Rosudia

21. december 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Rosudia, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30096

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rosudia

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 15 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 5 mg filmovertrukket tablet indeholder 20,0 mg vandfri lactose.

Hver 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 40,0 mg vandfri lactose.

Hver 15 mg filmovertrukket tablet indeholder 60,0 mg vandfri lactose.

Hver 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 80,0 mg vandfri lactose.

Hver 30 mg filmovertrukket tablet indeholder 120,0 mg vandfri lactose.

Hver 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 160,0 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

5 mg

Rødbrune, runde, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter, mærket med

nummer 5 på den ene side af tabletten (diameter: 6 mm).

10 mg

Gulbrune, runde, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter, mærket med

nummer 10 på den ene side af tabletten (diameter: 8 mm).

15 mg

57071_spc.docx

Side 1 af 22

Lyserøde, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter, mærket med

nummer 15 på den ene side af tabletten (diameter: 9 mm).

20 mg

Hvide eller næsten hvide, runde, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter,

mærket med nummer 20 på den ene side af

tabletten (diameter: 10 mm).

30 mg

Hvide eller næsten hvide, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter, mærket

med nummer 30 på den ene side af tabletten (dimensioner: 15×8 mm).

40 mg

Gulbrune, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter, mærket med nummer 40

på den ene side af tabletten (dimensioner: 16×9 mm).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hyperkolesterolæmi

Voksne, unge og børn på 6 år eller derover med primær hyperkolesterolæmi (type IIa

inklusiv heterozygot familiær hyperkolesterolæmi) eller kombineret dyslipidæmi (type

IIb), som et supplement til diæt, når respons på diæt og andre ikke-farmakologiske

behandlinger (f.eks. motion og vægtreduktion) er utilstrækkelige.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi, som et supplement til diæt og anden

lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-afærese) eller hvis sådanne behandlinger ikke er

velegnede.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Forebyggelse af større kardiovaskulære hændelser hos patienter, som anslås at have en høj

risiko for en første kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som et supplement til korrektion

af andre risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Inden start af behandling bør patienten sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, som

bør fortsættes under behandlingen. Dosis bør individualiseres efter behandlingsmål og

patientrespons, i henhold til gældende guidelines.

Rosudia kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden mad.

Ikke alle tablettyper af Rosudia er nødvendigvis tilgængelige.

57071_spc.docx

Side 2 af 22

Behandling af hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis er 5 eller 10 mg oralt en gang daglig, både hos patienter, som

ikke tidligere har været i behandling med statiner eller patienter, som skifter fra andre

HMG-CoA-reduktase-hæmmere. Valg af startdosis bør medtage overvejelser om den

enkelte patients kolesteroltal og fremtidige risiko for hjertekarsygdom, såvel som den

mulige risiko for bivirkninger. Om nødvendigt, kan dosisjustering til næste dosisniveau

foretages efter 4 uger (se pkt. 5.1).

På baggrund af den øgede rapportering af bivirkninger for dosis på 40 mg sammenlignet

med lavere doser (se pkt. 4.8), skal titrering til 30 mg eller til den maksimale dosis på 40

mg kun overvejes hos patienter med svær hyperkolesterolæmi med høj risiko for

hjertekarsygdom (særligt familiær hyperkolesterolæmi), som ikke opnår de ønskede

behandlingsmål med 20 mg, og hvor rutineopfølgning vil blive udført (se pkt. 4.4).

Der anbefales specialistovervågning, når doser på 30 mg og 40 mg påbegyndes.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

I forsøget med reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser blev der brugt en

daglig dosis på 20 mg (se pkt. 5.1).

Ældre patienter

En startdosis på 5 mg anbefales til patienter >70 år (se pkt. 4.4). Ingen anden dosisjustering

er nødvendig i relation til alder.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion.

Den anbefalede startdosis er 5 mg til patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance <60 ml/min). Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret til patienter

med moderat nedsat nyrefunktion. Rosudia er kontraindiceret til patienter med svært nedsat

nyrefunktion i alle doser (se pkt. 4.3 og 5.2).

Dosering hos patienter med nedsat leverfunktion

Hos personer med Child-Pugh score på 7 eller derunder er der ikke set en stigning i

systemisk eksponering af rosuvastatin. Hos personer med Child-Pugh score på 8 og 9 er

der dog set en øget systemisk eksponering (se pkt. 5.2). En evaluering af nyrefunktionen

bør overvejes hos disse patienter (se pkt. 4.4). Der er ingen erfaring hos personer med

Child-Pugh score over 9. Rosudia er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom

(se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Den pædiatriske population bør kun behandles af specialister.

Børn og unge i alderen 6 til 17 år (Tanner Stage <II-V)

Hos børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er den normale startdosis

5 mg daglig.

Hos børn i alderen 6 til 9 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-10 mg oralt en gang daglig. Sikkerhed og effekt af doser over

10 mg er ikke undersøgt i denne population.

57071_spc.docx

Side 3 af 22

Hos børn i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det

normale dosisinterval 5-20 mg oralt en gang daglig. Sikkerhed og effekt af doser over

20 mg er ikke undersøgt i denne population.

Titrering skal ske i henhold til pædiatriske patienters individuelle respons og tolerabilitet

og i henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4). Børn og unge skal

sættes på en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af rosuvastatinbehandling.

Denne diæt skal følges under rosuvastatinbehandlingen.

Erfaring hos børn med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er begrænset til et lille

antal børn i alderen 8 til 17 år.

Tabletter på 30 mg og 40 mg er ikke egnet til pædiatriske patienter.

Børn under 6 år

Sikkerhed og virkning hos børn under 6 år er ikke undersøgt. Derfor anbefales Rosudia

ikke til børn under 6 år.

Race

Øget systemisk eksponering er observeret hos asiatiske personer (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Anbefalet startdosis er 5 mg for patienter af asiatisk oprindelse. Doser på 30 mg og 40 mg

er kontraindiceret til disse patienter.

