Rosuvastatin "ratiopharm"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Rosuvastatin "ratiopharm" 10 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 10 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Rosuvastatin "ratiopharm" 10 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 45796
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

5. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Rosuvastatin "ratiopharm", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26879

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rosuvastatin "ratiopharm"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 5 mg, 10 mg, 20 mg eller 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatin-

calcium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En 5 mg filmovertrukket tablet indeholder 48 mg lactose.

En 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 95 mg lactose.

En 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 190 mg lactose.

En 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 171 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

5 mg:

Rund, bikonveks, gul tablet, diameter: 5,5 mm.

10 mg:

Rund, bikonveks, lyserød tablet med delekærv på den ene side og en diameter på

7 mm.

20 mg:

Rund, bikonveks, lyserød tablet med delekærv på den ene side og en diameter på

9 mm.

40 mg:

Oval, bikonveks, lyserød tablet med delekærv på den ene side, størrelse: 11,5×7

Tabletten kan deles i lige store doser.

45796_spc.doc

Side 1 af 22

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hyperkolesterolæmi

Voksne, unge og børn 6 år og derover med primær hyperkolesterolæmi (type IIa inklusive

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi) eller kombineret dyslipidæmi (type IIb), som

supplement til diæt, når responset på diæt og andre ikke-farmakologiske foranstaltninger

(f.eks. motion og vægtreduktion) er utilstrækkelige.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi, som supplement til diæt og anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-afærese) eller hvis sådanne behandlinger ikke er velegnede.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos patienter, der vurderes at være i

højrisikogruppen for at få deres første kardiovaskulære hændelse (se pkt. 5.1), som

supplement til afhjælpning af andre risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Før behandlingen indledes, skal patienten sættes på kolesterolsænkende standardkost og

fortsætte med denne under behandlingen. Dosis fastsættes individuelt afhængigt af

behandlingsmål og patientens respons i henhold til gældende konsensusvejledninger.

Rosuvastatin "ratiopharm" kan indtages på alle tider af døgnet – alene eller i forbindelse

med et måltid.

Behandling af hyperkolesterolæmi

Den anbefalede initialdosis er 5 mg eller 10 mg oralt en gang daglig hos såvel patienter,

der ikke tidligere har fået statiner, som patienter, der skifter fra en anden HMG-CoA-

reduktasehæmmer. Ved valg af initialdosis skal der tages hensyn til den enkelte patients

kolesteroltal og fremtidige kardiovaskulære risiko samt den potentielle risiko for

bivirkninger (se nedenfor). Dosis kan om nødvendigt opjusteres til næste dosistrin efter 4

uger (se pkt. 5.1). I lyset af den øgede forekomst af indberettede bivirkninger med en dosis

på 40 mg i forhold til lavere doser (se pkt. 4.8) bør den sidste titrering til den maksimale

dosis på 40 mg kun overvejes hos patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj

risiko for kardiovaskulære hændelser (især patienter med familiær hyperkolesterolæmi),

som ikke når behandlingsmålet med 20 mg, og som kontrolleres løbende (se pkt. 4.4). Ved

indledning af behandlingen med en dosis på 40 mg bør patienten tilses af en speciallæge.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

I forsøget med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser anvendtes en dosis på 20 mg

daglig (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Behandling af børn bør kun forestås af en speciallæge.

Børn og unge i alderen 6-17 år (Tanner Stage <II-V)

Hos børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er den normale startdosis

5 mg daglig.

45796_spc.doc

Side 2 af 22

Hos børn i alderen 6 til 9 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-10 mg oralt én gang daglig. Sikkerheden og virkningen af doser

over 10 mg er ikke undersøgt i denne population.

Hos børn i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-20 mg oralt én gang daglig. Sikkerheden og virkningen af doser

over 20 mg er ikke undersøgt i denne population.

Titrering skal ske i henhold til pædiatriske patienters individuelle reaktion og tolerabilitet i

henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4).

Børn og teenagere skal sættes på en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af

rosuvastatinbehandling. Denne diæt skal følges under rosuvastatinbehandlingen.

Erfaringen hos børn med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er begrænset til et lille

antal børn i alderen 8 til 17 år.

40 mg-tabletten er ikke egnet til pædiatriske patienter.

Børn under 6 år

Sikkerheden og virkningen hos børn under 6 år er ikke klarlagt. Derfor anbefales

Rosuvastatin "ratiopharm" ikke til børn under 6 år.

Anvendelse til ældre

Den anbefalede initialdosis til patienter >70 år er 5 mg (se pkt. 4.4). Det er ellers ikke

nødvendigt at justere dosis pga. alder.

Dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion. Den anbefalede initialdosis er 5 mg hos patienter med moderat nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <60 ml/min). En dosis på 40 mg er kontraindiceret hos

patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Rosuvastatin er kontraindiceret hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion uanset dosis (se pkt. 4.3 og 5.2).

Dosering hos patienter med nedsat leverfunktion

Der sås ingen stigning i systemisk eksponering for rosuvastatin hos forsøgspersoner med

Child-Pugh-score på 7 eller der under. Øget systemisk eksponering er dog observeret hos

forsøgspersoner med Child-Pugh-score på 8 eller 9 (se pkt. 5.2). Hos disse patienter bør en

undersøgelse af nyrefunktionen overvejes (se pkt. 4.4). Der savnes erfaring med

forsøgspersoner med Child-Pugh-score over 9. Rosuvastatin er kontraindiceret hos

patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Race

Der er forekommet øget systemisk eksponering hos asiater (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Den

anbefalede initialdosis er 5 mg til patienter af asiatisk afstamning. En dosis på 40 mg er

kontraindiceret hos denne patientpopulation.

Genetiske polymorfismer

Der kendes specifikke typer genetiske polymorfismer, som kan føre til øget eksponering

for rosuvastatin (se pkt. 5.2). Patienter, der vides at have sådanne særlige typer

polymorfismer, anbefales en lavere daglig dosis rosuvastatin.

45796_spc.doc

Side 3 af 22

Dosering hos patienter, som er disponeret for myopati

Den anbefalede initialdosis er 5 mg hos patienter, som er disponeret for myopati (se pkt.

4.4).

En dosis på 40 mg er kontraindiceret hos nogle af disse patienter (se pkt. 4.3).

Samtidig behandling

Rosuvastatin er et substrat af forskellige transportproteiner (f.eks. OATP1B1 og BCRP).

