Rivaroxaban "Sandoz"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Rivaroxaban "Sandoz" 20 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 20 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Rivaroxaban "Sandoz" 20 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58584
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

4. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Rivaroxaban "Sandoz", filmovertrukne tabletter 15 mg og 20 mg

0.

D.SP.NR.

30504

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rivaroxaban "Sandoz"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Rivaroxaban "Sandoz" 15 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 15 mg rivaroxaban.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 42,749 mg lactose (som monohydrat), se pkt. 4.4.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,114 mg sunset yellow (E 110).

Rivaroxaban "Sandoz" 20 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg rivaroxaban.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 56,999 mg lactose (som monohydrat), se pkt. 4.4.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,720 mg sunset yellow (E 110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tabletter)

Rivaroxaban "Sandoz" 15 mg filmovertrukne tabletter

Lys orangefarvede, runde, bikonvekse filmovertrukne, mærket med ”15” på den ene side

og en diameter på 6 mm.

Rivaroxaban "Sandoz" 20 mg filmovertrukne tabletter

Orangefarvede, runde, bikonvekse filmovertrukne, mærket med ”20” på den ene side og

en diameter på 7 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

58584_spc.docx

Side 1 af 28

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med ikke-valvulær

atrieflimren med én eller flere risikofaktorer som f.eks. kongestiv hjerteinsufficiens,

hypertension, alder ≥ 75 år, diabetes mellitus, tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral

iskæmi (TCI/TIA).

Behandling af dyb venetrombose (DVT) og pulmonær emboli (PE), samt forebyggelse af

recidiverende DVT og PE hos voksne (se pkt. 4.4 vedrørende hæmodynamisk ustabile

patienter med lungeemboli).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli

Den anbefalede dosis er 20 mg én gang daglig, hvilket samtidig er anbefalet maksimal

dosis.

Behandling med rivaroxaban bør fortsættes langsigtet, forudsat fordelen ved forebyggelse

af apopleksi og systemisk emboli overstiger risikoen ved blødning (se pkt. 4.4).

Hvis patienten kommer til at springe en dosis rivaroxaban over, skal patienten tage denne

dosis øjeblikkeligt og fortsætte næste dag med den anbefalede daglige dosis. Patienten må

ikke tage dobbelt dosis som erstatning for en oversprunget dosis.

Behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE

Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange daglig i

de første tre uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og

PE med 20 mg én gang daglig som vist i nedenstående skema.

Doseringsskema

Maksimal daglig dosis

Dag 1-21

15 mg to gange daglig

30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang daglig

20 mg

Behandlingens varighed skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen

ved behandling mod risikoen for blødning (se pkt. 4.4). En kort behandlingsvarighed

(mindst 3 måneder) bør være baseret på midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt kirurgisk

indgreb, traume, immobilisering), og en lang behandlingsvarighed bør være baseret på

permanente risikofaktorer eller idiopatisk DVT eller PE.

Såfremt en dosis overspringes i den indledende behandlingsfase (dag 1-21) med 15 mg to

gange daglig, skal patienten straks tage Rivaroxaban "Sandoz" for at sikre en dosis på 30

mg Rivaroxaban "Sandoz" per dag. I dette tilfælde er det i orden at tage to 15 mg tabletter

på én gang. Næste dag skal patienten fortsætte med den ordinerede dosering på 15 mg to

gange daglig.

Såfremt en dosis overspringes i den fortsatte behandlingsfase med én tablet én gang daglig

(fra og med dag 22), skal patienten straks tage Rivaroxaban "Sandoz". Næste dag skal

patienten fortsætte med den ordinerede dosering på én tablet én gang daglig. Patienten må

ikke tage dobbelt dosis for et indhente en oversprunget dosis.

58584_spc.docx

Side 2 af 28

Skift fra vitamin-K-antagonister (VKA) til Rivaroxaban "Sandoz"

For patienter, der behandles for at forebygge apopleksi og systemisk emboli, skal VKA-

behandlingen seponeres, og Rivaroxaban "Sandoz"-behandlingen indledes, så snart INR

(International Normalized Ratio)-værdien er ≤ 3,0.

For patienter, der behandles for DVT, PE og forebyggelse af recidiv, skal VKA-

behandlingen seponeres, og Rivaroxaban "Sandoz"-behandlingen indledes, så snart INR ≤

2,5.

Når patienter skifter fra VKA til rivaroxaban vil der optræde en falsk stigning i INR-

værdien efter indtagelse af rivaroxaban. INR er ikke et pålideligt mål for rivaroxaban

antikoagulerende aktivitet og bør derfor ikke benyttes (se pkt. 4.5).

Skift fra rivaroxaban til vitamin-K-antagonister (VKA)

Der er risiko for utilstrækkelig antikoagulation under skiftet fra rivaroxaban til VKA.

Tilstrækkelig, kontinuerlig antikoagulation skal sikres under skift fra et antikoagulans til et

andet. Det skal bemærkes, at rivaroxaban kan medføre forhøjet INR.

Hos patienter, der skifter fra rivaroxaban til VKA, skal VKA gives sideløbende, indtil INR

≥ 2,0. I de første to dage af skifteperioden skal standard-initialdosis af VKA benyttes,

hvorefter VKA doseres ud fra INR-målinger. I den periode, hvor patienten tager både

rivaroxaban og VKA, bør INR tidligst måles 24 timer efter den seneste dosis rivaroxaban,

men før den næste dosis. 24 timer efter seponering af rivaroxaban er det atter muligt at

foretage pålidelige INR-målinger (se pkt. 4.5 og 5.2).

Skift fra parenterale antikoagulantia til rivaroxaban

For patienter, der aktuelt tager et parenteralt antikoagulans, skal det parenterale

antikoagulans seponeres og Rivaroxaban "Sandoz" startes op 0-2 timer før det tidspunkt,

hvor den næste planlagte administration af det parenterale lægemiddel (f.eks.

lavmolekylært heparin) skulle have fundet sted, eller på tidspunktet for seponering af et

kontinuerligt administreret parenteralt lægemiddel (f.eks. intravenøs ufraktioneret heparin).

Skift fra rivaroxaban til parenterale antikoagulantia

Første dosis af det parenterale antikoagulans administreres på tidspunktet for næste

planlagte administration af Rivaroxaban "Sandoz".

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data for patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 15-29 ml/min), og disse data indikerer, at plasmakoncentrationerne af

rivaroxaban stiger signifikant hos denne patientgruppe. Rivaroxaban "Sandoz" skal derfor

anvendes med forsigtighed hos disse patienter. Rivaroxaban "Sandoz" anbefales ikke til

patienter med kreatininclearance < 15 ml/min (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller

svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) anbefales følgende dosering:

-

Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med ikke-valvulær

atrieflimren er den anbefalede dosis 15 mg én gang daglig (se pkt. 5.2).

-

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og

PE: Patienten skal behandles med 15 mg to gange daglig i de første tre uger.

58584_spc.docx

Side 3 af 28

Derefter er den anbefalede dosis 20 mg én gang daglig. Dosisreduktion fra 20 mg én

gang daglig til 15 mg én gang daglig bør overvejes, hvis det vurderes, at patientens

risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT.

Anbefalingen af brug af 15 mg er baseret på farmakokinetisk modellering og er ikke

undersøgt klinisk (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 50- 80 ml/min, se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Rivaroxaban "Sandoz" er kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet

med koagulationsdefekt og en klinisk relevant blødningsrisiko, herunder cirrosepatienter

med Child-Pugh B og C (se pkt. 4.3 og 5.2).

Ældre population

Ingen dosisjustering (se pkt. 5.2).

Legemsvægt

Ingen dosisjustering (se pkt. 5.2).

Køn

Ingen dosisjustering (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Rivaroxabans sikkerhed og virkning hos børn fra 0 til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data, og derfor anbefales Rivaroxaban "Sandoz" ikke til børn eller unge under 18 år.

Patienter, der skal kardioverteres

Behandling med Rivaroxaban "Sandoz" kan initieres eller fortsættes hos patienter, der får

behov for kardiovertering. For så vidt angår transøsofageal ekkokardiografi (TEE)-guidet

kardiovertering hos patienter, der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia, skal

Rivaroxaban "Sandoz"-behandlingen startes mindst 4 timer før kardioverteringen for at

sikre tilstrækkelig antikoagulation (se pkt. 5.1 og 5.2). For alle patienters vedkommende

skal det så vidt muligt inden kardioverteringen bekræftes, at patienten har taget

Rivaroxaban "Sandoz" som foreskrevet. Beslutning om iværksættelse af behandling og

behandlingsvarighed skal træffes under hensyntagen til de fastlagte anbefalinger

vedrørende antikoagulerende behandling hos patienter, der skal kardioverteres.

Patienter med ikke-valvulær atrieflimren, som gennemgår PCI (perkutan koronar

intervention) med indsat stent

Der er begrænset erfaring med en reduceret dosis på 15 mg rivaroxaban én gang daglig

(eller 10 mg rivaroxaban én gang daglig hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

[kreatininclearance 30-49 ml/min]) i tillæg til en P2Y12-hæmmer i maksimalt 12 måneder

hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren, som kræver oral antikoagulation og som

gennemgår PCI med indsat stent (se pkt. 4.4 og 5.1).

Administration

Oral anvendelse.

Tabletterne skal tages sammen med mad (se pkt. 5.2).

58584_spc.docx

Side 4 af 28

Til patienter, der ikke er i stand til at sluge hele tabletter, kan Rivaroxaban "Sandoz"

tabletter administreres oralt ved at knuse tabletten og blande den med vand eller æblemos

umiddelbart før indtagelse. Administration af knuste Rivaroxaban "Sandoz" 15 mg eller 20

mg filmovertrukne tabletter skal straks efterfølges af mad.

Den knuste rivaroxaban tablet kan også gives via en mavesonde, når det er blevet

bekræftet, at sonden er placeret korrekt. Den knuste tablet administreres i en smule vand

via en mavesonde, hvorefter sonden skal skylles med vand. Administration af knuste

Rivaroxaban "Sandoz" 15 mg eller 20 mg filmovertrukne tabletter, skal straks efterfølges

af enteral ernæring (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Aktiv, klinisk signifikant blødning.

Læsion eller tilstand, hvis den betragtes som værende af betydelig risiko for svær blødning.

Dette kan omfatte nuværende eller nylige ulcerationer i mave-tarm-kanalen, tilstedeværelse

af maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige cerebrale eller spinale skader, nyligt

gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte og

mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurismer eller større

intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter.

Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH),

lavmolekylære hepariner (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivater (fondaparinux

etc.), orale antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban etc.), bortset fra i de

specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulantionsbehandling (se pkt. 4.2), eller når

UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent

(se pkt. 4.5).

Leversygdom, der er forbundet med koagulationsdefekt og en klinisk relevant

blødningsrisiko, herunder cirrosepatienter med Child-Pugh B og C (se pkt. 5.2).