Genetiske polymorfismer

Specifikke typer af genetiske polymorfismer er kendt for at kunne føre til øget rosuvastatin

eksponering (se pkt. 5.2). Der anbefales en lavere daglig dosis af rosuvastatin til patienter,

der er kendt for at have disse specifikke typer af polymorfismer.

Dosis til patienter med prædisponerende faktorer for myopati

Anbefalet startdosis er 5 mg til patienter med prædisponerende faktorer for myopati (se

pkt. 4.4).

Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret hos nogle af disse patienter (se pkt. 4.3).

Samtidlig behandling

Rosuvastatin er et substrat for forskellige transportproteiner (f.eks. OATP1B1 og BCRP).

Risikoen for myopati (herunder rhabdomyolyse) øges, når rosuvastatin administreres

samtidigt med visse lægemidler, der kan øge plasmakoncentrationen af rosuvastatin på

grund af interaktioner med disse transportproteiner (f.eks. ciclosporin og visse

proteasehæmmere, inklusive kombinationer af ritonavir med atazanavir, lopinavir og/eller

tipranavir; se pkt. 4.4 og 4.5). Alternative lægemidler bør overvejes, når det er muligt og

hvis nødvendigt, bør det overvejes midlertidigt at afbryde behandlingen med rosuvastatin. I

tilfælde, hvor samtidig administration af disse lægemidler og rosuvastatin ikke kan undgås,

bør fordele og ulemper ved samtidig behandling samt dosisjustering af rosuvastatin

overvejes nøje (se pkt. 4.5).

Administration

Til oral anvendelse.

57071_spc.docx

Side 4 af 22

4.3

Kontraindikationer

Rosudia er kontraindiceret:

til patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

til patienter med aktiv leversygdom inklusive uforklarlige, vedvarende stigninger i

serumtransaminaser og enhver transaminasestigning, som 3 gange overstiger den øvre

normale grænseværdi (ULN)

til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

til patienter med myopati

til patienter, der samtidig får ciclosporin

under graviditet og amning samt hos kvinder i den fødedygtige alder, som ikke benytter

sikker antikonception

Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret til patienter med prædisponerende faktorer for

myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan være:

moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <60 ml/min)

hypothyreoidisme

personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet som følge af en anden HMG-CoA reduktasehæmmer eller

fibrat.

alkoholmisbrug

situationer, hvor der kan forekomme øgede plasmaniveauer

asiatiske patienter

samtidig anvendelse af fibrater

(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrepåvirkninger

Proteinuri, påvist ved sticktest og hovedsagelig tubulær af oprindelse er observeret hos

patienter behandlet med høje doser af rosuvastatin, specielt 40 mg, hvor det i de fleste

tilfælde var forbigående eller periodisk tilbagevendende. Proteinuri har ikke vist sig at

være tegn på akut eller progressiv nyresygdom (se pkt. 4.8). Hyppigheden for rapportering

af alvorlige nyrepåvirkninger efter markedsføring er højere for 40 mg. Evaluering af

nyrefunktion bør overvejes ved rutineopfølgning af patienter behandlet med 30 mg og 40

Effekt på skeletmuskulaturen

Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati, og

sjældent, rhabdomyolyse, hos patienter behandlet med rosuvastatin for alle doser, men

specielt med doser >20 mg. Meget sjældne tilfælde af rhabdomyolyse har været rapporteret

ved anvendelse af ezetimibe i kombination med HMG-CoA-reduktasehæmmere. En

farmakodynamisk interaktion kan ikke udelukkes (se pkt. 4.5), og der skal udvises

forsigtighed når de anvendes samtidig. Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er

hyppigheden for rapportering af rhabdomyolyse i forbindelse med brugen af rosuvastatin

efter markedsføring højere for 40 mg.

Kreatininkinasemåling

Måling af kreatininkinase (CK) bør ikke foretages efter anstrengende motion eller hvis der

er anden mulig grund til CK øgning, som kan påvirke resultatet. Hvis CK niveauerne er

57071_spc.docx

Side 5 af 22

markant forhøjede ved baselinie (>5xULN) bør en bekræftende test udføres indenfor 5-7

dage. Hvis denne test bekræfter en baselinie CK >5xULN bør behandlingen ikke startes.

Inden behandling

Rosudia bør, som andre HMG-CoA reduktasehæmmere, anvendes med forsigtighed hos

patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan

være:

nedsat nyrefunktion

hypothyreoidisme

personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet som følge af en anden HMG-CoA reduktasehæmmer eller

fibrat.

alkoholmisbrug

alder >70 år

situationer, hvor der kan forekomme et øget plasmaniveau (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2)

samtidig behandling med fibrater

Hos disse patienter bør risikoen ved behandling vægtes mod mulige fordele, og klinisk

monitorering anbefales. Hvis CK niveauerne er markant forhøjede ved baselinie

(>5xULN), bør behandling ikke startes.

Under behandling

Patienter bør instrueres i straks at meddele uforklarlige muskelsmerter, svaghed eller

kramper specielt ved samtidig ubehag eller feber. CK værdier bør måles hos disse

patienter. Behandlingen bør seponeres, hvis CK værdierne er markant forhøjede (>5xULN)

eller ved alvorlige muskelsymptomer og forårsager daglig ubehag (også hvis CK niveauer

er ≤5xULN). Hvis symptomerne forsvinder og CK niveauerne normaliseres, bør det

overvejes at genopstarte behandlingen med Rosudia eller anden HMG-CoA-

reduktasehæmmer ved laveste dosis og med tæt monitorering. Rutine monitorering af CK

niveauer hos asymptomatiske patienter er ikke påkrævet. Der har været meget sjældne

rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling

med statiner, herunder rosuvastatin. IMNM kendetegnes klinisk ved proksimal

muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som vedbliver på trods af seponering af

statinbehandling.

I kliniske forsøg var der ikke tegn på øget påvirkning af skeletmuskulaturen hos det lille

antal patienter, der fik rosuvastatin og anden samtidig behandling. Dog er der set en

stigning i incidensen af myositis og myopati hos patienter behandlet med andre HMG-

CoA- reduktasehæmmere sammen med fibrinsyrederivater inklusiv gemfibrozil,

ciclosporin, nikotinsyre, azol antifungalmidler, proteasehæmmere og makrolidantibiotika.

Gemfibrozil øger risikoen for myopati når det gives sammen med nogle HMG-CoA-

reduktasehæmmere. Derfor er kombinationen af Rosudia og gemfibrozil ikke anbefalet.

Fordelen ved yderligere sænkning af lipidniveauerne ved kombination af Rosudia og

fibrater eller niacin bør vægtes nøje mod den potentielle risici ved disse kombinationer.

Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af et fibrat (se pkt.

4.5 og 4.8).

Rosudia skal ikke kombineres med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller

administreres inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyrebehandling. For patienter hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre er påkrævet, bør statinbehandlingen ophøre under hele

behandlingsperioden med fusidinsyre. Der er rapporteret tilfælde af rhabdomyolyse

57071_spc.docx

Side 6 af 22

(inklusiv fatale tilfælde) hos patienter, som får samtidig behandling med fusidinsyre og

statiner (se pkt. 4.5). Patienterne bør rådes til at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de

oplever symptomer på muskelsvaghed, smerte eller ømhed.

Behandling med statiner kan genindføres 7 dage efter den sidste dosis af fusidinsyre.

I særlige tilfælde, hvor forlænget systemisk behandling med fusidinsyre er nødvendig,

f.eks. til behandling af alvorlige infektioner, bør behovet for at administrere Rosudia

sammen med fusidinsyre kun overvejes i enkelte tilfælde og under tæt medicinsk tilsyn.

Rosudia bør ikke anvendes til patienter med en akut, alvorlig tilstand, der tyder på myopati

eller prædisponering for udvikling af nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse (f.eks. sepsis,

hypotension, større kirurgiske indgreb, traume, alvorlige metaboliske, endokrine og

elektrolytforstyrrelser; eller ukontrollerede krampeanfald).

Leverpåvirkninger

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere bør Rosudia anvendes med forsigtighed til

patienter, som indtager store mængder alkohol og/eller tidligere har haft leversygdom.

Der anbefales leverfunktionsmålinger før, og 3 måneder efter behandlingsstart. Rosudia

bør seponeres, eller dosis reduceres, hvis niveauet af serumtransaminaser er større end 3

gange den øvre normale grænseværdi. Rapporteringshyppigheden af alvorlige

leverhændelser (hovedsagelig øgning af levertransaminaser) efter markedsføring er højere

ved brug af 40 mg.

Hos patienter med sekundær hyperkolesterolæmi forårsaget af hypothyreoidisme eller

nefrotisk syndrom, bør den underliggende sygdom behandles før behandling med Rosudia

initieres.

Race

Farmakokinetiske studier viser en øget eksponering hos asiatiske patienter sammenlignet

med kaukasiske (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Proteasehæmmere

Der er observeret øget systemisk eksponering for rosuvastatin hos patienter, der får

rosuvastatin samtidigt med flere proteaseinhibitorer i kombination med ritonavir. Fordelen

ved lipidsænkning ved brug af rosuvastatin til hiv-patienter, der får proteasehæmmere, og

potentialet for øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma ved initiering og optitrering af

rosuvastatin-doser til patienter, som behandles med proteasehæmmere, bør tages i

betragtning. Samtidig brug af visse proteasehæmmere anbefales ikke, medmindre

rosuvastatin-dosis justeres (se pkt. 4.2 og 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Usædvanlige tilfælde af interstitiel lungesygdom er rapporteret i forbindelse med nogle

statiner, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Der kan ses dyspnø, tør hoste og

forringelse af den almene helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis det mistænkes,

at en patient har udviklet interstitial lungesygdom, skal statinbehandlingen seponeres.

57071_spc.docx

Side 7 af 22

Diabetes mellitus

Der er tegn på at lægemiddelklassen statiner, kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter,

med høj risiko for udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor

egentlig diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af

den vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Patienter i risiko (fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale

retningslinjer.

I JUPITER-studiet var den rapporterede totale frekvens af diabetes mellitus 2,8% for

rosuvastatin og 2,3% for placebo, primært hos patienter med fasteglucose fra 5,6 til 6,9

mmol/l.

Pædiatrisk population

Vurdering af lineær vækst (højde), vægt, BMI (Body Mass Index) og sekundære

indikationer på kønsmodning i følge Tanner Stage hos pædiatriske patienter i alderen 6 til

17 år, som tager rosuvastatin, er begrænset til en 2-årig periode. Efter 2 års

studiebehandling, blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst, vægt, BMI eller

kønsmodning (se pkt. 5.1).

I et klinisk forsøg, hvor børn og unge fik rosuvastatin i 52 uger, blev der hyppigere

observeret CK stigninger >10xULN og muskelsymptomer efter motion eller øget fysisk

aktivitet end i kliniske forsøg med voksne (se pkt. 4.8).

Lactoseintolerans

Rosudia filmovertrukne tabletter indeholder lactose. Patienter med en sjælden medfødt

galactoseintolerance, Lapp lactase insufficiens, eller glucose-galactose malabsorption bør

ikke anvende denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på rosuvastatin

Transportprotein-hæmmere

Rosuvastatin er et substrat for visse transportproteiner, herunder

leveroptagelsestransporteren OATP1B1 og efflux-transporteren BCRP. Samtidig

administration af rosuvastatin og lægemidler, der er inhibitorer af disse transportproteiner,

kan medføre øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma og øget risiko for myopati (se pkt.

4.2, 4.4 og 4.5 Tabel 1).

Ciclosporin

Ved samtidig behandling med rosuvastatin og ciclosporin var rosuvastatins AUC værdier i

gennemsnit 7 gange højere end hos raske frivillige (se Tabel 1). Rosuvastatin er

kontraindiceret til patienter, der samtidig får ciclosporin (se pkt. 4.3). Samtidig

administration påvirkede ikke ciclosporins plasmakoncentration.

Proteasehæmmere

Selvom den specifikke mekanisme for interaktionen er ukendt, kan samtidig anvendelse af

proteasehæmmere øge eksponeringen af rosuvastatin kraftigt (se Tabel 1). I et

farmakokinetisk studie var samtidig administration af 10 mg rosuvastatin og et

57071_spc.docx

Side 8 af 22

kombinationspræparat med to proteasehæmmerere (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir)

til raske frivillige forsøgspersoner associeret med en øgning af henholdsvis rosuvastatin

steady-state AUC og C

til omkring det tre-dobbelte og syv-dobbelte. Samtidig

anvendelse af rosuvastatin og visse kombinationer af proteasehæmmere kan overvejes efter

nøje overvejelse af dosisjustering af rosuvastatin baseret på den forventede stigning i

rosuvastatin eksponering (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5 Tabel 1).

Gemfibrozil og andre lipidsænkende produkter

Samtidig behandling med rosuvastatin og gemfibrozil medførte en 2 gange stigning i

rosuvastatins C

og AUC (se pkt. 4.4).

På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen farmakokinetisk

relevante interaktioner med fenofibrat, mens der kan indtræffe en farmakodynamisk

interaktion. Gemfibrozil, fenofibrat, andre fibrater og lipidsænkende doser (> eller

svarende til 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) øger risikoen for myopati, når det gives

sammen med HMG-CoA-reduktasehæmmere, sandsynligvis fordi de kan give myopati, når

de gives alene. Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af

fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4). Disse patienter bør også starte med en dosis på 5 mg.

Ezetimibe

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og 10 mg ezetimibe resulterede i en 1,2 gange stigning

i AUC af rosuvastatin hos individer med hyperkolesterolæmi (Tabel 1). Ikke desto mindre

kan en farmakodynamisk interaktion, i form af bivirkninger mellem Rosudia og ezetimibe

ikke udelukkes (se pkt. 4.4).

Antacida

Samtidig dosering af rosuvastatin med en syreneutraliserende suspension af aluminium og

magnesiumhydroxid medførte et fald i rosuvastatins plasmakoncentration med ca. 50%.

Denne effekt blev mindsket, når antacida blev doseret 2 timer efter Rosudia. Den kliniske

relevans af denne interaktion er ikke undersøgt.

Erythromycin

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og erythromycin medførte et fald på 20% i AUC og i

et fald på 30% i C

af rosuvastatin. Denne interaktion kan skyldes en øget tarmmotilitet

forårsaget af erythromycin.

Cytochrom P450 enzymer

Resultater fra in vitro og in vivo studier viser, at rosuvastatin hverken hæmmer eller

inducerer cytochrom P450 isoenzymer. Desuden fungerer rosuvastatin kun i ringe grad

som substrat for disse isoenzymer. Lægemiddelinteraktioner fra cytochrom P450-medieret

metabolisme forventes derfor ikke. Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner

mellem rosuvastatin og fluconazol (en hæmmer af CYP2C9 og CYP3A4) eller ketoconazol

(en hæmmer af CYP2A6 og CYP3A4).

Interaktioner, der kræver dosisjustering af rosuvastatin (se også Tabel 1)

I de tilfælde, hvor det er nødvendigt at give rosuvastatin samtidigt med andre lægemidler,

der vides at øge eksponeringen for rosuvastatin, bør der foretages dosisjustering af

rosuvastatin. Start med en daglig dosis på 5 mg af rosuvastatin, hvis den forventede

stigning i eksponering (AUC) er ca. det dobbelte eller højere. Den maksimale daglige dosis

af rosuvastatin skal justeres, således at den forventede eksponering for rosuvastatin

sandsynligvis ikke vil overstige eksponeringen for en daglig dosis på 40 mg rosuvastatin

taget uden interagerende lægemidler, for eksempel en dosis på 20 mg rosuvastatin sammen

57071_spc.docx

Side 9 af 22

med gemfibrozil (en stigning på 1,9 gange), og en dosis på 10 mg rosuvastatin sammen

med kombinationen atazanavir/ritonavir (en stigning på 3,1 gange).

Tabel 1. Virkningen af samtidigt administreret medicin på rosuvastatin eksponering (AUC; i faldende

størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosisregime

Rosuvastatin dosisregime

Ændring i rosuvastatin

Ciclosporin 75 mg to gange daglig til

200 mg to gange daglig, 6 måneder

10 mg en gang daglig, 10 dage

7.1 gange

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en

gang daglig, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

3.1 gange

Simeprevir 150 mg en gang daglig, 7

dage

10 mg, enkeltdosis

2.8 gange ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg to

gange daglig, 17 dage

20 mg en gang daglig, 7 dage

2.1 gange

Clopidogrel 300 mg startdosis efterfulgt

af 75 mg ved 24 timer

20 mg, enkeltdosis

2 gange ↑

Gemfibrozil 600 mg to gange daglig, 7

dage

80 mg, enkeltdosis

1.9 gange

Eltrombopag 75 mg en gang daglig, 5

dage

10 mg, enkeltdosis

1.6 gange

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg to

gange daglig, 7 dage

10 mg en gang daglig, 7 dage

1.5 gange

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg to

gange daglig, 11 dage

10 mg, enkeltdosis

1.4 gange

Dronedarone 400 mg to gange daglig

Ikke tilgængeligt

1.4 gange

Itraconazole 200 mg en gang daglig, 5

dage

10 mg, enkeltdosis

1.4 gange

Ezetimibe 10 mg en gang daglig, 14

dage

10 mg, en gang daglig, 14 dage

1.2 gange

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir

100 mg to gange daglig, 8 dage

10 mg, enkeltdosis

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dage

40 mg, 7 dage

Silymarin 140 mg tre gange daglig, 5

dage

10 mg, enkeltdosis

Fenofibrate 67 mg tre gange daglig, 7

dage

10 mg, 7 dage

Rifampin 450 mg en gang daglig, 7 dage

20 mg, enkeltdosis

57071_spc.docx

Side 10 af 22

Tabel 1. Virkningen af samtidigt administreret medicin på rosuvastatin eksponering (AUC; i faldende

størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg

Interagerende lægemiddel-dosisregime

Rosuvastatin dosisregime

Ændring i rosuvastatin

Ketoconazole 200 mg to gange daglig, 7

dage

80 mg, enkeltdosis

Fluconazole 200 mg en gang daglig, 11

dage

80 mg, enkeltdosis

Erythromycin 500 mg fire gange daglig,

7 dage

80 mg, enkeltdosis

Baicalin 50 mg tre gange daglig, 14

dage

20 mg, enkeltdosis

Data anført som x gange ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig administreret og

rosuvastatin alene. Data anført som % ændring repræsenterer % forskel i forhold til rosuvastatin

alene.

En stigning er anført som “

”, ingen ændring som “

”, et fald som “

”.

Der er udført flere interaktionsstudier med forskellige rosuvastatin-doser; tabellen viser de mest

signifikante forhold.

Virkning af rosuvastatin på samtidigt administrerede lægemidler

Vitamin K-antagonister

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan initiering af behandling eller

optitrering af dosis med Rosudia hos patienter, som samtidig behandles med vitamin K-

antagonister (f.eks. warfarin eller andre coumarin-antikoagulantia) resultere i en stigning i

International Normaliseret Ratio (INR). Seponering eller nedtitrering af Rosudia kan

resultere i et fald i INR. I sådanne situationer er passende monitorering af INR nødvendig.

Oral antikonception/hormonsubstitutionsbehandling (HRT)

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og et oralt antikonceptivum medførte en stigning i

ethinylestradiol og norgestrels AUC på henholdsvis 26% og 34%. Disse øgede

plasmaniveauer bør tages i betragtning, når dosis af oral antikonceptiva fastsættes. Der

foreligger ingen farmakokinetiske data fra personer, som har taget rosuvastatin og HRT

samtidig, og derfor kan en lignende effekt ikke udelukkes. Dog har kombinationen været

udbredt hos kvinder i de kliniske undersøgelser og var her veltolereret.

Andre lægemidler

Digoxin

På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen klinisk relevante

interaktioner med digoxin.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati inklusiv rhabdomyolyse kan være øget ved samtidig behandling med

systemisk fusidinsyre og statiner. Virkningsmekanismen for denne interaktion (om den er

farmakodynamisk, farmakokinetisk eller begge dele) kendes stadig ikke. Der er rapporteret

om rhabdomyolyse (inklusiv fatale tilfælde) hos patienter, der har fået denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, bør behandlingen med

rosuvastatin suspenderes under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

57071_spc.docx

Side 11 af 22

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den pædiatriske

population er ikke kendt.

4.6

Graviditet og amning

Rosudia er kontraindiceret under graviditet og amning.

Graviditet

Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende antikonception.

Da kolesterol og andre produkter fra kolesterolbiosyntesen er essentielle for fosterets

udvikling er den potentielle risiko ved hæmning af HMG-CoA-reduktase større end

fordelene ved behandling under graviditet. Dyrestudier begrænset bevis på

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis en patient bliver gravid under anvendelse af

dette lægemiddel, skal behandlingen seponeres med det samme.

Amning

Rosuvastatin udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om det udskilles i mælken hos

mennesker (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af rosuvastatins indflydelse på evnen til at føre bil og

betjene maskiner. Baseret på dets farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt at

rosuvastatin påvirker denne evne. Der bør tages hensyn til, at der kan forekomme

svimmelhed under behandlingen.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkningerne ved rosuvastatin er generelt milde og forbigående. I kontrollerede kliniske

forsøg måtte færre end 4% af de patienter, som fik rosuvastatin, udgå af forsøget på grund

af bivirkninger.

Tabel over bivirkninger

Følgende tabel, som er baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring opnået

efter markedsføring, viser bivirkningsprofilen for rosuvastatin. De nedenfor angivne

bivirkninger er klassificeret efter hyppighed og systemorganklasse (SOC).

Hyppigheden af bivirkningerne opdeles efter følgende konvention: Almindelig (≥1/100 til

<1/10); Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 og <1/1.000); Meget

sjælden (<1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2. Bivirkninger baseret på data fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Trombo-

cytopeni

Immunsystemet

Overfølsom-

heds-

reaktioner,

inklusive

57071_spc.docx

Side 12 af 22

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

angioødem

Det endokrine

system

Diabetes

mellitus

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmel-

Polyneuropati

Hukommelses-

Perifer

neuropati

Søvn-

forstyrrelser

(inklusiv

insomni og

mareridt)

Luftveje, thorax

og mediastinum

Hoste

Dyspnø

Mave-tarm-

kanalen

Obstipation

Kvalme

Abdomi-

nalsmerter

Pancreatitis

Diarré

Lever og

galdeveje

Forhøjede

hepatiske

transami-

naser

Gulsot

Hepatitis

Hud og

subkutane væv

Kløe

Udslæt

Urticaria

Stevens-

Johnson

syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Myopati

(inklusive

myositis)

Rhabdomyo-

lyse

Artralgi

Immun-

medieret

nekroti-

serende

myopati

Senelidelser,

undertiden

kompliceres

af seneruptur

Nyrer og

urinveje

Hæmaturi

Det

reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

-stedet

Asteni

Ødem

Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fasteglucose ≥ 5,6 mmol/l,

BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i anamnesen).

57071_spc.docx

Side 13 af 22

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der tendens til at

bivirkningshyppigheden er dosisafhængig.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nyrepåvirkninger

Der er observeret proteinuri, påvist ved sticktest og af hovedsagelig tubulær oprindelse,

hos patienter behandlet med rosuvastatin. Skift i urinprotein fra “ingen” eller “spor” til “+

+” eller mere, sås hos <1% af patienter, på et eller andet tidspunkt under behandlingen,

med 10 og 20 mg og hos ca. 3% af patienter behandlet med 40 mg. En mindre stigning i

skift fra “ingen” eller “spor” til ”+” blev observeret med dosis på 20 mg. I de fleste tilfælde

reduceres eller forsvinder proteinuri spontant ved fortsat behandling. Gennemgang af data

fra kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring har til dato ikke vist kausal

sammenhæng mellem proteinuri og akut eller progressiv nyresygdom.

Hæmaturia er observeret hos patienter behandlet med rosuvastatin, og data fra kliniske

forsøg viser at forekomsten er lav.

Påvirkninger af skeletmuskulaturen

Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati (inklusiv

myositis) og i sjældne tilfælde rhabdomyolyse med og uden akut nyresvigt, hos patienter

behandlet med rosuvastatin i alle doser, men specielt med doser >20 mg.

Hos patienter behandlet med rosuvastatin er der set en dosisafhængig øgning i CK

niveauer; de fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående. Hvis CK niveauer

er forhøjede (>5xULN) bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).

Leverpåvirkning

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, er der hos et lille antal patienter,

behandlet med rosuvastatin, set en dosisrelateret stigning i transaminaser; de fleste tilfælde

var milde, asymptomatiske og forbigående.

Følgende bivirkninger er rapporteret i forbindelse med nogle statiner:

Seksuel dysfunktion

Sjældne tilfælde at interstinal lungesygdom, specielt ved langtidsbehandling (se pkt.

4.4).

Rapporteringshyppigheden for rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige

leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af stigning i levertransaminaser) er højere ved 40

Pædiatrisk population

En stigning i kreatinkinase >10xULN og muskelsymptomer efter motion eller øget fysisk

aktivitet blev observeret hyppigere i et 52-ugers klinisk forsøg med børn og unge,

sammenlignet med voksne (se pkt. 4.4). I andre tilfælde var sikkerhedsprofilen for

rosuvastatin den samme hos børn og unge, som hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

57071_spc.docx

Side 14 af 22

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S.

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen særlig behandling ved overdosering. I tilfælde af overdosering bør

patienten behandles symptomatisk og der bør tages nødvendige understøttende

forholdsregler. Leverfunktion og CK niveauer bør monitoreres. Det er usandsynligt, at

hæmodialyse har en gavnlig virkning.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 07. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, som omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A til

mevalonat, et forstadie til kolesterol. Rosuvastatins primære virkningssted er leveren,

målorganet for kolesterolsænkning.

Rosuvastatin øger antallet af lever-LDL receptorer på celleoverfladen og fremmer dermed

optagelse og katabolisering af LDL samt hæmmer syntesen af VLDL i leveren, hvorved

det totale antal af VLDL og LDL partikler reduceres.

Farmakodynamiske virkninger

Rosuvastatin reducerer forhøjet LDL-kolesterol, total kolesterol og triglycerider og øger

HDL kolesterol. Det sænker også ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øger ApoA-

I (se Tabel 3). Rosuvastatin sænker også forholdene LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C og

nonHDL-C/HDL-C samt ApoB/ApoA-I.

57071_spc.docx

Side 15 af 22

Tabel 3: Dosisrespons hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (type IIa og

IIb) (justeret gennemsnitsændring fra baseline i procent)

Dosis

Anta

l

LDL-

C

Total-

C

HDL-

C

T

G

nonHDL-

C

Apo

B

ApoA-

I

Placeb

Terapeutisk effekt opnås indenfor 1 uge efter behandlingens start og 90% af det maksimale

respons opnås på 2 uger. Det maksimale respons opnås normalt på 4 uger og opretholdes

derefter.

Klinisk effekt og sikkerhed

Rosuvastatin er effektivt hos voksne med hyperkolesterolæmi med eller uden

hypertriglyceridæmi, uafhængigt af race, køn eller alder samt i specielle populationer

såsom diabetikere eller patienter med familiær hyperkolesterolæmi.

Poolet fase III data har vist, at rosuvastatin er effektivt til behandling af størstedelen af

patienter med type IIa og IIb hyperkolesterolæmi (gennemsnits-baseline LDL-C ca. 4,8

mmol/l) til anerkendte European Atherosclerosis Society guideline mål (EAS; 1998); ca.

80% af de patienter, som blev behandlet med rosuvastatin 10 mg nåede EAS målet for

LDL-C niveauer (<3 mmol/l).

I en stor undersøgelse af patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi fik

435 patienter rosuvastatin fra 20 mg til 80 mg i et force-titreringsdesign. Samtlige doser

viste en gavnlig virkning på lipidparametre og behandlingsmål. Efter titrering til en daglig

dosis på 40 mg (12 ugers behandling) var LDL-C reduceret med 53%. 33% af patienterne

nåede EAS guideline-målene for LDL-C niveauer (<3 mmol/l).

I et force-titrerings open label studie blev 42 patienter med homozygot familiær

hyperkolesterolæmi evalueret for deres respons på 20-40 mg rosuvastatin. I den samlede

population var middel LDL-C reduktionen på 22%.

I kliniske undersøgelser med et begrænset antal patienter har rosuvastatin vist en additiv

effekt i sænkning af triglycerider når det bruges i kombination med fenofibrat og i øgning

af HDL-C niveauer i kombination med niacin (se pkt. 4.4).

I et multi-center, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret klinisk studie (METEOR), blev 984

patienter mellem 45 og 70 år med lav risiko for koronar hjertesygdom (defineret som

Framingham risiko <10% over 10 år), med et gennemsnitlig LDL-C på 4,0 mmol/l (154,5

mg/dl), men med subklinisk aterosklerose (påvist ved Carotid Intima Media Thickness)

randomiseret til 40 mg rosuvastatin en gang daglig eller placebo i 2 år. Sammenlignet med

placebo nedsatte rosuvastatin signifikant hastigheden af progressionen af den maximale

CIMT for de 12 carotide arteriesegmenter med -0,0145 mm/år [95% konfidensinterval –

0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Ændringen fra baseline var -0,0014 mm/år (-0,12%/år (ikke

signifikant)) for rosuvastatin sammenlignet med en progression på +0,0131 mm/år

(1,12%/år (p<0,0001)) for placebo. Der er endnu ikke vist en direkte korrelation mellem

57071_spc.docx

Side 16 af 22

nedsættelse af CIMT og reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser. Populationen

som blev undersøgt i METEOR er i lavrisikogruppen for koronar hjertesygdom og

repræsenterer ikke målpopulationen for rosuvastatin 40 mg. En dosis på 40 mg bør kun

ordineres til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for hjertekarsygdom

(se pkt. 4.2).

I JUPITER-forsøget (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An

Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) blev effekten af rosuvastatin, på forekomsten

af større aterosklerotiske kardiovaskulære hændelser, vurderet hos 17.802 mænd (≥ 50 år)

og kvinder (≥ 60 år).

Studiets deltagere blev randomiseret til placebo (n=8901) eller rosuvastatin 20 mg en gang

daglig (n=8901), og de blev fulgt i gennemsnitligt 2 år.

Koncentrationen af LDL-kolesterol blev reduceret med 45% (p<0,001) i

rosuvastatingruppen sammenlignet med placebogruppen.

I en post-hoc-analyse af en undergruppe af forsøgspersoner med høj risiko, en

Framingham-risikoscore ved baseline på > 20%, (1.558 forsøgspersoner) var der en

signifikant reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og

myokardieinfarkt (p=0,028) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den absolutte

risikoreduktion i hændelseshyppigheden pr. 1.000 patientår var 8,8. Den samlede mortalitet

var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,193). I en post-hoc-analyse af en undergruppe af

høj-risko forsøgspersoner (ialt 9.302 forsøgspersoner) med en SCORE-risiko ved baseline

på > 5% (ekstrapoleret for at inkludere forsøgspersoner over 65 år) var der en signifikant

reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og

myokardieinfarkt (p=0,0003) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den

absolutte risikoreduktion af hændelseshyppigheden var 5,1 pr. 1.000 patientår. Den

samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,076).

I JUPITER-studiet ophørte 6,6% af rosuvastatin- og 6,2% af placeboforsøgspersoner med

at bruge forsøgsmedicinen på grund af en bivirkning. De mest almindelige bivirkninger,

der førte til seponering af behandlingen, var: myalgi (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo),

mavesmerter (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) og udslæt (0,02% rosuvastatin, 0,03%

placebo). De mest almindelige bivirkninger, der forekom med samme eller højere

hyppighed end ved placebo-behandling, var urinvejsinfektion (8,7% rosuvastatin, 8,6%

placebo), nasofaryngit (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), rygsmerter (7,6% rosuvastatin,

6,9% placebo) og myalgi (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pædiatrisk population

I et dobbelt-blindet, randomiseret, placebo-kontrolleret 12 ugers multicenterstudie (n=176,

97 drenge og 79 piger) efterfulgt af en 40-ugers (n=173, 96 drenge og 77 piger) open-label

dosistitreringsfase for rosuvastatin fik patienter i alderen 10-17 år (Tanner Stage II-V,

kvinder mindst ét år efter menarche) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi,

rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo daglig i 12 uger, hvorefter alle fik rosuvastatin

daglig i 40 uger. Ved inklusionen i forsøget var ca. 30% af patienterne 10-13 år og ca.

17%, 18%, 40% og 25% var henholdsvis på Tanner Stage II, III, IV og V.

LDL-C blev reduceret med 38,3%, 44,6% og 50,0% ved henholdsvis rosuvastatin 5, 10 og

20 mg sammenlignet med 0,7% ved placebo.

57071_spc.docx

Side 17 af 22

Efter 40 ugers open-label-titrering til dosismålet ved doser på op til maksimalt 20 mg en

gang daglig havde 70 ud af 173 patienter (40,5%) opnået LDL-C-målet på under 2,8

mmol/l.

Efter 52 ugers forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst,

vægt, BMI eller kønsmodning (se pkt. 4,4). Dette studie (n=176) egnede sig ikke til

sammenligning af sjældne bivirkninger.

Rosuvastatin blev også undersøgt hos 198 børn i alderen 6 til 17 år (88 drenge og 110

piger, Tanner Stage < II-V) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i et 2-årigt

open-label studie med titrering til dosismål. Startdosis til alle patienter var 5 mg

rosuvastatin en gang daglig. Patienter i alderen 6 til 9 år (n = 64) kunne titreres til en

maksimal dosis på 10 mg en gang daglig, og patienter i alderen 10 til 17 år (n = 134) til en

maksimal dosis på 20 mg en gang daglig.

Efter 24 måneders behandling med rosuvastatin var den gennemsnitlige LS, procentvise

reduktion i LDL-C i forhold til baseline -43% (baseline: 236 mg/dl, måned 24: 133 mg/dl).

I de enkelte aldersgrupper var den gennemsnitlige LS, procentvise reduktion i LDL-C i

forhold til baseline henholdsvis -43% (baseline: 234 mg/dl, måned 24: 124 mg/dl), -45%

(baseline: 234 mg/dl, 124 mg/dl) og -35% (baseline: 241 mg/dl, måned 24: 153 mg/dl) i

aldersgrupperne 6 til <10, 10 til <14 og 14 til <18.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg og 20 mg medførte også statistisk signifikante gennemsnitlige

ændringer i forhold til baseline hvad angik følgende sekundære lipid- og

lipoproteinvariable: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C,

non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Disse ændringer var alle i retning af forbedret

lipidrespons og blev fastholdt over 2 år.

Der blev ikke observeret nogen indvirkning på vækst, vægt, BMI eller kønsmodning efter

24 måneders behandling (se pkt. 4.4).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med rosuvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, primær kombineret (blandet)

dyslipidæmi og ved forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maksimale plasmakoncentrationer af rosuvastatin opnås ca. 5 timer efter oral

administration. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 20%.

Fordeling

Rosuvastatin optages hovedsagelig i leveren, det primære organ for kolesterolsyntese og

LDL-C clearance. Rosuvastatins fordelingsvolumen er ca. 134 l. Omkring 90% af

rosuvastatin er bundet til plasmaproteiner, hovedsagelig til albumin.

