Rosuvavel

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Rosuvavel 20 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 20 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Rosuvavel 20 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57812
  • Sidste ændring:
  • 16-07-2018

Produktresumé

21. marts 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Rosuvavel, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30312

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rosuvavel

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Rosuvavel 5 mg filmovertrukne tabletter: Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg

rosuvastatin som rosuvastatincalcium.

Rosuvavel 10 mg filmovertrukne tabletter: Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg

rosuvastatin som rosuvastatincalcium.

Rosuvavel 20 mg filmovertrukne tabletter: Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg

rosuvastatin som rosuvastatincalcium.

Rosuvavel 40 mg filmovertrukne tabletter: Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg

rosuvastatin som rosuvastatincalcium.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: lactosemonohydrat.

Hver 5 mg filmovertrukket tablet indeholder 101,86 mg lactosemonohydrat

Hver 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 96,79 mg lactosemonohydrat

Hver 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 193,57 mg lactosemonohydrat

Hver 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 174,98 mg lactosemonohydrat

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Rosuvavel 5 mg filmovertrukne tabletter: Gule, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter

præget med ‘ROS’ over ‘5’ på den ene side og intet på den anden, med en diameter på 7

Rosuvavel 10 mg filmovertrukne tabletter: Lyserøde, runde, bikonvekse, overtrukne

tabletter præget med ‘ROS’ over ‘10’ på den ene side og intet på den anden, med en

diameter på 7 mm.

Rosuvavel 20 mg filmovertrukne tabletter: Lyserøde, runde, bikonvekse, overtrukne

tabletter præget med ‘ROS’ over ‘20’ på den ene side og intet på den anden, med en

diameter på 9 mm.

Rosuvavel 40 mg filmovertrukne tabletter: Lyserøde, ovale, bikonvekse, overtrukne

tabletter præget med ‘ROS’ på den ene side og ‘40’ på den anden, med dimensionerne 6,8

x 11,4 mm.

57812_spc.docx

Side 1 af 21

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hyperkolesterolæmi

Voksne, unge og børn på 6 år og derover med primær hyperkolesterolæmi (type IIa

inklusive heterozygot familiær hyperkolesterolæmi) eller kombineret dyslipidæmi

(type IIb), som supplement til diæt, når responset på diæt og andre ikke-farmakologiske

foranstaltninger (f.eks. motion og vægtreduktion) er utilstrækkelige.

Voksne, unge og børn på 6 år og derover med homozygot familiær hyperkolesterolæmi,

som supplement til diæt og anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL afærese) eller

hvis sådanne behandlinger ikke er velegnede.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Forebyggelse af større kardiovaskulære hændelser hos patienter, som anslås at have en høj

risiko for en første kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til korrektionen

af andre risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Inden behandling bør patienten sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, som bør

fortsættes under behandlingen.

Dosis bør individualiseres efter behandlingsmål og patientrespons, i henhold til gældende

retningslinjer.

Administration

Rosuvavel kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden føde.

Behandling af hyperkolesterolæmi

Anbefalet startdosis er 5 eller 10 mg oralt én gang daglig hos patienter, som ikke tidligere

har været i behandling med statin, og hos patienter, som skifter fra andre HMG-CoA-

reduktaseinhibitorer. Valg af startdosis bør indeholde overvejelser om den enkelte patients

individuelle kolesterolværdi og fremtidige risiko for hjertekarsygdom, såvel som den

mulige risiko for bivirkninger (se nedenfor). Om nødvendigt, kan dosisjustering til næste

dosisniveau foretages efter 4 uger (se pkt. 5.1). I lyset af den øgede rapportering af

bivirkninger for en dosis på 40 mg sammenlignet med lavere doser (se pkt. 4.8), skal en

endelig titrering til maksimum dosis på 40 mg kun overvejes hos patienter med svær

hyperkolesterolæmi med høj risiko for hjertekarsygdom (særligt ved familiær

hyperkolesterolæmi) som ikke opnår det ønskede behandlingsmål med 20 mg, og hvor

rutineopfølgning vil blive udført (se pkt. 4.4). Der anbefales specialistovervågning, når

doser på 40 mg påbegyndes.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

I forsøget med reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser blev der brugt en

daglig dosis på 20 mg (se pkt. 5.1).

57812_spc.docx

Side 2 af 21

Pædiatrisk population

Den pædiatriske population bør kun behandles af speciallæger.

Børn og unge i alderen 6

år (Tanner Stage <II-V)

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Til børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er den normale startdosis

5 mg daglig.

Hos børn i alderen 6 til 9 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-10 mg oralt én gang daglig. Sikkerheden og virkningen af

doser over 10 mg er ikke undersøgt i denne population.

Hos børn i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-20 mg oralt én gang daglig. Sikkerheden og virkningen af

doser over 20 mg er ikke undersøgt i denne population.

Titrering skal ske i henhold til pædiatriske patienters individuelle reaktion og tolerabilitet i

henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4). Børn og teenagere skal

sættes på en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af rosuvastatinbehandling.

Denne diæt skal følges under rosuvastatinbehandlingen.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Til børn i alderen 6 til 17 år med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er den

anbefalede maksimale dosis 20 mg én gang daglig.

Der anbefales en startdosis på 5 til 10 mg én gang daglig afhængig af alder, vægt og

tidligere anvendelse af statiner. Titrering til den maksimale dosis på 20 mg én gang daglig

skal ske i forhold til de pædiatriske patienters individuelle reaktioner og tolerabilitet i

henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4). Børn og teenagere skal

sættes på en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af rosuvastatinbehandling.

Denne diæt skal følges under rosuvastatinbehandlingen.

Der er begrænset erfaring med andre doser end 20 mg til denne population.

40 mg-tabletten er ikke egnet til pædiatriske patienter.

Børn under 6

Sikkerheden og virkningen hos børn under 6 år er ikke klarlagt. Derfor anbefales

Rosuvavel ikke til børn under 6 år.

Anvendelse hos ældre

En startdosis på 5 mg anbefales til patienter > 70 år (se pkt. 4.4). Ingen anden

dosisjustering er nødvendig i relation til alder.

Dosis hos patienter med nyreinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens.

Anbefalet startdosis er 5 mg hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin

clearance

60 ml/min). Doser på 40 mg er kontraindiceret hos patienter med moderat

nedsat nyrefunktion. Rosuvavel er kontraindiceret hos patienter med svær nyreinsufficiens

i alle doser (se pkt. 4.3 og 5.2).