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sædvanlig klinisk antikoagulationsovervågning anbefales i hele behandlingsperioden.

Blødningsrisiko

Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Rivaroxaban "Sandoz", overvåges

nøje for tegn på blødning. I tilfælde med øget risiko for blødning bør Rivaroxaban

"Sandoz" anvendes med forsigtighed. Behandlingen med Rivaroxaban "Sandoz" bør

afbrydes, hvis der opstår svær blødning.

I kliniske studier sås slimhindeblødninger (f.eks. blødning fra næse, tandkød, mave-tarm-

kanalen, genitalier og urinveje) og anæmi hyppigere under langtidsbehandling med

rivaroxaban i sammenligning med VKA-behandling. Derfor kan det, hvis det skønnes

nødvendigt, være af værdi ud over den kliniske overvågning at undersøge

hæmoglobin/hæmatokrit for at konstatere okkult blødning.

58584_spc.docx

Side 5 af 28

Flere patientgrupper har, som beskrevet nedenfor, øget risiko for blødning. Disse patienter

skal omhyggeligt overvåges for tegn og symptomer på blødningskomplikationer og anæmi

efter indledning af behandlingen (se pkt. 4.8).

Ethvert fald i hæmoglobin eller blodtryk bør medføre søgning efter blødningskilde.

Selvom behandling med rivaroxaban ikke kræver rutinemæssig monitorering af

eksponeringen, kan bestemmelse af rivaroxaban-niveauerne med en kalibreret kvantitativ

test for anti-faktor Xa være anvendelig i specielle situationer, hvor kendskab til

eksponeringen for rivaroxaban kan være en støtte for kliniske beslutninger, f.eks. ved

overdosering og akut kirurgi (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) kan

plasmakoncentrationerne af rivaroxaban være signifikant forhøjet (i gennemsnit 1,6

gange), hvilket kan medføre en øget blødningsrisiko. Rivaroxaban "Sandoz" skal bruges

med forsigtighed til patienter med en kreatininclearance på 15-29 ml/min. Rivaroxaban

"Sandoz" anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min (se pkt. 4.2 og

5.2).

Rivaroxaban skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion, når de

samtidig får andre lægemidler, som øger plasmakoncentrationen af rivaroxaban (se pkt.

4.5).

Interaktion med andre lægemidler

Rivaroxaban "Sandoz" bør ikke anvendes til patienter, der får samtidig systemisk

behandling med azolantimykotika (som f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol og

posaconazol) eller hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir). Disse aktive stoffer er stærke

hæmmere af både CYP3A4 og P-gp og kan derfor øge rivaroxabans plasmakoncentrationer

til et klinisk relevant niveau (i gennemsnit 2,6 gange), hvilket kan resultere i en øget

blødningsrisiko (se pkt. 4.5).

Der skal udvises forsigtighed, hvis patienten samtidig bliver behandlet med lægemidler,

der påvirker hæmostasen, f.eks. non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID),

acetylsalicylsyre og trombocytaggregationshæmmere. Hos patienter, der har risiko for at få

gastrointestinal ulceration, bør passende profylakse overvejes (se pkt. 4.5).

Andre risikofaktorer for blødning

Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget

blødningsrisiko, f.eks. i tilfælde af:

medfødte eller erhvervede blødningsforstyrrelser

ukontrolleret, svær arteriel hypertension

anden gastrointestinal sygdom uden aktiv ulceration, der potentielt kan medføre

blødningskomplikationer (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, øsofagitis, gastritis og

gastroøsefageal refluks)

vaskulær retinopati

bronkiektase eller lungeblødning i anamnesen

Patienter med kunstige hjerteklapper

Sikkerheden og virkningen af rivaroxaban er ikke undersøgt hos patienter med kunstige

hjerteklapper. Der foreligger derfor ingen data, der kan dokumentere, at rivaroxaban 20 mg

(15 mg hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion) giver tilstrækkelig

58584_spc.docx

Side 6 af 28

antikoagulation for denne patientpopulation. Behandling med rivaroxaban frarådes for

disse patienter.

Patienter med ikke-valvulær atrieflimren, som gennemgår PCI med indsat stent

Der foreligger kliniske data fra et interventionsstudie med det primære formål at vurdere

sikkerheden hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren, som gennemgår PCI med indsat

stent. Data for virkningen hos denne patientgruppe er begrænsede (se pkt. 4.2 og 5.1). Der

foreligger ingen data for sådanne patienter med apopleksi/TIA i anamnesen.

Hæmodynamisk ustabile PE-patienter og patienter, der har behov for trombolyse eller

lungeembolektomi

Rivaroxaban anbefales ikke som alternativ til ufraktioneret heparin til patienter med

lungeemboli, som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse

eller lungeembolektomi, da rivaroxabans sikkerhed og virkning ikke er klarlagt i disse

kliniske situationer.

Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur

I forbindelse med neuraksial anæstesi (spinal/epiduralanæstesi) eller spinal/epidural-

punktur, har patienter, som får antitrombotika til forebyggelse af tromboemboliske

komplikationer, risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom, hvilket kan føre til

langvarig eller permanent paralyse.

Risikoen for disse hændelser kan stige ved postoperativ brug af permanent epiduralkateter

eller samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen. Risikoen kan også stige ved

traumatisk eller gentagen epidural- eller spinalpunktur. Patienten skal overvåges hyppigt

for symptomer på neurologisk svækkelse (f.eks. følelsesløshed eller svaghed i benene og

afførings- eller vandladningsforstyrrelser). Hvis der bemærkes neurologisk svækkelse, skal

der øjeblikkeligt stilles en diagnose og iværksættes behandling. Før neuraksial intervention

skal lægen afveje de mulige fordele med risikoen hos patienter, der får antikoagulantia, og

hos patienter, der skal have antikoagulantia til tromboprofylakse. Der er ingen klinisk

erfaring med anvendelse af 15 mg eller 20 mg rivaroxaban i disse situationer.

For at reducere den potentielle blødningsrisiko ved neuraksial (epidural/spinal) anæstesi

eller spinalpunktur hos patienter i behandling med rivaroxaban bør rivaroxabans

farmakokinetiske profil tages i betragtning. Det er bedst at indsætte eller fjerne et epidural-

kateter eller udføre lumbalpunktur, når den antikoagulerende virkning af rivaroxaban

vurderes til at være lav. Det vides imidlertid ikke præcist hvornår en tilstrækkelig lav

antikoagulerende virkning nås hos den enkelte patient.

Ved fjernelse af et epiduralkateter skal der, ud fra generelle farmakokinetiske

karakteristika, gå mindst to gange halveringstiden efter sidste administration af

rivaroxaban, dvs. mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter (se pkt.

5.2). Efter fjernelse af katetret skal der gå mindst 6 timer, før den næste rivaroxaban-dosis

administreres.

Hvis traumatisk punktur forekommer, skal indtagelse af rivaroxaban udskydes i 24 timer.

Dosisanbefaling før og efter invasive indgreb og kirurgi

Såfremt der er behov for invasive indgreb eller kirurgi, skal Rivaroxaban "Sandoz" 15 mg

eller 20 mg så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på den

behandlende læges kliniske vurdering.

Såfremt indgrebet ikke kan udskydes, må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet

for hurtig intervention.

58584_spc.docx

Side 7 af 28

Efter invasive indgreb eller kirurgi skal Rivaroxaban "Sandoz" startes op igen hurtigst

muligt, forudsat patientens kliniske tilstand tillader det, og der efter den behandlende læges

vurdering er sikret tilstrækkelig hæmostase (se pkt. 5.2).

Ældre population

Stigende alder kan øge blødningsrisikoen (se pkt. 5.2).

Dermatologiske reaktioner

Alvorlige hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse

(se pkt. 4.8), er under bivirkningsovervågning efter markedsføring blevet rapporteret i

forbindelse med anvendelsen af rivaroxaban. Patienter ser ud til at have den højeste risiko

for disse bivirkninger i begyndelsen af behandlingen: I de fleste tilfælde indtrådte

bivirkningen inden for de første uger af behandlingen. Rivaroxaban bør seponeres ved

første forekomst af et alvorligt hududslæt (f.eks. spredning, svært udslæt og/eller

blisterdannelse) eller andre tegn på overfølsomhed i forbindelse med slimhindelæsioner.

Oplysninger om hjælpestofferne

Rivaroxaban "Sandoz" indeholder lactose. Derfor bør det ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerance, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Rivaroxaban "Sandoz" indeholder sunset yellow (E110). Dette indholdsstof kan forårsage

allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

CYP3A4- og P-gp-hæmmere

Samtidig indtagelse af rivaroxaban og ketoconazol (400 mg én gang daglig) eller ritonavir

(600 mg to gange daglig) førte til en stigning på 2,6 gange/2,5 gange i det gennemsnitlige

AUC for rivaroxaban og en stigning på 1,7 gange/1,6 gange i den gennemsnitlige C

rivaroxaban med en signifikant stigning i de farmakodynamiske effekter, som kan medføre

øget risiko for blødning. Rivaroxaban bør derfor ikke anvendes til patienter, der får

samtidig systemisk behandling med azolantimykotika som f.eks. ketoconazol, itraconazol,

voriconazol og posaconazol eller hiv-proteasehæmmere. Disse aktive stoffer er stærke

hæmmere af både CYP3A4 og P-gp (se pkt. 4.4).

Aktive stoffer, som er stærke hæmmere af kun én af rivaroxabans udskillelsesveje, enten

CYP3A4 eller P-gp, forventes kun at øge plasmakoncentrationen af rivaroxaban i mindre

udstræknng. F.eks. øgede clarithromycin (500 mg to gange daglig), som betragtes som en

stærk hæmmer af CYP3A4 og en moderat hæmmer af P-gp, middel-AUC for rivaroxaban

med en faktor 1,5 og C

med en faktor 1,4. Denne stigning anses ikke for klinisk relevant.

(For patienter med nedsat nyrefunktion: Se pkt. 4.4).

Erythromycin (500 mg tre gange daglig), som hæmmer CYP3A4 og P-gp i moderat grad,

medførte en stigning på 1,3 gange i det gennemsnitlige AUC og C

for rivaroxaban.

Denne stigning anses ikke for at være klinisk relevant.

Hos personer med let nedsat nyrefunktion medførte erythromycin (500 mg tre gange

daglig) en 1,8 gange forhøjelse i gennemsnitlig rivaroxaban-AUC og en 1,6 gange

forhøjelse i C

sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Hos personer med

moderat nedsat nyrefunktion medførte erythromycin en 2,0 gange forhøjelse i

gennemsnitlig rivaroxaban-AUC og en 1,6 gange forhøjelse i C

, sammenlignet med

58584_spc.docx

Side 8 af 28

personer med normal nyrefunktion. Virkningen af erythromycin og virkningen af nedsat

nyrefunktion er additive (se pkt. 4.4).

Fluconazol (400 mg én gang daglig), der anses for at være en moderat CYP3A4-hæmmer,

medførte en stigning i gennemsnitlig rivaroxaban-AUC med en faktor 1,4 og en stigning i

gennemsnitlig C

med en faktor 1,3. Denne stigning anses ikke for klinisk relevant (for

patienter med nedsat nyrefunktion, se pkt. 4.4).

Da der kun er begrænsede kliniske data vedrørende dronedaron, bør det ikke gives sammen

med rivaroxaban.

Antikoagulantia

Efter kombineret indtagelse af enoxaparin (enkeltdosis på 40 mg) og rivaroxaban

(enkeltdosis på 10 mg) blev der observeret en additiv indvirkning på anti-faktor Xa-

aktiviteten uden yderligere indvirkning på koagulationsparametrene (PT, aPTT).

Enoxaparin påvirkede ikke rivaroxabans farmakokinetik.

På grund af den øgede blødningsrisiko skal der udvises forsigtighed hos patienter, der får

samtidig behandling med andre antikoagulantia (se pkt. 4.3 og 4.4).

NSAID'er/trombocytaggregationshæmmere

Der blev ikke observeret en klinisk relevant forlængelse af blødningstiden efter samtidig

indtagelse af rivaroxaban (15 mg) og 500 mg naproxen. Hos nogle patienter kan der dog

opstå en mere udtalt farmakodynamisk respons.

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig indtagelse af rivaroxaban og 500 mg

acetylsalicylsyre.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivaroxaban (15 mg) og clopidogrel

(initialdosis på 300 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 75 mg), men hos en

undergruppe af patienter blev der observeret en relevant forlængelse af blødningstiden,

som ikke var korreleret med trombocytaggregation, P-selektin eller GPIIb-/IIIa-

receptorniveauerne.

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som får samtidig behandling med NSAID'er

(herunder acetylsalicylsyre) og trombocytaggregationshæmmere, da disse lægemidler

typisk øger blødningsrisikoen (se pkt. 4.4).

Warfarin

Skift af patienter fra vitamin K-antagonisten warfarin (INR 2,0-3,0) til rivaroxaban (20

mg) eller fra rivaroxaban (20 mg) til warfarin (INR 2,0-3,0) øgede protrombintiden/INR

(Neoplastin) mere end additivt (der kan forekomme individuelle INR-værdier på op til 12),

hvorimod virkningerne på aPTT, hæmning af faktor Xa-aktiviteten og endogent

trombinpotentiale var additive.

Såfremt den farmakodynamiske virkning af rivaroxaban ønskes undersøgt i skifteperioden,

kan anti- faktor Xa-aktiviteten, PiCT og Heptest benyttes, idet disse test ikke påvirkes af

warfarin. På dag 4 efter sidste dosis warfarin afspejler samtlige test (herunder PT, aPTT,

hæmning af faktor Xa-aktivitet og ETP) kun effekten af rivaroxaban.

Såfremt den farmakodynamiske virkning af warfarin ønskes undersøgt i skifteperioden,

kan INR- måling benyttes ved rivaroxabans C

(24 timer efter seneste indtagelse af

rivaroxaban), idet denne test på dette tidspunkt påvirkes minimalt af rivaroxaban.

Der er ikke iagttaget nogen farmakokinetisk interaktion mellem warfarin og rivaroxaban.

58584_spc.docx

Side 9 af 28

CYP3A4-induktorer

Samtidig indtagelse af rivaroxaban og den stærke CYP3A4-induktor rifampicin medførte

et fald på ca. 50 % i det gennemsnitlige AUC for rivaroxaban og parallelle reduktioner i

dets farmakodynamiske effekter. Samtidig brug af rivaroxaban og andre stærke CYP3A4-

induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller prikbladet perikon

(hypericum perforatum)) kan også medføre et fald i plasmakoncentrationerne af

rivaroxaban. Samtidig indtagelse af stærke CYP3A4-induktorer bør derfor undgås,

medmindre patienten observeres nøje for tegn og symptomer på trombose.

Anden samtidig behandling

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner, når rivaroxaban blev givet samtidigt med midazolam

(substrat af CYP3A4), digoxin (substrat af P-gp), atorvastatin (substrat af CYP3A4 og P-

gp) eller omeprazol (protonpumpehæmmer). Rivaroxaban hverken hæmmer eller inducerer

væsentlige CYP-isoformer såsom CYP3A4.

Laboratorieparametre

Koagulationsparametrene (f.eks. PT, aPTT, Heptest) påvirkes som forventet af

rivaroxabans virkningsmekanisme (se pkt. 5.1).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Rivaroxabans sikkerhed og virkning hos gravide kvinder er ikke klarlagt. Dyrestudier har

vist reproduktiv toksicitet (se pkt. 5.3). Rivaroxaban er kontraindiceret under graviditet på

grund af den potentielle reproduktionstoksicitet, risikoen for blødning og evidens for, at

rivaroxaban passerer placenta (se pkt. 4.3).

Fertile kvinder bør undgå at blive gravide under behandling med rivaroxaban.

Amning

Rivaroxabans sikkerhed og virkning hos ammende kvinder er ikke klarlagt. Data fra

dyrestudier indikerer, at rivaroxaban udskilles i mælk. Rivaroxaban er derfor

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Det må besluttes enten at afbryde amningen

eller at afbryde/undgå behandlingen.

Fertilitet

Der er ikke foretaget specifikke studier hos mennesker for at evaluere virkningen på

fertiliteten. I et fertilitetsstudie hos han- og hunrotter sås ingen virkninger (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Rivaroxaban "Sandoz" påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Der er set bivirkninger som besvimelse (hyppighed: ikke almindelig) og

svimmelhed (hyppighed: almindelig) (se pkt. 4.8). Patienter, der oplever disse

bivirkninger, bør ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af rivaroxaban er blevet undersøgt i 11 fase III-studier omfattende 32.625

patienter, der fik rivaroxaban (se tabel 1).

58584_spc.docx

Side 10 af 28

Tabel 1: Antal undersøgte patienter, maksimal daglig dosis og behandlingsvarighed i fase III-

studier

Indikation

Antal

patienter*

Maksimal daglig

dosis

Maksimal varighed

af behandlingen

Forebyggelse af venøs tromboemboli

(VTE) hos voksne patienter, der

gennemgår planlagt hofteleds- eller

knæledsalloplastik

6.097

10 mg

39 dage

Forebyggelse af venøs tromboemboli

hos medicinsk syge patienter

3.997

10 mg

39 dage

Behandling af dyb venetrombose

(DVT), PE og forebyggelse af recidiv

4.556

Dag 1-21: 30 mg Fra

og med dag 22: 20

21 måneder

Forebyggelse af apopleksi og systemisk

emboli hos patienter med ikke-valvulær

atrieflimren

7.750

20 mg

41 måneder

Forebyggelse af aterotrombotiske

hændelser hos patienter efter AKS

10.225

Henholdsvis 5 mg

eller 10 mg ved

samtidig

administration med

enten

acetylsalicylsyre eller

acetylsalicylsyre plus

clopidogrel eller

ticlopidin

31 måneder

*Patienter, der har fået mindst én dosis rivaroxaban

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, der fik rivaroxaban, var blødning (se

pkt. 4.4. ’Beskrivelse af udvalgte bivirkninger’ nedenfor). De hyppigst rapporterede

blødninger (≥4 %) var epistaxis (5,9 %) og blødning fra mave-tarm-kanalen (4,2 %).

Hos i alt ca. 67 % af de patienter, der fik mindst én dosis rivaroxaban, blev der indberettet

bivirkninger under behandlingen. Ca. 22 % af patienterne oplevede bivirkninger, der af

investigatorerne vurderedes at være behandlingsrelaterede. Hos patienter, der blev

behandlet med 10 mg rivaroxaban og som fik foretaget hofteleds- eller knæledsalloplastik,

og hos hospitalsindlagte, medicinsk syge patienter optrådte der blødninger hos henholdsvis

ca. 6,8 % og 12,6 % af patienterne og anæmi hos henholdsvis ca. 5,9 % og 2,1 %. Hos

patienter, der blev behandlet med enten 15 mg rivaroxaban to gange daglig og derefter 20

mg én gang daglig til behandling af DVT eller PE, eller med 20 mg rivaroxaban én gang

daglig til forebyggelse af recidiverende DVT og PE, optrådte der blødninger hos ca. 27,8

% af patienterne og anæmi hos ca. 2,2 %. Hos patienter i forebyggende behandling for

apopleksi og systemisk emboli blev der indberettet blødning af enhver type og

sværhedsgrad med en hyppighed på 28 per 100 patient-år og anæmi med en hyppighed på

2,5 per 100 patient-år. Hos patienter, der blev behandlet for at forebygge aterotrombotiske

hændelser efter akut koronarsyndrom (AKS), sås blødning af enhver type og sværhedsgrad

med en hyppighed på 22 per 100 patient-år. Anæmi sås med en hyppighed på 1,4 per 100

patient-år.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Hyppighederne af de bivirkninger, der er indberettet for rivaroxaban, fremgår af tabel 2

nedenfor opdelt efter systemorganklasse (i MedDRA) og hyppighed.

58584_spc.docx

Side 11 af 28

Hyppighed defineres som:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data)

Tabel 2: Samtlige bivirkninger under behandlingen indberettet for patienter i fase

III-studier

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Anæmi (herunder

respektive laboratorie-

parametre)

Trombocytæmi (inkl.

forhøjet trombocyttal)

Immunsystemet

Allergisk reaktion,

allergisk dermatitis

Nervesystemet

Svimmelhed, hovedpine

Cerebral og intrakraniel

blødning, synkope

Øjne

Blødning i øjet (herunder

konjunktiva)

Hjerte

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Hypotension, hæmatom

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis, hæmoptyse

Mave-tarm-kanalen

Gingival blødning,

blødning fra mave- tarm-

kanalen (herunder rektal

blødning), gastrointestinale

og abdominale smerter,

dyspepsi, nausea,

obstipation

, diaré,

opkastning

Mundtørhed

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Gulsot

Hud og subkutane væv

Pruritus (herunder ikke

almindelige tilfælde af

generaliseret pruritus),

udslæt, ekkymose,

kutan og subkutan blødning

Urticaria

Knogler, led, muskler og bindevæv

58584_spc.docx

Side 12 af 28

Ekstremitetssmerter

Hæmartrose

Muskelblødning

Kompartmentsyndrom

sekundært til blødning

Nyrer og urinveje

Blødning i

urogenitalkanalen (herunder

hæmaturi og menoragi

nedsat nyrefunktion

(herunder forhøjet blod-

kreatinin og blod-urinstof)

Nyresvigt/akut nyresvigt

sekundært til blødning,

der er tilstrækkelig til at

medføre hypoperfusion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Feber

, perifert ødem,

nedsat generel styrke og

energi (herunder træthed og

asteni)

Utilpashed

Lokaliseret

ødem

Undersøgelser

Forhøjede

aminotransferaser

Forhøjet bilirubin, forhøjet

basisk serumfosfatase

forhøjet LDH

, forhøjet

lipase

, forhøjet amylase

forhøjet GGT

Stigning i

konjungeret

bilirubin (med

eller uden

samtidig stigning

i ALAT)

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Blødning efter procedurer

(herunder postoperativ

anæmi og blødning fra sår),

kontusion, sårsekretion

Vaskulær

pseudoaneurisme

A: Iagttaget ved forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som

gennemgår elektiv hofte- eller knæalloplastik.

B: Iagttaget ved behandling af DVT, PE og forebyggelse af recidiv som meget almindelig

hos kvinder < 55 år.

C: Iagttaget som ikke almindelig ved forebyggelse af aterotrombotiske hændelser efter

akut koronarsyndrom (efter perkutan koronarintervention)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

På grund af rivaroxabans farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen af rivaroxaban

være forbundet med en øget risiko for okkult eller synlig blødning fra alle væv eller

organer, hvilket kan medføre posthæmoragisk anæmi. Symptomerne og sværhedsgraden

(herunder mulig letal udgang) varierer i forhold til blødningens placering og graden eller

omfanget af blødningen og/eller anæmien (se pkt. 4.9). I de kliniske studier sås

slimhindeblødninger (f.eks. blødning fra næse, tandkød, mave-tarm-kanalen, genitalier og

urinveje) og anæmi hyppigere under langtidsbehandling med rivaroxaban i sammenligning

med VKA-behandling. Ud over den kliniske overvågning kan det derfor være af værdi at

undersøge hæmoglobin/hæmatokrit for at opdage okkult blødning, hvis det skønnes

nødvendigt. Risikoen for blødning kan være øget hos visse patientgrupper, f.eks. hos

patienter med ukontrolleret, svær arteriel hypertension, og/eller som samtidig får anden

behandling, der påvirker hæmostasen (se pkt. 4.4). Menstruationsblødningen kan være

kraftigere og/eller forlænget. Blødningskomplikationer kan optræde som svaghed, bleghed,

svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse, dyspnø og uforklarligt shock. I nogle

tilfælde er der som følge af anæmi set symptomer på kardial iskæmi som f.eks.

brystsmerter eller angina pectoris. Der er for rivaroxaban indberettet kendte

komplikationer sekundære til svær blødning som f.eks. kompartmentsyndrom og nyresvigt

58584_spc.docx

Side 13 af 28

som følge af hypoperfusion. Der skal derfor tages højde for risikoen for blødning, når

tilstanden hos en patient, der får antikoagulans, evalueres.

Observationer efter markedsføring

Nedenstående bivirkninger er efter markedsføringen set i tidsmæssig forbindelse med

anvendelse af rivaroxaban. Hyppigheden af bivirkningerne set efter markedsføringen kan

ikke estimeres.

Immunsystemet: Angioødem og allergisk ødem (i de samlede fase III-studier var disse

bivirkninger ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100)).

Lever og galdeveje: Kolestase, hepatitis (herunder hepatocellulær skade) (i de samlede fase

III-studier var disse bivirkninger sjældne (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)).

Blod og lymfesystem: Trombocytopeni (i de samlede fase III-studier var disse bivirkninger

ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100)).

Hud og subkutane væv: Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse (i de

samlede fase III- studier var disse bivirkninger estimeret til at være meget sjældne

(<1/10.000)).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Der er indberettet sjældne tilfælde af overdosering på op til 600 mg uden

blødningskomplikationer eller andre bivirkninger. Den begrænsede absorption forventes at

medføre en ceiling-effekt uden yderligere stigning i den gennemsnitlige

plasmakoncentration ved supraterapeutiske doser på 50 mg rivaroxaban eller højere.

Der findes ikke en specifik antidot, der antagoniserer rivaroxabans farmakodynamiske

virkning.

Ved overdosering med rivaroxaban kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere

absorptionen.

Behandling af blødning

Såfremt der optræder blødningskomplikationer hos en patient, der får rivaroxaban, skal

næste rivaroxaban-administration udsættes eller behandlingen seponeres efter lægens

vurdering.

Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5-13 timer (se pkt. 5.2). Behandlingen tilpasses

individuelt efter blødningens sværhedsgrad og sted. Hensigtsmæssig symptomatisk

behandling kan benyttes efter behov som f.eks. mekanisk kompression (f.eks. for svær

epistaxis), kirurgisk hæmostase med blodstandsende indgreb, væskesubstitution og

hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller frisk frosset

plasma afhængigt af den tilknyttede anæmi eller koagulopati) eller blodplader.

Såfremt blødningen ikke kan standses med ovennævnte tiltag, skal administration af en

specifik prokoagulant-antidot som f.eks. protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret

protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa) overvejes.

Der er imidlertid på nuværende tidspunkt yderst begrænsede erfaringer med brug af disse

58584_spc.docx

Side 14 af 28

lægemidler hos personer, der får rivaroxaban. Anbefalingen er desuden baseret på

begrænsede, ikke-kliniske data. Det bør overvejes at redosere og titrere rekombinant faktor

VIIa afhængigt af bedringen i blødningen.

Afhængigt af lokal tilgængelighed bør det overvejes at konsultere en koagulationsekspert i

tilfælde af større blødninger (se pkt. 5.1).

Protaminsulfat og vitamin K forventes ikke at påvirke rivaroxabans antikoagulerende

aktivitet. Der er begrænset erfaring med tranexamsyre og ingen erfaringer med

aminocapronsyre og aprotinin hos personer, der får rivaroxaban. Der er hverken

videnskabeligt rationale for fordele ved eller erfaring med anvendelse af det systemiske

hæmostatikum desmopressin hos personer, der får rivaroxaban. På grund af rivaroxabans

høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at lægemidlet er dialyserbart.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AF 01. Direkte faktor Xa-hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rivaroxaban er en yderst selektiv, direkte faktor Xa-hæmmer med oral biotilgængelighed.

Hæmning af faktor Xa afbryder blodkoagulationskaskadens intrinsiske og ekstrinsiske

bane, og hæmmer både dannelsen af trombin og tromber. Rivaroxaban hæmmer ikke

trombin (aktiveret faktor II), og der er ikke vist nogen effekt på blodpladerne.

Farmakodynamisk virkning

Der er set dosisafhængig hæmning af faktor Xa-aktivitet hos mennesker. Protrombintiden

(PT) påvirkes af rivaroxaban i forhold til dosis og i tæt sammenhæng med

plasmakoncentrationerne (r- værdi lig med 0,98), hvis der anvendes Neoplastin til

analysen. Andre reagenser ville give andre resultater. PT skal måles i sekunder, da INR

(international normalised ratio) kun kalibreres og valideres for cumariner og ikke kan

anvendes i forbindelse med andre antikoagulantia. Hos patienter i behandling med

rivaroxaban for DVT og PE og forebyggelse af recidiv var 5/95-percentilerne for PT

(Neoplastin) 2-4 timer efter tabletindtagelse (dvs. på tidspunktet for maksimal effekt) for

15 mg rivaroxaban to gange daglig 17-32 sek. og for 20 mg rivaroxaban én gang daglig 15-

30 sek. Ved dalniveau (8-16 timer efter tabletindtagelse) var 5/95-percentilerne for 15 mg

to gange daglig fra 14- 24 sek. og for 20 mg én gang daglig (18-30 timer efter

tabletindtagelsen) fra 13-20 sek.

Hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren i behandling med rivaroxaban for

forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli var 5/95-percentilerne for PT (Neoplastin)

1-4 timer efter tabletindtagelse (dvs. på tidspunktet for maksimal effekt) hos patienter

behandlet med 20 mg én gang daglig fra 14-40 sek., og hos patienter med moderat

nyreinsufficiens behandlet med 15 mg én gang daglig fra 10-50 sek. Ved dalniveau (16-36

timer efter tabletindtagelse) var 5/95 percentilerne hos patienter behandlet med 20 mg én

58584_spc.docx

Side 15 af 28

gang daglig fra 12-26 sek., og hos patienter med moderat nyreinsufficiens behandlet med

15 mg én gang daglig fra 12-26 sek.

I et klinisk farmakologisk studie af ophævelse af rivaroxabans farmakodynamiske

egenskaber hos raske voksne forsøgspersoner (n = 22) undersøgte man virkningerne af

enkeltdoser (50 IE/kg) af to forskellige typer PCC, en 3-faktor PCC (faktor II, IX og X) og

en 4-faktor PCC (faktor II, VII, IX og X). 3-faktor PCC'en reducerede middelværdierne af

neoplastin-PT med ca. 1,0 sekund inden for 30 minutter sammenlignet med reduktioner på

ca. 3,5 sekunder observeret med 4-faktor PCC'en. Til gengæld havde 3-faktor PCC'en en

større og hurtigere samlet effekt på ophævelse af ændringer i endogen trombingenerering

end 4-faktor PCC'en (se pkt. 4.9).

Den aktiverede partielle tromboplastintid (aPTT) og Heptest forlænges også i forhold til

dosis, men de anbefales ikke til vurdering af rivaroxabans farmakodynamiske effekt. Det er

ikke nødvendigt at overvåge koagulationsparametrene under behandling med rivaroxaban

som klinisk rutine. Hvis det imidlertid er klinisk indiceret, kan rivaroxaban-niveauerne

måles ved kalibrerede kvantitative anti- faktor Xa-test (se pkt. 5.2).

Klinisk virkning og sikkerhed

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med ikke-valvulær

atrieflimren

Det kliniske rivaroxaban program var udformet med henblik på at påvise effekten af

rivaroxaban til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med ikke-

valvulær atrieflimren.

I det centrale dobbeltblindstudie ROCKET AF blev 14.264 patienter udvalgt til enten

rivaroxaban 20 mg én gang daglig (15 mg én gang daglig for patienter med

kreatininclearance 30-49 ml/min) eller warfarin titreret til en INR på 2,5

(behandlingsinterval 2,0-3,0). Mediantiden for behandlingen var 19 måneder, og den

samlede varighed af behandlingen var op til 41 måneder.

34,9 % af patienterne blev behandlet med acetylsalicylsyre, mens 11,4 % blev behandlet

med klasse- III-antiarytmika, herunder amiodaron.