Biotransformation

Rosuvastatin gennemgår begrænset metabolisering (ca. 10%). In vitro metabolisme

undersøgelser med humane hepatocytter indikerer at rosuvastatin er et ringe substrat for

57071_spc.docx

Side 18 af 22

cytochrom P450-baseret metabolisme. CYP2C9 var det primære isoenzym involveret og

2C19, 3A4 og 2D6 var involveret i mindre grad. De identificerede hovedmetabolitter er N-

desmethyl og laktonmetabolitter. N-desmethyl metabolitten er ca. halvt så aktiv som

rosuvastatin hvorimod laktonformen betragtes som klinisk inaktiv. Rosuvastatin står for

mere end 90% af den cirkulerende HMG-CoA-reduktase aktivitet.

Elimination

Ca. 90% af rosuvastatindosis udskilles uomdannet i fæces (bestående af absorberet og

uabsorberet aktivt stof) og den resterende del i urinen. Ca. 5% udskilles uomdannet i

urinen. Plasma-eliminationshalveringstiden er ca. 19 timer. Eliminationshalveringstiden

stiger ikke ved højere doser. Den geometriske middelplasmaclearance er ca. 50 liter/time

(variationskoefficient 21,7%). Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere involverer

rosuvastatins leveroptagelse membrantransporteren OATP-C. Denne transporter er vigtig

for rosuvastatins leverelimination.

Linearitet/non-linearitet

Rosuvastatins systemiske eksponering stiger proportionelt med dosis. Der ses ingen

ændringer i farmakokinetiske parametre efter gentagne daglige doser.

Særlige populationer

Alder og køn

Alder og køn har ingen klinisk relevant effekt på rosuvastatins farmakokinetik hos voksne.

Rosuvastatins farmakokinetik hos børn og unge med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi var den samme, som hos voksne frivillige (se ”Pædiatrisk population”

herunder).

Race

Farmakokinetiske studier viser en ca. fordoblet stigning i median AUC og C

asiatiske patienter (japanere, kinesere, filippinere, vietnamesere og koreanere)

sammenlignet med kaukasiere; asiatisk-indiske patienter viser en ca. 1,3 gange stigning i

median AUC og C

. En farmakokinetisk populationsanalyse viste ikke nogen klinisk

relevant farmakokinetisk forskel blandt kaukasiere og sorte grupper.

Nedsat nyrefunktion

I en undersøgelse hos individer med varierende grad af nedsat nyrefunktion, havde mild til

moderat nyresygdom ingen indflydelse på rosuvastatins eller N-desmethyl-metabolittens

plasmakoncentration. Hos individer med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min) sås

en 3 gange stigning i plasmakoncentration og en 9 gange stigning i koncentrationen af N-

desmethyl-metabolitten sammenlignet med raske frivillige. Rosuvastatins steady-state

plasmakoncentrationer hos patienter i hæmodialyse var ca. 50% større sammenlignet med

raske frivillige.

Nedsat leverfunktion

I en undersøgelse hos individer med varierende grad af nedsat leverfunktion, sås intet tegn

på en øget eksponering af rosuvastatin hos individer med Child-Pugh score på 7 eller

derunder. Dog viste to individer med Child-Pugh score på 8 og 9 en stigning i systemisk

eksponering, som var mindst fordoblet sammenlignet med individer med lavere Child-

Pugh score. Der er ingen erfaring hos individer med Child-Pugh score over 9.

57071_spc.docx

Side 19 af 22

Genetiske polymorfismer

Fordeling af HMG-CoA-reduktasehæmmere, inklusiv rosuvastatin, involverer OATP1B1-

og BCRP-transportproteiner. Hos patienter med SLCO1B1 (OATP1B1)- og/eller ABCG2

(BCRP)-genetiske polymorfismer er der risiko for forhøjet rosuvastatineksponering.

Individuelle polymorfismer af SLCO1B1 c.521CC og ABCG2 c.421AA er forbundet med

en højere rosuvastatineksponering (AUC) sammenlignet med SLCO1B1 c.521TT- eller

ABCG2 c.421CC-genotyperne. Denne specifikke genotype er ikke fastslået i klinisk praksis,

men det anbefales, at patienter, som vides at have disse typer polymorfismer, behandles med

en lavere daglig dosis rosuvastatin.

Pædiatrisk population

To farmakokinetiske studier med rosuvastatin (givet som tabletter) hos pædiatriske

patienter i alderen 10-17 år eller 6-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (ialt

214 patienter) viste, at eksponeringen hos pædiatriske patienter tilsyneladende er

sammenlignelig med eller lavere end eksponeringen hos voksne patienter.

Rosuvastatineksponeringen var forudsigelig med hensyn til dosis og tid over en 2-årig

periode.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker baseret på konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitets-potentiale.

Specifikke tests for påvirkning af hERG er ikke blevet undersøgt. Bivirkninger, som ikke

blev set i kliniske studier, men som blev set hos dyr ved eksponeringsniveauer lignende

kliniske eksponeringsniveauer, var følgende: I gentagen-dosis toksicitets-studier blev der

observeret histopatologiske leverforandringer, som sandsynligvis skyldes den

farmakologiske virkning af rosuvastatin, hos mus og rotter og i mindre grad hos hunde

med påvirkning af galdeblæren, men ikke hos aber. Derudover blev der, ved højere doser,

observeret testikeltoksicitet hos aber og hunde. Reproduktionstoksicitet var evident hos

rotter ved maternelt toksiske doser, hvor systemiske eksponeringer var adskillige gange

højere end det terapeutiske eksponeringsniveau, med reducerede størrelser af kuld,

kuldvægt og overlevelse af ungerne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactose, vandfri

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon (type A)

Magnesiumsterat

Silica, kolloid vandfri

57071_spc.docx

Side 20 af 22

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talcum

Kun i 5 mg og 15 mg: Jernoxid, rød (E172)

Kun i 10 mg og 40 mg: Jernoxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister OPA/Alu/PVC-Alu-folie), i æske

Pakningsstørrelser: 28 stk.

Perforeret enkeltdosisblister OPA/Alu/PVC-Alu-folie, i æske

Pakningsstørrelser: 28×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA d.d. Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

Medborgarplatsen 25

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

57067

10 mg:

57068

15 mg:

57069

20 mg:

57070

57071_spc.docx

Side 21 af 22

30 mg:

57071

40 mg:

57072

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57071_spc.docx

Side 22 af 22