Rosudia
Primær information
- Handelsnavn:
- Rosudia 30 mg filmovertrukne tabletter
- Aktiv bestanddel:
- Rosuvastatin calcium
- Tilgængelig fra:
- KRKA d.d. Novo mesto
- ATC-kode:
- C10AA07
- INN (International Name):
- Rosuvastatin calcium
- Dosering:
- 30 mg
- Lægemiddelform:
- filmovertrukne tabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 57071
- Sidste ændring:
- 01-02-2018
Produktresumé: dosering, interaktioner, bivirkninger
21. december 2016
PRODUKTRESUMÉ
for
Rosudia, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
30096
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Rosudia
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 15 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatincalcium).
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver 5 mg filmovertrukket tablet indeholder 20,0 mg vandfri lactose.
Hver 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 40,0 mg vandfri lactose.
Hver 15 mg filmovertrukket tablet indeholder 60,0 mg vandfri lactose.
Hver 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 80,0 mg vandfri lactose.
Hver 30 mg filmovertrukket tablet indeholder 120,0 mg vandfri lactose.
Hver 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 160,0 mg vandfri lactose.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
5 mg
Rødbrune, runde, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter, mærket med
nummer 5 på den ene side af tabletten (diameter: 6 mm).
10 mg
Gulbrune, runde, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter, mærket med
nummer 10 på den ene side af tabletten (diameter: 8 mm).
15 mg
57071_spc.docx
Side 1 af 22
Lyserøde, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter, mærket med
nummer 15 på den ene side af tabletten (diameter: 9 mm).
20 mg
Hvide eller næsten hvide, runde, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter,
mærket med nummer 20 på den ene side af
tabletten (diameter: 10 mm).
30 mg
Hvide eller næsten hvide, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter, mærket
med nummer 30 på den ene side af tabletten (dimensioner: 15×8 mm).
40 mg
Gulbrune, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter, mærket med nummer 40
på den ene side af tabletten (dimensioner: 16×9 mm).
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af hyperkolesterolæmi
Voksne, unge og børn på 6 år eller derover med primær hyperkolesterolæmi (type IIa
inklusiv heterozygot familiær hyperkolesterolæmi) eller kombineret dyslipidæmi (type
IIb), som et supplement til diæt, når respons på diæt og andre ikke-farmakologiske
behandlinger (f.eks. motion og vægtreduktion) er utilstrækkelige.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi, som et supplement til diæt og anden
lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-afærese) eller hvis sådanne behandlinger ikke er
velegnede.
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Forebyggelse af større kardiovaskulære hændelser hos patienter, som anslås at have en høj
risiko for en første kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som et supplement til korrektion
af andre risikofaktorer.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Inden start af behandling bør patienten sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, som
bør fortsættes under behandlingen. Dosis bør individualiseres efter behandlingsmål og
patientrespons, i henhold til gældende guidelines.
Rosudia kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden mad.
Ikke alle tablettyper af Rosudia er nødvendigvis tilgængelige.
57071_spc.docx
Side 2 af 22
Behandling af hyperkolesterolæmi
Den anbefalede startdosis er 5 eller 10 mg oralt en gang daglig, både hos patienter, som
ikke tidligere har været i behandling med statiner eller patienter, som skifter fra andre
HMG-CoA-reduktase-hæmmere. Valg af startdosis bør medtage overvejelser om den
enkelte patients kolesteroltal og fremtidige risiko for hjertekarsygdom, såvel som den
mulige risiko for bivirkninger. Om nødvendigt, kan dosisjustering til næste dosisniveau
foretages efter 4 uger (se pkt. 5.1).
På baggrund af den øgede rapportering af bivirkninger for dosis på 40 mg sammenlignet
med lavere doser (se pkt. 4.8), skal titrering til 30 mg eller til den maksimale dosis på 40
mg kun overvejes hos patienter med svær hyperkolesterolæmi med høj risiko for
hjertekarsygdom (særligt familiær hyperkolesterolæmi), som ikke opnår de ønskede
behandlingsmål med 20 mg, og hvor rutineopfølgning vil blive udført (se pkt. 4.4).
Der anbefales specialistovervågning, når doser på 30 mg og 40 mg påbegyndes.
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
I forsøget med reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser blev der brugt en
daglig dosis på 20 mg (se pkt. 5.1).
Ældre patienter
En startdosis på 5 mg anbefales til patienter >70 år (se pkt. 4.4). Ingen anden dosisjustering
er nødvendig i relation til alder.
Patienter med nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion.
Den anbefalede startdosis er 5 mg til patienter med moderat nedsat nyrefunktion
(kreatininclearance <60 ml/min). Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret til patienter
med moderat nedsat nyrefunktion. Rosudia er kontraindiceret til patienter med svært nedsat
nyrefunktion i alle doser (se pkt. 4.3 og 5.2).
Dosering hos patienter med nedsat leverfunktion
Hos personer med Child-Pugh score på 7 eller derunder er der ikke set en stigning i
systemisk eksponering af rosuvastatin. Hos personer med Child-Pugh score på 8 og 9 er
der dog set en øget systemisk eksponering (se pkt. 5.2). En evaluering af nyrefunktionen
bør overvejes hos disse patienter (se pkt. 4.4). Der er ingen erfaring hos personer med
Child-Pugh score over 9. Rosudia er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom
(se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Den pædiatriske population bør kun behandles af specialister.
Børn og unge i alderen 6 til 17 år (Tanner Stage <II-V)
Hos børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er den normale startdosis
5 mg daglig.
Hos børn i alderen 6 til 9 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det
normale dosisinterval 5-10 mg oralt en gang daglig. Sikkerhed og effekt af doser over
10 mg er ikke undersøgt i denne population.
57071_spc.docx
Side 3 af 22
Hos børn i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er det
normale dosisinterval 5-20 mg oralt en gang daglig. Sikkerhed og effekt af doser over
20 mg er ikke undersøgt i denne population.
Titrering skal ske i henhold til pædiatriske patienters individuelle respons og tolerabilitet
og i henhold til anbefalingerne for behandling af børn (se pkt. 4.4). Børn og unge skal
sættes på en standard kolesterolsænkende diæt før opstart af rosuvastatinbehandling.
Denne diæt skal følges under rosuvastatinbehandlingen.
Erfaring hos børn med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er begrænset til et lille
antal børn i alderen 8 til 17 år.
Tabletter på 30 mg og 40 mg er ikke egnet til pædiatriske patienter.
Børn under 6 år
Sikkerhed og virkning hos børn under 6 år er ikke undersøgt. Derfor anbefales Rosudia
ikke til børn under 6 år.
Race
Øget systemisk eksponering er observeret hos asiatiske personer (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).
Anbefalet startdosis er 5 mg for patienter af asiatisk oprindelse. Doser på 30 mg og 40 mg
er kontraindiceret til disse patienter.
