påvist en direkte korrelation mellem

nedsættelse af CIMT og reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser.

Populationen, som blev undersøgt i METEOR, er i lavrisikogruppen for koronar

hjertesygdom og repræsenterer ikke målpopulationen for rosuvastatin 40 mg. En dosis på

40 mg bør kun ordineres til patienter med alvorlig hyperkolesterolæmi og med høj risiko

for hjertekarsygdom (se pkt. 4.2).

I Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial

Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)- studiet blev rosuvastatins virkning på forekomsten af

større aterosklerotiske kardiovaskulære sygdomshændelser undersøgt hos 17.802 mænd

(≥50 år) og kvinder (≥60 år).

Deltagerne i studiet blev randomiseret til behandling med placebo (n=8901) eller

rosuvastatin 20 mg en gang daglig (n=8901), og de blev fulgt i gennemsnitligt 2 år.

Koncentrationen af LDL-kolesterol reduceredes med 45 % (p<0,001) i rosuvastatingruppen

sammenlignet med placebogruppen.

I en post-hoc-analyse af en højrisiko-undergruppe, hvor deltagernes baseline Framingham-

risikoscore var >20 % (1558 deltagere), opnåedes en signifikant reduktion i det

kombinerede endepunkt, der omfattede kardiovaskulær død, apopleksi og myokardieinfarkt

(p=0,028) med behandling med rosuvastatin versus placebo. Den absolutte risikoreduktion

i forekomsten af hændelser pr. 1.000 patientår var 8,8. Total mortalitet var uforandret i

denne højrisikogruppe (p=0,193). I en post-hoc-analyse af en højrisiko-undergruppe, hvor

deltagernes baseline risikoscore var ≥ 5 % (ekstrapoleret til at omfatte deltagere over 65 år)

opnåedes en signifikant reduktion i det kombinerede endepunkt, der omfattede

kardiovaskulær død, apopleksi og myokardieinfarkt (p=0,0003) ved en behandling med

rosuvastatin versus placebo. Den absolutte risikoreduktion i forekomsten af hændelser var

5,1 pr. 1.000 patientår. Total mortalitet var uforandret i denne højrisikogruppe (p=0,076).

I JUPITER- studiet måtte behandling med forsøgsmedicin seponeres på grund af en

bivirkning hos 6,6 % af deltagerne, der fik rosuvastatin, versus 6,2 % for placebo. De mest

almindelige bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen, var myalgi (0,3 %

rosuvastatin, 0,2 % placebo), abdominalsmerter (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) og

46937_spc.docx

Side 18 af 23

udslæt (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De mest almindelige bivirkninger med en

forekomst, der er højere end eller svarende til forekomsten ved placebo, var

urinvejsinfektion (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasopharyngitis (7,6 % rosuvastatin,

7,2 % placebo), rygsmerter (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) og myalgi (7,6 %

rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pædiatrisk population

I et dobbelblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret 12-ugers multicenterstudie (n=176, 97

drenge og 79 piger), efterfulgt af en 40-ugers (n=173, 96 drenge og 77 piger) open-label

dosistitreringsfase for rosuvastatin, fik patienter i alderen 10-17 år (Tanner Stage II-V,

kvinder mindst ét år efter menarche) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo dagligt i

12 uger, hvorefter alle fik rosuvastatin dagligt i 40 uger. Ved inklusionen i forsøget var ca.

30 % af patienterne 10-13 år og ca. 17 %, 18 %, 40 % og 25 % var henholdsvis på Tanner

Stage II, III, IV og V.

LDL-C var reduceret med 38,3 %, 44,6 % og 50,0 % ved henholdsvis rosuvastatin 5, 10 og

20 mg sammenlignet med 0,7 % ved placebo.

Efter den 40-ugers open-label-titrering til måldosis ved doser på op til maksimalt 20 mg én

gang dagligt havde 70 ud af 173 patienter (40,5 %) opnået LDL-C-målet på under 2,8

mmol/l.

Efter 52 ugers forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst,

vægt, BMI eller seksuel modning (se pkt. 4,4). Dette studie (n=176) egnede sig ikke til

sammenligning af sjældne uønskede hændelser.

Rosuvastatin blev også undersøgt hos 198 børn i alderen 6-17 år (88 drenge og 110 piger,

Tanner stage ≤ II-V) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i et 2-årigt open-label

studie med titrering til måldosis. Startdosis til alle patienter var 5 mg rosuvastatin én gang

dagligt. Patienter i alderen 6-9 år (n = 64) kunne titreres til en maksimal dosis på 10 mg én

gang dagligt, og patienter i alderen 10-17 år (n = 134) til en maksimal dosis på 20 mg én

gang dagligt.