Rivaroxaban var ikke ringere end warfarin med hensyn til det sammensatte primære

endepunkt for apopleksi og systemisk non-CNS-emboli. I per protokol-populationen under

behandling forekomapopleksi eller systemisk emboli hos 188 patienter på rivaroxaban

(1,71 % pr. år) og 241 på warfarin (2,16 % pr. år) (HR 0,79; 95 % KI, 0,66–0,96; p<0,001

for non-inferioritet). Hos alle randomiserede patienter, der var blevet analyseret med

hensyn til ITT (Intention to treat), forekom primære hændelser hos 269 på rivaroxaban

(2,12 % pr. år) og 306 på warfarin (2,42 % pr. år) (HR 0,88; 95 % KI, 0,74–1,03; p < 0,001

for non-inferioritet; p=0,117 for superioritet). Resultaterne for de sekundære endepunkter

testet hierarkisk i ITT-analysen vises i tabel 3.

Hos patienterne i warfarin-gruppen var INR-værdierne inden for det terapeutiske område

(2,0-3,0) som middelværdi 55 % af tiden (median 58 %; interkvartilt område 43-71). Der

var ingen forskel i virkningen af rivaroxaban ved forskellige center-niveauer for TTR

(Time in Target INR Range (tid i terapeutisk område) på 2,0-3,0) i de lige store kvartiler (p

= 0,74 for interaktion). I den højeste kvartil i henhold til center var hazard ratio for

rivaroxaban i forhold til warfarin 0,74 (95 % KI, 0,49-1,12). Frekvenserne af det primære

sikkerhedsendepunkt (større og mindre klinisk relevante blødninger) var ens for de to

behandlingsgrupper (se tabel 4).

58584_spc.docx

Side 16 af 28

Tabel 3: Virkningsresultater af ROCKET AF fase III

Studiepopulation

ITT-analyser af virkningen hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren

Terapeutisk dosis

Rivaroxaban

20 mg én gang daglig

(15 mg én gang daglig

for patienter med

moderat nedsat

nyrefunktion)

Frekvens (per 100

patient-år)

Warfarin

titreret til en mål-INR

på 2,5

(behandlingsinterval

2,0-3,0)

Frekvens (per 100

patient-år)

Hazard ratio (95 % KI)

p-værdi, test for superioritet

Apopleksi og

systemisk

non-CNS-emboli

(2,12)

(2,42)

0,88

(0,74 - 1,03)

0,117

Apopleksi,

systemisk

non-CNS-emboli og

vaskulær død

(4,51)

(4,81)

0.94

(0,84 - 1,05)

0,265

Apopleksi,

systemisk

non-CNS-emboli,

vaskulær død og

myokardieinfarkt

(5,24)

(5,65)

0,93

(0,83 - 1,03)

0,158

Apopleksi

(1,99)

(2,22)

0,90

(0,76 - 1,07)

0,221

Systemisk non-

CNS- emboli

(0,16)

(0,21)

0,74

(0,42 - 1,32)

0,308

Myokardieinfarkt

130 (1,02)

(1,11)

0,91

(0,72 - 1,16)

0,464

Tabel 4: Sikkerhedsresultater af ROCKET AF fase III

Studiepopulation

Patienter med ikke-valvulær atrieflimren

Terapeutisk dosis

Rivaroxaban

20 mg én gang daglig (15

mg én gang daglig for

patienter med moderat

nedsat nyrefunktion)

Frekvens (per 100

patient-år)

Warfarin

Titreret til en INR på 2,5

(behandlingsinterval 2,0-

3,0)

Frekvens (per 100

patient-år)

Hazard ratio (95

% KI)

p-værdi

Større og mindre klinisk

1.475

1.449

1,03 (0,96-1,11)

relevante blødninger

(14,91)

(14,52)

0,442

Større blødninger

(3,60)

(3,45)

1,04 (0,90-1,20)

0,576

Død som følge af

0,50 (0,31-0,79)

blødning*

(0,24)

(0,48)

0,003

Kritisk organblødning*

(0,82)

(1,18)

0,69 (0,53-0,91)

0,007

Intrakraniel blødning*

0,67 (0,47-0,93)

(0,49)

(0,74)

0,019

58584_spc.docx

Side 17 af 28

Hæmoglobin-infusion*

(2,77)

(2,26)

1,22 (1,03-1,44)

0,019

Transfusion af 2 eller

1,25 (1,01-1,55)

flere enheder pakkede

(1,65)

(1,32)

0,044

røde blodceller eller

helblod*

Mindre klinisk relevante

1,185

1,151

1,04 (0,96-1,13)

Blødninger

(11,80)

(11,37)

0,345

Død uanset årsag

(1,87)

(2,21)

0,85 (0,70 – 1,02)

0,073

Sikkerhedspopulation, ved behandling

Nominelt signifikant

Ud over fase III-studiet ROCKET AF er der efter godkendelse gennemført et åbent,

prospektivt, ikke- interventions-kohortestudie med en enkelt arm (XANTUS) med central

evaluering af resultaterne, herunder tromboemboliske hændelser og alvorlige blødninger.

6.785 patienter med ikke-valvulær atrieflimren blev inkluderet til behandling for at

forebygge apopleksi og systemisk non-CNS-emboli efter klinisk praksis. Både den

gennemsnitlige CHADS2- og HAS-BLED-score var 2,0 i XANTUS sammenholdt med en

gennemsnitlig CHADS2- og HAS-BLED-score på henholdsvis 3,5 og 2,8 i ROCKET AF.

Alvorlige blødninger sås med en hyppighed på 2,1 pr. 100 patientår. Blødning resulterende

i død blev rapporteret med en hyppighed på 0,2 pr. 100 patientår og intrakraniel blødning

med en hyppighed på 0,4 pr. 100 patientår. Apopleksi eller systemisk non-CNS-emboli

blev rapporteret med en hyppighed på 0,8 pr. 100 patientår.

Disse resultater ved klinisk praksis er konsistente med den etablerede sikkerhedsprofil ved

denne indikation.

Patienter, der skal kardioverteres

Et prospektivt, randomiseret, åbent, eksploratorisk multicenterstudie med blindet

endepunktsevaluering (X-VERT) blev gennemført hos 1.504 patienter (der var naive for

oral antikoagulantia eller tidligere behandlede) med non-valvulær atrieflimren, som skulle

have foretaget kardiovertering, for at sammenligne rivaroxaban med dosistilpasset VKA

(randomiseret 2:1) i forhold til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser. Der blev

anvendt en TEE-guidet (1-5 dages førbehandling) eller konventionel (mindst tre ugers

førbehandling) kardioverteringsstrategi. Det primære effektmål (enhver forekomst af

apopleksi, transitorisk iskæmisk attak, ikke-CNS systemisk emboli, myokardieinfarkt og

kardiovaskulær død) forekom hos 5 (0,5 %) patienter i rivaroxaban-gruppen (n = 978) og

hos 5 (1,0 %) patienter i VKA-gruppen (n = 492; RR 0,50; 95 % KI 0,15-1,73; modificeret

ITT-population). Det primære sikkerhedsmål (større blødning) forekom hos 6 (0,6 %) og 4

(0,8 %) patienter i hhv. rivaroxaban-gruppen (n = 988) og VKA-gruppen (n = 499) (RR

0,76; 95 % KI 0,21-2,67; sikkerhedspopulation). Dette eksploratoriske studie viste

sammenlignelig virkning og sikkerhed mellem rivaroxaban- og VKA-grupperne i forhold

til kardiovertering.

Patienter med ikke-valvulær atrieflimren, som gennemgår PCI med indsat stent

Et randomiseret, åbent, multicenterstudie (PIONEER AF-PCI) blev gennemført hos 2.124

patienter med ikke-valvulær atrieflimren, som gennemgik PCI med indsat stent mod

primær aterosklerotisk sygdom for at sammenligne sikkerheden af to rivaroxaban-

programmer og ét VKA-program.

Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1:1 til 12 måneders behandling i alt. Patienter

med apopleksi eller TIA i anamnesen blev ekskluderet.

58584_spc.docx

Side 18 af 28

Gruppe 1 fik rivaroxaban 15 mg én gang daglig (10 mg én gang daglig hos patienter med

kreatininclearance 30-49 ml/min) plus en P2Y12-hæmmer. Gruppe 2 fik rivaroxaban 2,5

mg to gange daglig plus DAPT (dobbelt antitrombotisk behandling, f.eks. clopidogrel 75

mg [eller alternativt P2Y12-hæmmer] plus lavdosis acetylsalicylsyre [ASA]) i 1, 6 eller 12

måneder efterfulgt af rivaroxaban 15 mg (eller 10 mg hos patienter med kreatininclearance

30-49 ml/min) én gang daglig plus lavdosis ASA. Gruppe 3 fik dosisjusteret VKA plus

DAPT i 1, 6 eller 12 måneder efterfulgt af dosisjusteret VKA plus lavdosis ASA.

Det primære sikkerhedsendepunkt, klinisk signifikante blødningshændelser, forekom hos

henholdsvis 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) og 167 (24,0 %) patienter i gruppe 1, gruppe 2 og

gruppe 3 (henholdsvis HR 0,59; 95 % KI 0,47-0,76; p<0,001 og HR 0,63; 95 % KI 0,50-

0,80; p<0,001). Det sekundære endepunkt (sammensat af kardiovaskulære hændelser, CV-

død, myokardieinfarkt [MI] eller apopleksi) forekom hos henholdsvis 41 (5,9 %), 36 (5,1

%) og 36 (5,2 %) patienter i gruppe 1, gruppe 2 og gruppe 3. Hvert behandlingsprogram

med rivaroxaban viste en signifikant reduktion af klinisk signifikante blødningshændelser

sammenlignet med behandlingprogrammet med VKA hos patienter med ikke-valvulær

atrieflimren, som gennemgik en PCI med indsat stent.

Det primære formål ved PIONEER AF-PCI var at vurdere sikkerheden. Data for

virkningen (inklusive tromboemboliske hændelser) hos denne patientgruppe er

begrænsede.

Behandling af DVT, PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE

Det kliniske rivaroxaban program var udformet med henblik på at påvise effekten af

rivaroxaban til indledende og fortsat behandling af akut DVT og PE og forebyggelse af

recidiv.

Mere end 9.400 patienter blev undersøgt i tre randomiserede kontrollerede kliniske fase

III-studier (Einstein DVT, Einstein PE og Einstein Extension), og desuden blev der

foretaget en foruddefineret samlet analyse af Einstein DVT og Einstein PE-studierne. Den

samlede kombinerede behandlingsvarighed i alle studier var op til 21 måneder.

I Einstein DVT blev 3.449 patienter med akut DVT undersøgt for behandling af DVT og

forebyggelse af recidiverende DVT og PE (patienter med symptomatisk PE blev udelukket

fra dette studie).

Behandlingsvarigheden var 3, 6 eller 12 måneder afhængigt af investigators kliniske

vurdering.

I den indledende 3-ugersbehandling af akut DVT fik patienterne 15 mg rivaroxaban to

gange daglig. Der fortsattes derefter med 20 mg rivaroxaban én gang daglig.

I Einstein PE blev 4.832 patienter med akut PE undersøgt for behandling af PE og

forebyggelse af recidiverende DVT og PE. Behandlingsvarigheden var 3, 6 eller 12

måneder afhængigt af investigators kliniske vurdering.

I den indledende behandling af akut PE fik patienterne 15 mg rivaroxaban to gange daglig i

tre uger. Der fortsattes derefter med 20 mg rivaroxaban én gang daglig.

I både Einstein DVT- og Einstein PE-studiet bestod den sammenlignende behandlingsplan

af enoxaparin givet i mindst 5 dage samtidig med en vitamin-K-antagonist, indtil PT/INR

lå inden for behandlingsintervallet (≥ 2,0). Behandlingen fortsattes med en vitamin-K-

antagonist, der dosisjusteredes med henblik på vedligeholdelse af PT/INR-værdier i

behandlingsintervallet 2,0-3,0.

I Einstein Extension undersøgtes 1.197 patienter med DVT eller PE med hensyn til

forebyggelse af recidiverende DVT og PE. Behandlingsvarigheden var yderligere 6-12

58584_spc.docx

Side 19 af 28

måneder for patienter, der havde gennemført 6-12 måneders behandling for venøs tromboli

afhængigt af investigators kliniske vurdering. Rivaroxaban "Sandoz" 20 mg én gang daglig

blev sammenlignet med placebo.

Alle fase III-studier benyttedes samme på forhånd fastsatte primære og sekundære

effektendepunkter. Det primære effektendepunkt var symptomatisk recidiverende VTE

defineret som sammensat af recidiverende DVT med dødelig eller ikke-dødelig PE. Det

sekundære effektendepunkt var sammensat af recidiverende DVT, ikke-dødelig PE og død

uanset årsag.

I DVT-studiet Einstein (se tabel 5) blev rivaroxaban påvist at være non-inferiørt

sammenlignet med enoxaparin/VKA med hensyn til det primære effektendepunkt (p <

0,0001 (test for non-inferioritet), relativ risiko: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test for

superioritet)). Den på forhånd fastsatte kliniske nettofordel (primært effektendepunkt plus

større blødninger) indberettedes med en relativ risiko på 0,67 (95 % KI: 0,47-0,95),

nominel p-værdi p = 0,027) til fordel for rivaroxaban. INR-værdierne var inden for det

terapeutiske område som middelværdi 60,3 % af tiden for middel-behandlingsvarigheden

på 189 dage, og henholdsvis 55,4 %, 60,1 % og 62,8 % af tiden i grupperne med planlagt

behandlingstid i 3, 6 og 12 måneder. I enoxaparin/VKA-gruppen var der ingen klar

sammenhæng mellem niveauet for middel-center-TTR på centerniveau (Time in Target

INR Range på 2,0-3,0) i de lige store tertiler og forekomsten af recidiverende VTE (p =

0,032 for interaktion). I henhold til center var hazard ratio med rivaroxaban i forhold til

warfarin i den højeste tertil 0,69 (95 % KI: 0,35-1,35).

Frekvenserne for det primære sikkerhedsendepunkt (større eller klinisk relevante mindre

blødninger) samt det sekundære sikkerhedsendepunkt (større blødninger) var ens for de to

behandlingsgrupper.

Tabel 5: Virknings- og sikkerhedsresultater fra fase III Einstein DVT

Studiepopulation

3 449 patienter med symtomatisk akut dyb ventrombose

Terapeutisk dosis og varighed

Rivaroxaban

3, 6 eller 12 måneder

N=1 731

Enoxaparin/VKA

3, 6 eller 12 måneder

N=1 718

Symtomatisk recidiverende VTE*

(2,1%)

(3,0%)

Symtomatisk recidiverende PE

(1,2%)

(1,0%)

Symtomatisk recidiverende DVT

(0,8%)

(1,6%)

Symtomatisk PE og DVT

(0,1%)

Dødelig PE/død, hvor PE ikke kan

udelukkes

(0,2%)

(0,3%)

Større eller klinisk relevant

mindre blødning

(8,1%)

(8,1%)

Større blødning

(0,8%)

(1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg to gange daglig i tre uger efterfulgt af 20 mg én gang daglig

b) Enoxaparin i mindst 5 dage overlappet med og efterfulgt af VKA

p < 0,0001 (non-inferioritet i forhold til en forudspecificeret hazard ratio på 2,0); hazard ratio:

0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superioritet)

58584_spc.docx

Side 20 af 28

I Einstein PE-studiet (se tabel 6) blev rivaroxaban påvist at være non-inferiørt

sammenlignet med enoxaparin/VKA med hensyn til det primære effektendepunkt

(p=0,0026 (test for non-inferioritet); hazard ratio: 1,123 (0,749-1,684)). Den

forudspecificerede kliniske nettofordel (primært effektendepunkt plus større blødning) blev

indberettet med en hazard ratio på 0,849 ((95% KI: 0,633- 1,139), nominel p-værdi

p=0,275). INR-værdierne var inden for det terapeutiske område gennemsnitligt 63% af

tiden ved middelbehandlingsvarighed på 215 dage, og 57%, 62% og 65% af tiden i

grupperne med en planlagt behandlingstid på henholdsvis 3, 6 og 12 måneder. I

enoxaparin/VKA-gruppen var der ingen klar sammenhæng mellem niveauet for middel

center-TTR (tid i target INR-niveauet på 2,0-3,0) i de lige store tertiler og forekomsten af

recidiverende VTE (p =0,082 for interaktion). I henhold til center var hazard ratio med

rivaroxaban i forhold til warfarin i den højeste tertil (0,642 (95% KI: 0,277-1,484).

Frekvensen af det primære sikkerhedsendepunkt (større eller klinisk relevante mindre

blødninger) var lidt lavere i rivaroxaban-behandlingsgruppen (10,3% (249/2.412)) end i

enoxaparin/VKA-gruppen (11,4% (274/2.405). Frekvensen af det sekundære

sikkerhedsendepunkt (større blødninger) var lavere i rivaroxabangruppen (1,1% (26/2.412)

end i enoxaparin/VKA-gruppen (2,2% (52/2.405) med en hazard ratio på 0,493 (95% KI:

0,308-0,789).

Tabel 6: Virknings- og sikkerhedsresultater fra fase III Einstein PE

Studiepopulation

4 832 patienter med akut symtomatisk PE

Terapeutisk dosis og varighed

Rivaroxaban

3, 6 eller 12 måneder

N=2 419

Enoxaparin/VKA

3, 6 eller 12 måneder

N=2 413

Symtomatisk recidiverende VTE*

(2,1%)

(1,8%)

Symtomatisk recidiverende PE

(1,0%)

(0,8%)

Symtomatisk recidiverende DVT

(0,7%)

(0,7%)

Symtomatisk PE og DVT

(<0,1%)

Dødelig PE/Død, hvor PE ikke

kan udelukkes

(0,5%)

(0,3%)

Større eller mindre klinisk

relevant blødning

(10,3%)

(11,4%)

Større blødning

(1,1%)

(2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg to gange daglig i tre uger efterfulgt af 20 mg én gang daglig

b) Enoxaparin i mindst 5 dage, overlappet med og efterfulgt af VKA

p < 0,0026 (non-inferioritet i forhold til en forudspecificeret hazard ratio på 2,0); hazard ratio:

1,123 (0,749 – 1,684)

Der blev udført en forudspecificeret samlet analyse af resultaterne fra Einstein DVT- og

PE-studierne (se tabel 7).

58584_spc.docx

Side 21 af 28

Tabel 7: Virknings- og sikkerhedsresultater fra samlet analyse af fase III Einstein DVT og

Einstein PE

Studiepopulation

8 281 patienter med akut symtomatisk DVT eller PE

Terapeutisk dosis og varighed

Rivaroxaban

3, 6 eller 12 måneder

N=4 150

Enoxaparin/VKA

3, 6 eller 12 måneder

N=4 131

Symtomatisk recidiverende VTE*

(2,1%)

(2,3%)

Symtomatisk recidiverende PE

(1,0%)

(0,9%)

Symtomatisk recidiverende DVT

(0,8%)

(1,1%)

Symtomatisk PE og DVT

(<0,1%)

(<0,1%)

Dødelig PE/død hvor PE ikke kan

udelukkes

(0,4%)

(0,3%)

Større eller mindre klinisk

relevant blødning

(9,4%)

(10,0%)

Større blødning

(1,0%)

(1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg to gange daglig i tre uger efterfulgt af 20 mg én gang daglig

b) Enoxaparin i mindst 5 dage, overlappende med og efterfulgt af VKA

p < 0,0001 (non-inferioritet i forhold til en forudspecificeret hazard ratio på 1,75); hazard

ratio: 0,886 (0,661 – 1,186)

Den forudspecificerede kliniske nettofordel (primært virkningsresultat plus større

blødninger) for den samlede analyse blev indrapporteret med en hazard ratio på 0,771

((95% KI: 0,614 – 0,967), nominel p-værdi p=0,0244).

I studiet Einstein Extension (se tabel 8) viste rivaroxaban sig superiør sammenlignet med

placebo med hensyn til primære og sekundære effektendepunkter. For det primære

sikkerhedsendepunkt (større blødninger) var der en ikke-signifikant numerisk højere

frekvens af patienter i behandling med rivaroxaban 20 mg én gang daglig sammenlignet

med placebo. Det sekundære sikkerhedsendepunkt (større eller klinisk relevante mindre

blødninger) viste højere frekvenser for patienter i behandling med rivaroxaban 20 mg én

gang daglig sammenlignet med placebo.

Tabel 8: Effekt- og sikkerhedsresultater fra Einstein Extension fase III

Studiepopulation

1.197 patienter i fortsat behandling og forebyggelse af

recidiverende venøs tromboemboli

Dosis og behandlingsvarighed

Rivaroxaban "Sandoz"

6 eller 12 måneder

Placebo

6 eller 12 måneder

Symptomatisk recidiverende

VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

Symptomatisk recidiverende PE

(0,3 %)

(2,2 %)

Symptomatisk recidiverende DVT 5

(0,8 %)

(5,2 %)

58584_spc.docx

Side 22 af 28

Dødelig PE eller død, hvor PE

ikke kan udelukkes

(0,2 %)

(0,2 %)

Større blødninger

(0,7 %)

(0,0 %)

Klinisk relevant mindre blødning

(5,4 %)

(1,2 %)

Rivaroxaban 20 mg én gang daglig

p < 0,0001 (superioritet), relativ risiko: 0,185 (0,087-0,393)

Ud over fase III EINSTEIN-programmet er der gennemført et åbent, prospektivt, ikke-

interventions- kohortestudie (XALIA) med central evaluering af resultaterne, herunder

recidiverende VTE, alvorlige blødninger og død. 5.142 patienter med akut DVT blev

inkluderet med henblik på at undersøge sikkerheden ved langtidsbehandling med

rivaroxaban sammenlignet med standard- antikoagulationsbehandling efter klinisk praksis.

Forekomsten af alvorlige blødninger, recidiverende VTE og død uanset årsag for

rivaroxaban var henholdsvis 0,7 %, 1,4 % og 0,5 %. Der var forskelle i patient-

karakteristika ved baseline, herunder alder, cancer og nedsat nyrefunktion. Der blev

anvendt en forudspecificeret stratificeret tendensanalyse til at justere for målte forskelle

ved baseline, men på trods af dette, kan residual confounding påvirke resultatet. Justeret

hazard ratio, der sammenligner rivaroxaban og standardbehandling for alvorlige

blødninger, recidiverende VTE og død uanset årsag var henholdsvis 0,77 (95 % KI 0,40-

1,50), 0,91 (95 % KI 0,54-1,54) og 0,51 (95 % KI 0,24-1,07).

Disse resultater fra patienter behandlet efter klinisk praksis er konsistente med den

etablerede sikkerhedsprofil ved denne indikation.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med referenceproduktet, som indeholder rivaroxaban, i en eller flere undergrupper

af den pædiatriske population ved behandlingen af tromboemboliske hændelser.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referenceproduktet, som indeholder rivaroxaban i alle

undergrupper af den pædiatriske population ved forebyggelse af tromboemboliske

hændelser (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivaroxaban absorberes hurtigt, og den maksimale koncentration (C

) opnås 2-4 timer

efter tabletindtagelsen.

Den orale absorption af rivaroxaban er næsten fuldstændig, og den orale biotilgængelighed

er høj (80- 100 %) for 2,5 mg- og 10 mg-tabletten uafhængigt af fastende tilstand eller

fødeindtagelse. Indtagelse af mad påvirker ikke rivaroxabans AUC eller C

efter en 2,5

mg- og 10 mg-dosis.

Som følge af den begrænsede absorption konstateredes en oral biotilgængelighed på 66 %

for 20 mg- tabletten under fastende betingelser. Når rivaroxaban 20 mg-tabletter tages

sammen med mad, iagttages en forøgelse af middel-AUC på 39 % sammenlignet med

tabletindtagelse under fastende betingelser, hvilket er et tegn på næsten fuldstændig

absorption og stor oral biotilgængelighed. Rivaroxaban 15 mg- og 20 mg-tabletter skal

tages sammen med mad (se pkt. 4.2).

Rivaroxabans farmakokinetik er tilnærmelsesvis lineær op til omkring 15 mg én gang

daglig i fastende tilstand. Med samtidig fødeindtagelse udviste rivaroxaban 10 mg-, 15 mg-

58584_spc.docx

Side 23 af 28

og 20 mg-tabletter proportionalitet med dosis. Ved højere doser rivaroxaban vises en

opløsningsbegrænset absorption med faldende biotilgængelighed og faldende

absorptionsfrekvens ved øget dosis.

Variationen i rivaroxabans farmakokinetik er moderat med interindividuel variation

(variationskoefficient) i intervallet 30-40 %.

Absorptionen af rivaroxaban er afhængig af, hvor det frigøres i mave-tarm-kanalen. Der

blev rapporteret en 29 % og 56 % reduktion i AUC og C

, sammenlignet med tabletten,

når rivaroxaban- granulat frigøres i den proksimale tyndtarm. Eksponeringen reduceres

ydeligere, når rivaroxaban frigøres i den distale tyndtarm, eller ascenderende kolon. Derfor

bør administration af rivaroxaban distalt til maven undgås, da dette kan medføre reduceret

absorption og relateret rivaroxaban- eksponering.

Biotilgængeligheden (AUC og C

) var sammenlignelig for 20 mg rivaroxaban

administreret oralt som en knust tablet blandet i æblemos, eller suspenderet i vand og

administreret via en mavesonde, efterfulgt af et flydende måltid, sammenlignet med en hel

tablet. Ud fra den forudsigelige, dosisproportionale farmakokinetiske profil for rivaroxaban

er det sandsynligt, at resultaterne for biotilgængelighed i dette studie også gælder for lavere

rivaroxaban-doser.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen hos mennesker er høj og ligger omkring 92-95 %. Serumalbumin

er hovedkomponenten i denne binding. Fordelingsvolumenet er moderat, idet V

er cirka

50 liter.

Biotransformation og elimination

Ca. 2/3 af den administrerede rivaroxabandosis nedbrydes ved metabolisering, hvoraf

halvdelen udskilles med urinen og den anden halvdel med fæces. Den sidste tredjedel af

den administrerede dosis udskilles uændret i urinen, fortrinsvis via aktiv renal sekretion.

Rivaroxaban metaboliseres via CYP3A4, CYP2J2 og CYP-uafhængige mekanismer.

Biotransformationen finder hovedsageligt sted ved oxidativ nedbrydning af morfolindelen

og hydrolyse af amidbindingerne. In vitro-undersøgelser har vist, at rivaroxaban er et

substrat for transportproteinerne P-gp (P-glycoprotein) og Bcrp (brystcancer-

resistensprotein).

Uændret rivaroxaban er det vigtigste stof i humant plasma, idet der ikke forefindes nogen

væsentlige eller aktive cirkulerende metabolitter. Rivaroxaban har en systemisk clearance

på omkring 10 l/timer, og kan således klassificeres som et lægemiddel med lav clearance.

Efter indgift af 1 mg intravenøst er halveringstiden for elimination ca. 4,5 timer. Efter oral

administration begrænses eliminationen af absorptionshastigheden. Eliminationen af

rivaroxaban fra plasma foregår med terminale halveringstider på 5-9 timer hos unge og 11-

13 timer hos ældre.

Særlige populationer

Køn

Der var ingen klinisk relevante forskelle mellem mænd og kvinder, hvad angår

farmakokinetik og farmakodynamik.

Ældre population

Ældre patienter havde højere plasmakoncentrationer end yngre patienter, idet deres

gennemsnitlige AUC-værdier var cirka 1,5 gange højere. Dette skyldtes hovedsageligt en

reduceret (tilsyneladende) total og renal clearance. Der kræves ingen dosisjustering.

58584_spc.docx

Side 24 af 28

Forskellige vægtkategorier

Ekstrem legemsvægt (< 50 kg eller > 120 kg) havde kun ringe indvirkning på rivaroxabans

plasmakoncentrationer (under 25 %). Der kræves ingen dosisjustering.

Interetniske forskelle

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante interetniske forskelle mellem kaukasiske

(hvide), afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter, hvad angår

rivaroxabans farmakokinetik og farmakodynamik.

Nedsat leverfunktion

Hos cirrosepatienter med svagt nedsat leverfunktion (klassificeret som Child-Pugh-score

A) sås der kun mindre ændringer i rivaroxabans farmakokinetik (gennemsnitlig stigning i

AUC for rivaroxaban på 1,2 gange), hvilket næsten er sammenligneligt med den

tilsvarende raske kontrolgruppe. Hos cirrosepatienter med moderat nedsat leverfunktion

(klassificeret som Child-Pugh-score B) steg det gennemsnitlige AUC for rivaroxaban

signifikant med 2,3 gange sammenlignet med raske frivillige. Ubunden AUC var øget med

en faktor 2,6. Disse patienter havde også nedsat renal elimination af rivaroxaban i lighed

med patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Der foreligger ikke data om patienter med

svært nedsat leverfunktion.

Hæmningen af faktor Xa-aktiviteten steg med en faktor på 2,6 hos patienter med moderat

nedsat leverfunktion sammenlignet med raske frivillige. PT-forlængelsen steg ligeledes

med en faktor på 2,1.

Patienter med moderat nedsat leverfunktion var mere følsomme over for rivaroxaban. Det

resulterede i et stejlere PK/PD-forhold mellem koncentration og PT.

Rivaroxaban "Sandoz" er kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet

med koagulationsdefekt og en klinisk relevant blødningsrisiko, herunder cirrosepatienter

med Child-Pugh B og C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Der sås en stigning i eksponeringen for rivaroxaban, der var korreleret med reduktionen i

nyrefunktionen. Dette blev vurderet ved målinger af patienternes kreatininclearance. Hos

personer med mild (kreatininclearance 50-80 ml/min), moderat (kreatininclearance 30-49

ml/min) og svær (kreatininclearance 15-29 ml/min) nedsat nyrefunktion sås der en stigning

i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban (AUC) på henholdsvis 1,4, 1,5 og 1,6 gange.

Tilsvarende stigninger i de farmakodynamiske effekter var mere udtalte. Hos personer med

let, moderat og svært nedsat nyrefunktion var den samlede hæmning af faktor Xa-

aktiviteten øget med en faktor på henholdsvis 1,5, 1,9 og 2,0 sammenlignet med raske

frivillige. PT-forlængelsen steg ligeledes med en faktor på henholdsvis 1,3, 2,2 og 2,4. Der

foreligger ingen data om patienter med kreatininclearance på < 15 ml/min.

På grund af rivaroxabans høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at lægemidlet er

dialyserbart. Rivaroxaban "Sandoz" bør ikke anvendes til patienter med en

kreatininclearance på < 15 ml/min. Rivaroxaban "Sandoz" skal bruges med forsigtighed til

patienter med en kreatininclearance på 15-29 ml/min (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske data for patienter

Hos patienter, der fik rivaroxaban 20 mg én gang daglig til behandling af akut dyb

venetrombose (DVT), var den geometriske middelkoncentration (90 % prediction-interval)

2-4 timer og ca. 24 timer efter administration henholdsvis 215 (22 – 535) og 32 (6 – 239)

µg/l, hvilket stort set svarer til maksimums- og minimumskoncentrationerne i

doseringsintervallet.

58584_spc.docx

Side 25 af 28

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Det farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold (PK/PD) mellem rivaroxabans

plasmakoncentrationer og forskellige PD-endepunkter (faktor Xa-hæmning, PT, aPTT,

Heptest) er blevet evalueret efter indgivelse i et bredt dosisinterval (5-30 mg to gange

daglig). Forholdet mellem koncentrationen af rivaroxaban og faktor Xa-aktiviteten blev

bedst beskrevet af en Emax-model. Den lineære interceptmodel beskrev generelt data

bedre for PT. Hældningen varierede betydeligt afhængig af de forskellige anvendte PT-

reagenser. Når der blev anvendt Neoplastin PT, var baseline PT omkring 13s og

hældningen var omkring 3-4s/(100 µg/l). Resultaterne af PK/PD-analyserne i fase II og III

var konsistente med de data, der blev fundet hos raske forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning hos børn og unge op til 18 år er ikke klarlagt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter en enkeltdosis, fototoksicitet,

genotoksicitet, karcinogenicitet og juvenil toksicitet.

De effekter, der blev observeret ved toksicitetsstudier ved multiple doser, skyldtes

hovedsageligt rivaroxabans unormalt høje farmakodynamiske aktivitet. Hos rotter

observeredes øgede IgG- og IgA- plasmaniveauer ved klinisk relevante eksponerings-

niveauer.

Der sås ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter. Dyrestudier har vist

reproduktionstoksicitet, der er relateret til rivaroxabans farmakologiske virknings-

mekanisme (f.eks. blødningskomplikationer). Embryo-føtal-toksicitet (post-

implantationstab, forsinket/progressiv knogledannelse, hepatiske multiple svagt farvede

pletter) og et øget antal tilfælde af almindelige misdannelser samt ændringer i placenta

blev set ved klinisk relevante plasmakoncentrationer. I et præ- og postnatalt studie i rotter

blev der set nedsat levedygtighed hos afkommet ved doser, der var toksiske for

moderdyrene.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Rivaroxaban "Sandoz" 15 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Natriumlaurilsulfat

Hypromellose

Natriumcroscarmellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfri silica

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol

58584_spc.docx

Side 26 af 28

Sunset yellow (E110)

Rød jernoxid (E 172)

Rivaroxaban "Sandoz" 20 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Natriumlaurilsulfat

Hypromellose

Natriumcroscarmellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfri silica

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Sunset yellow (E110)

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Sort jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Aluminium/PVC/Aluminiumfolie blisterpakninger

Pakningsstørrelser: 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

OPA/Aluminium/PVC/Aluminiumfolie perforerede enkeltdosisblistre

Pakningsstørrelser: 5×1, 10×1, 14×1, 28×1, 30×1, 42×1, 56×1, 98×1, 100×1 filmovertrukne

tabletter.

Transparent eller uigennemsigtig PVC//PVDC/Aluminiumfolie

Pakningsstørrelser: 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

Transparent eller uigennemsigtig PVC//PVDC/Aluminiumfolie perforerede

enkeltdosisblistre

Pakningsstørrelser: 5×1, 10×1, 14×1, 28×1, 30×1, 42×1, 56×1, 98×1, 100×1 filmovertrukne

tabletter.

HDPE tabletbeholder med PP børnesikret skruelåg indeholdende tørremiddel (silicagel)

Pakningsstørrelser: 56, 100, 112 filmovertrukne tabletter

58584_spc.docx

Side 27 af 28

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

15 mg: 58583

20 mg: 58584

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. januar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58584_spc.docx

Side 28 af 28

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

16-4-2018

ROSUVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

ROSUVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 16, 2018 EST

US - DailyMed

16-4-2018

SEVELAMER CARBONATE Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

SEVELAMER CARBONATE Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 16, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

CAPTOPRIL Tablet [SANDOZ INC.]

CAPTOPRIL Tablet [SANDOZ INC.]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

FLUOXETINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

FLUOXETINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

10-4-2018

METHYLPHENIDATE Capsule, Extended Release [Sandoz Inc]

METHYLPHENIDATE Capsule, Extended Release [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 10, 2018 EST

US - DailyMed

9-4-2018

KLOR-CON/EF (Potassium Bicarbonate) Tablet, Effervescent [Sandoz Inc.]

KLOR-CON/EF (Potassium Bicarbonate) Tablet, Effervescent [Sandoz Inc.]

Updated Date: Apr 9, 2018 EST

US - DailyMed

28-3-2018

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Sandoz Inc]

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Mar 28, 2018 EST

US - DailyMed

20-3-2018

Aripiprazole Sandoz (Sandoz GmbH)

Aripiprazole Sandoz (Sandoz GmbH)

Aripiprazole Sandoz (Active substance: Aripiprazole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1753 of Tue, 20 Mar 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-3-2018

CEFTRIAXONE SODIUM Injection, Powder, For Solution [Sandoz GmbH]

CEFTRIAXONE SODIUM Injection, Powder, For Solution [Sandoz GmbH]

Updated Date: Mar 15, 2018 EST

US - DailyMed

9-3-2018

ARMODAFINIL Tablet [Sandoz Inc]

ARMODAFINIL Tablet [Sandoz Inc]

Updated Date: Mar 9, 2018 EST

US - DailyMed

1-3-2018

Omnitrope (Sandoz GmbH)

Omnitrope (Sandoz GmbH)

Omnitrope (Active substance: Somatropin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)1377 of Thu, 01 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/607/PSUSA/2772/201703

Europe -DG Health and Food Safety

28-2-2018

DESFLURANE Liquid [Sandoz Inc.]

DESFLURANE Liquid [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 28, 2018 EST

US - DailyMed

28-2-2018

GLATOPA (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Sandoz Inc]

GLATOPA (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 28, 2018 EST

US - DailyMed

23-2-2018

ZARXIO (Filgrastim-Sndz) Injection, Solution [Sandoz Inc.]

ZARXIO (Filgrastim-Sndz) Injection, Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 23, 2018 EST

US - DailyMed

22-2-2018

REPAGLINIDE Tablet [Sandoz Inc]

REPAGLINIDE Tablet [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 22, 2018 EST

US - DailyMed

21-2-2018

CLOBETASOL PROPIONATE Shampoo [Sandoz Inc.]

CLOBETASOL PROPIONATE Shampoo [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 21, 2018 EST

US - DailyMed

20-2-2018

LEVOFLOXACIN Injection, Solution [Sandoz Inc]

LEVOFLOXACIN Injection, Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 20, 2018 EST

US - DailyMed

7-2-2018

Pregabalin Sandoz (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz (Active substance: pregabalin) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)738 of Wed, 07 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-2-2018

Pregabalin Sandoz GmbH (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz GmbH (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz GmbH (Active substance: pregabalin) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)739 of Wed, 07 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

6-2-2018

POTASSIUM CHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Sandoz Inc.]

POTASSIUM CHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 6, 2018 EST

US - DailyMed

6-2-2018

KLOR-CON M (Potassium Chloride) Tablet, Extended Release [Sandoz Inc.]

KLOR-CON M (Potassium Chloride) Tablet, Extended Release [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 6, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

TRI-ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

TRI-ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 1, 2018 EST

US - DailyMed

23-1-2018

Rivaroxaban

Rivaroxaban

Rivaroxaban is a prescription medicine used to reduce the risk of stroke and blood clots in people with atrial fibrillation, not caused by a heart valve problem. Rivaroxaban is also used to treat deep vein thrombosis and pulmonary embolism, and to help reduce the risk of these conditions occurring again, and to reduce the risk of forming a blood clot in the legs and lungs of people who have just had knee or hip replacement surgery. Rivaroxaban is available under the following different brand names: Xarel...

US - RxList

11-1-2018

CISATRACURIUM BESYLATE Injection [Sandoz Inc]

CISATRACURIUM BESYLATE Injection [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 11, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

INTROVALE (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

INTROVALE (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

POLYMYXIN B SULFATE AND TRIMETHOPRIM Solution [Sandoz Inc]

POLYMYXIN B SULFATE AND TRIMETHOPRIM Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

KETOROLAC TROMETHAMINE Solution [Sandoz Inc]

KETOROLAC TROMETHAMINE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

NEOMYCIN AND POLYMYXIN B SULFATES AND DEXAMETHASONE Ointment [Sandoz Inc]

NEOMYCIN AND POLYMYXIN B SULFATES AND DEXAMETHASONE Ointment [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

22-12-2017

ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

TRI-LO- ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

TRI-LO- ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

SYEDA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

SYEDA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

LATANOPROST Solution [Sandoz Inc]

LATANOPROST Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TOBRAMYCIN Solution [Sandoz Inc]

TOBRAMYCIN Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

SULFACETAMIDE SODIUM Solution [Sandoz Inc.]

SULFACETAMIDE SODIUM Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

CARTEOLOL HYDROCHLORIDE Solution [Sandoz Inc]

CARTEOLOL HYDROCHLORIDE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

OLOPATADINE HYDROCHLORIDE Spray, Metered [Sandoz Inc]

OLOPATADINE HYDROCHLORIDE Spray, Metered [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

AZELASTINE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

AZELASTINE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TIMOLOL GFS (Timolol Maleate) Solution, Gel Forming, Extended Release [Sandoz Inc]

TIMOLOL GFS (Timolol Maleate) Solution, Gel Forming, Extended Release [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE AND TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE AND TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TRIFLURIDINE Solution [Sandoz Inc]

TRIFLURIDINE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

13-12-2017

CYCLOPHOSPHAMIDE Injection, Powder, For Solution [Sandoz Inc.]

CYCLOPHOSPHAMIDE Injection, Powder, For Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Dec 13, 2017 EST

US - DailyMed

13-12-2017

CALCIUM ACETATE Capsule [Sandoz Inc]

CALCIUM ACETATE Capsule [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 13, 2017 EST

US - DailyMed

13-12-2017

ALBUTEROL SULFATE Solution [Sandoz Inc.]

ALBUTEROL SULFATE Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Dec 13, 2017 EST

US - DailyMed

11-12-2017

ARGATROBAN Injection [Sandoz Inc]

ARGATROBAN Injection [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 11, 2017 EST

US - DailyMed

4-12-2017

CHLORPROMAZINE HYDROCHLORIDE Tablet, Sugar Coated [Sandoz Inc]

CHLORPROMAZINE HYDROCHLORIDE Tablet, Sugar Coated [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 4, 2017 EST

US - DailyMed

30-11-2017

LINEZOLID Injection, Solution [Sandoz Inc]

LINEZOLID Injection, Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Nov 30, 2017 EST

US - DailyMed

29-11-2017

TIGECYCLINE Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Sandoz Inc]

TIGECYCLINE Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Nov 29, 2017 EST

US - DailyMed

28-11-2017

METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Extended Release [Sandoz Inc.]

METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Extended Release [Sandoz Inc.]

Updated Date: Nov 28, 2017 EST

US - DailyMed

22-11-2017

PIPERACILLIN AND TAZOBACTAM Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Sandoz Inc]

PIPERACILLIN AND TAZOBACTAM Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Nov 22, 2017 EST

US - DailyMed

21-11-2017

LORYNA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

LORYNA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Nov 21, 2017 EST

US - DailyMed

20-11-2017

AMPICILLIN (Ampicillin Sodium) Injection, Powder, For Solution [Sandoz Inc]

AMPICILLIN (Ampicillin Sodium) Injection, Powder, For Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Nov 20, 2017 EST

US - DailyMed

14-11-2017

METRONIDAZOLE Gel [Sandoz Inc.]

METRONIDAZOLE Gel [Sandoz Inc.]

Updated Date: Nov 14, 2017 EST

US - DailyMed

6-11-2017

POTASSIUM CHLORIDE Tablet, Extended Release [Sandoz Inc]

POTASSIUM CHLORIDE Tablet, Extended Release [Sandoz Inc]

Updated Date: Nov 6, 2017 EST

US - DailyMed

30-10-2017

DIVALPROEX SODIUM DELAYED RELEASE (SPRINKLE) (Divalproex Sodium) Capsule [Sandoz Inc.]

DIVALPROEX SODIUM DELAYED RELEASE (SPRINKLE) (Divalproex Sodium) Capsule [Sandoz Inc.]

Updated Date: Oct 30, 2017 EST

US - DailyMed