Genetiske polymorfismer
Specifikke typer af genetiske polymorfismer er kendt for at kunne føre til øget rosuvastatin
eksponering (se pkt. 5.2). Der anbefales en lavere daglig dosis af rosuvastatin til patienter,
der er kendt for at have disse specifikke typer af polymorfismer.
Dosis til patienter med prædisponerende faktorer for myopati
Anbefalet startdosis er 5 mg til patienter med prædisponerende faktorer for myopati (se
pkt. 4.4).
Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret hos nogle af disse patienter (se pkt. 4.3).
Samtidlig behandling
Rosuvastatin er et substrat for forskellige transportproteiner (f.eks. OATP1B1 og BCRP).
Risikoen for myopati (herunder rhabdomyolyse) øges, når rosuvastatin administreres
samtidigt med visse lægemidler, der kan øge plasmakoncentrationen af rosuvastatin på
grund af interaktioner med disse transportproteiner (f.eks. ciclosporin og visse
proteasehæmmere, inklusive kombinationer af ritonavir med atazanavir, lopinavir og/eller
tipranavir; se pkt. 4.4 og 4.5). Alternative lægemidler bør overvejes, når det er muligt og
hvis nødvendigt, bør det overvejes midlertidigt at afbryde behandlingen med rosuvastatin. I
tilfælde, hvor samtidig administration af disse lægemidler og rosuvastatin ikke kan undgås,
bør fordele og ulemper ved samtidig behandling samt dosisjustering af rosuvastatin
overvejes nøje (se pkt. 4.5).
Administration
Til oral anvendelse.
57071_spc.docx
Side 4 af 22
4.3
Kontraindikationer
Rosudia er kontraindiceret:
til patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af
hjælpestofferne anført i pkt. 6.1
til patienter med aktiv leversygdom inklusive uforklarlige, vedvarende stigninger i
serumtransaminaser og enhver transaminasestigning, som 3 gange overstiger den øvre
normale grænseværdi (ULN)
til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min)
til patienter med myopati
til patienter, der samtidig får ciclosporin
under graviditet og amning samt hos kvinder i den fødedygtige alder, som ikke benytter
sikker antikonception
Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret til patienter med prædisponerende faktorer for
myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan være:
moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <60 ml/min)
hypothyreoidisme
personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme
tidligere muskeltoksicitet som følge af en anden HMG-CoA reduktasehæmmer eller
fibrat.
alkoholmisbrug
situationer, hvor der kan forekomme øgede plasmaniveauer
asiatiske patienter
samtidig anvendelse af fibrater
(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2)
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Nyrepåvirkninger
Proteinuri, påvist ved sticktest og hovedsagelig tubulær af oprindelse er observeret hos
patienter behandlet med høje doser af rosuvastatin, specielt 40 mg, hvor det i de fleste
tilfælde var forbigående eller periodisk tilbagevendende. Proteinuri har ikke vist sig at
være tegn på akut eller progressiv nyresygdom (se pkt. 4.8). Hyppigheden for rapportering
af alvorlige nyrepåvirkninger efter markedsføring er højere for 40 mg. Evaluering af
nyrefunktion bør overvejes ved rutineopfølgning af patienter behandlet med 30 mg og 40
Effekt på skeletmuskulaturen
Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati, og
sjældent, rhabdomyolyse, hos patienter behandlet med rosuvastatin for alle doser, men
specielt med doser >20 mg. Meget sjældne tilfælde af rhabdomyolyse har været rapporteret
ved anvendelse af ezetimibe i kombination med HMG-CoA-reduktasehæmmere. En
farmakodynamisk interaktion kan ikke udelukkes (se pkt. 4.5), og der skal udvises
forsigtighed når de anvendes samtidig. Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er
hyppigheden for rapportering af rhabdomyolyse i forbindelse med brugen af rosuvastatin
efter markedsføring højere for 40 mg.
Kreatininkinasemåling
Måling af kreatininkinase (CK) bør ikke foretages efter anstrengende motion eller hvis der
er anden mulig grund til CK øgning, som kan påvirke resultatet. Hvis CK niveauerne er
57071_spc.docx
Side 5 af 22
markant forhøjede ved baselinie (>5xULN) bør en bekræftende test udføres indenfor 5-7
dage. Hvis denne test bekræfter en baselinie CK >5xULN bør behandlingen ikke startes.
Inden behandling
Rosudia bør, som andre HMG-CoA reduktasehæmmere, anvendes med forsigtighed hos
patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorer kan
være:
nedsat nyrefunktion
hypothyreoidisme
personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme
tidligere muskeltoksicitet som følge af en anden HMG-CoA reduktasehæmmer eller
fibrat.
alkoholmisbrug
alder >70 år
situationer, hvor der kan forekomme et øget plasmaniveau (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2)
samtidig behandling med fibrater
Hos disse patienter bør risikoen ved behandling vægtes mod mulige fordele, og klinisk
monitorering anbefales. Hvis CK niveauerne er markant forhøjede ved baselinie
(>5xULN), bør behandling ikke startes.
Under behandling
Patienter bør instrueres i straks at meddele uforklarlige muskelsmerter, svaghed eller
kramper specielt ved samtidig ubehag eller feber. CK værdier bør måles hos disse
patienter. Behandlingen bør seponeres, hvis CK værdierne er markant forhøjede (>5xULN)
eller ved alvorlige muskelsymptomer og forårsager daglig ubehag (også hvis CK niveauer
er ≤5xULN). Hvis symptomerne forsvinder og CK niveauerne normaliseres, bør det
overvejes at genopstarte behandlingen med Rosudia eller anden HMG-CoA-
reduktasehæmmer ved laveste dosis og med tæt monitorering. Rutine monitorering af CK
niveauer hos asymptomatiske patienter er ikke påkrævet. Der har været meget sjældne
rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling
med statiner, herunder rosuvastatin. IMNM kendetegnes klinisk ved proksimal
muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som vedbliver på trods af seponering af
statinbehandling.
I kliniske forsøg var der ikke tegn på øget påvirkning af skeletmuskulaturen hos det lille
antal patienter, der fik rosuvastatin og anden samtidig behandling. Dog er der set en
stigning i incidensen af myositis og myopati hos patienter behandlet med andre HMG-
CoA- reduktasehæmmere sammen med fibrinsyrederivater inklusiv gemfibrozil,
ciclosporin, nikotinsyre, azol antifungalmidler, proteasehæmmere og makrolidantibiotika.
Gemfibrozil øger risikoen for myopati når det gives sammen med nogle HMG-CoA-
reduktasehæmmere. Derfor er kombinationen af Rosudia og gemfibrozil ikke anbefalet.
Fordelen ved yderligere sænkning af lipidniveauerne ved kombination af Rosudia og
fibrater eller niacin bør vægtes nøje mod den potentielle risici ved disse kombinationer.
Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af et fibrat (se pkt.
4.5 og 4.8).
Rosudia skal ikke kombineres med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller
administreres inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyrebehandling. For patienter hvor
anvendelse af systemisk fusidinsyre er påkrævet, bør statinbehandlingen ophøre under hele
behandlingsperioden med fusidinsyre. Der er rapporteret tilfælde af rhabdomyolyse
57071_spc.docx
Side 6 af 22
(inklusiv fatale tilfælde) hos patienter, som får samtidig behandling med fusidinsyre og
statiner (se pkt. 4.5). Patienterne bør rådes til at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de
oplever symptomer på muskelsvaghed, smerte eller ømhed.
Behandling med statiner kan genindføres 7 dage efter den sidste dosis af fusidinsyre.
I særlige tilfælde, hvor forlænget systemisk behandling med fusidinsyre er nødvendig,
f.eks. til behandling af alvorlige infektioner, bør behovet for at administrere Rosudia
sammen med fusidinsyre kun overvejes i enkelte tilfælde og under tæt medicinsk tilsyn.
Rosudia bør ikke anvendes til patienter med en akut, alvorlig tilstand, der tyder på myopati
eller prædisponering for udvikling af nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse (f.eks. sepsis,
hypotension, større kirurgiske indgreb, traume, alvorlige metaboliske, endokrine og
elektrolytforstyrrelser; eller ukontrollerede krampeanfald).
Leverpåvirkninger
Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere bør Rosudia anvendes med forsigtighed til
patienter, som indtager store mængder alkohol og/eller tidligere har haft leversygdom.
Der anbefales leverfunktionsmålinger før, og 3 måneder efter behandlingsstart. Rosudia
bør seponeres, eller dosis reduceres, hvis niveauet af serumtransaminaser er større end 3
gange den øvre normale grænseværdi. Rapporteringshyppigheden af alvorlige
leverhændelser (hovedsagelig øgning af levertransaminaser) efter markedsføring er højere
ved brug af 40 mg.
Hos patienter med sekundær hyperkolesterolæmi forårsaget af hypothyreoidisme eller
nefrotisk syndrom, bør den underliggende sygdom behandles før behandling med Rosudia
initieres.
Race
Farmakokinetiske studier viser en øget eksponering hos asiatiske patienter sammenlignet
med kaukasiske (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).
Proteasehæmmere
Der er observeret øget systemisk eksponering for rosuvastatin hos patienter, der får
rosuvastatin samtidigt med flere proteaseinhibitorer i kombination med ritonavir. Fordelen
ved lipidsænkning ved brug af rosuvastatin til hiv-patienter, der får proteasehæmmere, og
potentialet for øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma ved initiering og optitrering af
rosuvastatin-doser til patienter, som behandles med proteasehæmmere, bør tages i
betragtning. Samtidig brug af visse proteasehæmmere anbefales ikke, medmindre
rosuvastatin-dosis justeres (se pkt. 4.2 og 4.5).
Interstitiel lungesygdom
Usædvanlige tilfælde af interstitiel lungesygdom er rapporteret i forbindelse med nogle
statiner, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Der kan ses dyspnø, tør hoste og
forringelse af den almene helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis det mistænkes,
at en patient har udviklet interstitial lungesygdom, skal statinbehandlingen seponeres.
57071_spc.docx
Side 7 af 22
Diabetes mellitus
Der er tegn på at lægemiddelklassen statiner, kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter,
med høj risiko for udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor
egentlig diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af
den vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.
Patienter i risiko (fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m
, forhøjede triglycerider,
hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale
retningslinjer.
I JUPITER-studiet var den rapporterede totale frekvens af diabetes mellitus 2,8% for
rosuvastatin og 2,3% for placebo, primært hos patienter med fasteglucose fra 5,6 til 6,9
mmol/l.
Pædiatrisk population
Vurdering af lineær vækst (højde), vægt, BMI (Body Mass Index) og sekundære
indikationer på kønsmodning i følge Tanner Stage hos pædiatriske patienter i alderen 6 til
17 år, som tager rosuvastatin, er begrænset til en 2-årig periode. Efter 2 års
studiebehandling, blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst, vægt, BMI eller
kønsmodning (se pkt. 5.1).
I et klinisk forsøg, hvor børn og unge fik rosuvastatin i 52 uger, blev der hyppigere
observeret CK stigninger >10xULN og muskelsymptomer efter motion eller øget fysisk
aktivitet end i kliniske forsøg med voksne (se pkt. 4.8).
Lactoseintolerans
Rosudia filmovertrukne tabletter indeholder lactose. Patienter med en sjælden medfødt
galactoseintolerance, Lapp lactase insufficiens, eller glucose-galactose malabsorption bør
ikke anvende denne medicin.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på rosuvastatin
Transportprotein-hæmmere
Rosuvastatin er et substrat for visse transportproteiner, herunder
leveroptagelsestransporteren OATP1B1 og efflux-transporteren BCRP. Samtidig
administration af rosuvastatin og lægemidler, der er inhibitorer af disse transportproteiner,
kan medføre øgede rosuvastatinkoncentrationer i plasma og øget risiko for myopati (se pkt.
4.2, 4.4 og 4.5 Tabel 1).
Ciclosporin
Ved samtidig behandling med rosuvastatin og ciclosporin var rosuvastatins AUC værdier i
gennemsnit 7 gange højere end hos raske frivillige (se Tabel 1). Rosuvastatin er
kontraindiceret til patienter, der samtidig får ciclosporin (se pkt. 4.3). Samtidig
administration påvirkede ikke ciclosporins plasmakoncentration.
Proteasehæmmere
Selvom den specifikke mekanisme for interaktionen er ukendt, kan samtidig anvendelse af
proteasehæmmere øge eksponeringen af rosuvastatin kraftigt (se Tabel 1). I et
farmakokinetisk studie var samtidig administration af 10 mg rosuvastatin og et
57071_spc.docx
Side 8 af 22
kombinationspræparat med to proteasehæmmerere (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir)
til raske frivillige forsøgspersoner associeret med en øgning af henholdsvis rosuvastatin
steady-state AUC og C
til omkring det tre-dobbelte og syv-dobbelte. Samtidig
anvendelse af rosuvastatin og visse kombinationer af proteasehæmmere kan overvejes efter
nøje overvejelse af dosisjustering af rosuvastatin baseret på den forventede stigning i
rosuvastatin eksponering (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5 Tabel 1).
Gemfibrozil og andre lipidsænkende produkter
Samtidig behandling med rosuvastatin og gemfibrozil medførte en 2 gange stigning i
rosuvastatins C
og AUC (se pkt. 4.4).
På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen farmakokinetisk
relevante interaktioner med fenofibrat, mens der kan indtræffe en farmakodynamisk
interaktion. Gemfibrozil, fenofibrat, andre fibrater og lipidsænkende doser (> eller
svarende til 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) øger risikoen for myopati, når det gives
sammen med HMG-CoA-reduktasehæmmere, sandsynligvis fordi de kan give myopati, når
de gives alene. Doser på 30 mg og 40 mg er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af
fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4). Disse patienter bør også starte med en dosis på 5 mg.
Ezetimibe
Samtidig anvendelse af rosuvastatin og 10 mg ezetimibe resulterede i en 1,2 gange stigning
i AUC af rosuvastatin hos individer med hyperkolesterolæmi (Tabel 1). Ikke desto mindre
kan en farmakodynamisk interaktion, i form af bivirkninger mellem Rosudia og ezetimibe
ikke udelukkes (se pkt. 4.4).
Antacida
Samtidig dosering af rosuvastatin med en syreneutraliserende suspension af aluminium og
magnesiumhydroxid medførte et fald i rosuvastatins plasmakoncentration med ca. 50%.
Denne effekt blev mindsket, når antacida blev doseret 2 timer efter Rosudia. Den kliniske
relevans af denne interaktion er ikke undersøgt.
Erythromycin
Samtidig anvendelse af rosuvastatin og erythromycin medførte et fald på 20% i AUC og i
et fald på 30% i C
af rosuvastatin. Denne interaktion kan skyldes en øget tarmmotilitet
forårsaget af erythromycin.
Cytochrom P450 enzymer
Resultater fra in vitro og in vivo studier viser, at rosuvastatin hverken hæmmer eller
inducerer cytochrom P450 isoenzymer. Desuden fungerer rosuvastatin kun i ringe grad
som substrat for disse isoenzymer. Lægemiddelinteraktioner fra cytochrom P450-medieret
metabolisme forventes derfor ikke. Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner
mellem rosuvastatin og fluconazol (en hæmmer af CYP2C9 og CYP3A4) eller ketoconazol
(en hæmmer af CYP2A6 og CYP3A4).
Interaktioner, der kræver dosisjustering af rosuvastatin (se også Tabel 1)
I de tilfælde, hvor det er nødvendigt at give rosuvastatin samtidigt med andre lægemidler,
der vides at øge eksponeringen for rosuvastatin, bør der foretages dosisjustering af
rosuvastatin. Start med en daglig dosis på 5 mg af rosuvastatin, hvis den forventede
stigning i eksponering (AUC) er ca. det dobbelte eller højere. Den maksimale daglige dosis
af rosuvastatin skal justeres, således at den forventede eksponering for rosuvastatin
sandsynligvis ikke vil overstige eksponeringen for en daglig dosis på 40 mg rosuvastatin
taget uden interagerende lægemidler, for eksempel en dosis på 20 mg rosuvastatin sammen
57071_spc.docx
Side 9 af 22
med gemfibrozil (en stigning på 1,9 gange), og en dosis på 10 mg rosuvastatin sammen
med kombinationen atazanavir/ritonavir (en stigning på 3,1 gange).
Tabel 1. Virkningen af samtidigt administreret medicin på rosuvastatin eksponering (AUC; i faldende
størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg
Interagerende lægemiddel-dosisregime
Rosuvastatin dosisregime
Ændring i rosuvastatin
Ciclosporin 75 mg to gange daglig til
200 mg to gange daglig, 6 måneder
10 mg en gang daglig, 10 dage
7.1 gange
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en
gang daglig, 8 dage
10 mg, enkeltdosis
3.1 gange
Simeprevir 150 mg en gang daglig, 7
dage
10 mg, enkeltdosis
2.8 gange ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg to
gange daglig, 17 dage
20 mg en gang daglig, 7 dage
2.1 gange
Clopidogrel 300 mg startdosis efterfulgt
af 75 mg ved 24 timer
20 mg, enkeltdosis
2 gange ↑
Gemfibrozil 600 mg to gange daglig, 7
dage
80 mg, enkeltdosis
1.9 gange
Eltrombopag 75 mg en gang daglig, 5
dage
10 mg, enkeltdosis
1.6 gange
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg to
gange daglig, 7 dage
10 mg en gang daglig, 7 dage
1.5 gange
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg to
gange daglig, 11 dage
10 mg, enkeltdosis
1.4 gange
Dronedarone 400 mg to gange daglig
Ikke tilgængeligt
1.4 gange
Itraconazole 200 mg en gang daglig, 5
dage
10 mg, enkeltdosis
1.4 gange
Ezetimibe 10 mg en gang daglig, 14
dage
10 mg, en gang daglig, 14 dage
1.2 gange
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg to gange daglig, 8 dage
10 mg, enkeltdosis
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dage
40 mg, 7 dage
Silymarin 140 mg tre gange daglig, 5
dage
10 mg, enkeltdosis
Fenofibrate 67 mg tre gange daglig, 7
dage
10 mg, 7 dage
Rifampin 450 mg en gang daglig, 7 dage
20 mg, enkeltdosis
57071_spc.docx
Side 10 af 22
Tabel 1. Virkningen af samtidigt administreret medicin på rosuvastatin eksponering (AUC; i faldende
størrelsesorden) fra publicerede kliniske forsøg
Interagerende lægemiddel-dosisregime
Rosuvastatin dosisregime
Ændring i rosuvastatin
Ketoconazole 200 mg to gange daglig, 7
dage
80 mg, enkeltdosis
Fluconazole 200 mg en gang daglig, 11
dage
80 mg, enkeltdosis
Erythromycin 500 mg fire gange daglig,
7 dage
80 mg, enkeltdosis
Baicalin 50 mg tre gange daglig, 14
dage
20 mg, enkeltdosis
Data anført som x gange ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig administreret og
rosuvastatin alene. Data anført som % ændring repræsenterer % forskel i forhold til rosuvastatin
alene.
En stigning er anført som “
”, ingen ændring som “
”, et fald som “
”.
Der er udført flere interaktionsstudier med forskellige rosuvastatin-doser; tabellen viser de mest
signifikante forhold.
Virkning af rosuvastatin på samtidigt administrerede lægemidler
Vitamin K-antagonister
Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan initiering af behandling eller
optitrering af dosis med Rosudia hos patienter, som samtidig behandles med vitamin K-
antagonister (f.eks. warfarin eller andre coumarin-antikoagulantia) resultere i en stigning i
International Normaliseret Ratio (INR). Seponering eller nedtitrering af Rosudia kan
resultere i et fald i INR. I sådanne situationer er passende monitorering af INR nødvendig.
Oral antikonception/hormonsubstitutionsbehandling (HRT)
Samtidig anvendelse af rosuvastatin og et oralt antikonceptivum medførte en stigning i
ethinylestradiol og norgestrels AUC på henholdsvis 26% og 34%. Disse øgede
plasmaniveauer bør tages i betragtning, når dosis af oral antikonceptiva fastsættes. Der
foreligger ingen farmakokinetiske data fra personer, som har taget rosuvastatin og HRT
samtidig, og derfor kan en lignende effekt ikke udelukkes. Dog har kombinationen været
udbredt hos kvinder i de kliniske undersøgelser og var her veltolereret.
Andre lægemidler
Digoxin
På baggrund af data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen klinisk relevante
interaktioner med digoxin.
Fusidinsyre
Risikoen for myopati inklusiv rhabdomyolyse kan være øget ved samtidig behandling med
systemisk fusidinsyre og statiner. Virkningsmekanismen for denne interaktion (om den er
farmakodynamisk, farmakokinetisk eller begge dele) kendes stadig ikke. Der er rapporteret
om rhabdomyolyse (inklusiv fatale tilfælde) hos patienter, der har fået denne kombination.
Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, bør behandlingen med
rosuvastatin suspenderes under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.
57071_spc.docx
Side 11 af 22
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den pædiatriske
population er ikke kendt.
4.6
Graviditet og amning
Rosudia er kontraindiceret under graviditet og amning.
Graviditet
Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende antikonception.
Da kolesterol og andre produkter fra kolesterolbiosyntesen er essentielle for fosterets
udvikling er den potentielle risiko ved hæmning af HMG-CoA-reduktase større end
fordelene ved behandling under graviditet. Dyrestudier begrænset bevis på
reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis en patient bliver gravid under anvendelse af
dette lægemiddel, skal behandlingen seponeres med det samme.
Amning
Rosuvastatin udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om det udskilles i mælken hos
mennesker (se pkt. 4.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget undersøgelser af rosuvastatins indflydelse på evnen til at føre bil og
betjene maskiner. Baseret på dets farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt at
rosuvastatin påvirker denne evne. Der bør tages hensyn til, at der kan forekomme
svimmelhed under behandlingen.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Bivirkningerne ved rosuvastatin er generelt milde og forbigående. I kontrollerede kliniske
forsøg måtte færre end 4% af de patienter, som fik rosuvastatin, udgå af forsøget på grund
af bivirkninger.
Tabel over bivirkninger
Følgende tabel, som er baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring opnået
efter markedsføring, viser bivirkningsprofilen for rosuvastatin. De nedenfor angivne
bivirkninger er klassificeret efter hyppighed og systemorganklasse (SOC).
Hyppigheden af bivirkningerne opdeles efter følgende konvention: Almindelig (≥1/100 til
<1/10); Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 og <1/1.000); Meget
sjælden (<1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Tabel 2. Bivirkninger baseret på data fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring
Systemorgan-
klasse
Almindelig
Ikke
almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Blod og
lymfesystem
Trombo-
cytopeni
Immunsystemet
Overfølsom-
heds-
reaktioner,
inklusive
57071_spc.docx
Side 12 af 22
Systemorgan-
klasse
Almindelig
Ikke
almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
angioødem
Det endokrine
system
Diabetes
mellitus
Psykiske
forstyrrelser
Depression
Nervesystemet
Hovedpine
Svimmel-
Polyneuropati
Hukommelses-
Perifer
neuropati
Søvn-
forstyrrelser
(inklusiv
insomni og
mareridt)
Luftveje, thorax
og mediastinum
Hoste
Dyspnø
Mave-tarm-
kanalen
Obstipation
Kvalme
Abdomi-
nalsmerter
Pancreatitis
Diarré
Lever og
galdeveje
Forhøjede
hepatiske
transami-
naser
Gulsot
Hepatitis
Hud og
subkutane væv
Kløe
Udslæt
Urticaria
Stevens-
Johnson
syndrom
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Myalgi
Myopati
(inklusive
myositis)
Rhabdomyo-
lyse
Artralgi
Immun-
medieret
nekroti-
serende
myopati
Senelidelser,
undertiden
kompliceres
af seneruptur
Nyrer og
urinveje
Hæmaturi
Det
reproduktive
system og
mammae
Gynækomasti
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations
-stedet
Asteni
Ødem
Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fasteglucose ≥ 5,6 mmol/l,
BMI >30 kg/m
, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i anamnesen).
57071_spc.docx
Side 13 af 22
Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der tendens til at
bivirkningshyppigheden er dosisafhængig.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Nyrepåvirkninger
Der er observeret proteinuri, påvist ved sticktest og af hovedsagelig tubulær oprindelse,
hos patienter behandlet med rosuvastatin. Skift i urinprotein fra “ingen” eller “spor” til “+
+” eller mere, sås hos <1% af patienter, på et eller andet tidspunkt under behandlingen,
med 10 og 20 mg og hos ca. 3% af patienter behandlet med 40 mg. En mindre stigning i
skift fra “ingen” eller “spor” til ”+” blev observeret med dosis på 20 mg. I de fleste tilfælde
reduceres eller forsvinder proteinuri spontant ved fortsat behandling. Gennemgang af data
fra kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring har til dato ikke vist kausal
sammenhæng mellem proteinuri og akut eller progressiv nyresygdom.
Hæmaturia er observeret hos patienter behandlet med rosuvastatin, og data fra kliniske
forsøg viser at forekomsten er lav.
Påvirkninger af skeletmuskulaturen
Der er rapporteret om påvirkninger af skeletmuskulaturen, f.eks. myalgi, myopati (inklusiv
myositis) og i sjældne tilfælde rhabdomyolyse med og uden akut nyresvigt, hos patienter
behandlet med rosuvastatin i alle doser, men specielt med doser >20 mg.
Hos patienter behandlet med rosuvastatin er der set en dosisafhængig øgning i CK
niveauer; de fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående. Hvis CK niveauer
er forhøjede (>5xULN) bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).
Leverpåvirkning
Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, er der hos et lille antal patienter,
behandlet med rosuvastatin, set en dosisrelateret stigning i transaminaser; de fleste tilfælde
var milde, asymptomatiske og forbigående.
Følgende bivirkninger er rapporteret i forbindelse med nogle statiner:
Seksuel dysfunktion
Sjældne tilfælde at interstinal lungesygdom, specielt ved langtidsbehandling (se pkt.
4.4).
Rapporteringshyppigheden for rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige
leverpåvirkninger (hovedsagelig i form af stigning i levertransaminaser) er højere ved 40
Pædiatrisk population
En stigning i kreatinkinase >10xULN og muskelsymptomer efter motion eller øget fysisk
aktivitet blev observeret hyppigere i et 52-ugers klinisk forsøg med børn og unge,
sammenlignet med voksne (se pkt. 4.4). I andre tilfælde var sikkerhedsprofilen for
rosuvastatin den samme hos børn og unge, som hos voksne.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
57071_spc.docx
Side 14 af 22
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S.
Websted: www.meldenbivirkning.dk
dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der findes ingen særlig behandling ved overdosering. I tilfælde af overdosering bør
patienten behandles symptomatisk og der bør tages nødvendige understøttende
forholdsregler. Leverfunktion og CK niveauer bør monitoreres. Det er usandsynligt, at
hæmodialyse har en gavnlig virkning.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 10 AA 07. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det
hastighedsbegrænsende enzym, som omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A til
mevalonat, et forstadie til kolesterol. Rosuvastatins primære virkningssted er leveren,
målorganet for kolesterolsænkning.
Rosuvastatin øger antallet af lever-LDL receptorer på celleoverfladen og fremmer dermed
optagelse og katabolisering af LDL samt hæmmer syntesen af VLDL i leveren, hvorved
det totale antal af VLDL og LDL partikler reduceres.
Farmakodynamiske virkninger
Rosuvastatin reducerer forhøjet LDL-kolesterol, total kolesterol og triglycerider og øger
HDL kolesterol. Det sænker også ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øger ApoA-
I (se Tabel 3). Rosuvastatin sænker også forholdene LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C og
nonHDL-C/HDL-C samt ApoB/ApoA-I.
57071_spc.docx
Side 15 af 22
Tabel 3: Dosisrespons hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (type IIa og
IIb) (justeret gennemsnitsændring fra baseline i procent)
Dosis
Anta
l
LDL-
C
Total-
C
HDL-
C
T
G
nonHDL-
C
Apo
B
ApoA-
I
Placeb
Terapeutisk effekt opnås indenfor 1 uge efter behandlingens start og 90% af det maksimale
respons opnås på 2 uger. Det maksimale respons opnås normalt på 4 uger og opretholdes
derefter.
Klinisk effekt og sikkerhed
Rosuvastatin er effektivt hos voksne med hyperkolesterolæmi med eller uden
hypertriglyceridæmi, uafhængigt af race, køn eller alder samt i specielle populationer
såsom diabetikere eller patienter med familiær hyperkolesterolæmi.
Poolet fase III data har vist, at rosuvastatin er effektivt til behandling af størstedelen af
patienter med type IIa og IIb hyperkolesterolæmi (gennemsnits-baseline LDL-C ca. 4,8
mmol/l) til anerkendte European Atherosclerosis Society guideline mål (EAS; 1998); ca.
80% af de patienter, som blev behandlet med rosuvastatin 10 mg nåede EAS målet for
LDL-C niveauer (<3 mmol/l).
I en stor undersøgelse af patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi fik
435 patienter rosuvastatin fra 20 mg til 80 mg i et force-titreringsdesign. Samtlige doser
viste en gavnlig virkning på lipidparametre og behandlingsmål. Efter titrering til en daglig
dosis på 40 mg (12 ugers behandling) var LDL-C reduceret med 53%. 33% af patienterne
nåede EAS guideline-målene for LDL-C niveauer (<3 mmol/l).
I et force-titrerings open label studie blev 42 patienter med homozygot familiær
hyperkolesterolæmi evalueret for deres respons på 20-40 mg rosuvastatin. I den samlede
population var middel LDL-C reduktionen på 22%.
I kliniske undersøgelser med et begrænset antal patienter har rosuvastatin vist en additiv
effekt i sænkning af triglycerider når det bruges i kombination med fenofibrat og i øgning
af HDL-C niveauer i kombination med niacin (se pkt. 4.4).
I et multi-center, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret klinisk studie (METEOR), blev 984
patienter mellem 45 og 70 år med lav risiko for koronar hjertesygdom (defineret som
Framingham risiko <10% over 10 år), med et gennemsnitlig LDL-C på 4,0 mmol/l (154,5
mg/dl), men med subklinisk aterosklerose (påvist ved Carotid Intima Media Thickness)
randomiseret til 40 mg rosuvastatin en gang daglig eller placebo i 2 år. Sammenlignet med
placebo nedsatte rosuvastatin signifikant hastigheden af progressionen af den maximale
CIMT for de 12 carotide arteriesegmenter med -0,0145 mm/år [95% konfidensinterval –
0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Ændringen fra baseline var -0,0014 mm/år (-0,12%/år (ikke
signifikant)) for rosuvastatin sammenlignet med en progression på +0,0131 mm/år
(1,12%/år (p<0,0001)) for placebo. Der er endnu ikke vist en direkte korrelation mellem
57071_spc.docx
Side 16 af 22
nedsættelse af CIMT og reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser. Populationen
som blev undersøgt i METEOR er i lavrisikogruppen for koronar hjertesygdom og
repræsenterer ikke målpopulationen for rosuvastatin 40 mg. En dosis på 40 mg bør kun
ordineres til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for hjertekarsygdom
(se pkt. 4.2).
I JUPITER-forsøget (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An
Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) blev effekten af rosuvastatin, på forekomsten
af større aterosklerotiske kardiovaskulære hændelser, vurderet hos 17.802 mænd (≥ 50 år)
og kvinder (≥ 60 år).
Studiets deltagere blev randomiseret til placebo (n=8901) eller rosuvastatin 20 mg en gang
daglig (n=8901), og de blev fulgt i gennemsnitligt 2 år.
Koncentrationen af LDL-kolesterol blev reduceret med 45% (p<0,001) i
rosuvastatingruppen sammenlignet med placebogruppen.
I en post-hoc-analyse af en undergruppe af forsøgspersoner med høj risiko, en
Framingham-risikoscore ved baseline på > 20%, (1.558 forsøgspersoner) var der en
signifikant reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og
myokardieinfarkt (p=0,028) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den absolutte
risikoreduktion i hændelseshyppigheden pr. 1.000 patientår var 8,8. Den samlede mortalitet
var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,193). I en post-hoc-analyse af en undergruppe af
høj-risko forsøgspersoner (ialt 9.302 forsøgspersoner) med en SCORE-risiko ved baseline
på > 5% (ekstrapoleret for at inkludere forsøgspersoner over 65 år) var der en signifikant
reduktion i det kombinerede endpoint af kardiovaskulær død, slagtilfælde og
myokardieinfarkt (p=0,0003) ved rosuvastatinbehandling i forhold til placebo. Den
absolutte risikoreduktion af hændelseshyppigheden var 5,1 pr. 1.000 patientår. Den
samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (p=0,076).
I JUPITER-studiet ophørte 6,6% af rosuvastatin- og 6,2% af placeboforsøgspersoner med
at bruge forsøgsmedicinen på grund af en bivirkning. De mest almindelige bivirkninger,
der førte til seponering af behandlingen, var: myalgi (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo),
mavesmerter (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) og udslæt (0,02% rosuvastatin, 0,03%
placebo). De mest almindelige bivirkninger, der forekom med samme eller højere
hyppighed end ved placebo-behandling, var urinvejsinfektion (8,7% rosuvastatin, 8,6%
placebo), nasofaryngit (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), rygsmerter (7,6% rosuvastatin,
6,9% placebo) og myalgi (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).
Pædiatrisk population
I et dobbelt-blindet, randomiseret, placebo-kontrolleret 12 ugers multicenterstudie (n=176,
97 drenge og 79 piger) efterfulgt af en 40-ugers (n=173, 96 drenge og 77 piger) open-label
dosistitreringsfase for rosuvastatin fik patienter i alderen 10-17 år (Tanner Stage II-V,
kvinder mindst ét år efter menarche) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi,
rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo daglig i 12 uger, hvorefter alle fik rosuvastatin
daglig i 40 uger. Ved inklusionen i forsøget var ca. 30% af patienterne 10-13 år og ca.
17%, 18%, 40% og 25% var henholdsvis på Tanner Stage II, III, IV og V.
LDL-C blev reduceret med 38,3%, 44,6% og 50,0% ved henholdsvis rosuvastatin 5, 10 og
20 mg sammenlignet med 0,7% ved placebo.
57071_spc.docx
Side 17 af 22
Efter 40 ugers open-label-titrering til dosismålet ved doser på op til maksimalt 20 mg en
gang daglig havde 70 ud af 173 patienter (40,5%) opnået LDL-C-målet på under 2,8
mmol/l.
Efter 52 ugers forsøgsbehandling blev der ikke registreret nogen påvirkning af vækst,
vægt, BMI eller kønsmodning (se pkt. 4,4). Dette studie (n=176) egnede sig ikke til
sammenligning af sjældne bivirkninger.
Rosuvastatin blev også undersøgt hos 198 børn i alderen 6 til 17 år (88 drenge og 110
piger, Tanner Stage < II-V) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i et 2-årigt
open-label studie med titrering til dosismål. Startdosis til alle patienter var 5 mg
rosuvastatin en gang daglig. Patienter i alderen 6 til 9 år (n = 64) kunne titreres til en
maksimal dosis på 10 mg en gang daglig, og patienter i alderen 10 til 17 år (n = 134) til en
maksimal dosis på 20 mg en gang daglig.
Efter 24 måneders behandling med rosuvastatin var den gennemsnitlige LS, procentvise
reduktion i LDL-C i forhold til baseline -43% (baseline: 236 mg/dl, måned 24: 133 mg/dl).
I de enkelte aldersgrupper var den gennemsnitlige LS, procentvise reduktion i LDL-C i
forhold til baseline henholdsvis -43% (baseline: 234 mg/dl, måned 24: 124 mg/dl), -45%
(baseline: 234 mg/dl, 124 mg/dl) og -35% (baseline: 241 mg/dl, måned 24: 153 mg/dl) i
aldersgrupperne 6 til <10, 10 til <14 og 14 til <18.
Rosuvastatin 5 mg, 10 mg og 20 mg medførte også statistisk signifikante gennemsnitlige
ændringer i forhold til baseline hvad angik følgende sekundære lipid- og
lipoproteinvariable: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C,
non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Disse ændringer var alle i retning af forbedret
lipidrespons og blev fastholdt over 2 år.
Der blev ikke observeret nogen indvirkning på vækst, vægt, BMI eller kønsmodning efter
24 måneders behandling (se pkt. 4.4).
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge
resultaterne af studier med rosuvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske population
ved behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, primær kombineret (blandet)
dyslipidæmi og ved forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information
om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Maksimale plasmakoncentrationer af rosuvastatin opnås ca. 5 timer efter oral
administration. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 20%.
Fordeling
Rosuvastatin optages hovedsagelig i leveren, det primære organ for kolesterolsyntese og
LDL-C clearance. Rosuvastatins fordelingsvolumen er ca. 134 l. Omkring 90% af
rosuvastatin er bundet til plasmaproteiner, hovedsagelig til albumin.
Biotransformation
Rosuvastatin gennemgår begrænset metabolisering (ca. 10%). In vitro metabolisme
undersøgelser med humane hepatocytter indikerer at rosuvastatin er et ringe substrat for
57071_spc.docx
Side 18 af 22
cytochrom P450-baseret metabolisme. CYP2C9 var det primære isoenzym involveret og
2C19, 3A4 og 2D6 var involveret i mindre grad. De identificerede hovedmetabolitter er N-
desmethyl og laktonmetabolitter. N-desmethyl metabolitten er ca. halvt så aktiv som
rosuvastatin hvorimod laktonformen betragtes som klinisk inaktiv. Rosuvastatin står for
mere end 90% af den cirkulerende HMG-CoA-reduktase aktivitet.
Elimination
Ca. 90% af rosuvastatindosis udskilles uomdannet i fæces (bestående af absorberet og
uabsorberet aktivt stof) og den resterende del i urinen. Ca. 5% udskilles uomdannet i
urinen. Plasma-eliminationshalveringstiden er ca. 19 timer. Eliminationshalveringstiden
stiger ikke ved højere doser. Den geometriske middelplasmaclearance er ca. 50 liter/time
(variationskoefficient 21,7%). Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere involverer
rosuvastatins leveroptagelse membrantransporteren OATP-C. Denne transporter er vigtig
for rosuvastatins leverelimination.
Linearitet/non-linearitet
Rosuvastatins systemiske eksponering stiger proportionelt med dosis. Der ses ingen
ændringer i farmakokinetiske parametre efter gentagne daglige doser.
Særlige populationer
Alder og køn
Alder og køn har ingen klinisk relevant effekt på rosuvastatins farmakokinetik hos voksne.
Rosuvastatins farmakokinetik hos børn og unge med heterozygot familiær
hyperkolesterolæmi var den samme, som hos voksne frivillige (se ”Pædiatrisk population”
herunder).
Race
Farmakokinetiske studier viser en ca. fordoblet stigning i median AUC og C
asiatiske patienter (japanere, kinesere, filippinere, vietnamesere og koreanere)
sammenlignet med kaukasiere; asiatisk-indiske patienter viser en ca. 1,3 gange stigning i
median AUC og C
. En farmakokinetisk populationsanalyse viste ikke nogen klinisk
relevant farmakokinetisk forskel blandt kaukasiere og sorte grupper.
Nedsat nyrefunktion
I en undersøgelse hos individer med varierende grad af nedsat nyrefunktion, havde mild til
moderat nyresygdom ingen indflydelse på rosuvastatins eller N-desmethyl-metabolittens
plasmakoncentration. Hos individer med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min) sås
en 3 gange stigning i plasmakoncentration og en 9 gange stigning i koncentrationen af N-
desmethyl-metabolitten sammenlignet med raske frivillige. Rosuvastatins steady-state
plasmakoncentrationer hos patienter i hæmodialyse var ca. 50% større sammenlignet med
raske frivillige.
Nedsat leverfunktion
I en undersøgelse hos individer med varierende grad af nedsat leverfunktion, sås intet tegn
på en øget eksponering af rosuvastatin hos individer med Child-Pugh score på 7 eller
derunder. Dog viste to individer med Child-Pugh score på 8 og 9 en stigning i systemisk
eksponering, som var mindst fordoblet sammenlignet med individer med lavere Child-
Pugh score. Der er ingen erfaring hos individer med Child-Pugh score over 9.
57071_spc.docx
Side 19 af 22
Genetiske polymorfismer
Fordeling af HMG-CoA-reduktasehæmmere, inklusiv rosuvastatin, involverer OATP1B1-
og BCRP-transportproteiner. Hos patienter med SLCO1B1 (OATP1B1)- og/eller ABCG2
(BCRP)-genetiske polymorfismer er der risiko for forhøjet rosuvastatineksponering.