Risikoen for myopati (herunder rhabdomyolyse) øges, når rosuvastatin administreres

samtidigt med visse lægemidler, der kan øge plasmakoncentrationen af rosuvastatin på

grund af interaktioner med disse transportproteiner (f.eks. ciclosporin og visse

proteaseinhibitorer, herunder kombinationer af ritonavir og atazanavir, lopinavir og/eller

tipranavir; se pkt. 4.4 og 4.5). Når det er muligt bør der gives alternative lægemidler, og,

om nødvendigt, bør behandling med rosuvastatin afbrydes midlertidigt. I tilfælde, hvor

samtidig administration af disse lægemidler og rosuvastatin ikke kan undgås, bør fordele

og ulemper ved samtidig behandling samt dosisjustering af rosuvastatin overvejes nøje (se

pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Rosuvastatin er kontraindiceret:

hos patienter med overfølsomhed over for rosuvastatin eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

hos patienter med aktiv leversygdom inklusive uafklarede, vedvarende forhøjelser af

aminotransferaser samt enhver forhøjelse af en aminotransferase, der overstiger 3 x øvre

grænse for normalområdet (ULN).

hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

hos patienter med myopati.

hos patienter i samtidig behandling med ciclosporin.

under graviditet og amning samt til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker

kontraception.

En dosis på 40 mg er kontraindiceret hos patienter, som er disponeret for

myopati/rhabdomyolyse. Det er tilfældet ved følgende tilstande:

moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <60 ml/min)

hypothyreoidisme.

arvelige muskelsygdomme i personlig eller familiær anamnese

anamnestisk muskeltoksicitet i forbindelse med anden HMG-CoA-reduktasehæmmer

eller et fibrat

alkoholmisbrug

situationer, hvor plasmakoncentrationen kan være forhøjet

asiatiske patienter

ved samtidig brug af fibrater

(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrepåvirkning

Proteinuri, der påvises ved urinstix og for det meste stammer fra nyretubuli, er observeret

hos patienter, der blev behandlet med høje doser af rosuvastatin, specielt 40 mg, hvor det i

de fleste tilfælde var forbigående eller intermitterende. Det er ikke påvist, at proteinuri er

prædikativ for akut eller progredierende nyresygdom (se pkt. 4.8). Efter markedsføringen

45796_spc.doc

Side 4 af 22

ses en øget forekomst af alvorlige renale bivirkninger ved en dosis på 40 mg. Undersøgelse

af nyrefunktionen bør overvejes under rutinemæssig kontrol af patienter, der behandles

med en dosis på 40 mg.

Påvirkning af skeletmuskulatur

Der er indberettet påvirkning af skeletmuskulaturen f.eks. i form af myalgi, myopati og i

sjældne tilfælde rhabdomyolyse efter behandling med rosuvastatin uanset dosis, men især

ved doser > 20 mg. Der er indberettet meget sjældne tilfælde af rhabdomyolyse efter

anvendelse af ezetimib i kombination med HMG-CoA-reduktasehæmmere. Det kan ikke

udelukkes, at der er tale om en farmakodynamisk interaktion (se pkt. 4.5), og forsigtighed

tilrådes ved samtidig brug.

Som ved andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er forekomsten af indberetninger af

rhabdomyolyse i forbindelse med rosuvastatin efter markedsføringen større ved en dosis på

40 mg.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk aktivitet, eller hvis der er en

anden plausibel årsag til forhøjet CK, som kan vanskeliggøre fortolkning af resultatet. Hvis

CK-niveauet er signifikant forhøjet ved baseline (>5 x ULN), bør resultatet søges bekræftet

ved yderligere en test i løbet af 5-7 dage. Hvis gentagelse af CK-testen bekræfter baseline-

værdien på >5 x ULN, frarådes det at indlede behandlingen.

Før behandlingen

I lighed med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere bør rosuvastatin ordineres med

forsigtighed til patienter, som er disponeret for myopati/rhabdomyolyse. Det er tilfældet

ved følgende tilstande:

nedsat nyrefunktion

hypothyreoidisme

arvelige muskelsygdomme i personlig eller familiær anamnese

anamnestisk muskeltoksicitet i forbindelse med anden HMG-CoA-reduktasehæmmer

eller et fibrat

alkoholmisbrug

alder over 70 år

situationer, hvor plasmakoncentrationen kan være forhøjet (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2)

ved samtidig brug af fibrater.

I så fald skal risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele, og klinisk

overvågning anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved baseline (>5 x ULN),

bør behandling ikke indledes.

Under behandling

Patienterne bør opfordres til omgående at indberette uforklarlige muskelsmerter, svaghed

eller kramper – især når de optræder i forbindelse med utilpashed eller feber. CK-niveauet

bør måles hos disse patienter.

Behandlingen bør seponeres, hvis CK er markant forhøjet (>5 x ULN), eller hvis

muskelsymptomerne er alvorlige og giver daglige gener (selv om CK er ≤5 x ULN). Hvis

symptomerne går væk, og CK-niveauet atter normaliseres, bør det overvejes at genoptage

behandlingen med rosuvastatin eller en anden HMG-CoA-reduktasehæmmer med laveste

dosis og under nøje overvågning. Rutinemæssig kontrol af CK er ikke nødvendigt hos

asymptomatiske patienter. Der har været meget sjældne rapporter om immunmedieret

nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling med statiner, herunder

45796_spc.doc

Side 5 af 22

rosuvastatin. IMNM er klinisk kendetegnet ved proksimal muskelsvaghed og forhøjet

serumkreatinkinase, hvilket vedbliver på trods af seponering af statinbehandling.

I kliniske forsøg sås ingen tegn på øget påvirkning af skeletmuskulaturen hos det lille antal

patienter, der fik rosuvastatin og anden samtidig behandling. Der er dog observeret en øget

incidens af myositis og myopati hos patienter, der fik andre HMG-CoA-reduktase-

hæmmere sammen med fibrater inklusive gemfibrozil, ciclosporin, nikotinsyre,

antimykotika af azoltypen, proteasehæmmere og makrolidantibiotika. Gemfibrozil øger

risikoen for myopati, når det gives samtidigt med visse HMG-CoA-reduktasehæmmere, og

Rosuvastatin "ratiopharm" bør derfor ikke kombineres med gemfibrozil. Fordelen ved

yderligere forandringer i lipidkoncentrationen ved at kombinere rosuvastatin med fibrater

eller niacin bør afvejes nøje mod de potentielle risici ved sådanne kombinationer. En dosis

på 40 mg er kontraindiceret ved samtidig brug af et fibrat (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rosuvastatin bør ikke anvendes til patienter med akut alvorlig sygdom, der indikerer

myopati eller disponerer for udvikling af nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse (f.eks.

sepsis, hypotension, større operationer, traumer, svære metaboliske, endokrine eller

elektrolytiske forstyrrelser eller ukontrollerede epileptiske anfald).

