Rosuvastatin "Sigillata"

21. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Rosuvastatin "Sigillata", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30407

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rosuvastatin "Sigillata"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

10 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

20 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

5 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder: 42,55 mg lactosemonohydrat.

10 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder: 37,35 mg lactosemonohydrat og 0,01 mg Allura

red AC (E129).

20 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder: 74,70 mg lactosemonohydrat og 0,02 mg Allura

red AC (E129).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

5 mg

Gule, runde, 7 mm, bikonvekse, mærket med "RU5" på den ene side og glatte på den

anden side.

58144_spc.docx

Side 1 af 21

10 mg

Lyserøde, runde, 7 mm, bikonvekse, mærket med "RU10" på den ene side og glatte på den

anden side.

20 mg

Lyserøde, runde, 9 mm, bikonvekse mærket med "RU20" på den ene side og glatte på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hyperkolesterolæmi

Voksne, unge og børn 6 år og derover med primær hyperkolesterolæmi (type IIa inklusive

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi) eller kombineret dyslipidæmi (type IIb), som

supplement til diæt, når responset på diæt og andre ikke-farmakologiske foranstaltninger

(f.eks. motion og vægtreduktion) er utilstrækkelige.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi, som supplement til diæt og andre lipidsænkende

behandlinger (f.eks. LDL afærese) eller hvis sådanne behandlinger ikke er velegnede.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Forebyggelse af større kardiovaskulære hændelser hos patienter, som anslås at have en høj

risiko for en første kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til korrektionen

af andre risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Før behandlingen opstartes, bør patienten sættes på en standard kolesterolsænkende diæt,

som bør fortsættes under behandlingen. Dosis bør individualiseres efter behandlingsmål og

patientrespons, i henhold til gældende retningslinjer.

Behandling af hyperkolesterolæmi

Anbefalet startdosis er 5 eller 10 mg oralt en gang daglig både hos patienter, som ikke

tidligere har været i behandling med statin, og hos patienter, som skifter fra en anden

HMG-CoA-reduktaseinhibitor. Valg af startdosis bør indeholde overvejelser om den

enkelte patients individuelle kolesterolværdi og fremtidige risiko for hjertekarsygdom,

såvel som den mulige risiko for bivirkninger (se nedenfor). Om nødvendigt, kan

dosisjustering til næste dosisniveau foretages efter 4 uger (se pkt. 5.1). I lyset af den øgede

rapportering af bivirkninger for en dosis på 40 mg sammenlignet med lavere doser (se

pkt. 4.8), skal en endelig titrering til maksimum dosis på 40 mg kun overvejes hos patienter

med svær hyperkolesterolæmi med høj risiko for hjertekarsygdom (særligt ved familiær

hyperkolesterolæmi) som ikke opnår det ønskede behandlingsmål med 20 mg, og hvor

rutineopfølgning vil blive udført (se pkt. 4.4). Der anbefales specialistovervågning, når

doser på 40 mg påbegyndes.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

58144_spc.docx

Side 2 af 21

I forsøget med reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser blev der brugt en

daglig dosis på 20 mg (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Den pædiatriske population bør kun behandles af speciallæger.

Børn og unge i alderen 6-17 år (Tanner Stage <II-V)

Hos børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er den normale startdosis

5 mg daglig.

Hos børn i alderen 6 til 9 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-10 mg oralt en gang daglig. Sikkerheden og virkningen af doser

over 10 mg er ikke undersøgt i denne population.

Hos børn i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-20 mg oralt en gang daglig. Sikkerheden og virkningen af doser

over 20 mg er ikke undersøgt i denne population.

Titrering skal ske i henhold til pædiatriske patienters individuelle reaktion og tolerabilitet i

henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4). Børn og unge skal sættes på

en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af rosuvastatinbehandling. Denne diæt skal

følges under rosuvastatinbehandlingen.

Erfaringen hos børn med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er begrænset til et lille

antal børn i alderen 8 til 17 år.

40 mg-tabletten er ikke egnet til pædiatriske patienter.

Børn under 6 år

Sikkerheden og virkningen hos børn under 6 år er ikke klarlagt. Derfor anbefales

rosuvastatin ikke til børn under 6 år.

Anvendelse hos ældre

En startdosis på 5 mg anbefales til patienter > 70 år (se pkt. 4.4). Ingen anden

dosisjustering er nødvendig i relation til alder.

Dosis hos patienter med nyreinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens.

Anbefalet startdosis er 5 mg hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin

clearance

60 ml/min). Doser på 40 mg er kontraindiceret hos patienter med moderat

nedsat nyrefunktion. Brug af Rosuvastatin "Sigillata" er kontraindiceret hos patienter med

svær nyreinsufficiens i alle doser (se pkt. 4.3 og 5.2).

Dosis hos patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med Child-Pugh-score på 7 eller derunder er der ikke set en øgning i

systemisk eksponering af rosuvastatin. Hos individer med Child-Pugh-score på 8 og 9 er

der dog set en øget systemisk eksponering (se pkt. 5.2). En evaluering af nyrefunktionen

bør overvejes hos disse patienter (se pkt. 4.4). Der er ingen erfaring hos individer med

Child-Pugh-score over 9. Rosuvastatin "Sigillata" er kontraindiceret hos patienter med

aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Race

58144_spc.docx

Side 3 af 21

Øget systemisk eksponering hos asiatiske patienter er blevet observeret (se pkt. 4.3, 4.4 og

5.2). Anbefalet startdosis er 5 mg for patienter af asiatisk oprindelse. Doser på 40 mg er

kontraindiceret til asiatiske patienter.

Genetiske polymorfismer

Der kendes specifikke typer genetiske polymorfismer, som kan føre til øget eksponering

for rosuvastatin (se pkt. 5.2). Patienter, der vides at have sådanne særlige typer

polymorfismer, anbefales en lavere daglig dosis rosuvastatin.