Efter 24 måneders behandling med rosuvastatin var den gennemsnitlige, procentvise

reduktion i LDL-C i forhold til baseline -43 % (beregnet ved mindste kvadraters metode)

(baseline: 236 mg/dl, måned 24: 133 mg/dl). I de enkelte aldersgrupper var den

gennemsnitlige, procentvise reduktioner i LDL-C i forhold til baseline henholdsvis -43 %

(beregnet ved mindste kvadraters metode) (baseline: 234 mg/dl, måned 24: 124 mg/dl), -45

% (baseline: 234 mg/dl, 124 mg/dl) og -35 % (baseline: 241 mg/dl, måned 24: 153

mg/dl) i aldersgrupperne 6 til <10, 10 til <14 og 14 til <18.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg og 20 mg medførte også statistisk signifikante gennemsnitlige

ændringer i forhold til baseline hvad angik følgende sekundære lipid- og

lipoproteinvariabler: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C,

non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Disse ændringer var alle i retning af forbedret

lipidrespons og blev fastholdt over 2 år.

Der blev ikke observeret nogen indvirkning på vækst, vægt, BMI eller seksuel modning

efter 24 måneders behandling (se pkt. 4.4).

46937_spc.docx

Side 19 af 23

Rosuvastatin blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret,

overkrydsnings- og multicenterstudie med 20 mg én gang dagligt versus placebo hos 14

børn og unge (i alderen fra 6 til 17 år) med homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

Studiet omfattede en 4-ugers kostkontrolleret optrapningsfase, hvor patienterne blev

behandlet med rosuvastatin 10 mg, en overkrydsningsfase, der bestod af en

behandlingsperiode på 6 uger med rosuvastatin 20 mg med en forudgående eller

efterfølgende 6-ugers behandlingsperiode med placebo, og en 12-ugers

vedligeholdelsesfase, hvor alle patienter blev behandlet med rosuvastatin 20 mg. De

patienter, som var i ezetimib- eller aferesebehandling ved studiets start, fortsatte denne

behandling under hele studiet.

Der blev observeret en statistisk signifikant (p=0,005) reduktion i LDL-C (22,3 %, 85,4

mg/dl eller 2,2 mmol/l) efter 6 ugers behandling med rosuvastatin 20 mg versus placebo.

Der blev observeret statistisk signifikante reduktioner i Total-C (20,1 %, p=0,003),

nonHDL-C (22,9 %, p=0,003) og ApoB (17,1 %, p=0,024). Der blev også set reduktioner i

TG, LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C og ApoB/ApoA-1 efter 6 ugers

behandling med rosuvastatin 20 mg versus placebo. Reduktionen i LDL-C efter 6 ugers

behandling med rosuvastatin 20 mg efter 6 ugers behandling med placebo blev opretholdt

igennem 12 ugers kontinuerlig behandling.

Hos de 7 evaluerbare børn og unge patienter (i alderen fra 8 til 17 år) fra det åbne studie

med tvunget titrering med homozygot familiær hyperkolesterolæmi (se ovenfor), var den

procentvise reduktion i LDL-C (21,0 %), Total-C (19,2 %) og non-HDL-C (21,0 %) fra

baseline efter 6 ugers behandling med rosuvastatin 20 mg konsistent med det, der blev

observeret i det nævnte studie med børn og unge med homozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med rosuvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, primær kombineret (blandet)

dyslipidæmi og ved forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maksimale plasmakoncentrationer af rosuvastatin opnås ca. 5 timer efter peroral

administration. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 20%.

Fordeling

Rosuvastatin optages hovedsagelig i leveren, det primære organ for kolesterolsyntese og

LDL-C-clearence. Rosuvastatins distributionsvolumen er ca. 134 l. Rosuvastatin er bundet

ca. 90 % til plasmaproteiner, hovedsagelig til albumin.

46937_spc.docx

Side 20 af 23

Biotransformation

Rosuvastatin metaboliseres i mindre grad (ca. 10 %). In vitro-metabolismeundersøgelser

med humane hepatocytter indikerer, at rosuvastatin er et ringe substrat for cytochrom

P450-baseret metabolisme. Det var fortrinsvis CYP2C9, som var involveret og 2C19, 3A4

og 2D6 i mindre grad. De identificerede hovedmetabolitter er N-desmethyl og

lactonmetabolitterne.

N-desmethylmetabolitten er ca. halvt så aktiv som rosuvastatin, hvorimod lactonformen

betragtes som klinisk inaktiv. Rosuvastatin tegner sig for mere end 90 % af den

cirkulerende HMG-CoA-reduktasehæmmer-aktivitet.

Elimination

Ca. 90 % af rosuvastatindosis udskilles uomdannet i fæces (bestående af absorberet og

uabsorberet aktivt stof) og den resterende del i urinen. Ca. 5 % udskilles uomdannet i

urinen. Plasmaudskillelseshalveringstiden er ca. 19 timer. Udskillelseshalveringstiden

stiger ikke ved højere doser. Den geometriske middelplasmaclearance er ca. 50 liter/time

(variationskoefficient 21,7 %). Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere involverer

rosuvastatins leveroptagelse membrantransporteren OATP-C. Denne transporter er vigtig

for rosuvastatins udskillelse i leveren.