Leverpåvirkning

Som ved andre HMG-CoA-reduktasehæmmere bør rosuvastatin anvendes med forsigtighed

hos patienter, som har et overforbrug af alkohol og/eller anamnestisk leversygdom.

Der bør udføres leverfunktionsprøver før indledning af behandlingen og efter 3 måneder.

Behandlingen med rosuvastatin bør seponeres, eller doseringen bør reduceres, hvis

aminotransferaser er over 3 gange den øvre normalgrænse værdi.

Antallet af indberetninger af alvorlige hepatiske bivirkninger (der især viser sig som

forhøjede aminotransferaser) efter markedsføringen er højere ved en dosis på 40 mg.

Hos patienter med sekundær hyperkolesterolæmi, der skyldes hypothyreoidisme eller

nefrotisk syndrom, bør den underliggende sygdom behandles før indledning af behandling

med rosuvastatin.

Race

Farmakokinetiske undersøgelser viser en øget eksponering hos asiater sammenlignet med

kaukasere (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Proteasehæmmere

Der er observeret øget systemisk eksponering for rosuvastatin hos patienter, der får

rosuvastatin samtidigt med flere proteaseinhibitorer sammen med ritonavir. Både fordelen

ved lipidsænkning ved brug af rosuvastatin til hiv-patienter, der får proteaseinhibitorer, og

potentialet for øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma ved indledning og optitrering af

rosuvastatindoser til patienter, som behandles med proteaseinhibitorer, bør tages i

betragtning. Samtidig brug af visse proteaseinhibitorer anbefales ikke, medmindre

rosuvastatindosis justeres (se pkt. 4.2 og 4.5).

Fusidinsyre

Rosuvastatin "ratiopharm" må ikke administreres samtidig med systemisk fusidinsyre eller

inden for syv dage efter seponering af behandling med fusidinsyre. Hos patienter, hvor

brug af systemisk fusidinsyre vurderes at være nødvendig, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der er rapporteret om

45796_spc.doc

Side 6 af 22

rhabdomyolyse (herunder dødelige tilfælde) hos patienter, der fik en kombination af

fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienterne skal informeres om omgående at søge

læge, hvis de oplever symptomer som muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandlingen kan genoptages syv dage efter den sidste dosis af fusidinsyre.

I helt særlige tilfælde, hvor der er behov for langvarig systemisk fusidinsyre, f.eks. til

behandling af svære infektioner, skal behovet for samtidig administration af Rosuvastatin

"ratiopharm" og fusidinsyre overvejes i hvert enkelt tilfælde, og behandlingen skal ske

under tæt lægelig overvågning.

Interstitiel lungesygdom

Der er indberettet enkeltstående tilfælde af interstitiel lungesygdom i forbindelse med

nogle statiner, især ved langvarig behandling (se pkt. 4.8). Det kan vise sig som dyspnø,

hoste uden ekspektorat og svækkelse af almentilstanden (træthed, vægttab og feber). Ved

mistanke om at en patient har fået interstitiel lungesygdom, bør statinbehandlingen

seponeres.

Lactoseintolerans

Rosuvastatin "ratiopharm" bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans,

en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galac-

tosemalabsorption.

Diabetes mellitus

Der er tegn på, at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter med høj risiko for

udvikling af diabetes kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

I JUPITER-studiet var den rapporterede totale frekvens af diabetes mellitus 2,8 % i

rosuvastatingruppen og 2,3 % i placebogruppen, primært hos patienter med fasteglukose

fra 5,6 til 6,9 mmol/l.

Pædiatrisk population

Vurdering af lineær vækst (højde), vægt, BMI (Body Mass Index) og sekundære

indikationer på seksuel modning ifølge Tanner Stage hos pædiatriske patienter i alderen

6-17 år, som tager rosuvastatin, er begrænset til en 2-årig periode. Efter 2 års

forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst, vægt, BMI eller

seksuel modning (se pkt. 5.1).

I et klinisk forsøg, hvor børn og unge fik rosuvastatin i 52 uger, blev der hyppigere

observeret stigninger i CK på mere end 10 gange øvre grænseværdi og muskelsymptomer

efter motion eller øget fysisk aktivitet end i kliniske forsøg med voksne (se pkt. 4.8).

45796_spc.doc

Side 7 af 22

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på rosuvastatin

Transportproteininhibitorer

Rosuvastatin er et substrat for visse transportproteiner, herunder

leveroptagelsestransporteren OATP1B1 og efflux-transporteren BCRP. Samtidig

administration af rosuvastatin og lægemidler, der er inhibitorer for disse transportproteiner,

kan medføre øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma og øget risiko for myopati (se pkt.

4.2, 4.4 og 4.5 Tabel 1).

Ciclosporin

Under samtidig behandling med rosuvastatin og ciclosporin var rosuvastatins AUC-

værdier i gennemsnit 7 gange højere end de værdier, der observeredes hos raske

forsøgspersoner (se Tabel 1). Rosuvastatin er kontraindiceret hos patienter, der samtidig

behandles med ciclosporin (se pkt. 4.3).

Samtidig administration påvirkede ikke plasmakoncentrationer af ciclosporin.

Proteasehæmmere

Selvom den specifikke mekanisme for interaktionen er ukendt, kan samtidig anvendelse af

proteaseinhibitorer øge tilgængeligheden af rosuvastatin kraftigt (se Tabel 1). I et

farmakokinetisk studie var samtidig administration af 10 mg rosuvastatin og et

kombinationspræparat med to proteaseinhibitorer (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) til

raske frivillige forsøgspersoner associeret med en øgning af rosuvastatin AUC til ca. det

tredobbelte, mens C

blev ca. 7 gange større. Samtidig brug af rosuvastatin og visse

proteaseinhibitorkombinationer kan gives efter nøje overvejelse af dosisjusteringer af

rosuvastatin baseret på den forventede stigning i eksponering for rosuvastatin (se pkt. 4.2,

4.4 og 4.5 Tabel 1).