Doser til patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati

Anbefalet startdosis er 5 mg til patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati (se

pkt. 4.4).

Doser på 40 mg er kontraindiceret til visse af disse patienter (se pkt. 4.3).

Samtidig behandling

Rosuvastatin er et substrat af forskellige transportproteiner (f.eks. OATP1B1 og BCRP).

Risikoen for myopati (herunder rhabdomyolyse) øges, når rosuvastatin administreres

samtidigt med visse lægemidler, der kan øge plasmakoncentrationen af rosuvastatin på

grund af interaktioner med disse transportproteiner (f.eks. ciclosporin og visse

proteaseinhibitorer, herunder kombinationer af ritonavir og atazanavir, lopinavir og/eller

tipranavir; se pkt. 4.4 og 4.5). Når det er muligt bør der gives alternative lægemidler, og,

om nødvendigt, bør behandling med rosuvastatin afbrydes midlertidigt. I tilfælde, hvor

samtidig administration af disse lægemidler og rosuvastatin ikke kan undgås, bør fordele

og ulemper ved samtidig behandling samt dosisjustering af rosuvastatin overvejes nøje (se

pkt. 4.5).

Administration

Rosuvastatin "Sigillata" kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller

uden føde.

4.3

Kontraindikationer

Rosuvastatin "Sigillata" er kontraindiceret

hos patienter med overfølsomhed over for rosuvastatin eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

hos patienter med aktiv leversygdom inklusive uforklarlige, vedvarende stigninger i

serumtransaminaser og enhver transaminasestigning, som overstiger 3 gange den øvre

normale grænseværdi (ULN).

hos patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance

30 ml/min).

hos patienter med myopati.

hos patienter som samtidig får ciclosporin.

under graviditet og amning samt hos kvinder i den fødedygtige alder, som ikke benytter

sikker antikonception.

Doser på 40 mg er kontraindiceret hos patienter med prædisponeringsfaktorer for

myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan være:

moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

60 ml/min)

hypothyreoidisme

personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet set ved fibrat eller anden HMG-CoA-reduktasehæmmer.

alkoholmisbrug

situationer, hvor der kan forekomme et øget plasmaniveau

58144_spc.docx

Side 4 af 21

asiatiske patienter

samtidig anvendelse af fibrater

(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrepåvirkninger

Der er observeret proteinuri (påvist ved sticktest og hovedsagelig tubulær af oprindelse)

hos patienter behandlet med højere doser af rosuvastatin, specielt 40 mg, hvor det i de

fleste tilfælde var forbigående eller periodisk tilbagevendende. Proteinuri har ikke vist sig

at være tegn på akut eller progressiv nyresygdom (se pkt. 4.8). Ved brugen efter

markedsføring er rapporteringshyppigheden af alvorlige nyre påvirkninger højere for

40 mg dosen. Evaluering af nyrefunktion bør overvejes ved rutine opfølgning af patienter

behandlet med 40 mg.

Skeletmuskulaturpåvirkninger

Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati og

sjældent rhabdomyolyse, hos patienter behandlet med rosuvastatin uafhængig af dosis, men

specielt med doser > 20 mg. Meget sjældne tilfælde af rhabdomyolyse har været

rapporteret ved anvendelse af ezetimib i kombination med HMG-CoA-reduktasehæmmere.

En farmakodynamisk interaktion kan ikke udelukkes (se pkt. 4.5), og forsigtighed skal

udvises ved samtidig anvendelse.

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er rapporteringshyppigheden for

rhabdomyolyse i forbindelse med brugen af rosuvastatin efter markedsføring højere for

40 mg-dosen.

Kreatinkinasemåling

Måling af kreatinkinase (CK) bør ikke foretages efter anstrengende motion eller ved

tilstedeværelsen af en anden mulig grund til CK-øgning, som kan påvirke resultatet. Hvis

CK-niveauerne er markant forhøjede ved baseline (

5xULN) bør en bekræftende test

udføres inden for 5-7 dage. Hvis denne test bekræfter en baseline CK

5xULN bør

behandling ikke startes.

Inden behandling

Rosuvastatin bør, som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, ordineres med forsigtighed

til patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan

være:

nedsat nyrefunktion

hypothyreoidisme

personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet set ved fibrat eller anden HMG-CoA-reduktasehæmmer.

alkoholmisbrug

alder (

70 år)

situationer, hvor der kan forekomme et øget plasmaniveau (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2)

samtidig behandling med fibrater

Hos disse patienter bør behandlingsrisikoen vægtes overfor mulige fordele og klinisk

monitorering anbefales. Hvis CK-niveauerne er markant forhøjede ved baseline (

5xULN)

bør behandling ikke startes.

58144_spc.docx

Side 5 af 21

Under behandling

Patienter bør instrueres i straks at melde tilbage ved uforklarlige muskelsmerter,

muskelsvaghed eller kramper, specielt ved samtidig ubehag eller feber. CK-værdier bør

måles hos disse patienter. Behandling bør seponeres, hvis CK-værdierne er markant

forhøjede (>5xULN) eller ved svære muskelsymptomer med daglig ubehag (også hvis CK-

niveauer er

5xULN). Hvis symptomerne forsvinder og CK-niveauerne normaliseres bør

det overvejes at genopstarte behandlingen med rosuvastatin eller anden HMG-CoA-

reduktasehæmmer ved laveste dosis med tæt monitorering. Rutinemonitorering af CK-

niveauer hos asymptomatiske patienter er ikke påkrævet. Der har været meget sjældne

rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling

med statiner, herunder rosuvastatin. IMNM er klinisk kendetegnet ved proksimal

muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, hvilket vedbliver på trods af seponering af

statinbehandling.