Individuelle polymorfismer af SLCO1B1 c.521CC og ABCG2 c.421AA er forbundet med
en højere rosuvastatineksponering (AUC) sammenlignet med SLCO1B1 c.521TT- eller
ABCG2 c.421CC-genotyperne. Denne specifikke genotype er ikke fastslået i klinisk praksis,
men det anbefales, at patienter, som vides at have disse typer polymorfismer, behandles med
en lavere daglig dosis rosuvastatin.
Pædiatrisk population
To farmakokinetiske studier med rosuvastatin (givet som tabletter) hos pædiatriske
patienter i alderen 10-17 år eller 6-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (ialt
214 patienter) viste, at eksponeringen hos pædiatriske patienter tilsyneladende er
sammenlignelig med eller lavere end eksponeringen hos voksne patienter.
Rosuvastatineksponeringen var forudsigelig med hensyn til dosis og tid over en 2-årig
periode.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker baseret på konventionelle
undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitets-potentiale.
Specifikke tests for påvirkning af hERG er ikke blevet undersøgt. Bivirkninger, som ikke
blev set i kliniske studier, men som blev set hos dyr ved eksponeringsniveauer lignende
kliniske eksponeringsniveauer, var følgende: I gentagen-dosis toksicitets-studier blev der
observeret histopatologiske leverforandringer, som sandsynligvis skyldes den
farmakologiske virkning af rosuvastatin, hos mus og rotter og i mindre grad hos hunde
med påvirkning af galdeblæren, men ikke hos aber. Derudover blev der, ved højere doser,
observeret testikeltoksicitet hos aber og hunde. Reproduktionstoksicitet var evident hos
rotter ved maternelt toksiske doser, hvor systemiske eksponeringer var adskillige gange
højere end det terapeutiske eksponeringsniveau, med reducerede størrelser af kuld,
kuldvægt og overlevelse af ungerne.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Lactose, vandfri
Mikrokrystallinsk cellulose
Crospovidon (type A)
Magnesiumsterat
Silica, kolloid vandfri
57071_spc.docx
Side 20 af 22
Tabletovertræk
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talcum
Kun i 5 mg og 15 mg: Jernoxid, rød (E172)
Kun i 10 mg og 40 mg: Jernoxid, gul (E172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.
Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blister OPA/Alu/PVC-Alu-folie), i æske
Pakningsstørrelser: 28 stk.
Perforeret enkeltdosisblister OPA/Alu/PVC-Alu-folie, i æske
Pakningsstørrelser: 28×1 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
KRKA d.d. Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenien
Repræsentant
KRKA Sverige AB
Göta Ark 175
Medborgarplatsen 25
118 72 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
5 mg:
57067
10 mg:
57068
15 mg:
57069
20 mg:
57070
57071_spc.docx
Side 21 af 22
30 mg:
57071
40 mg:
57072
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
21. december 2016
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
57071_spc.docx
Side 22 af 22
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
7-12-2018

Magnesium citrate malate as a source of magnesium added for nutritional purposes to food supplements
Published on: Thu, 06 Dec 2018 The present scientific opinion deals with the assessment of the bioavailability of magnesium, from the proposed nutrient source, magnesium citrate malate (MgCM), when added for nutritional purposes to food supplements. MgCM is a mixed salt consisting of magnesium cations and citrate and malate anions, and with a magnesium content of 12–15%. MgCM is proposed to be used in food supplements that are intended to provide up to 300–540 mg/day magnesium. The data provided demonst...
Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications
29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds
Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...
Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications
26-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Zenon, Suvezen, Ezetimibe / rosuvastatin, Therapeutic area: Cardiovascular diseases
Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal
25-7-2018
![Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Calcium, N,N'-1,2-ethanediylbis[N-[[3-(hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methyl]glycine] manganese complexes, Therapeutic area: Other/Oncology](/web/assets/global/img/flags/eu.png)
Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Calcium, N,N'-1,2-ethanediylbis[N-[[3-(hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methyl]glycine] manganese complexes, Therapeutic area: Other/Oncology
Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal
19-6-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Rosuvastatin / ezetimibe, Therapeutic area: Cardiovascular diseases
Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal
19-12-2008

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)
The Danish Medicines Agency's assessment of the future reimbursement status of the dihydropyridine calcium antagonists (C08CA) were submitted for consultation with 11 November 2008 as the consultation deadline.
Danish Medicines Agency
29-10-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA
The Danish Medicines Agency has assessed the question of the future reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA (dihydropyridine calcium channel blockers) which are used for the treatment of cardiovascular diseases.
Danish Medicines Agency
8-9-2008

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee
The Danish Medicines Agency has asked the Reimbursement Committee to reassess the reimbursement status of medicinal products authorised for marketing in Denmark in the ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).
Danish Medicines Agency
14-2-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases
Following a request from the Danish Medicines Agency, the Reimbursement Committee has reassessed the reimbursement status for medicinal products authorised for marketing in Denmark in ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).
Danish Medicines Agency
29-1-2019

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): atorvastatin (calcium trihydrate),Perindopril (arginine),indapamide, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0333/2018
Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): atorvastatin (calcium trihydrate),Perindopril (arginine),indapamide, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0333/2018
Europe - EMA - European Medicines Agency
18-1-2019

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Omega-3-acid ethyl esters 90 / rosuvastatin (calcium), decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0309/2018
Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Omega-3-acid ethyl esters 90 / rosuvastatin (calcium), decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0309/2018
Europe - EMA - European Medicines Agency
18-1-2019

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Acetylsalicylic acid / rosuvastatin (calcium) / perindopril (tert-butylamine) / indapamide (hemihydrate), decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0311/2018
Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Acetylsalicylic acid / rosuvastatin (calcium) / perindopril (tert-butylamine) / indapamide (hemihydrate), decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0311/2018
Europe - EMA - European Medicines Agency
18-12-2018

Calcium chloride / glutamic acid / glutathione / histidine / lactobionic acid / magnesium chloride / mannitol / potassium chloride / sodium hydroxide: List of nationally authorised medicinal products - PSUSA/00010390/201801
Calcium chloride / glutamic acid / glutathione / histidine / lactobionic acid / magnesium chloride / mannitol / potassium chloride / sodium hydroxide: List of nationally authorised medicinal products - PSUSA/00010390/201801
Europe - EMA - European Medicines Agency
14-12-2018

Referral: Fosfomycin-containing medicinal products, fosfomycin calcium, fosfomycin disodium, fosfomycin sodium, fosfomycin trometamol, Article 31 referrals, Procedure started, 13/12/2018
Referral: Fosfomycin-containing medicinal products, fosfomycin calcium, fosfomycin disodium, fosfomycin sodium, fosfomycin trometamol, Article 31 referrals, Procedure started, 13/12/2018
Europe - EMA - European Medicines Agency
27-11-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Fibrinogen,thrombin,aprotinin,calcium chloride, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0199/2018
Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Fibrinogen,thrombin,aprotinin,calcium chloride, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0199/2018
Europe - EMA - European Medicines Agency