57812_spc.docx

Side 3 af 21

Dosis hos patienter med leverinsufficiens

Hos patienter med Child-Pugh-score på 7 eller derunder er der ikke set en øgning i

systemisk eksponering af rosuvastatin. Hos individer med Child-Pugh-score på 8 og 9 er

der dog set en øget systemisk eksponering (se pkt. 5.2). En evaluering af nyrefunktionen

bør overvejes hos disse patienter (se pkt. 4.4). Der er ingen erfaring hos individer med

Child-Pugh-score over 9. Rosuvavel er kontraindiceret hos patienter med aktiv

leversygdom (se pkt. 4.3).

Race

Øget systemisk eksponering hos asiatiske patienter er blevet observeret (se pkt. 4.3, 4.4 og

5.2). Anbefalet startdosis er 5 mg for patienter af asiatisk oprindelse. Doser på 40 mg er

kontraindiceret til asiatiske patienter.

Genetiske polymorfismer

Der kendes specifikke typer genetiske polymorfismer, som kan føre til øget eksponering

for rosuvastatin (se pkt. 5.2). Patienter, der vides at have sådanne særlige typer

polymorfismer, anbefales en lavere daglig dosis Rosuvavel.

Doser til patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati

Anbefalet startdosis er 5 mg til patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati (se

pkt. 4.4).

Doser på 40 mg er kontraindiceret til visse af disse patienter (se pkt. 4.3).

Samtidig behandling

Rosuvastatin er et substrat af forskellige transportproteiner (f.eks. OATP1B1 og BCRP).

Risikoen for myopati (herunder rhabdomyolyse) øges, når Rosuvavel administreres

samtidigt med visse lægemidler, der kan øge plasmakoncentrationen af rosuvastatin på

grund af interaktioner med disse transportproteiner (f.eks. ciclosporin og visse

proteaseinhibitorer, herunder kombinationer af ritonavir og atazanavir, lopinavir og/eller

tipranavir; se pkt. 4.4 og 4.5). Når det er muligt bør der gives alternative lægemidler, og,

om nødvendigt, bør behandling med Rosuvavel afbrydes midlertidigt. I tilfælde, hvor

samtidig administration af disse lægemidler og Rosuvavel ikke kan undgås, bør fordele og

ulemper ved samtidig behandling samt dosisjustering af Rosuvavel overvejes nøje (se pkt.

4.5).

4.3

Kontraindikationer

overfølsomhed over for rosuvastatin eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

aktiv leversygdom inklusive uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser

og enhver transaminasestigning, som overstiger 3 gange den øvre normale

grænseværdi (ULN).

svær nyreinsufficiens (kreatininclearance

30 ml/min).

myopati.

samtidig administration af ciclosporin.

under graviditet og amning samt hos kvinder i den fødedygtige alder, som ikke

benytter sikker antikonception.

Doser på 40 mg er kontraindiceret hos patienter med prædisponeringsfaktorer for

myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan være:

moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

60 ml/min)

57812_spc.docx

Side 4 af 21

hypothyreoidisme

personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet set ved fibrat eller anden HMG-CoA-reduktasehæmmer.

alkoholmisbrug

situationer, hvor der kan forekomme et øget plasmaniveau

asiatiske patienter

samtidig anvendelse af fibrater

(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrepåvirkninger

Der er observeret proteinuri (påvist ved sticktest og hovedsagelig tubulær af oprindelse)

hos patienter behandlet med højere Rosuvavel-doser, specielt 40 mg, hvor det i de fleste

tilfælde var forbigående eller periodisk tilbagevendende. Proteinuri har ikke vist sig at

være tegn på akut eller progressiv nyresygdom (se pkt. 4.8). Ved brugen efter

markedsføring er rapporteringshyppigheden af alvorlige nyre påvirkninger højere for

40 mg dosen. Evaluering af nyrefunktion bør overvejes ved rutine opfølgning af patienter

behandlet med 40 mg.

Skeletmuskulaturpåvirkninger

Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati og

sjældent rhabdomyolyse, hos patienter behandlet med Rosuvavel uafhængig af dosis, men

specielt med doser > 20 mg. Meget sjældne tilfælde af rhabdomyolyse har været

rapporteret ved anvendelse af ezetimib i kombination med HMG-CoA-reduktasehæmmere.

En farmakodynamisk interaktion kan ikke udelukkes (se pkt. 4.5), og forsigtighed skal

udvises ved samtidig anvendelse.

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er rapporteringshyppigheden for

rhabdomyolyse i forbindelse med brugen af Rosuvavel efter markedsføring højere for

40 mg-dosen.

Kreatinkinasemåling

Måling af kreatinkinase (CK) bør ikke foretages efter anstrengende motion eller ved

tilstedeværelsen af en anden mulig grund til CK-øgning, som kan påvirke resultatet. Hvis

CK-niveauerne er markant forhøjede ved baseline (

5xULN) bør en bekræftende test

udføres inden for 5-7 dage. Hvis denne test bekræfter en baseline CK

5xULN bør

behandling ikke startes.

Inden behandling

Rosuvavel bør, som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, anvendes med forsigtighed hos

patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan

være:

nyreinsufficiens

hypothyreoidisme

personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet set ved fibrat eller anden HMG-CoA-reduktasehæmmer.

alkoholmisbrug

alder (

70 år)

situationer, hvor der kan forekomme et øget plasmaniveau (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2)

samtidig behandling med fibrater

57812_spc.docx

Side 5 af 21

Hos disse patienter bør behandlingsrisikoen vægtes overfor mulige fordele og klinisk

monitorering anbefales. Hvis CK-niveauerne er markant forhøjede ved baseline (

5xULN)

bør behandling ikke startes.

Under behandling

Patienter bør instrueres i straks at melde tilbage ved uforklarlige muskelsmerter,

muskelsvaghed eller kramper, specielt ved samtidig ubehag eller feber. CK-værdier bør

måles hos disse patienter. Behandling bør seponeres, hvis CK-værdierne er markant

forhøjede (>5xULN) eller ved svære muskelsymptomer med daglig ubehag (også hvis CK-

niveauer er

5xULN). Hvis symptomerne forsvinder og CK-niveauerne normaliseres bør

det overvejes at genopstarte behandlingen med Rosuvavel eller anden HMG-CoA-

reduktasehæmmer ved laveste dosis med tæt monitorering. Rutine monitorering af CK-

niveauer hos asymptomatiske patienter er ikke påkrævet. Der har været meget sjældne

rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling

med statiner, herunder rosuvastatin. IMNM er klinisk kendetegnet ved proksimal

muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, hvilket vedbliver på trods af seponering af

statinbehandling.