I kliniske undersøgelser var der ikke tegn på øget påvirkning af skeletmuskulaturen hos det

lille antal patienter, der fik rosuvastatin og anden samtidig behandling. Dog er der set en

stigning i incidensen af myositis og myopati hos patienter behandlet med andre HMG-

CoA-reduktasehæmmere sammen med fibrinsyrederivater inklusive gemfibrozil,

ciclosporin, nikotinsyre, azol-antifungalmidler, proteasehæmmere og makrolidantibiotika.

Gemfibrozil øger risikoen for myopati, når det gives sammen med nogle HMG-CoA-

reduktasehæmmere. Derfor bør kombinationen af rosuvastatin og gemfibrozil undgås.

Fordelen ved yderligere sænkning af lipidniveauerne ved kombineret brug af rosuvastatin

og fibrater eller niacin bør vægtes nøje mod den potentielle risiko ved disse kombinationer.

Doser på 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af fibrat (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rosuvastatin bør ikke anvendes hos patienter med en akut, alvorlig tilstand som tyder på

myopati eller ved prædisponering for udvikling af nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse

(f.eks. sepsis, hypotension, større kirurgiske indgreb, traume, alvorlige metaboliske,

endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrollerede kramper).

Leverpåvirkninger

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere bør rosuvastatin anvendes med

forsigtighed hos patienter som indtager store mængder alkohol og/eller tidligere har haft

leversygdom.

Der anbefales leverfunktionsmålinger før og 3 måneder efter behandlingsstart.

Rosuvastatin bør seponeres eller dosis reduceres ved vedvarende serumtransaminaser

større end 3 gange den øvre normale grænseværdi. Efter markedsføring er rapporterings-

hyppigheden for alvorlige leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af øgning i

levertransaminaser) højere ved brug af 40 mg dosis.

Hos patienter med sekundær hyperkolesterolæmi forårsaget af hypothyreoidisme eller

nefrotisk syndrom, bør den underliggende sygdom behandles før behandling med

rosuvastatin startes.

Race

Farmakokinetiske studier viser en øget eksponering hos asiatiske patienter sammenlignet

med kaukasiere (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

58144_spc.docx

Side 6 af 21

Protease-hæmmere

Der er observeret øget systemisk eksponering for rosuvastatin hos patienter, der får

rosuvastatin samtidigt med flere proteaseinhibitorer sammen med ritonavir. Både fordelen

ved lipidsænkning ved brug af rosuvastatin til hiv-patienter, der får proteaseinhibitorer, og

potentialet for øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma ved indledning og optitrering af

rosuvastatin-doser til patienter, som behandles med proteaseinhibitorer, bør tages i

betragtning. Samtidig brug af visse proteaseinhibitorer anbefales ikke, medmindre

rosuvastatin-dosis justeres (se pkt. 4.2 og 4.5).

Lactoseintolerans

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Allura red AC (E129)

Kan medføre allergiske reaktioner.

Fusidinsyre

Rosuvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentielt, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået en kombination af

fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis

de oplever nogen former for symptomer på muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af rosuvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt

lægeligt opsyn.

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig diabetes-

behandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den vaskulære

risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen. Patienter der er i

risiko for hyperglykæmi (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i

henhold til nationale retningslinjer.

I JUPITER-studiet var den rapporterede totale frekvens af diabetes mellitus 2,8 % i

rosuvastatingruppen og 2,3 % i placebogruppen, primært hos patienter med fasteglucose

fra 5,6 til 6,9 mmol/l.

58144_spc.docx

Side 7 af 21

Pædiatrisk population

Vurdering af lineær vækst (højde), vægt, BMI (Body Mass Index) og sekundære

indikationer på seksuel modning ifølge Tanner Stage hos pædiatriske patienter i alderen

6-17 år, som tager rosuvastatin, er begrænset til en 2-årig periode. Efter 2 års

forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst, vægt, BMI eller

seksuel modning (se pkt. 5.1).

I et klinisk forsøg, hvor børn og unge fik rosuvastatin i 52 uger, blev der hyppigere

observeret stigninger i CK >10 gange øvre grænseværdi og muskelsymptomer efter motion

eller øget fysisk aktivitet end i kliniske forsøg med voksne (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på rosuvastatin

Transportproteininhibitorer

Rosuvastatin er et substrat for visse transportproteiner, herunder leveroptagelses-

transporteren OATP1B1 og efflux-transporteren BCRP. Samtidig administration af

rosuvastatin og lægemidler, der er inhibitorer for disse transportproteiner, kan medføre

øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma og øget risiko for myopati (se pkt. 4.2, 4.4 og

4.5 Tabel 1).

Ciclosporin

Ved samtidig behandling med rosuvastatin og ciclosporin var rosuvastatins AUC værdier i

gennemsnit 7 gange højere end hos raske frivillige (se Tabel 1). Rosuvastatin er

kontraindiceret hos patienter, der samtidig behandles med ciclosporin (se pkt. 4.3).

Samtidig administration påvirkede ikke ciclosporins plasmakoncentration.

Proteasehæmmere

Selvom den specifikke mekanisme for interaktionen er ukendt, kan samtidig anvendelse af

proteaseinhibitorer øge tilgængeligheden af rosuvastatin kraftigt (se Tabel 1). I et

farmakokinetisk studie var samtidig administration af 10 mg rosuvastatin og et

kombinationspræparat med to proteaseinhibitorer (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) til

raske frivillige forsøgspersoner associeret med en øgning af rosuvastatin AUC

(0-24)

til ca.

det tredobbelte, mens C

blev ca. 7 gange større. Samtidig brug af rosuvastatin og visse

proteaseinhibitorkombinationer kan gives efter nøje overvejelse af dosisjusteringer af

rosuvastatin baseret på den forventede stigning i eksponering for rosuvastatin (se pkt. 4.2,

4.4 og 4.5 Tabel 1).

Gemfibrozil og andre lipidsænkende produkter

Samtidig behandling med rosuvastatin og gemfibrozil medførte en 2-foldig stigning i

rosuvastatins C

og AUC (se pkt. 4.4). På baggrund af data fra specifikke

interaktionsstudier forventes der ingen farmakokinetisk relevante interaktioner med

fenofibrat, mens der kan indtræffe en farmakodynamisk interaktion. Gemfibrozil,

fenofibrater, andre fibrater og lipid sænkende doser (

eller svarende til 1 g/dag) af niacin

(nikotinsyre) øger risikoen for myopati, når det gives sammen med HMG-CoA-

reduktasehæmmere, sandsynligvis fordi de kan give myopati, når de gives alene. Doser på

40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4). Disse

patienter bør også starte på 5 mg dosis.

58144_spc.docx

Side 8 af 21

Ezetimib

Samtidig anvendelse af 10 mg rosuvastatin og 10 mg ezetimib resulterede i en stigning på

1,2 i AUC for rosuvastatin hos patienter med hyperkolesterolæmi (Tabel 1). Ikke desto

mindre kan en farmakodynamisk interaktion, i form af bivirkninger mellem rosuvastatin og

ezetimib ikke udelukkes (se pkt. 4.4).

Antacida

Samtidig dosering af rosuvastatin med en syreneutraliserende suspension af aluminium og

magnesiumhydroxid medførte et fald i rosuvastatins plasmakoncentration med ca. 50 %.

Dette blev mindsket, når antacida blev doseret 2 timer efter rosuvastatin.

Den kliniske relevans af denne interaktion er ikke undersøgt.

Erythromycin

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og erythromycin medførte et fald på 20 % i AUC og i

et fald på 30 % i C

af rosuvastatin. Denne interaktion kan skyldes en øget tarmmotilitet

forårsaget af erythromycin.

Cytochrom P450 enzymer

Resultater fra in vitro og in vivo studier viser, at rosuvastatin hverken inhiberer eller

inducerer cytochrom P450 isoenzymer. Desuden fungerer rosuvastatin kun i ringe grad

som substrat for disse isoenzymer. Der forventes derfor ingen interaktioner stammende fra

cytochrom P450 medieret metabolisme. Der er ikke observeret klinisk relevante

interaktioner mellem rosuvastatin og enten fluconazol (en hæmmer af CYP2C9 og

CYP3A4) eller ketoconazol (en hæmmer af CYP2A6 og CYP3A4).

Interaktioner, der kræver dosisjustering af rosuvastatin (se også Tabel 1)

I de tilfælde, hvor det er nødvendigt at give rosuvastatin samtidigt med andre lægemidler,

der vides at øge eksponeringen for rosuvastatin, bør der foretages dosisjustering af

rosuvastatin. Start med en daglig dosis på 5 mg af rosuvastatin, hvis den forventede

stigning i eksponering (AUC) er ca. det dobbelte eller højere. Den maksimale daglige dosis

af rosuvastatin skal justeres, således at den forventede eksponering for rosuvastatin

sandsynligvis ikke vil overstige eksponeringen fra en daglig dosis på 40 mg rosuvastatin

taget uden interagerende lægemidler, for eksempel en dosis på 20 mg rosuvastatin sammen

med gemfibrozil (en stigning på 1,9 gange), og en dosis på 10 mg rosuvastatin sammen

med kombinationen atazanavir/ritonavir (en stigning på 3,1 gange).

Tabel 1: Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på eksponering for

rosuvastatin (AUC, i faldende størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosis-

regimen

Rosuvastatin-

dosisregimen

Ændring i rosuvastatin

Ciclosporin 75 mg BID til 200 mg BID,

6 måneder

10 mg OD, 10 dage

7,1 gange

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

OD, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

3,1 gange

Simeprevir 150 mg OD, 7 dage

10 mg, enkeltdosis

2,8 gange ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 dage

20 mg OD, 7 dage

2,1 gange

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

1,9 gange

Eltrombopag 75 mg OD, 10 dage

10 mg, enkeltdosis

1,6 gange

58144_spc.docx

Side 9 af 21

Tabel 1: Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på eksponering for

rosuvastatin (AUC, i faldende størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosis-

regimen

Rosuvastatin-

dosisregimen

Ændring i rosuvastatin

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

BID, 7 dage

10 mg OD, 7 dage

1,5 gange

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg

BID, 11 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Dronedaron 400 mg BID

Ikke tilgængelig

1,4 gange

Itraconazol 200 mg OD, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Ezetimib 10 mg OD, 14 dage

10 mg, OD, 14 dage

1,2 gange

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir

100 mg BID, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dage

40 mg, 7 dage

Silymarin 140 mg TID, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dage

10 mg, 7 dage

Rifampin 450 mg OD, 7 dage

20 mg, enkeltdosis

Ketoconazol 200 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

Fluconazol 200 mg OD, 11 dage

80 mg, enkeltdosis

Erythromycin 500 mg QID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

Baicalin 50 mg TID, 14 dage

20 mg, enkeltdosis

Data anført som x ganges ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig

administration og rosuvastatin alene. Data anført som % ændring repræsenterer % forskel i

forhold til rosuvastatin alene.

En stigning er anført som "

" ingen ændring som "

", et fald som "

".

Der er udført flere interaktionsstudier med forskellige rosuvastatin-doser; tabellen viser det

mest signifikante forhold

OD = en gang daglig; BID = to gange daglig; TID = tre gange daglig; QID = fire gange daglig

Virkning af rosuvastatin på samtidigt administrerede lægemidler

Vitamin K-antagonister

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan initiering af behandling eller

dosisoptitrering med rosuvastatin hos patienter som samtidig behandles med vitamin K-

antagonister (f.eks. warfarin eller andre coumarin-antikoagulantia) resultere i en stigning i

International Normaliseret Ratio (INR). Seponering eller nedtitrering af rosuvastatin kan

resultere i et fald i INR. I sådanne situationer bør passende monitorering af INR

foranstaltes.

Oral antikonception/hormonsubstitutionsbehandling

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og et oralt antikonceptivum medførte en stigning i

ethinylestradiols og norgestrels AUC på henholdsvis 26 % og 34 %. Disse øgede

plasmaniveauer bør tages i betragtning, når dosis af oral antikonceptiva fastsættes. Der

foreligger ingen farmakokinetiske data fra personer, som har taget rosuvastatin og

hormonsubstitutionsbehandling samtidig, og derfor kan en lignende effekt ikke udelukkes.

Dog har kombinationen været udbredt hos kvinder i de kliniske undersøgelser og var her

veltolereret.

58144_spc.docx

Side 10 af 21

Digoxin

På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen klinisk relevante

interaktioner med digoxin.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration

af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været

rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået

denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med

rosuvastatin seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den pædiatriske

population er ikke kendt.

4.6

Graviditet og amning

Rosuvastatin er kontraindikeret under graviditet og amning.

Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende antikonception.

Da kolesterol og andre produkter fra kolesterolbiosyntesen er essentielle for fosterets

udvikling er den potentielle risiko ved hæmning af HMG-CoA-reduktase større end

fordelene ved behandling under graviditet. Dyrestudier giver begrænset bevis på

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis en patient bliver gravid under anvendelse af

rosuvastatin, skal behandlingen seponeres med det samme.

Rosuvastatin udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om det udskilles i mælken hos

mennesker (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af rosuvastatins indflydelse på evnen til at føre bil eller

betjene maskiner. Baseret på dets farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt at

rosuvastatin påvirker denne evne. Ved kørsel og maskinbetjening, bør der bør tages hensyn

til, at der kan forekomme svimmelhed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Rosuvastatins bivirkninger er generelt milde og forbigående. I kontrollerede kliniske

undersøgelser måtte færre end 4 % af de patienter, som fik rosuvastatin, udgå af

undersøgelserne på grund af bivirkninger.

Bivirkninger i tabelform

Følgende tabel, som er baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring opnået

efter markedsføring, viser bivirkningsprofilen for rosuvastatin. De nedenfor angivne

bivirkninger er klassificeret efter hyppighed og systemorganklasse.

58144_spc.docx

Side 11 af 21

Hyppigheden af bivirkningerne opdeles efter følgende konvention

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Sjælden (

1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2: Bivirkninger baseret på data fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomheds-

reaktioner,

inklusive

angioødem

Det endokrine

system

Diabetes

mellitus

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Polyneuropati

Hukommelses-

Perifer

neuropati

Søvn-

forstyrrelser

(herunder

insomni og

mareridt)

Luftveje, thorax

og mediastinum

Hoste

Dyspnø

Mave-tarm-

kanalen

Obstipation

Kvalme

Abdominal-

smerter

Pancreatitis

Diarré

Lever og

galdeveje

Forhøjede

hepatiske

transaminaser

Gulsot

Hepatitis

Hud og

subkutane væv

Kløe

Udslæt

Urticaria

Stevens-

Johnson's

syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Myopati

(inklusive

myositis)

Rhabdomyolyse

Artralgi

Immun-

medieret

nekrotise-

rende

myopati

Senelidelser,

undertiden

kompliceres

af sene-

sprængning

58144_spc.docx

Side 12 af 21

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Nyrer og

urinveje

Hæmaturi

Det

reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Asteni

Ødem

Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/l,

BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i anamnesen).

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der tendens til at bivirknings-

hyppigheden er dosisafhængig.

Nyrepåvirkninger

Der er observeret proteinuri (påvist ved sticktest og hovedsagelig tubulær af oprindelse)

hos patienter behandlet med rosuvastatin. Skift i urinprotein fra "ingen" eller "spor" til "+

+" eller mere på et tidspunkt under behandling med 10 og 20 mg sås hos

1 % af

patienterne og hos ca. 3 % af patienterne med 40 mg. En mindre stigning i skift fra "ingen"

eller "spor" til "+" blev observeret med dosis på 20 mg. I de fleste tilfælde reduceres eller

forsvinder proteinuri spontant ved fortsat behandling. Gennemgang af data fra kliniske

forsøg og erfaring efter markedsføring har til dato ikke vist kausal sammenhæng mellem

proteinuri og akut eller progressiv nyresygdom.

Hæmaturia er observeret hos patienter behandlet med rosuvastatin og kliniske forsøgsdata

viser at forekomsten er lav.

Skeletmuskulaturpåvirkninger

Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati

(inklusive myositis) og sjældent rhabdomyolyse med og uden akut nyresvigt, hos individer

behandlet med rosuvastatin uafhængig af dosis, men specielt med doser > 20 mg.

Hos patienter behandlet med rosuvastatin er der set en dosisafhængig øgning i CK-

niveauer; de fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående. Hvis CK-niveauer

er forhøjede (

5xULN) bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).

Leverpåvirkning

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der hos et lille antal patienter behandlet

med rosuvastatin, set en dosis relateret stigning i transaminaser; de fleste tilfælde var

milde, asymptomatiske og forbigående.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner

Seksuel dysfunktion

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

58144_spc.docx

Side 13 af 21

Rapporteringshyppigheden for rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige

leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af øgning i levertransaminaser) er højere ved brug

af 40 mg dosis.

Pædiatrisk population

En højere frekvens af kreatinkinase over 10 x øvre grænseværdi og muskelsymptomer efter

motion eller øget fysisk aktivitet blev observeret hyppigere i et 52-ugers klinisk forsøg

med børn og unge end hos voksne (se pkt. 4.4). I andre henseender var sikkerhedsprofilen

for rosuvastatin den samme hos børn og unge som hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen særlig behandling ved overdosering. I tilfælde af overdosering bør

patienten behandles symptomatisk og de nødvendige understøttende forholdsregler

institueres. Leverfunktion og CK-niveauer bør monitoreres. Det er usandsynligt, at

hæmodialyse har en gavnlig virkning.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 AA 07. Lipidmodificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv inhibitor af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym som omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A til

mevalonat, et forstadie til kolesterol. Rosuvastatins primære virkningsted er leveren,

målorganet for kolesterolsænkning.

Rosuvastatin øger antallet af lever-LDL receptorer på celleoverfladen og fremmer dermed

optagelse og katabolisering af LDL og det hæmmer syntesen af VLDL i leveren, hvorved

det totale antal af VLDL og LDL partikler reduceres.

Farmakodynamiske virkninger

Rosuvastatin reducerer forhøjet LDL-kolesterol, total kolesterol og triglycerider og øger

HDL-kolesterol. Det sænker også ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øger ApoA-

58144_spc.docx

Side 14 af 21

I (se tabel 3). Rosuvastatin sænker også forholdene LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C og

nonHDL-C/HDL-C samt ApoB/ApoA-I.

Tabel 3: Dosisrespons

hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (type IIa og IIb)

(justeret gennemsnitsændring fra baseline i procent).

Dosis

Antal

LDL-C

Total-C

HDL-C

TG

nonHDL-C

ApoB

ApoA-I

Placebo

Terapeutisk effekt opnås inden for 1 uge efter behandlingens start og 90 % af maksimum

respons opnås på 2 uger. Maksimum respons opnås normalt på 4 uger og opretholdes

derefter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rosuvastatin er effektiv hos voksne med hyperkolesterolæmi med eller uden

hypertriglyceridæmi uafhængig af race, køn og alder samt i specielle grupper som f.eks.

diabetikere eller patienter med familiær hyperkolesterolæmi.

Poolet fase III-data har vist, at rosuvastatin er effektiv til behandling af størstedelen af

patienter med type IIa- og IIb-hyperkolesterolæmi (gennemsnitsbaseline LDL-C ca.

4,8 mmol/l) til anerkendte European Atherosclerosis Society guideline-mål (EAS; 1998);

ca. 80 % af de patienter, som blev behandlet med 10 mg, nåede EAS målet for LDL-C

niveauer (

3 mmol/l).

I en stor undersøgelse af patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi fik

435 individer rosuvastatin fra 20 mg til 80 mg i et force-titreringsdesign. Samtlige doser

viste en gavnlig virkning på lipidparametre og behandlingsmål. Efter titrering til en daglig

dosis på 40 mg (12 ugers behandling) var LDL-C reduceret med 53 %. 33 % af patienterne

nåede EAS guideline-målene for LDL-C niveauer (

3 mmol/l).

I et force-titrerings open label-studie blev 42 patienter med homozygot familiær

hyperkolesterolæmi evalueret for deres respons på rosuvastatin 20-40 mg. I den samlede

population var middel LDL-C reduktionen på 22 %.

I kliniske undersøgelser med et begrænset antal patienter har rosuvastatin vist en additiv

effekt i sænkning af triglycerider ved kombination med fenofibrat og i øgning af HDL-C

niveauer i kombination med niacin (se pkt. 4.4).

I et multi-center, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret klinisk studie (METEOR), blev

984 patienter mellem 45 og 70 år og med lav risiko for koronar hjertesygdom (defineret

som Framingham risiko <10 % over 10 år), med et gennemsnitlig LDL-C på 4.0 mmol/l

(154,5 mg/dl), men med subklinisk atherosklerose (påvist ved Carotid Intima Media

Thickness) randomiseret til 40 mg rosuvastatin en gang daglig eller placebo i 2 år.

Sammenlignet med placebo nedsatte rosuvastatin signifikant hastigheden af progressionen

af den maksimale CIMT for de 12 carotide arterie segmenter med -0,0145 mm/år [95 %

konfidensinterval – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Ændringen fra baseline var -0,0014 mm/år

(-0.12 %/år (ikke signifikant)) for rosuvastatin sammenlignet med en progression på

+0,0131 mm/år (1.12 %/år (p<0,0001)) for placebo. Der er endnu ikke demonstreret en

direkte korrelation mellem nedsættelse af CIMT og reduktion af risikoen for

kardiovaskulære hændelser. Populationen som blev undersøgt i METEOR er i

lavrisikogruppen for koronar hjertesygdom og repræsenterer ikke målpopulationen for

58144_spc.docx

Side 15 af 21

rosuvastatin 40 mg. En dosis på 40 mg bør kun ordineres til patienter med svær

hyperkolesterolæmi og med høj risiko for hjertekarsygdom (se pkt. 4.2).

I JUPITER-forsøget (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An

Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) blev effekten af rosuvastatin på forekomsten af

større aterosklerotiske kardiovaskulære hændelser vurderet hos 17.802 mænd (≥ 50 år) og

kvinder (≥ 60 år).

Studiets deltagere blev randomiseret til placebo (n=8901) eller rosuvastatin 20 mg en gang

daglig (n=8901), og de blev fulgt i gennemsnitligt 2 år.

Koncentrationen af LDL-kolesterol blev reduceret med 45 % (p<0,001) i rosuvastatin-

gruppen sammenlignet med placebogruppen.

I en post-hoc-analyse af en undergruppe af forsøgspersoner med høj risiko, en

Framingham-risikoscore ved baseline på > 20 %, (1.558 forsøgspersoner) var der en

signifikant reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og

myokardieinfarkt (p=0,028) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den absolutte

risikoreduktion i hændelseshyppigheden pr. 1.000 patientår var 8,8. Den samlede mortalitet

var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,193). I en post-hoc-analyse af en undergruppe af

højrisko-forsøgspersoner (i alt 9.302 forsøgspersoner) med en SCORE-risikoscore ved

baseline på > 5 % (ekstrapoleret for at inkludere forsøgspersoner over 65 år) var der en

signifikant reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og

myokardieinfarkt (p=0,0003) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den

absolutte risikoreduktion af hændelseshyppigheden var 5,1 pr. 1.000 patientår. Den

samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,076).

I JUPITER-studiet ophørte 6,6 % af rosuvastatin- og 6,2 % af placeboforsøgspersoner med

at bruge forsøgsmedicinen på grund af en uønsket hændelse. De mest almindelige

uønskede hændelser, der førte til seponering af behandlingen, var: myalgi (0,3 %

rosuvastatin, 0,2 % placebo), mavesmerter (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) og

udslæt (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De mest almindelige uønskede hændelser,

der forekom med samme eller højere hyppighed end ved placebo-behandling, var

urinvejsinfektion (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngit (7,6 % rosuvastatin,

7,2 % placebo), rygsmerter (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) og myalgi (7,6 %

rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pædiatrisk population

I et dobbelblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret 12-ugers multicenterstudie (n=176,

97 drenge og 79 piger), efterfulgt af en 40-ugers (n=173, 96 drenge og 77 piger) open-label

dosistitreringsfase for rosuvastatin, fik patienter i alderen 10-17 år (Tanner Stage II-V,

kvinder mindst ét år efter menarche) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo daglig i 12 uger, hvorefter alle fik rosuvastatin

daglig i 40 uger. Ved inklusionen i forsøget var ca. 30 % af patienterne 10-13 år og ca.

17 %, 18 %, 40 % og 25 % var henholdsvis på Tanner Stage II, III, IV og V.

LDL-C var reduceret med 38,3 %, 44,6 % og 50,0 % ved henholdsvis rosuvastatin 5, 10 og

20 mg sammenlignet med 0,7 % ved placebo.

Efter den 40-ugers open-label-titrering til måldosis ved doser på op til maksimalt 20 mg en

gang daglig havde 70 ud af 173 patienter (40,5 %) opnået LDL-C-målet på under

2,8 mmol/l.

58144_spc.docx

Side 16 af 21

Efter 52 ugers forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst,

vægt, BMI eller seksuel modning (se pkt. 4,4). Dette studie (n=176) egnede sig ikke til

sammenligning af sjældne uønskede hændelser.

Rosuvastatin blev også undersøgt hos 198 børn i alderen 6 til 17 år (88 drenge og

110 piger, Tanner stage ≤ II-V) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i et 2-årigt

studie med åben behandling og titrering til måldosis. Startdosis til alle patienter var 5 mg

rosuvastatin en gang daglig. Patienter i alderen 6 til 9 år (n = 64) kunne titreres til en

maksimal dosis på 10 mg en gang daglig, og patienter i alderen 10 til 17 år (n = 134) til en

maksimal dosis på 20 mg en gang daglig.

Efter 24 måneders behandling med rosuvastatin var den gennemsnitlige, procentvise

reduktion i LDL-C i forhold til baseline -43 % (baseline: 236 mg/dl, måned 24:

133 mg/dl). De gennemsnitlige, procentvise reduktioner i LDL-C i forhold til baseline var

henholdsvis -43 % (baseline: 234 mg/dl, måned 24: 124 mg/dl), -45 % (baseline:

234 mg/dl, 124 mg/dl) og -35 % (baseline: 241 mg/dl, måned 24: 153 mg/dl) i

aldersgrupperne 6 til <10, 10 til <14 og 14 til <18.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg og 20 mg medførte også statistisk signifikante gennemsnitlige

ændringer i forhold til baseline hvad angik følgende sekundære lipid- og

lipoproteinvariable: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C,

non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Disse ændringer var alle i retning af forbedret

lipidrespons og blev fastholdt over 2 år.

Der blev ikke observeret nogen indvirkning på vækst, vægt, BMI eller seksuel modning

efter 24 måneders behandling (se pkt. 4.4).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med rosuvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, primær kombineret (blandet)

dyslipidæmi og ved forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maksimale plasmakoncentrationer af rosuvastatin opnås ca. 5 timer efter oral

administration. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 20 %.

Fordeling

Rosuvastatin optages hovedsagelig af leveren, det primære organ for kolesterolsyntese og

LDL-C clearance. Rosuvastatins distributionsvolumen er ca. 134 l. Rosuvastatin er bundet

ca. 90 % til plasmaproteiner, hovedsagelig til albumin.

Biotransformation

Rosuvastatin undergår begrænset metabolisering (ca. 10 %). In vitro-metabolisme

undersøgelser med humane hepatocytter indikerer, at rosuvastatin er et ringe substrat for

cytochrom P450-baseret metabolisme. Det var fortrinsvis CYP2C9, som var involveret og

2C19, 3A4 og 2D6 i mindre grad. De identificerede hovedmetabolitter er N-desmethyl- og

laktonmetabolitterne.

58144_spc.docx

Side 17 af 21

N-desmethyl-metabolitten er ca. halvt så aktiv som rosuvastatin, hvorimod laktonformen

betragtes som klinisk inaktiv. Rosuvastatin tegner sig for mere end 90 % af den

cirkulerende HMG-CoA-reduktaseaktivitet.

Elimination

Ca. 90 % af rosuvastatin dosis udskilles uomdannet i fæces (bestående af absorberet og

uabsorberet stof) og den resterende del i urinen. Ca. 5 % udskilles uomdannet i urinen.

Plasmaudskillelseshalveringstiden er ca. 19 timer. Plasmaudskillelseshalveringstiden stiger

ikke ved højere doser. Den geometriske middelplasmaclearance er ca. 50 liter/time

(variationskoefficient 21,7 %). Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere involverer

rosuvastatins leveroptagelse membrantransporteren OATP-C. Denne transporter er vigtig

for rosuvastatins leverelimination.

Linearitet/non-linearitet

Rosuvastatins systemiske eksponering stiger proportionelt med dosis. Der ses ingen

ændringer i farmakokinetiske parametre efter gentagne daglige doser.

Særlige populationer

Alder og køn

Alder og køn har ingen klinisk relevant effekt på rosuvastatins farmakokinetik hos voksne.

Rosuvastatins farmakokinetik hos børn og unge med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi synes at være den samme som hos voksne patienter (se "Pædiatrisk

population" herunder).

Race

Farmakokinetiske studier viser en ca. fordoblet stigning i gennemsnitlig AUC og C

asiatiske patienter (japanere, kinesere, filippinere, vietnamesere og koreanere)

sammenlignet med kaukasiere; Asiatiske indere viser en ca. 1,3 gange stigning i

gennemsnitlig AUC og C

. En farmakokinetisk populationsanalyse viste ikke nogen

klinisk relevant farmakokinetisk forskel blandt kaukasiere og sorte grupper.

Nyreinsufficiens

I en undersøgelse hos individer med varierende grad af nyresinsufficiens, havde mild til

moderat nyresygdom ingen indflydelse på rosuvastatins eller N-desmethyl-metabolittens

plasmakoncentration. Hos individer med svær nyreinsufficiens (CrCl < 30 ml/min) sås en

3-foldig stigning i plasmakoncentration og en 9-foldig stigning i koncentrationen af N-

desmethyl-metabolitten sammenlignet med raske frivillige. Rosuvastatins steady state-

plasmakoncentrationer hos patienter i hæmodialyse var ca. 50 % større sammenlignet med

raske frivillige.

Leverinsufficiens

I en undersøgelse hos individer med varierende grad af leverinsufficiens, sås intet tegn på

en øget eksponering af rosuvastatin hos individer med Child-Pugh score på 7 eller

derunder. Dog viste to individer med Child-Pugh-score på 8 og 9 en stigning i systemisk

eksponering, som var mindst fordoblet sammenlignet med individer med lavere Child-

Pugh-score. Der er ingen erfaring hos individer med Child-Pugh-score over 9.

Genetiske polymorfismer

Fordeling af HMG-CoA-reduktasehæmmere, inklusive rosuvastatin, involverer OATP1B1-

og BCRP-transportproteiner. Hos patienter med SLCO1B1 (OATP1B1)- og/eller ABCG2

58144_spc.docx

Side 18 af 21

(BCRP)-genetiske polymorfismer er der risiko for forhøjet rosuvastatineksponering.

Individuelle polymorfismer af SLCO1B1 c.521CC og ABCG2 c.421AA er forbundet med

en højere rosuvastatineksponering (AUC) sammenlignet med SLCO1B1 c.521TT- eller

ABCG2 c.421CC-genotyperne. Denne specifikke genotypning er ikke fastslået i klinisk

praksis, men det anbefales, at patienter, som vides at have disse typer polymorfismer,

behandles med en lavere daglig dosis Rosuvastatin "Sigillata".

Pædiatrisk population

To farmakokinetiske studier med rosuvastatin (givet som tabletter) hos pædiatriske

patienter i alderen 10-17 år og 6-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (i alt

214 patienter) viste, at eksponeringen hos pædiatriske patienter tilsyneladende er

sammenlignelig med eller lavere end eksponeringen hos voksne patienter.

Rosuvastatineksponeringen var forudsigelig med hensyn til dosis og tid over en 2-årig

periode.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitetspotentiale. Specifikke

tests for påvirkning af hERG er ikke blevet undersøgt. Bivirkninger, som ikke blev set i

kliniske studier, men som blev set hos dyr ved eksponeringsniveauer lignende kliniske

eksponeringsniveauer, var følgende: I gentagen-dosis toksicitetsstudier blev der observeret

histopatologiske leverforandringer, som sandsynligvis skyldes den farmakologiske

virkning af rosuvastatin, hos mus og rotter og i mindre grad hos hunde med påvirkning af

galdeblæren, men ikke hos aber. Derudover blev der, ved højere doser, observeret

testikeltoksicitet hos aber og hunde. Reproduktionstoksicitet var evident hos rotter ved

maternelt toksiske doser, hvor systemiske eksponeringer var adskillige gange højere end

det terapeutiske eksponeringsniveau, med reducerede kuldstørrelser, kuldvægt og

overlevelse af ungerne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactose monohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon type A

Natriumcarbonatmonohydrat

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

5 mg

Opadry II 85F62533 Gul

Polyvinylalkohol delvist hydroliseret

Titandioxid (E171)

Polyethylenglycol

Talcum

Gul jernoxid (E172)

58144_spc.docx

Side 19 af 21

10 mg og 20 mg

Opadry II 85F64743 Pink

Polyvinylalkohol delvist hydroliseret

Titandioxid (E171)

Polyethylenglycol

Talcum

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Allura red AC (E129)

Indigocarmin (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (Al/Al)

Pakningsstørrelser

28, 30, 90 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sigillata Limited

4th Floor, 20 Margaret Street

London, W1W 8RS

Storbritannien

Repræsentant

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

58143

10 mg:

58144

20 mg:

58145

58144_spc.docx

Side 20 af 21

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58144_spc.docx

Side 21 af 21