Gemfibrozil og andre lipidsænkende lægemidler

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og gemfibrozil resulterede i en fordobling af

rosuvastatins C

og AUC (se pkt. 4.4).

Ud fra data fra specifikke interaktionsundersøgelser forventes ingen farmakokinetisk

relevant interaktion med fenofibrat, selv om der dog kan forekomme farmakodynamisk

interaktion. Gemfibrozil, fenofibrat, andre fibrater og lipidsænkende doser (over eller

svarende til 1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) øger risikoen for myopati, når de samtidig

gives med HMG-CoA-reduktasehæmmere, formentlig fordi de kan give myopati, når de

gives alene. En dosis på 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af et fibrat (se

pkt. 4.3 og 4.4). Hos disse patienter bør behandlingen desuden indledes med en dosis på

5 mg.

Ezetimib

Samtidig anvendelse af 10 mg rosuvastatin og 10 mg ezetimib resulterede i en stigning på

1,2 i AUC for rosuvastatin hos patienter med hyperkolesterolæmi (Tabel 1). Ikke desto

mindre kan en farmakodynamisk interaktion, i form af bivirkninger mellem rosuvastatin og

ezetimib ikke udelukkes (se pkt. 4.4).

Antacida

45796_spc.doc

Side 8 af 22

Samtidig behandling med rosuvastatin og en suspension af en syrepumpehæmmer med

aluminium og magnesiumhydroxid resulterede i et fald i rosuvastatins plasmakoncentration

på ca. 50 %. Denne virkning blev afhjulpet ved at give syrepumpehæmmeren 2 timer efter

rosuvastatin. Den kliniske relevans af denne interaktion er ikke undersøgt.

Erythromycin

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og erythromycin resulterede i et fald på 20 % i AUC

og et fald på 30 % i C

for rosuvastatin. Denne interaktion skyldes muligvis øget

motilitet i mave-tarm-kanalen udløst af erythromycin.

Fusidinsyre

Lægemiddelinteraktion mellem statiner og fusidinsyre kan medføre en øget risiko for

myopati herunder rhabdomyolyse. Mekanismen bag denne interaktion (hvorvidt den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge dele) er endnu ukendt. Der er

rapporteret om rhabdomyolyse (herunder dødelige tilfælde) hos patienter, der fik

kombinationen.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal rosuvastatinbehandlingen seponeres

under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

Cytochrom P450-enzymer

Resultater fra in vitro- og in vivo-forsøg viser, at rosuvastatin hverken hæmmer eller

inducerer cytochrom P450-isoenzymer. Desuden er rosuvastatin et dårligt substrat for disse

isoenzymer. Der forventes derfor ingen interaktioner stammende fra cytochrom P450-

medieret metabolisme. Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner mellem

rosuvastatin og enten fluconazol (hæmmer af CYP2C9 og CYP3A4) eller ketoconazol

(hæmmer af CYP2A6 og CYP3A4).

Interaktioner, der kræver dosisjustering af rosuvastatin (se også Tabel 1)

I de tilfælde, hvor det er nødvendigt at give rosuvastatin samtidigt med andre lægemidler,

der vides at øge eksponeringen for rosuvastatin, bør der foretages dosisjustering af

rosuvastatin. Start med en daglig dosis på 5 mg af rosuvastatin, hvis den forventede

stigning i eksponering (AUC) er ca. det dobbelte eller højere. Den maksimale daglige dosis

af rosuvastatin skal justeres, således at den forventede eksponering for rosuvastatin

sandsynligvis ikke vil overstige eksponeringen fra en daglig dosis på 40 mg rosuvastatin

taget uden interagerende lægemidler, for eksempel en dosis på 20 mg rosuvastatin sammen

med gemfibrozil (en stigning på 1,9 gange), og en dosis på 10 mg rosuvastatin sammen

med kombinationen atazanavir/ritonavir (en stigning på 3,1 gange).

Tabel 1. Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på eksponering for rosuvastatin (AUC, i

faldende størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosis-regimen

Rosuvastatin-

dosisregimen

Ændring

i

rosuvastatin AUC

*

Ciclosporin 75 mg BID til 200 mg BID, 6 måneder

10 mg OD, 10 dage

7,1 gange

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

3,1 gange

Simeprevir 150 mg OD, 7 dage

10 mg, enkeltdosis

2,8 gange

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dage

20 mg OD, 7 dage

2,1 gange

45796_spc.doc

Side 9 af 22

Tabel 1. Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på eksponering for rosuvastatin (AUC, i

faldende størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosis-regimen

Rosuvastatin-

dosisregimen

Ændring

i

rosuvastatin AUC

*

Clopidogrel 300 mg startdosis, efterfulgt af 75 mg

efter 24 timer

20 mg, enkeltdosis

2 gange

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

1,9 gange

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

1,6 gange

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dage

10 mg OD, 7 dage

1,5 gange

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Dronedaron 400 mg BID

Ikke tilgængelig

1,4 gange

Itraconazol 200 mg OD, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

1,4 gange

Ezetimib 10 mg OD, 14 dage

10 mg, OD, 14 dage

1,2 gange

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dage

40 mg, 7 dage

Silymarin 140 mg TID, 5 dage

10 mg, enkeltdosis

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dage

10 mg, 7 dage

Rifampin 450 mg OD, 7 dage

20 mg, enkeltdosis

Ketoconazol 200 mg BID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

Fluconazol 200 mg OD, 11 dage

80 mg, enkeltdosis

Erythromycin 500 mg QID, 7 dage

80 mg, enkeltdosis

20 %

Baicalin 50 mg TID, 14 dage

20 mg, enkeltdosis

47 %

Data anført som x ganges ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig administration og

rosuvastatin alene. Data anført som % ændring repræsenterer % forskel i forhold til rosuvastatin alene.

En stigning er anført som "

", ingen ændring som "

", et fald som "

".