I kliniske undersøgelser var der ikke tegn på øget påvirkning af skeletmuskulaturen hos det

lille antal patienter, der fik Rosuvavel og anden samtidig behandling. Dog er der set en

stigning i incidensen af myositis og myopati hos patienter behandlet med andre HMG-

CoA-reduktasehæmmere sammen med fibrinsyrederivater inklusive gemfibrozil,

ciclosporin, nikotinsyre, azol-antifungalmidler, proteasehæmmere og makrolidantibiotika.

Gemfibrozil øger risikoen for myopati, når det gives sammen med nogle HMG-CoA-

reduktasehæmmere. Derfor bør kombinationen af Rosuvavel og gemfibrozil undgås.

Fordelen ved yderligere sænkning af lipidniveauerne ved kombineret brug af Rosuvavel og

fibrater eller niacin bør vægtes nøje mod den potentielle risiko ved disse kombinationer.

Doser på 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af fibrat (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rosuvavel må ikke administreres samtidig med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter seponering af behandling med fusidinsyre. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for nødvendigt, skal statinbehandlingen afbrydes

under hele fusidinsyrebehandlingens varighed. Der er rapporteret om rhabdomyolyse

(herunder nogle dødsfald) hos patienter, som fik fusidinsyre og statiner samtidig (se pkt.

4.5). Patienterne skal instrueres i straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på

muskelsvaghed, smerter eller ømhed. Statinbehandlingen kan genstartes 7 dage efter sidste

dosis af fusidinsyre. Under særlige omstændigheder, hvor der er behov for forlænget

behandling med systemisk fusidinsyre, f.eks. til behandling af alvorlige infektioner, bør et

behov for samtidig behandling med Rosuvavel og fusidinsyre kun overvejes fra sag til sag

og under nøje overvågning af en læge.

Rosuvavel bør ikke anvendes hos patienter med en akut, alvorlig tilstand som tyder på

myopati eller ved prædisponering for udvikling af nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse

(f.eks. sepsis, hypotension, større kirurgiske indgreb, traume, alvorlige metaboliske,

endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrollerede kramper).

Leverpåvirkninger

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere bør Rosuvavel anvendes med forsigtighed

hos patienter som indtager store mængder alkohol og/eller tidligere har haft leversygdom.

Der anbefales leverfunktionsmålinger før og 3 måneder efter behandlingsstart. Rosuvavel

57812_spc.docx

Side 6 af 21

bør seponeres eller dosis reduceres ved vedvarende serumtransaminaser større end 3 gange

den øvre normale grænseværdi. Efter markedsføring er rapporteringshyppigheden for

alvorlige leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af øgning i levertransaminaser) højere

ved brug af 40 mg dosis.

Hos patienter med sekundær hyperkolesterolæmi forårsaget af hypothyreoidisme eller

nefrotisk syndrom, bør den underliggende sygdom behandles før behandling med

Rosuvavel startes.

Race

Farmakokinetiske studier viser en øget eksponering hos asiatiske patienter sammenlignet

med kaukasiere (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Protease-hæmmere

Der er observeret øget systemisk eksponering for rosuvastatin hos patienter, der får

rosuvastatin samtidigt med flere proteaseinhibitorer sammen med ritonavir. Både fordelen

ved lipidsænkning ved brug af Rosuvavel til hiv-patienter, der får proteaseinhibitorer, og

potentialet for øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma ved indledning og optitrering af

Rosuvavel-doser til patienter, som behandles med proteaseinhibitorer, bør tages i

betragtning. Samtidig brug af visse proteaseinhibitorer anbefales ikke, medmindre

Rosuvavel-dosis justeres (se pkt. 4.2 og 4.5).

Lactoseintolerans

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig diabetes-

behandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den vaskulære

risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen. Risikopatienter

(fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk

i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale

retningslinjer.

I JUPITER-studiet var den rapporterede totale frekvens af diabetes mellitus 2,8 % i

rosuvastatingruppen og 2,3 % i placebogruppen, primært hos patienter med fasteglucose

fra 5,6 til 6,9 mmol/l.

Pædiatrisk population

Vurdering af lineær vækst (højde), vægt, BMI (Body Mass Index) og sekundære

indikationer på seksuel modning ifølge Tanner Stage hos pædiatriske patienter i alderen

6-17 år, som tager rosuvastatin, er begrænset til en 2-årig periode. Efter 2 års

57812_spc.docx

Side 7 af 21

forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst, vægt, BMI eller

seksuel modning (se pkt. 5.1).

I et klinisk forsøg, hvor børn og unge fik rosuvastatin i 52 uger, blev der hyppigere

observeret stigninger i CK på mere end 10 gange øvre grænseværdi og muskelsymptomer

efter motion eller øget fysisk aktivitet end i kliniske forsøg med voksne (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på rosuvastatin

Transportproteininhibitorer: Rosuvastatin er et substrat for visse transportproteiner,

herunder leveroptagelsestransporteren OATP1B1 og efflux-transporteren BCRP. Samtidig

administration af Rosuvavel og lægemidler, der er inhibitorer for disse transportproteiner,

kan medføre øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma og øget risiko for myopati (se pkt.

4.2, 4.4 og 4.5 Tabel 1).

Ciclosporin: Ved samtidig behandling med Rosuvavel og ciclosporin var rosuvastatins

AUC værdier i gennemsnit 7 gange højere end hos raske frivillige (se Tabel 1). Rosuvavel

er kontraindiceret hos patienter, der samtidig behandles med ciclosporin (se pkt. 4.3).

Samtidig administration påvirkede ikke ciclosporins plasmakoncentration.

Proteasehæmmere: Selvom den specifikke mekanisme for interaktionen er ukendt, kan

samtidig anvendelse af proteaseinhibitorer øge tilgængeligheden af rosuvastatin kraftigt (se

Tabel 1). I et farmakokinetisk studie var samtidig administration af 10 mg rosuvastatin og

et kombinationspræparat med to proteaseinhibitorer (300 mg atazanavir/ 100 mg ritonavir)

til raske frivillige forsøgspersoner associeret med en øgning af rosuvastatin AUC til ca. det

tredobbelte, mens C

blev ca. 7 gange større. Samtidig brug af Rosuvavel og visse

proteaseinhibitorkombinationer kan gives efter nøje overvejelse af dosisjusteringer af

Rosuvavel baseret på den forventede stigning i eksponering for rosuvastatin (se pkt. 4.2,

4.4 og 4.5 Tabel 1).