Linearitet/ non-linearitet

Rosuvastatins systemiske eksponering stiger proportionelt med dosis. Der ses ingen

ændringer i farmakokinetiske parametre efter gentagne daglige doser.

Særlige grupper

Alder og køn

Alder og køn har ingen klinisk relevant virkning på rosuvastatins farmakokinetik hos

voksne.

Eksponeringen hos børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi synes at

være den samme eller lavere end hos voksne patienter med dyslipidæmi (se "Pædiatrisk

population" nedenfor).

Race

Farmakokinetiske studier viser en ca. fordoblet stigning i gennemsnitlig AUC og C

asiatiske patienter (japanere, kinesere, filippinere, vietnamesere og koreanere)

sammenlignet med kaukasiere. Asiatiske indere viser en ca. 1,3 gange stigning i

gennemsnitlig AUC og C

. En farmakokinetisk populationsanalyse viste ikke nogen

klinisk relevant farmakokinetisk forskel blandt kaukasiere og sorte grupper.

Nedsat nyrefunktion

I et studie hos personer med varierende grad af nedsat nyrefunktion havde let til moderat

nyresygdom ingen indflydelse på rosuvastatins eller N-desmethylmetabolittens

plasmakoncentration. Hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min)

sås en 3-foldig stigning i plasmakoncentration og en 9-foldig stigning i koncentrationen af

N-desmethylmetabolitten sammenlignet med raske frivillige. Rosuvastatins steady-state-

plasmakoncentrationer hos patienter i hæmodialyse var ca. 50 % større sammenlignet med

raske frivillige.

46937_spc.docx

Side 21 af 23

Nedsat leverfunktion

I et studie med personer med varierende grad af nedsat leverfunktion sås intet tegn på en

øget eksponering for rosuvastatin hos personer med Child-Pugh-score på 7 eller derunder.

Dog viste to personer med Child-Pugh-score på 8 og 9 en stigning i systemisk eksponering,

som var mindst fordoblet sammenlignet med personer med lavere Child-Pugh-score. Der er

ingen erfaring hos personer med Child-Pugh-score over 9.

Pædiatrisk population

To farmakokinetiske studier med rosuvastatin (givet som tabletter) hos pædiatriske

patienter i alderen 10-17 år og 6-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (i alt

214 patienter) viste, at eksponeringen hos pædiatriske patienter tilsyneladende er

sammenlignelig med eller lavere end eksponeringen hos voksne patienter.

Rosuvastatineksponeringen var forudsigelig med hensyn til dosis og tid over en 2-årig

periode.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitet. Specifikke tests for

påvirkning af hERG er ikke blevet undersøgt. Bivirkninger, som ikke blev set i kliniske

studier, men som blev set hos dyr ved eksponeringsniveauer lignende kliniske

eksponeringsniveauer, var følgende: I toksicitets-studier med gentagne doser blev der

observeret histopatologiske leverforandringer som sandsynligvis skyldes den

farmakologiske virkning af rosuvastatin, hos mus, rotter og i mindre grad med påvirkning

af galdeblæren hos hunde, men ikke hos aber. Derudover blev der, ved højere doser,

observeret testikeltoksicitet hos aber og hunde. I et præ- og postnatalt forsøg med rotter

kunne reproduktionstoksicitet ses ud fra reduceret kuldstørrelse, vægten af kuldet og

afkommets overlevelse. Disse virkninger blev observeret ved maternelt toksiske doser ved

systemisk eksponering flere gange over det terapeutiske eksponeringsniveau.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactose

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Butyleret methacrylatcopolymer copolymer

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

46937_spc.docx

Side 22 af 23

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Al/PVC-Al blister, i æske.

Pakningsstørrelser

10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann Str. 5

27472 Cuxhaven

Tyskland

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175 (postadr.)

Medborgarplatsen 25 (besøgsadr.)

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

46935

10 mg:

46936

15 mg:

46937

20 mg:

46938

30 mg:

46939

40 mg:

46940

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

11. juli 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. april 2018

46937_spc.docx

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-12-2008

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

The Danish Medicines Agency's assessment of the future reimbursement status of the dihydropyridine calcium antagonists (C08CA) were submitted for consultation with 11 November 2008 as the consultation deadline.

Danish Medicines Agency

29-10-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

The Danish Medicines Agency has assessed the question of the future reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA (dihydropyridine calcium channel blockers) which are used for the treatment of cardiovascular diseases.

Danish Medicines Agency

8-9-2008

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

The Danish Medicines Agency has asked the Reimbursement Committee to reassess the reimbursement status of medicinal products authorised for marketing in Denmark in the ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

14-2-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Following a request from the Danish Medicines Agency, the Reimbursement Committee has reassessed the reimbursement status for medicinal products authorised for marketing in Denmark in ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.