Der er udført flere interaktionsstudier med forskellige rosuvastatin-doser; tabellen viser det mest

signifikante forhold

OD = én gang daglig; BID = to gange daglig; TID = tre gange daglig; QID = fire gange daglig

Virkning af rosuvastatin på samtidigt administrerede lægemidler

Vitamin K-antagonister

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan initiering af behandling eller

dosisoptitrering med rosuvastatin hos patienter som samtidig behandles med vitamin K-

antagonister (f.eks. warfarin eller andre coumarin-antikoagulantia) resultere i en stigning i

International Normaliseret Ratio (INR). Seponering eller nedtitrering af rosuvastatin kan

resultere i et fald i INR. I sådanne situationer bør passende monitorering af INR

foranstaltes.

Peroral antikonception/hormonsubstitutionsbehandling

45796_spc.doc

Side 10 af 22

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og et peroralt antikonceptivum medførte en stigning i

ethinylestradiols og norgestrels AUC på henholdsvis 26 % og 34 %.

Disse øgede plasmaniveauer bør tages i betragtning, når dosis af peroral antikonceptiva

fastsættes. Der foreligger ingen farmakokinetiske data fra personer, som har taget

rosuvastatin og hormonsubstitutionsbehandling samtidig, og derfor kan en lignende effekt

ikke udelukkes. Dog har kombinationen været udbredt hos kvinder i de kliniske

undersøgelser og var her veltolereret.

Andre lægemidler

Digoxin

På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen klinisk relevante

interaktioner med digoxin.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den pædiatriske

population er ikke kendt.

4.6

Graviditet og amning

Rosuvastatin er kontraindiceret under graviditet og amning.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception.

Eftersom kolesterol og andre produkter af kolesterolbiosyntese spiller en afgørende rolle

for fosterudviklingen, opvejer den potentielle risiko ved hæmning af HMG-CoA-reduktase

de terapeutiske fordele under graviditeten. Data fra dyreforsøg giver kun begrænset

dokumentation for reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis en patient bliver gravid under

behandling med dette lægemiddel, skal behandlingen straks seponeres.

Rosuvastatin udskilles i mælken hos rotter. Der foreligger ingen data om udskillelse i

human mælk (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af rosuvastatins virkning på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Ud fra lægemidlets farmakodynamiske egenskaber

forventes rosuvastatin ikke at påvirke denne evne. Ved kørsel eller maskinbetjening bør det

tages i betragtning, at der kan forekomme svimmelhed under behandlingen.

4.8

Bivirkninger

De bivirkninger, som er set i forbindelse med rosuvastatin, er generelt milde og

forbigående. I kontrollerede kliniske forsøg måtte færre end 4 % af patienterne, der fik

rosuvastatin, udgå på grund af bivirkninger.

Liste over bivirkninger i tabelform

Nedenstående liste, der er baseret på data fra kliniske forsøg og omfattende erfaring efter

markedsføring, viser bivirkningsprofilen for rosuvastatin. Bivirkningerne er klassificeret i

henhold til hyppighed og systemorganklasse.

45796_spc.doc

Side 11 af 22

Hyppigheden af bivirkningerne opdeles på følgende måde: Almindelig (>1/100, <1/10);

ikke almindelig (>1/1.000, <1/100); sjælden (>1/10.000, <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres fra tilgængelige data).

45796_spc.doc

Side 12 af 22

Tabel 2. Bivirkninger baseret på data fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke

almindeli

g

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Thrombocytope

Immunsystemet

Overfølsomhed

sreaktioner som

f.eks.

angioødem

Det endokrine

system

Diabetes

mellitus

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Polyneuropati,

hukommelsestab

Perifer

neuropati,

søvnforstyrrel

ser (herunder

søvnløshed

og mareridt)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste,

dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Obstipation,

kvalme,

abdominale

smerter

Pankreatitis

Diarré

Lever og galdeveje

Forhøjede

levertrans-

aminaser

Gulsot, hepatitis

Hud og subkutane

væv

Udslæt,

kløe,

nældefeber

Stevens-

Johnson's

Syndrom

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Myalgi

Myopati

(herunder

myositis),

rhabdomyolyse

Arthralgi

Immun-

medieret

nekrotiserend

e myopati

Senelidelser,

somme tider

kompliceret

ved bristning

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Det reproduktive

system og mammae

Gynækomasti

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Astheni

Ødem

Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fasteglukose 5,6 til 6,9

45796_spc.doc

Side 13 af 22

mmol/l, BMI > 30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i anamnesen).

Som med andre HMG-CoA reduktase hæmmere er der tendens til at

bivirkningshyppigheden er dosisafhængig.

Nyrepåvirkning

Hos patienter i behandling med rosuvastatin er der observeret proteinuri, som blev påvist

med urinstix og for det meste stammer fra nyretubuli. Forandringer i protein i urinen fra

ingen eller spor til ++ eller derover sås hos < 1 % af patienterne på et eller andet tidspunkt

under behandling med 10 og 20 mg, og hos ca. 3 % af patienterne, der fik 40 mg. Med en

dosis på 20 mg sås en mindre stigning i forandringer fra ingen eller spor til +. I de fleste

tilfælde aftager eller forsvinder proteinuri spontant under den fortsatte behandling.

Gennemgang af data fra kliniske forsøg og efter markedsføringen har hidtil ikke påvist en

årsagssammenhæng mellem proteinuri og akut eller progredierende nyresygdom.

Der er set hæmaturi hos patienter, det blev behandlet med rosuvastatin, og data fra kliniske

forsøg viser en lav forekomst.

Påvirkning af skeletmuskulatur

Der er indberettet påvirkning af skeletmuskulaturen i form af f.eks. myalgi, myopati

(inklusive myositis) og i sjældne tilfælde rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt hos

patienter i behandling med rosuvastatin uanset dosis, men især ved doser >20 mg.

En dosisrelateret stigning i kreatinkinase er observeret hos patienter, der fik rosuvastatin,

men de fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående. I tilfælde af forhøjet

kreatinkinase (>5 x ULN) bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.4).

Leverpåvirkning

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der observeret en dosisrelateret stigning

i aminotransferaser hos et mindre antal patienter, der fik rosuvastatin. De fleste tilfælde var

milde, asymptomatiske og forbigående.

Følgende bivirkninger er indberettet i forbindelse med visse statiner:

Seksuel dysfunktion

Isolerede tilfælde af interstitiel lungesygdom, især under langtidsbehandling (se pkt.

4.4)

Rapporteringshyppigheden for rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige

leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af øgning i levertransaminaser) er højere ved brug

af 40 dosis.