Gemfibrozil og andre lipidsænkende produkter: Samtidig behandling med Rosuvavel

og gemfibrozil medførte en 2-foldig stigning i rosuvastatins C

og AUC (se pkt. 4.4).

På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen farmakokinetisk

relevante interaktioner med fenofibrat, mens der kan indtræffe en farmakodynamisk

interaktion. Gemfibrozil, fenofibrater, andre fibrater og lipid sænkende doser (

eller

svarende til 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) øger risikoen for myopati, når det gives

sammen med HMG-CoA-reduktasehæmmere, sandsynligvis fordi de kan give myopati, når

de gives alene. Doser på 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af fibrater (se

pkt. 4.3 og 4.4). Disse patienter bør også starte på 5 mg dosis.

Ezetimib: Samtidig anvendelse af 10 mg Rosuvavel og 10 mg ezetimib resulterede i en

stigning på 1,2 i AUC for rosuvastatin hos patienter med hyperkolesterolæmi (Tabel 1).

Ikke desto mindre kan en farmakodynamisk interaktion, i form af bivirkninger mellem

Rosuvavel og ezetimib ikke udelukkes (se pkt. 4.4).

Antacida: Samtidig dosering af Rosuvavel med en syreneutraliserende suspension af

aluminium og magnesiumhydroxid medførte et fald i rosuvastatins plasmakoncentration

med ca. 50 %. Dette blev mindsket, når antacida blev doseret 2 timer efter Rosuvavel.

57812_spc.docx

Side 8 af 21

Den kliniske relevans af denne interaktion er ikke undersøgt.

Erythromycin: Samtidig anvendelse af Rosuvavel og erythromycin medførte et fald på 20

% i AUC og i et fald på 30 % i C

af rosuvastatin. Denne interaktion kan skyldes en øget

tarmmotilitet forårsaget af erythromycin.

Cytochrom P450 enzymer: Resultater fra in vitro og in vivo studier viser, at rosuvastatin

hverken inhiberer eller inducerer cytochrom P450 isoenzymer. Desuden fungerer

rosuvastatin kun i ringe grad som substrat for disse isoenzymer. Der forventes derfor ingen

interaktioner stammende fra cytochrom P450 medieret metabolisme. Der er ikke

observeret klinisk relevante interaktioner mellem rosuvastatin og enten fluconazol (en

hæmmer af CYP2C9 og CYP3A4) eller ketoconazol (en hæmmer af CYP2A6 og

CYP3A4).

Interaktioner, der kræver dosisjustering af rosuvastatin (se også Tabel 1): I de

tilfælde, hvor det er nødvendigt at give Rosuvavel samtidigt med andre lægemidler, der

vides at øge eksponeringen for rosuvastatin, bør der foretages dosisjustering af Rosuvavel.

Start med en daglig dosis på 5 mg af Rosuvavel, hvis den forventede stigning i eksponering

(AUC) er ca. det dobbelte eller højere. Den maksimale daglige dosis af Rosuvavel skal

justeres, således at den forventede eksponering for rosuvastatin sandsynligvis ikke vil

overstige eksponeringen fra en daglig dosis på 40 mg Rosuvavel taget uden interagerende

lægemidler, for eksempel en dosis på 20 mg Rosuvavel sammen med gemfibrozil (en

stigning på 1,9 gange), og en dosis på 10 mg Rosuvavel sammen med kombinationen

atazanavir/ritonavir (en stigning på 3,1 gange).

Tabel 1. Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på eksponering for rosuvastatin

(AUC, i faldende størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosis-

regimen

Rosuvastatin-dosisregimen

Ændring i rosuvas-

tatin AUC

*

Ciclosporin 75 mg BID til 200 mg BID,

6 måneder

10 mg OD, 10 dage

7,1 gange

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

OD, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

3,1 gange

Simeprevir 150 mg OD, 7 dage

10 mg, enkeltdosis

2,8 gange ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 dage

20 mg OD, 7 dage

2,1 gange

Clopidogrel 300 mg startdosis efterfulgt

af 75 mg efter 24 timer

20 mg, enkeltdosis

2 gange

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

1,9 gange

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

1,6 gange

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

BID, 7 dage

10 mg OD, 7 dage

1,5 gange

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg

BID, 11 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Dronedaron 400 mg BID

Ikke tilgængelig

1,4 gange

Itraconazol 200 mg OD, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Ezetimib 10 mg OD, 14 dage

10 mg, OD, 14 dage

1,2 gange

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir

100 mg BID, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dage

40 mg, 7 dage

57812_spc.docx

Side 9 af 21

Tabel 1. Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på eksponering for rosuvastatin

(AUC, i faldende størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosis-

regimen

Rosuvastatin-dosisregimen

Ændring i rosuvas-

tatin AUC

*

Silymarin 140 mg TID, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dage

10 mg, 7 dage

Rifampin 450 mg OD, 7 dage

20 mg, enkeltdosis

Ketoconazol 200 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

Fluconazol 200 mg OD, 11 dage

80 mg, enkeltdosis

Erythromycin 500 mg QID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

Baicalin 50 mg TID, 14 dage

20 mg, enkeltdosis

Data anført som x ganges ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig administration

og rosuvastatin alene. Data anført som % ændring repræsenterer % forskel i forhold til rosuvastatin

alene.

En stigning er anført som “

”, ingen ændring som

”, et fald som “

”.

Der er udført flere interaktionsstudier med forskellige Rosuvavel-doser; tabellen viser det mest

signifikante forhold

OD = én gang daglig; BID = to gange daglig; TID = tre gange daglig; QID = fire gange daglig

Virkning af rosuvastatin på samtidigt administrerede lægemidler

Vitamin K-antagonister: Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan initiering af

behandling eller dosisoptitrering med Rosuvavel hos patienter som samtidig behandles

med vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin eller andre coumarin-antikoagulantia)

resultere i en stigning i International Normaliseret Ratio (INR). Seponering eller

nedtitrering af Rosuvavel kan resultere i et fald i INR. I sådanne situationer bør passende

monitorering af INR foranstaltes.

Oral antikonception/hormonsubstitutionsbehandling: Samtidig anvendelse af

Rosuvavel og et oralt antikonceptivum medførte en stigning i ethinylestradiols og

norgestrels AUC på henholdsvis 26 % og 34 %.

Disse øgede plasmaniveauer bør tages i betragtning, når dosis af oral antikonceptiva

fastsættes. Der foreligger ingen farmakokinetiske data fra personer, som har taget

Rosuvavel og hormonsubstitutionsbehandling samtidig, og derfor kan en lignende effekt

ikke udelukkes. Dog har kombinationen været udbredt hos kvinder i de kliniske

undersøgelser og var her veltolereret.

Andre lægemidler:

Digoxin: På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen klinisk

relevante interaktioner med digoxin.

Fusidinsyre: Der er ikke udført interaktionsstudier med rosuvastatin og fusidinsyre.

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være forhøjet ved samtidig

administration af systemisk fusidinsyre med statiner. Mekanismen i denne interaktion

(uanset om det er farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge) er endnu ikke kendt.

Der er rapporteret om rhabdomyolyse (herunder nogle dødsfald) hos patienter, som fik

denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med

Rosuvavel afbrydes under hele fusidinsyrebehandlingens varighed. Se også pkt. 4.4.

57812_spc.docx

Side 10 af 21

Pædiatrisk population: Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af

interaktioner i den pædiatriske population er ikke kendt.

4.6

Graviditet og amning

Rosuvavel er kontraindikeret under graviditet og amning.

Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende antikonception.

Da kolesterol og andre produkter fra kolesterolbiosyntesen er essentielle for fosterets

udvikling er den potentielle risiko ved hæmning af HMG-CoA-reduktase større end

fordelene ved behandling under graviditet. Dyrestudier giver begrænset bevis på

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis en patient bliver gravid under anvendelse af

Rosuvavel, skal behandlingen seponeres med det samme.

Rosuvastatin udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om det udskilles i mælken hos

mennesker (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af Rosuvavel indflydelse på evnen til at føre bil eller

betjene maskiner. Baseret på dets farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt at

Rosuvavel påvirker denne evne. Med henblik på at føre bil og betjene maskiner bør der

tages hensyn til, at der kan forekomme svimmelhed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Rosuvavels bivirkninger er generelt milde og forbigående. I kontrollerede kliniske

undersøgelser måtte færre end 4 % af de patienter, som fik Rosuvavel, udgå af

undersøgelserne på grund af bivirkninger.

Bivirkningstabel

Følgende tabel, som er baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring opnået

efter markedsføring, viser bivirkningsprofilen for rosuvastatin. De nedenfor angivne

bivirkninger er klassificeret efter hyppighed og systemorganklasse.

Hyppigheden af bivirkningerne opdeles efter følgende konvention: Almindelig (

1/100 til

<1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2. Bivirkninger baseret på data fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomheds-

reaktioner, inkl.

angioødem

Det endokrine

system

Diabetes

mellitus

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmel-

Polyneuropati

Hukom-

melsestab

Perifer

neuropati

Søvn-

57812_spc.docx

Side 11 af 21

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

forstyrrelser

(inkl. insomni

og mareridt)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Kvalme

Abdominale

smerter

Pancreatitis

Diarré

Lever og galdeveje

Forhøjede hep-

atiske transami-

naser

Gulsot

Hepatitis

Hud og subkutane

væv

Kløe

Udslæt

Urticaria

Stevens-

Johnson

syndrom

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Myalgi

Myopati (inkl.

myositis)

Rhabdomyolyse

Artralgi

Senelidelser,

der undertiden

kompliceres

af sene-

sprængning

Immun-me-

dieret nekro-

tiserende my-

opati

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Det reproduktive

system og mammae

Gynækomasti

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Asteni

Ødem

Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L,

BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i anamnesen).

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der tendens til at bivirknings-

hyppigheden er dosisafhængig.

Nyrepåvirkninger: Der er observeret proteinuri (påvist ved sticktest og hovedsagelig

tubulær af oprindelse) hos patienter behandlet med Rosuvavel. Skift i urinprotein fra

“ingen” eller “spor” til “++” eller mere på et tidspunkt under behandling med 10 og 20 mg

sås hos

1 % af patienterne og hos ca. 3 % af patienterne med 40 mg. En mindre stigning i

skift fra “ingen” eller “spor” til ”+” blev observeret med dosis på 20 mg. I de fleste tilfælde

reduceres eller forsvinder proteinuri spontant ved fortsat behandling. Gennemgang af data

fra kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring har til dato ikke vist kausal

sammenhæng mellem proteinuri og akut eller progressiv nyresygdom.

Hæmaturia er observeret hos patienter behandlet med Rosuvavel og kliniske forsøgsdata

viser at forekomsten er lav.

57812_spc.docx

Side 12 af 21

Skeletmuskulaturpåvirkninger: Der er rapporteret om påvirkninger af

skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati (inklusive myositis) og sjældent

rhabdomyolyse med og uden akut nyresvigt, hos individer behandlet med Rosuvavel

uafhængig af dosis, men specielt med doser > 20 mg.

Hos patienter behandlet med rosuvastatin er der set en dosisafhængig øgning i CK-

niveauer; de fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående. Hvis CK-niveauer

er forhøjede (

5xULN) bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).

Leverpåvirkning: Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der hos et lille antal

patienter behandlet med rosuvastatin, set en dosis relateret stigning i transaminaser; de

fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

Rapporteringshyppigheden for rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige

leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af øgning i levertransaminaser) er højere ved brug

af 40 mg dosis.

Pædiatrisk population: En højere frekvens af kreatinkinase over 10 x øvre grænseværdi

og muskelsymptomer efter motion eller øget fysisk aktivitet blev observeret hyppigere i et

52-ugers klinisk forsøg med børn og unge end hos voksne (se pkt. 4.4). I andre henseender

var sikkerhedsprofilen for rosuvastatin den samme hos børn og unge som hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen særlig behandling ved overdosering. I tilfælde af overdosering bør

patienten behandles symptomatisk og de nødvendige understøttende forholdsregler

institueres. Leverfunktion og CK-niveauer bør monitoreres. Det er usandsynligt, at

hæmodialyse har en gavnlig virkning.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 AA 07. HMG-CoA-reduktasehæmmere.

57812_spc.docx

Side 13 af 21

57812_spc.docx

Side 14 af 21

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv inhibitor af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym som omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A til

mevalonat, et forstadie til kolesterol. Rosuvastatins primære virkningssted er leveren,

målorganet for kolesterolsænkning.

Rosuvastatin øger antallet af lever-LDL receptorer på celleoverfladen og fremmer dermed

optagelse og katabolisering af LDL og det hæmmer syntesen af VLDL i leveren, hvorved

det totale antal af VLDL og LDL partikler reduceres.

Farmakodynamisk virkning

Rosuvavel reducerer forhøjet LDL-kolesterol, total kolesterol og triglycerider og øger

HDL-kolesterol. Det sænker også ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øger ApoA-

I (se tabel 3). Rosuvastatin sænker også forholdene LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C og

nonHDL-C/HDL-C samt ApoB/ApoA-I.

Tabel 3: Dosisrespons

hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (type IIa og IIb)

(justeret gennemsnitsændring fra baseline i procent).

Dosis

Antal

LDL-C Total-C HDL-C

TG

nonHDL-

C

ApoB

ApoA-I

Placebo

Terapeutisk effekt opnås inden for 1 uge efter behandlingens start og 90 % af maksimum

respons opnås på 2 uger. Maksimum respons opnås normalt på 4 uger og opretholdes

derefter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rosuvavel er effektiv hos voksne med hyperkolesterolæmi med eller uden

hypertriglyceridæmi uafhængig af race, køn og alder samt i specielle grupper som f.eks.

diabetikere eller patienter med familiær hyperkolesterolæmi.

Poolet fase III-data har vist, at rosuvastatin er effektiv til behandling af størstedelen af

patienter med type IIa- og IIb-hyperkolesterolæmi (gennemsnitsbaseline LDL-C ca.

4,8 mmol/l) til anerkendte European Atherosclerosis Society guideline-mål (EAS; 1998);

ca. 80 % af de patienter, som blev behandlet med 10 mg, nåede EAS målet for LDL-C

niveauer (

3 mmol/l).

I en stor undersøgelse af patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi fik

435 individer rosuvastatin fra 20 mg til 80 mg i et force-titreringsdesign. Samtlige doser

viste en gavnlig virkning på lipidparametre og behandlingsmål. Efter titrering til en daglig

57812_spc.docx

Side 15 af 21

dosis på 40 mg (12 ugers behandling) var LDL-C reduceret med 53 %. Treogtredive

procent (33 %) af patienterne nåede EAS guideline-målene for LDL-C niveauer

3 mmol/l).

I et force-titrerings open label-studie blev 42 patienter (herunder 8 pædiatriske patienter)

med homozygot familiær hyperkolesterolæmi evalueret for deres respons på 20-40 mg

rosuvastatin. I den samlede population var middel LDL-C reduktionen på 22 %.

I kliniske undersøgelser med et begrænset antal patienter har rosuvastatin vist en additiv

effekt i sænkning af triglycerider ved kombination med fenofibrat og i øgning af HDL-C

niveauer i kombination med niacin (se pkt. 4.4).

I et multi-center, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret klinisk studie (METEOR), blev

984 patienter mellem 45 og 70 år og med lav risiko for koronar hjertesygdom (defineret

som Framingham risiko <10 % over 10 år), med et gennemsnitlig LDL-C på 4.0 mmol/l

(154,5 mg/dL), men med subklinisk atherosklerose (påvist ved Carotid Intima Media

Thickness) randomiseret til 40 mg rosuvastatin en gang daglig eller placebo i 2 år.

Sammenlignet med placebo nedsatte rosuvastatin signifikant hastigheden af progressionen

af den maksimale CIMT for de 12 carotide arterie segmenter med -0,0145 mm/år [95 %

konfidensinterval – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Ændringen fra baseline var -0,0014 mm/år

(-0.12 %/år (ikke signifikant)) for rosuvastatin sammenlignet med en progression på

+0,0131 mm/år (1.12 %/år (p<0,0001)) for placebo. Der er endnu ikke demonstreret en

direkte korrelation mellem nedsættelse af CIMT og reduktion af risikoen for

kardiovaskulære hændelser. Populationen som blev undersøgt i METEOR er i

lavrisikogruppen for koronar hjertesygdom og repræsenterer ikke målpopulationen for

rosuvastatin 40 mg. En dosis på 40 mg bør kun ordineres til patienter med svær

hyperkolesterolæmi og med høj risiko for hjertekarsygdom (se pkt. 4.2).

I JUPITER-forsøget (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An

Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) blev effekten af rosuvastatin på forekomsten af

større aterosklerotiske kardiovaskulære hændelser vurderet hos 17.802 mænd (≥ 50 år) og

kvinder (≥ 60 år).

Studiets deltagere blev randomiseret til placebo (n=8901) eller rosuvastatin 20 mg en gang

daglig (n=8901), og de blev fulgt i gennemsnitligt 2 år.

Koncentrationen af LDL-kolesterol blev reduceret med 45 % (p<0,001) i

rosuvastatingruppen sammenlignet med placebogruppen.

I en post-hoc-analyse af en undergruppe af forsøgspersoner med høj risiko, en

Framingham-risikoscore ved baseline på > 20 %, (1.558 forsøgspersoner) var der en

signifikant reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og

myokardieinfarkt (p=0,028) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den absolutte

risikoreduktion i hændelseshyppigheden pr. 1.000 patientår var 8,8. Den samlede mortalitet

var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,193). I en post-hoc-analyse af en undergruppe af

højrisko-forsøgspersoner (i alt 9.302 forsøgspersoner) med en SCORE-risikoscore ved

baseline på > 5 % (ekstrapoleret for at inkludere forsøgspersoner over 65 år) var der en

signifikant reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og

myokardieinfarkt (p=0,0003) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den

absolutte risikoreduktion af hændelseshyppigheden var 5,1 pr. 1.000 patientår. Den

samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,076).

57812_spc.docx

Side 16 af 21

I JUPITER-studiet ophørte 6,6 % af rosuvastatin- og 6,2 % af placeboforsøgspersoner med

at bruge forsøgsmedicinen på grund af en uønsket hændelse. De mest almindelige

uønskede hændelser, der førte til seponering af behandlingen, var: myalgi (0,3 %

rosuvastatin, 0,2 % placebo), mavesmerter (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) og

udslæt (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De mest almindelige uønskede hændelser,

der forekom med samme eller højere hyppighed end ved placebo-behandling, var

urinvejsinfektion (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngit (7,6 % rosuvastatin,

7,2 % placebo), rygsmerter (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) og myalgi (7,6 %

rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pædiatrisk population

I et dobbelblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret 12-ugers multicenterstudie (n=176,

97 drenge og 79 piger), efterfulgt af en 40-ugers (n=173, 96 drenge og 77 piger) open-label

dosistitreringsfase for rosuvastatin, fik patienter i alderen 10-17 år (Tanner Stage II-V,

kvinder mindst ét år efter menarche) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo daglig i 12 uger, hvorefter alle fik rosuvastatin

daglig i 40 uger. Ved inklusionen i forsøget var ca. 30 % af patienterne 10-13 år og ca.

17 %, 18 %, 40 % og 25 % var henholdsvis på Tanner Stage II, III, IV og V.

LDL-C var reduceret med 38,3 %, 44,6 % og 50,0 % ved henholdsvis rosuvastatin 5, 10 og

20 mg sammenlignet med 0,7 % ved placebo.

Efter den 40-ugers open-label-titrering til måldosis ved doser på op til maksimalt 20 mg én

gang daglig havde 70 ud af 173 patienter (40,5 %) opnået LDL-C-målet på under

2,8 mmol/l.

Efter 52 ugers forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst,

vægt, BMI eller seksuel modning (se pkt. 4,4). Dette studie (n=176) egnede sig ikke til

sammenligning af sjældne uønskede hændelser.

Rosuvastatin blev også undersøgt hos 198 børn i alderen 6 til 17 år (88 drenge og

110 piger, Tanner stage ≤ II-V) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i et 2-årigt

studie med åben behandling og titrering til måldosis. Startdosis til alle patienter var 5 mg

rosuvastatin én gang daglig. Patienter i alderen 6 til 9 år (n = 64) kunne titreres til en

maksimal dosis på 10 mg én gang daglig, og patienter i alderen 10 til 17 år (n = 134) til en

maksimal dosis på 20 mg én gang daglig.

Efter 24 måneders behandling med rosuvastatin var den gennemsnitlige, procentvise

reduktion i LDL-C i forhold til baseline -43 % (baseline: 236 mg/dl, måned 24:

133 mg/dl). De gennemsnitlige, procentvise reduktioner i LDL-C i forhold til baseline var

henholdsvis -43 % (baseline: 234 mg/dl, måned 24: 124 mg/dl), -45 % (baseline:

234 mg/dl, 124 mg/dl) og -35 % (baseline: 241 mg/dl, måned 24: 153 mg/dl) i

aldersgrupperne 6 til <10, 10 til <14 og 14 til <18.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg og 20 mg medførte også statistisk signifikante gennemsnitlige

ændringer i forhold til baseline hvad angik følgende sekundære lipid- og

lipoproteinvariable: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C,

non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Disse ændringer var alle i retning af forbedret

lipidrespons og blev fastholdt over 2 år.

57812_spc.docx

Side 17 af 21

Der blev ikke observeret nogen indvirkning på vækst, vægt, BMI eller seksuel modning

efter 24 måneders behandling (se pkt. 4.4).

Rosuvastatin blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret,

overkrydsnings- og multicenterstudie med 20 mg én gang daglig versus placebo hos 14

børn og unge (i alderen fra 6 til 17 år) med homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

Studiet omfattede en 4-ugers kostkontrolleret optrapningsfase, hvor patienterne blev

behandlet med rosuvastatin 10 mg, en overkrydsningsfase, der bestod af en

behandlingsperiode på 6 uger med rosuvastatin 20 mg med en forudgående eller

efterfølgende 6-ugers behandlingsperiode med placebo, og en 12-ugers

vedligeholdelsesfase, hvor alle patienter blev behandlet med rosuvastatin 20 mg. De

patienter, som var i ezetimib- eller aferesebehandling ved studiets start, fortsatte denne

behandling under hele studiet.

Der blev observeret en statistisk signifikant (p=0,005) reduktion i LDL-C (22,3 %,

85,4 mg/dl eller 2,2 mmol/l) efter 6 ugers behandling med rosuvastatin 20 mg versus

placebo. Der blev observeret statistisk signifikante reduktioner i Total-C (20,1 %,

p=0,003), nonHDL-C (22,9 %, p=0,003) og ApoB (17,1 %, p=0,024). Der blev også set

reduktioner i TG, LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C og ApoB/ApoA-1

efter 6 ugers behandling med rosuvastatin 20 mg versus placebo. Reduktionen i LDL-C

efter 6 ugers behandling med rosuvastatin 20 mg efter 6 ugers behandling med placebo

blev opretholdt igennem 12 ugers kontinuerlig behandling.

Hos de 7 evaluerbare børn og unge patienter (i alderen fra 8 til 17 år) fra det åbne studie

med tvunget titrering med homozygot familiær hyperkolesterolæmi (se ovenfor), var den

procentvise reduktion i LDL-C (21,0 %), Total-C (19,2 %) og non-HDL-C (21,0 %) fra

baseline efter 6 ugers behandling med rosuvastatin 20 mg konsistent med det, der blev

observeret i det nævnte studie med børn og unge med homozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med rosuvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, primær kombineret (blandet)

dyslipidæmi og ved forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption: Maksimale plasmakoncentrationer af rosuvastatin opnås ca. 5 timer efter

peroral administration. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 20 %.

Fordeling: Rosuvastatin optages hovedsagelig af leveren, det primære organ for

kolesterolsyntese og LDL-C clearance. Rosuvastatins distributionsvolumen er ca. 134 L.

Rosuvastatin er bundet ca. 90 % til plasmaproteiner, hovedsagelig til albumin.

Metabolisme: Rosuvastatin undergår begrænset metabolisering (ca. 10 %). In vitro-

metabolisme undersøgelser med humane hepatocytter indikerer, at rosuvastatin er et ringe

substrat for cytochrom P450-baseret metabolisme. Det var fortrinsvis CYP2C9, som var

involveret og 2C19, 3A4 og 2D6 i mindre grad. De identificerede hovedmetabolitter er N-

desmethyl- og laktonmetabolitterne.

57812_spc.docx

Side 18 af 21

N-desmethyl-metabolitten er ca. halvt så aktiv som rosuvastatin, hvorimod laktonformen

betragtes som klinisk inaktiv. Rosuvastatin tegner sig for mere end 90 % af den

cirkulerende HMG-CoA-reduktaseaktivitet.

Elimination: Ca. 90 % af rosuvastatin dosis udskilles uomdannet i fæces (bestående af

absorberet og uabsorberet stof) og den resterende del i urinen. Ca. 5 % udskilles

uomdannet i urinen. Plasmaudskillelseshalveringstiden er ca. 19 timer.

Plasmaudskillelseshalveringstiden stiger ikke ved højere doser. Den geometriske

middelplasmaclearance er ca. 50 liter/time (variationskoefficient 21,7 %). Som med andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere involverer rosuvastatins leveroptagelse

membrantransporteren OATP-C. Denne transporter er vigtig for rosuvastatins

leverelimination.

Linearitet/non-linearitet: Rosuvastatins systemiske eksponering stiger proportionelt med

dosis. Der ses ingen ændringer i farmakokinetiske parametre efter gentagne daglige doser.

Særlige populationer:

Alder og køn: Alder og køn har ingen klinisk relevant effekt på rosuvastatins

farmakokinetik hos voksne. Eksponeringen hos børn og unge med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi synes at være den samme eller lavere end hos voksne patienter med

dyslipidæmi (se ”Pædiatrisk population” herunder).

Race: Farmakokinetiske studier viser en ca. fordoblet stigning i gennemsnitlig AUC og

hos asiatiske patienter (japanere, kinesere, filippinere, vietnamesere og koreanere)

sammenlignet med kaukasiere; Asiatiske indere viser en ca. 1,3 gange stigning i

gennemsnitlig AUC og C

. En farmakokinetisk populationsanalyse viste ikke nogen

klinisk relevant farmakokinetisk forskel blandt kaukasiere og sorte grupper.

Nyreinsufficiens: I en undersøgelse hos individer med varierende grad af nyreinsufficiens,

havde mild til moderat nyresygdom ingen indflydelse på rosuvastatins eller N-desmethyl-

metabolittens plasmakoncentration. Hos individer med svær nyreinsufficiens (CrCl

< 30 ml/min) sås en 3-foldig stigning i plasmakoncentration og en 9-foldig stigning i

koncentrationen af N-desmethyl-metabolitten sammenlignet med raske frivillige.

Rosuvastatins steady-state-plasmakoncentrationer hos patienter i hæmodialyse var ca.

50 % større sammenlignet med raske frivillige.

Leverinsufficiens: I en undersøgelse hos individer med varierende grad af

leverinsufficiens, sås intet tegn på en øget eksponering af rosuvastatin hos individer med

Child-Pugh score på 7 eller derunder. Dog viste to individer med Child-Pugh-score på 8 og

9 en stigning i systemisk eksponering, som var mindst fordoblet sammenlignet med

individer med lavere Child-Pugh-score. Der er ingen erfaring hos individer med Child-

Pugh-score over 9.

Genetiske polymorfismer: Fordeling af HMG-CoA-reduktasehæmmere, inklusive

rosuvastatin, involverer OATP1B1- og BCRP-transportproteiner. Hos patienter med

SLCO1B1 (OATP1B1)- og/eller ABCG2 (BCRP)-genetiske polymorfismer er der risiko

for forhøjet rosuvastatineksponering. Individuelle polymorfismer af SLCO1B1 c.521CC og

ABCG2 c.421AA er forbundet med en højere rosuvastatineksponering (AUC)

sammenlignet med SLCO1B1 c.521TT- eller ABCG2 c.421CC-genotyperne. Denne

57812_spc.docx

Side 19 af 21

specifikke genotypning er ikke fastslået i klinisk praksis, men det anbefales, at patienter, som

vides at have disse typer polymorfismer, behandles med en lavere daglig dosis rosuvastatin.

Pædiatrisk population: To farmakokinetiske studier med rosuvastatin (givet som

tabletter) hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år og 6-17 år med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (i alt 214 patienter) viste, at eksponeringen hos pædiatriske patienter

tilsyneladende er sammenlignelig med eller lavere end eksponeringen hos voksne

patienter. Rosuvastatineksponeringen var forudsigelig med hensyn til dosis og tid over en

2-årig periode.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitetspotentiale. Specifikke

tests for påvirkning af hERG er ikke blevet undersøgt. Bivirkninger, som ikke blev set i

kliniske studier, men som blev set hos dyr ved eksponeringsniveauer lignende kliniske

eksponeringsniveauer, var følgende: I gentagen-dosis toksicitetsstudier blev der observeret

histopatologiske leverforandringer, som sandsynligvis skyldes den farmakologiske

virkning af rosuvastatin, hos mus og rotter og i mindre grad hos hunde med påvirkning af

galdeblæren, men ikke hos aber. Derudover blev der, ved højere doser, observeret

testikeltoksicitet hos aber og hunde. Reproduktionstoksicitet var evident hos rotter ved

maternelt toksiske doser, hvor systemiske eksponeringer var adskillige gange højere end

det terapeutiske eksponeringsniveau, med reducerede kuldstørrelser, kuldvægt og

overlevelse af ungerne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfri silica,

Crospovidon,

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Tabletovertræk:

5 mg:

Opadry II Yellow 33K12488 indeholdende: Hypromellose, titandioxid (E 171), lactose-

monohydrat, triacetin, gul jernoxid (E172).

10 mg:

Opadry II Pink 33K94423 indeholdende: Hypromellose, titaniumdioxid (E 171, Lactose-

monohydrat, triacetin, rød jernoxid (E172).

20 mg:

Opadry II Pink 33K94423 indeholdende: Hypromellose, titandioxid (E 171), lactosemono-

hydrat, triacetin, rød jernoxid (E172).

57812_spc.docx

Side 20 af 21

40 mg:

Opadry II Pink 33K94424 indeholdende: Hypromellose, titandioxid (E 171, lactosemono-

hydrat, triacetin, rød jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevante.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30° C. Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA-Al-PVC/Al blisterpakning.

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 og 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Klinge Pharma GmbH

Bergfeldstrasse 9

83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

57810

10 mg:

57811

20 mg:

57812

40 mg:

57813

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juli 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. marts 2018

57812_spc.docx

Side 21 af 21

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-12-2008

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

The Danish Medicines Agency's assessment of the future reimbursement status of the dihydropyridine calcium antagonists (C08CA) were submitted for consultation with 11 November 2008 as the consultation deadline.

Danish Medicines Agency

29-10-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

The Danish Medicines Agency has assessed the question of the future reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA (dihydropyridine calcium channel blockers) which are used for the treatment of cardiovascular diseases.

Danish Medicines Agency

8-9-2008

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

The Danish Medicines Agency has asked the Reimbursement Committee to reassess the reimbursement status of medicinal products authorised for marketing in Denmark in the ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

14-2-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Following a request from the Danish Medicines Agency, the Reimbursement Committee has reassessed the reimbursement status for medicinal products authorised for marketing in Denmark in ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.