Pædiatrisk population

En højere frekvens af kreatininkinase over 10×øvre grænseværdi og muskelsymptomer

efter motion eller øget fysisk aktivitet blev observeret hyppigere i et 52-ugers klinisk

forsøg med børn og unge end hos voksne (se pkt. 4.4). I andre henseender var

sikkerhedsprofilen for rosuvastatin den samme hos børn og unge som hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

45796_spc.doc

Side 14 af 22

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling i tilfælde af overdosering. I tilfælde af overdosering

bør patienten behandles symptomatisk, og de fornødne støtteforanstaltninger iværksættes

efter behov. Leverfunktionen og kreatinkinase skal monitoreres. Hæmodialyse er

sandsynligvis ikke gavnlig.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 07. HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, der konverterer 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A til

mevalonat, et forstadium til kolesterol. Rosuvastatin virker primært gennem påvirkning af

leveren, som er målorganet for kolesterolsænkning.

Rosuvastatin øger antallet af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvorved

optagelsen og omdannelsen af LDL øges, og det hæmmer hepatisk syntese af VLDL-

kolesterol, hvorved det samlede antal VLDL- og LDL-partikler reduceres.

Farmakodynamiske virkninger

Rosuvastatin sænker forhøjet LDL-kolesterol, total kolesterol og triglycerider, mens det

øger HDL-kolesterol. Det sænker også ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øger

ApoA-I (se tabel 3).

Endvidere nedsætter rosuvastatin forholdet mellem LDL- og HDL-kolesterol, total

kolesterol og HDL-kolesterol og non-HDL-kolesterol og HDL-kolesterol C og forholdet

mellem ApoB og ApoA-I.

45796_spc.doc

Side 15 af 22

Tabel 3. Dosisrespons hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (type IIa og IIb)

(justeret gennemsnitlig forandring (%) fra baseline)

Dosis

N

LDL-

kolesterol

Total-

kolesterol

(%)

HDL-

kolesterol

Triglyce-

rider (%)

non-HDL-

kolesterol

ApoB

ApoA-

I

Placebo

I løbet af en uge efter indledning af behandlingen opnås terapeutisk virkning, og i løbet af

2 uger opnås 90 % af maksimalt respons.

Maksimalt respons opnås sædvanligvis i løbet af 4 uger, hvorefter det opretholdes.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rosuvastatin er virksomt hos voksne med hyperkolesterolæmi - med eller uden

hypertriglyceridæmi - uafhængigt af race, køn og alder, og hos særlige populationer såsom

patienter med diabetes eller med familiær hyperkolesterolæmi.

Det fremgår af poolede fase III-data, at rosuvastatin er effektivt til behandling af de fleste

patienter med type IIa- og IIb-hyperkolesterolæmi (gennemsnitligt LDL-kolesterol ved

baseline ca. 4,8 mmol/l), så de når målene fastsat i retningslinjerne fra European

Atherosclerosis Society (EAS, 1998). Ca. 80 % af patienter behandlet med 10 mg når EAS-

målene for LDL-kolesterol (< 3 mmol/l).

I en stor undersøgelse fik 435 patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

rosuvastatin i dosisområdet 20-80 mg i et design med forceret itrering. Alle doser havde en

gunstig virkning på lipidparametre og opnåelse af de fastsatte behandlingsmål. Efter

titrering til en daglig dosis på 40 mg (12 ugers behandling) var LDL-kolesterol reduceret

med 53 %. 33 % af patienterne nåede målet for LDL-kolesterol i EAS-retningslinjerne (< 3

mmol/l).

I et åbent forsøg med forceret titrering blev 42 patienter med homozygot familiær

hyperkolesterolæmi evalueret for respons på rosuvastatin 20-40 mg. I den samlede

population var det gennemsnitlige fald i LDL-kolesterol 22 %.

I kliniske forsøg med et begrænset antal patienter viste rosuvastatin sig at øge sænkningen

af triglycerider, når det blev anvendt i kombination med fenofibrat, og øge HDL-

kolesteroltallet, når det blev anvendt i kombination med niacin (se pkt. 4.4).

45796_spc.doc

Side 16 af 22

I et dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk multicenterforsøg (METEOR) blev 984

patienter på 45-70 år og med lav risiko for at få koronar hjertesygdom (defineret som

Framingham-risikoscore < 10 % i løbet af 10 år) med gennemsnitligt LDL-kolesteroltal på

4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), men med subklinisk arteriosklerose (baseret på intima-media-

tykkelse i a. carotis (CIMT)) randomiseret til 40 mg rosuvastatin en gang daglig eller

placebo i 2 år. Rosuvastatin nedsatte progressionshastigheden signifikant for maksimal

CIMT på de 12 a. carotis-steder sammenlignet med placebo med -0,0145 mm/år [95 %

konfidensinterval -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Ændringen fra baseline var -0,0014 mm/år

(-0,12 %/år (non-signifikant)) for rosuvastatin sammenlignet med en progression på

+0,0131 mm/år (1,12 %/år (p<0,0001)) for placebo. En direkte korrelation mellem nedsat

CIMT og reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser er endnu ikke påvist.

Populationen, som indgik i METEOR, har en lav risiko for at få koronar hjertesygdom og

udgør ikke målpopulationen for rosuvastatin 40 mg. En dosis på 40 mg bør kun ordineres

til patienter med svær hyperkolesterolæmi og høj risiko for at få kardiovaskulær sygdom

(se pkt. 4.2).

I JUPITER-forsøget (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An

Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) blev rosuvastatins virkning på forekomsten af

større kardiovaskulære hændelser, der omfattede arteriosklerose, undersøgt hos 17.802

mænd (≥50 år) og kvinder (≥60 år).

Deltagerne i forsøget blev randomiseret til behandling med placebo (n=8901) eller

rosuvastatin 20 mg en gang daglig (n=8901), og de blev fulgt i gennemsnitligt 2 år.

Koncentrationen af LDL-kolesterol reduceredes med 45 % (p<0,001) i rosuvastatingruppen

sammenlignet med placebogruppen.

I en post-hoc-analyse af en højrisikodelgruppe, hvor deltagernes Framingham-risikoscore

ved baseline var >20 % (1558 deltagere), opnåedes en signifikant reduktion i det

kombinerede endepunkt, der omfattede kardiovaskulær død, apopleksi og myokardieinfarkt

(p=0,028), med rosuvastatin versus placebo. Den absolutte risikoreduktion i forekomsten

af hændelser pr. 1000 patientår var 8,8. Total mortalitet var uforandret i denne

højrisikogruppe (p=0,193). I en post-hoc-analyse af en højrisikodelgruppe, hvor

deltagernes risikoscore ved baseline var ≥ 5 % (ekstrapoleret til at omfatte deltagere over

65 år), opnåedes en signifikant reduktion i det kombinerede endepunkt, der omfattede

kardiovaskulær død, apopleksi og myokardieinfarkt (p=0,0003), med rosuvastatin versus

placebo. Den absolutte risikoreduktion i forekomsten af hændelser var 5,1 pr. 1000

patientår. Total mortalitet var uforandret i denne højrisikogruppe (p=0,076).

I JUPITER-forsøget måtte behandling med forsøgsmedicin seponeres hos 6,6 % af

deltagerne, der fik rosuvastatin, versus 6,2 % for placebo, på grund af en bivirkning. De

mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen, var myalgi (0,3 %

rosuvastatin, 0,2 % placebo), abdominalsmerter (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) og

udslæt (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De mest almindelige hændelser med en

forekomst, der er højere end eller svarende til forekomsten ved placebo, var

urinvejsinfektion (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngitis (7,6 % rosuvastatin,

7,2 % placebo), rygsmerter (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) og myalgi (7,6 %

rosuvastatin, 6,6 % placebo).

45796_spc.doc

Side 17 af 22

Pædiatrisk population

I et dobbelblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret 12-ugers multicenterstudie (n=176,

97 drenge og 79 piger), efterfulgt af en 40-ugers (n=173, 96 drenge og 77 piger) open-label

dosistitreringsfase for rosuvastatin, fik patienter i alderen 10-17 år (Tanner Stage II-V,

kvinder mindst ét år efter menarche) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo daglig i 12 uger, hvorefter alle fik rosuvastatin

daglig i 40 uger. Ved inklusionen i forsøget var ca. 30 % af patienterne 10-13 år og ca.

17 %, 18 %, 40 % og 25 % var henholdsvis på Tanner Stage II, III, IV og V.

LDL-C var reduceret med 38,3 %, 44,6 % og 50,0 % ved henholdsvis rosuvastatin 5, 10 og

20 mg sammenlignet med 0,7 % ved placebo.

Efter den 40-ugers open-label-titrering til måldosis ved doser på op til maksimalt 20 mg én

gang daglig havde 70 ud af 173 patienter (40,5 %) opnået LDL-C-målet på under

2,8 mmol/l.

Efter 52 ugers forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst,

vægt, BMI eller seksuel modning (se pkt. 4,4). Dette studie (n=176) egnede sig ikke til

sammenligning af sjældne uønskede hændelser.

Rosuvastatin blev også undersøgt hos 198 børn i alderen 6 til 17 år (88 drenge og

110 piger, Tanner stage ≤ II-V) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i et 2-årigt

studie med åben behandling og titrering til måldosis. Startdosis til alle patienter var 5 mg

rosuvastatin én gang daglig. Patienter i alderen 6 til 9 år (n = 64) kunne titreres til en

maksimal dosis på 10 mg én gang daglig, og patienter i alderen 10 til 17 år (n = 134) til en

maksimal dosis på 20 mg én gang daglig.

Efter 24 måneders behandling med rosuvastatin var den gennemsnitlige, procentvise

reduktion i LDL-C i forhold til baseline -43 % (baseline: 236 mg/dl, måned 24:

133 mg/dl). De gennemsnitlige, procentvise reduktioner i LDL-C i forhold til baseline var

henholdsvis -43 % (baseline: 234 mg/dl, måned 24: 124 mg/dl), -45 % (baseline:

234 mg/dl, 124 mg/dl) og -35 % (baseline: 241 mg/dl, måned 24: 153 mg/dl) i

aldersgrupperne 6 til <10, 10 til <14 og 14 til <18.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg og 20 mg medførte også statistisk signifikante gennemsnitlige

ændringer i forhold til baseline hvad angik følgende sekundære lipid- og

lipoproteinvariable: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C,

non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Disse ændringer var alle i retning af forbedret

lipidrespons og blev fastholdt over 2 år.

Der blev ikke observeret nogen indvirkning på vækst, vægt, BMI eller seksuel modning

efter 24 måneders behandling (se pkt. 4.4).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med rosuvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, primær kombineret (blandet)

dyslipidæmi og ved forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information

om pædiatrisk anvendelse).

45796_spc.doc

Side 18 af 22

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den maksimale plasmakoncentration af rosuvastatin nås ca. 5 timer efter oral

administration. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 20 %.

Fordeling

Rosuvastatin optages i omfattende grad gennem leveren, som er det primære organ for

kolesterolsyntese og clearance af LDL-kolesterol. Rosuvastatins fordelingsvolumen er ca.

134 l. Ca. 90 % af rosuvastatin bindes til plasmaproteiner – hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Rosuvastatin metaboliseres i begrænset omfang (ca. 10 %). Forsøg med in vitro-

metabolisme ved hjælp af humane hepatocytter indikerer, at rosuvastatin er et dårligt

substrat for cytochrom P450-baseret metabolisme. CYP2C9 var det primære isoenzym i

metabolismen, mens 2C19, 3A4 og 2D6 indgik i et mindre omfang. De identificerede

hovedmetabolitter er N-desmethyl- og lacton-metabolitter. N-desmethyl-metabolitten er ca.

50 % mindre aktiv end rosuvastatin, mens lacton-metabolitten anses for at være klinisk

inaktiv. Rosuvastatin tegner sig for over 90 % af HMG-CoA-reduktasehæmningen i

blodcirkulationen.

Elimination

Ca. 90 % af en dosis rosuvastatin udskilles uomdannet i fæces (hvor den består af

absorberet og ikke-absorberet aktivt stof), og resten udskilles i urin. Ca. 5 % udskilles

uomdannet i urin. Plasmahalveringstiden ved elimination er ca. 19 timer. Halveringstiden

øges ikke ved højere doser. Den geometriske gennemsnitlige plasmaclearance er ca. 50

liter/time (variationskoefficient 21,7 %). Som med andre HOG-CoA-reduktasehæmmere er

membrantransportøren OATP-C involveret i optagelse af rosuvastatin i leveren. Denne

transportør spiller en vigtig rolle i hepatisk elimination af rosuvastatin.

Linearitet

Den systemiske eksponering for rosuvastatin stiger proportionalt med dosis. Der ses ingen

forandringer i de farmakokinetisk parametre efter flere daglige doser.

Særlige populationer

Alder og køn

Alder og køn påvirkede ikke rosuvastatins farmakokinetik hos voksne i et klinisk relevant

omfang.

Rosuvastatins eksponering hos børn og unge med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi synes at være den samme eller lavere end hos voksne patienter med

dyslipidæmi (se "Pædiatrisk population" herunder).

Race

Farmakokinetiske undersøgelser viser omtrent en fordobling af medianen for AUC og C

hos asiater (japanere, kinesere, filippinere, vietnamesere og koreanere) sammenlignet med

kaukasere. Hos indere sås en forhøjelse med ca. faktor 1,3 af medianen for AUC og C

en populationsfarmakokinetisk analyse sås ingen klinisk relevante forskelle i

farmakokinetikken hos kaukasiske og sorte grupper.

45796_spc.doc

Side 19 af 22

Nedsat nyrefunktion

I et forsøg, hvor deltagerne havde nedsat nyrefunktion i forskellig grad, påvirkede mild til

moderat nyresygdom ikke plasmakoncentrationen af rosuvastatin eller N-desmethyl-

metabolitten. Hos deltagere med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30

ml/min) sås en tredobling af rosuvastatins plasmakoncentration og en nidobling af

koncentrationen af N-desmethyl-metabolitten ved sammenligning med raske

forsøgspersoner. Rosuvastatins plasmakoncentration ved steady state hos deltagere, der fik

hæmodialyse, var ca. 50 % højere end hos raske forsøgspersoner.

Nedsat leverfunktion

I et forsøg, hvor deltagerne havde nedsat leverfunktion i forskellig grad, sås ingen tegn på

øget eksponering for rosuvastatin hos deltagerne med Child-Pugh-score ≤ 7. Hos to

deltagere med Child-Pugh-score på henholdsvis 8 og 9 sås mindst en fordobling af

eksponeringen sammenlignet med deltagere med en lavere Child-Pugh-score. Der savnes

erfaring med forsøgspersoner med Child-Pugh-score >9.

Genetiske polymorfismer:

Fordeling af HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder rosuvastatin, involverer OATP1B1-

og BCRP-transportproteiner. Hos patienter med SLCO1B1 (OATP1B1)- og/eller ABCG2

(BCRP)-genetiske polymorfismer er der risiko for forhøjet rosuvastatineksponering.

Individuelle polymorfismer af SLCO1B1 c.521CC og ABCG2 c.421AA er forbundet med

en højere rosuvastatineksponering (AUC) sammenlignet med SLCO1B1 c.521TT- eller

ABCG2 c.421CC-genotyperne. Denne specifikke genotypning er ikke fastslået i klinisk

praksis, men det anbefales, at patienter, som vides at have disse typer polymorfismer,

behandles med en lavere daglig dosis rosuvastatin.

Pædiatrisk population

To farmakokinetiske studier med rosuvastatin (givet som tabletter) hos pædiatriske

patienter i alderen 10-17 år og 6-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (i alt

214 patienter) viste, at eksponeringen hos pædiatriske patienter tilsyneladende er

sammenlignelig med eller lavere end eksponeringen hos voksne patienter.

Rosuvastatineksponeringen var forudsigelig med hensyn til dosis og tid over en 2-årig

periode.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitet. Specifikke

tests for påvirkning af hERG er ikke blevet undersøgt. Bivirkninger, som ikke blev set i

kliniske studier, men som blev set hos dyr ved eksponeringsniveauer lignende kliniske

eksponeringsniveauer, var følgende: I gentagen-dosis toksicitetsstudier blev der observeret

histopatologiske leverforandringer, som sandsynligvis skyldes den farmakologiske

virkning af rosuvastatin, hos mus og rotter og i mindre grad hos hunde med påvirkning af

galdeblæren, men ikke hos aber. Derudover blev der, ved højere doser, observeret

testikeltoksicitet hos aber og hunde. Reproduktionstoksicitet var evident hos rotter med

reduceret kuldstørrelse, kuldvægt og overlevelse hos ungerne observeret ved doser, der var

toksiske for moderdyr, hvor systemisk eksponering var flere gange større end den

terapeutiske eksponering.

45796_spc.doc

Side 20 af 22

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Crospovidon (type B)

Hydroxypropylcellulose

Natriumhydrogencarbonat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose 6 Cp

Titandioxid (E171)

Triacetin

Jernoxid gul (E172) (kun 5 mg)

Jernoxid rød (E172) (kun 10, 20 og 40 mg)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

OPA/Al/PVC-aluminium blister: 3 år.

PVC-PVDC-aluminium blister: 3 år.

HDPE-beholder

5, 10 og 20 mg: 3 år.

40 mg: 18 måneder.

Efter åbning: 6 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

OPA/Al/PVC-aluminium blister

PVC-PVDC-aluminium blister

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

HDPE-beholder

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Al/PVC-aluminium blister

PVC-PVDC-aluminium blister

Pakningsstørrelser: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

HDPE-beholder med polypropylen skruelåg og indbygget silica gel tørrekapsel

30 og 100 stk.

45796_spc.doc

Side 21 af 22

HDPE-beholder med polypropylen skruelåg / polypropylen børnesikret skruelåg og en

separat tørrekapsel med silica gel

30 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

D-89079 Ulm

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

45795

10 mg:

45796

20 mg:

45797

40 mg:

45798

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. december 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

5. juli 2018

45796_spc.doc

Side 22 af 22

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-12-2008

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

The Danish Medicines Agency's assessment of the future reimbursement status of the dihydropyridine calcium antagonists (C08CA) were submitted for consultation with 11 November 2008 as the consultation deadline.

Danish Medicines Agency

29-10-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

The Danish Medicines Agency has assessed the question of the future reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA (dihydropyridine calcium channel blockers) which are used for the treatment of cardiovascular diseases.

Danish Medicines Agency

8-9-2008

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

The Danish Medicines Agency has asked the Reimbursement Committee to reassess the reimbursement status of medicinal products authorised for marketing in Denmark in the ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

14-2-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Following a request from the Danish Medicines Agency, the Reimbursement Committee has reassessed the reimbursement status for medicinal products authorised for marketing in Denmark in ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety