Rivaroxaban "Sandoz"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Rivaroxaban "Sandoz" 10 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 10 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Rivaroxaban "Sandoz" 10 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58582
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

4. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Rivaroxaban "Sandoz", filmovertrukne tabletter 10 mg

0.

D.SP.NR.

30504

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rivaroxaban "Sandoz"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg rivaroxaban.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 46,050 mg lactose (som monohydrat), se pkt. 4.4.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,081 mg sunset yellow (E 110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tabletter)

Ferskenfarvede, runde bikonvekse tabletter mærket med "10" på den ene side og en diameter

på 6 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt

hofteleds- eller knæledsalloplastik.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oral én gang daglig. Første dosis skal

tages 6-10 timer efter indgrebet, forudsat er der er opnået hæmostase.

Behandlingens varighed afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle venøs

tromboemboli, hvilket igen afhænger af, hvilken type ortopædkirurgiske indgreb, der er

tale om.

58582_spc.docx

Side 1 af 19

Hos patienter, der gennemgår et større hofteindgreb, anbefales en behandlingsvarighed

på 5 uger.

Hos patienter, der gennemgår et større knæindgreb, anbefales en behandlingsvarighed

på 2 uger.

Hvis patienten glemmer at tage en dosis af rivaroxaban, skal han/hun tage denne dosis

øjeblikkeligt, og fortsætte næste dag med den daglige dosis som før.

Skift fra vitamin-K-antagonister (VKA) til rivaroxaban

Når patienter skifter fra VKA til rivaroxaban vil der optræde en falsk stigning i INR

(International Normalized Ratio)-værdien efter indtagelse af rivaroxaban. INR er ikke et

pålideligt mål for rivaroxabans antikoagulerende aktivitet og bør derfor ikke benyttes (se

pkt. 4.5).

Skift fra rivaroxaban til vitamin-K-antagonister (VKA)

Der er risiko for utilstrækkelig antikoagulation under skiftet fra rivaroxaban til VKA.

Tilstrækkelig, kontinuerlig antikoagulation skal sikres under skift fra et antikoagulans til et

andet. Det skal bemærkes, at rivaroxaban kan medføre forhøjet INR.

Hos patienter, der skifter fra rivaroxaban til VKA, skal VKA gives sideløbende, indtil INR

≥ 2,0. I de første to dage af skifteperioden skal standard-initialdosis af VKA benyttes,

hvorefter VKA doseres ud fra INR-målinger. I den periode, hvor patienten tager både

rivaroxaban og VKA, bør INR tidligst måles 24 timer efter den seneste dosis rivaroxaban,

men før den næste dosis. 24 timer efter seponering af rivaroxaban er det atter muligt at

foretage pålidelige INR-målinger (se pkt. 4.5 og 5.2).

Skift fra parenterale antikoagulantia til rivaroxaban

For patienter, der aktuelt tager et parenteralt antikoagulans, skal det parenterale

antikoagulans seponeres og rivaroxaban startes op 0-2 timer før det tidspunkt, hvor den

næste planlagte administration af det parenterale lægemiddel (f.eks. lavmolekylært

heparin) skulle have fundet sted, eller på tidspunktet for seponering af et kontinuerligt

administreret parenteralt lægemiddel (f.eks. intravenøs ufraktioneret heparin).

Skift fra rivaroxaban til parenterale antikoagulantia

Første dosis af det parenterale antikoagulans administreres på tidspunktet hvor næste

planlagte administration af rivaroxaban skulle have fundet sted.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data for patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 15-29 ml/min), og disse data indikerer, at plasmakoncentrationerne af

rivaroxaban stiger signifikant. Rivaroxaban skal derfor anvendes med forsigtighed hos

disse patienter. Rivaroxaban bør ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance på <

15 ml/min (se pkt. 4.4 og 5.2).

Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(kreatinclearance 50-80 ml/min) eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-

49 ml/min) (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

58582_spc.docx

Side 2 af 19

Rivaroxaban er kontraindiceret hos patienter med leversygdom, som er forbundet med

koagulationsdefekt og en klinisk relevant blødningsrisiko, herunder cirrosepatienter med

Child-Pugh B og C (se pkt. 4.3 og 5.2).

Ældre population

Ingen dosisjustering (se pkt. 5.2).

Legemsvægt

Ingen dosisjustering (se pkt. 5.2).

Køn

Ingen dosisjustering (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Rivaroxabans sikkerhed og virkning hos børn fra 0 til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data, og derfor bør rivaroxaban ikke anvendes til børn eller unge under 18 år.

Administration

Oral anvendelse.

Rivaroxaban kan tages sammen med eller uden mad (se pkt. 4.5 og 5.2).

Hos patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter, kan rivaroxaban administreres oralt

ved at knuse tabletten og blande den med vand eller æblemos umiddelbart før indtagelse.

Den knuste rivaroxaban-tablet kan også gives via en mavesonde, når det er blevet

bekræftet, at sonden er placeret korrekt. Den knuste tablet bør administreres i en smule

vand via en mavesonde, hvorefter sonden skylles med vand (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Aktiv, klinisk signifikant blødning.

Læsion eller tilstand, hvis den betragtes som værende af betydelig risiko for svær blødning.

Dette kan omfatte nuværende eller nylige ulcerationer i mave-tarm-kanalen, tilstedeværelse

af maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige cerebrale eller spinale skader, nyligt

gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte og

mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurismer eller større

intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter.

Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH),

lavmolekylære hepariner (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivater (fondaparinux

etc.), orale antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban etc.), bortset fra i de

specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulantionsbehandling (se pkt. 4.2), eller når

UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent

(se pkt. 4.5).

Leversygdom, der er forbundet med koagulationsdefekt og en klinisk relevant

blødningsrisiko, herunder cirrosepatienter med Child-Pugh B og C (se pkt. 5.2).

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

58582_spc.docx

Side 3 af 19

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødningsrisiko

Flere patientgrupper har, som beskrevet nedenfor, øget risiko for blødning. Disse patienter

skal kontrolleres omhyggeligt for tegn og symptomer på blødningskomplikationer og

anæmi, når behandlingen er påbegyndt (se pkt. 4.8). Det kan gøres ved regelmæssig

lægeundersøgelse, hyppig observation af den kirurgiske sårdrænage og regelmæssig

hæmoglobinbestemmelse.

Ethvert fald i hæmoglobin eller blodtryk bør medføre søgning efter blødningskilde.

Selvom behandling med rivaroxaban ikke kræver rutinemæssig monitorering af

eksponeringen, kan bestemmelse af rivaroxaban-niveauerne med en kalibreret kvantitativ

test for anti-faktor Xa være anvendelig i specielle situationer, hvor kendskab til

eksponeringen for rivaroxaban kan være en støtte for kliniske beslutninger, f.eks. ved

overdosering og akut kirurgi (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) kan

plasmakoncentrationerne af rivaroxaban være signifikant forhøjet (i gennemsnit 1,6

gange), hvilket kan medføre en øget blødningsrisiko. Rivaroxaban skal anvendes med

forsigtighed hos patienter med en kreatininclearance på 15-29 ml/min. Rivaroxaban bør

ikke anvendes til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min (se pkt. 4.2 og 5.2).

Rivaroxaban anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-49 ml/min), som samtidig behandles med andre lægemidler, der

øger plasmakoncentrationen af rivaroxaban (se pkt. 4.5).

Interaktion med andre lægemidler

Rivaroxaban bør ikke anvendes til patienter, som får samtidig systemisk behandling med

azol-antimykotika (som f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol) eller

hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir). Disse aktive stoffer er stærke hæmmere af både

CYP3A4 og P-gp, og kan derfor øge rivaroxabans plasmakoncentrationer til et klinisk

relevant niveau (i gennemsnit 2,6 gange), hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko (se

pkt. 4.5).

Der skal udvises forsigtighed, hvis patienten samtidig bliver behandlet med lægemidler,

som påvirker hæmostasen, f.eks. non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID),

acetylsalicylsyre (ASA) og trombocytaggregationshæmmere. Hos patienter, der har risiko

for at få gastrointestinal ulceration, bør passende profylakse overvejes (se pkt. 4.5).

Andre risikofaktorer for blødning

Som andre antitrombotika skal rivaroxaban anvendes med forsigtighed hos patienter med

øget blødningsrisiko, f.eks. i tilfælde af:

medfødte eller erhvervede blødningsforstyrrelser

ukontrolleret, svær arteriel hypertension

anden gastrointestinal sygdom uden aktiv ulcerativ, der potentielt kan medføre

blødningskomplikationer (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, øsofagitis, gastritis og

gastroøsofageal refluks)

vaskulær retinopati

bronkiektase eller lungeblødning i anamnesen.

58582_spc.docx

Side 4 af 19

Hoftebrudskirurgi

Rivaroxabans virkning og sikkerhed hos patienter, som har fået foretaget hoftebruds-

kirurgi, er ikke blevet vurderet i interventionelle kliniske studier.

Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur

I forbindelse med neuraksial anæstesi (spinal/epiduralanæstesi) eller spinal/epidural-

punktur, har patienter, som får antitrombotika til forebyggelse af tromboemboliske

komplikationer, risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom, hvilket kan føre til

langvarig eller permanent paralyse.

Risikoen for disse hændelser kan stige ved postoperativ brug af permanent epiduralkateter

eller samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen. Risikoen kan også stige ved

traumatisk eller gentagen epidural- eller spinalpunktur. Patienten skal overvåges hyppigt

for symptomer på neurologisk svækkelse (f.eks. følelsesløshed eller svaghed i benene og

afførings- eller vandladningsforstyrrelser). Hvis der bemærkes neurologisk svækkelse, skal

der øjeblikkeligt stilles en diagnose og iværksættes behandling. Før neuraksial intervention

skal lægen afveje de mulige fordele med risikoen hos patienter, der får antikoagulantia, og

hos patienter, der skal have antikoagulantia til tromboprofylakse.

For at reducere den potentielle blødningsrisiko ved neuraksial (epidural/spinal) anæstesi

eller spinalpunktur hos patienter i behandling med rivaroxaban bør rivaroxabans

farmakokinetiske profil tages i betragtning. Det er bedst at indsætte eller fjerne et

epiduralkateter eller udføre lumbalpunktur, når den antikoagulerende virkning af

rivaroxaban vurderes at være lav (se pkt. 5.2).

Der skal gå mindst 18 timer efter sidste administration af rivaroxaban, før et

epiduralkateter fjernes. Efter fjernelse af katetret skal der gå mindst 6 timer, før den næste

rivaroxabandosis administreres. Hvis traumatisk punktur forekommer, skal indtagelse af

rivaroxaban udskydes i 24 timer.

Doseringsanbefalinger før og efter invasive indgreb og kirurgi ud over elektiv hofte- eller

knæalloplastik.

Såfremt der er behov for invasive indgreb eller kirurgi, skal Rivaroxaban "Sandoz" 10 mg

så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet, baseret på den behandlende læges

kliniske vurdering.

Såfremt indgrebet ikke kan udskydes, må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet

for hurtig intervention.

Efter invasive indgreb eller kirurgi skal Rivaroxaban "Sandoz" startes op igen hurtigst

muligt, forudsat patientens kliniske tilstand tillader det, og der efter af den behandlende

læges vurdering er sikret tilstrækkelig hæmostase (se pkt. 5.2).

Ældre population

Stigende alder kan øge blødningsrisikoen (se pkt. 5.2).

Dermatologiske reaktioner

Alvorlige hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse

(se pkt. 4.8), er under bivirkningsovervågning efter markedsføring blevet rapporteret i

forbindelse med anvendelsen af rivaroxaban. Patienter ser ud til at have den højeste risiko

for disse bivirkninger i begyndelsen af behandlingen: i de fleste tilfælde indtrådte

bivirkningen inden for de første uger af behandlingen. Rivaroxaban bør seponeres ved

første forekomst af et alvorligt hududslæt (f.eks. spredning, svært udslæt og/eller

blisterdannelse) eller andre tegn på overfølsomhed i forbindelse med slimhindelæsioner.

Oplysninger om hjælpestofferne

58582_spc.docx

Side 5 af 19

Rivaroxaban "Sandoz" indeholder lactose. Derfor bør det ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerance, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Rivaroxaban indeholder sunset yellow (E110). Dette hjælpestof kan forårsage

allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

CYP3A4- og P-gp-hæmmere

Samtidig indtagelse af rivaroxaban og ketoconazol (400 mg én gang daglig) eller ritonavir

(600 mg to gange daglig) førte til en stigning på 2,6 gange/2,5 gange i det gennemsnitlige

AUC for rivaroxaban og en stigning på 1,7 gange/1,6 gange i den gennemsnitlige C

rivaroxaban med en signifikant stigning i de farmakodynamiske effekter, som kan medføre

øget risiko for blødning. Rivaroxaban "Sandoz" bør derfor ikke anvendes til patienter, der

får samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika som f.eks. ketoconazol,

itraconazol, voriconazol og posaconazol eller hiv-proteasehæmmere. Disse aktive stoffer er

stærke hæmmere af både CYP3A4 og P-gp (se pkt. 4.4).

Aktive stoffer, som er stærke hæmmere af kun én af rivaroxabans udskillelsesveje, enten

CYP3A4 eller P-gp, forventes kun at øge plasmakoncentrationen af rivaroxaban i mindre

udstrækning. F.eks. øgede clarithromycin (500 mg to gange daglig), som betragtes som en

stærk hæmmer af CYP3A4 og en moderat hæmmer af P-gp, middel-AUC for rivaroxaban

med en faktor 1,5 og C

med en faktor 1,4. Denne stigning anses ikke for klinisk relevant.

(For patienter med nedsat nyrefunktion: Se pkt. 4.4).

Erythromycin (500 mg tre gange daglig), som hæmmer CYP3A4 og P-gp i moderat grad,

medførte en stigning på 1,3 gange i det gennemsnitlige AUC og C

for rivaroxaban.

Denne stigning anses ikke for at være klinisk relevant.

Hos personer med let nedsat nyrefunktion medførte erythromycin (500 mg tre gange

daglig) en 1,8 gange forhøjelse i gennemsnitlig rivaroxaban-AUC og en 1,6 gange

forhøjelse i C

sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Hos personer med

moderat nedsat nyrefunktion medførte erythromycin en 2,0 gange forhøjelse i

gennemsnitlig rivaroxaban-AUC og en 1,6 gange forhøjelse i C

, sammenlignet med

personer med normal nyrefunktion. Virkningen af erythromycin og virkningen af nedsat

nyrefunktion er additive (se pkt. 4.4).

Fluconazol (400 mg én gang daglig), der anses for at være en moderat CYP3A4-hæmmer,

medførte en stigning i gennemsnitlig rivaroxaban-AUC med en faktor 1,4 og en stigning i

gennemsnitlig C

med en faktor 1,3. Denne stigning anses ikke for klinisk relevant (for

patienter med nedsat nyrefunktion, se pkt. 4.4).

Da der kun er begrænsede kliniske data vedrørende dronedaron, bør det ikke gives sammen

med rivaroxaban.

Antikoagulantia

Efter kombineret indtagelse af enoxaparin (enkeltdosis på 40 mg) og rivaroxaban

(enkeltdosis på 10 mg) blev der observeret en additiv indvirkning på anti-faktor Xa-

aktiviteten uden yderligere indvirkning på koagulationsparametrene (PT, aPTT).

Enoxaparin påvirkede ikke rivaroxabans farmakokinetik.

58582_spc.docx

Side 6 af 19

På grund af den øgede blødningsrisiko skal der udvises forsigtighed hos patienter, der får

samtidig behandling med andre antikoagulantia (se pkt. 4.3 og 4.4).

NSAID'er/trombocytaggregationshæmmere

Der blev ikke observeret en klinisk relevant forlængelse af blødningstiden efter samtidig

indtagelse af rivaroxaban (15 mg) og 500 mg naproxen. Hos nogle patienter kan der dog

opstå en mere udtalt farmakodynamisk respons.

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig indtagelse af rivaroxaban og 500 mg

acetylsalicylsyre.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivaroxaban (15 mg) og clopidogrel

(initialdosis på 300 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 75 mg), men hos en

undergruppe af patienter blev der observeret en relevant forlængelse af blødningstiden,

som ikke var korreleret med trombocytaggregation, P-selektin eller GPIIb-/IIIa-

receptorniveauerne.

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som får samtidig behandling med NSAID'er

(herunder acetylsalicylsyre) og trombocytaggregationshæmmere, da disse lægemidler

typisk øger blødningsrisikoen (se pkt. 4.4).

Warfarin

Skift af patienter fra vitamin K-antagonisten warfarin (INR 2,0-3,0) til rivaroxaban (20

mg) eller fra rivaroxaban (20 mg) til warfarin (INR 2,0-3,0) øgede protrombintiden/INR

(Neoplastin) mere end additivt (der kan forekomme individuelle INR-værdier på op til 12),

hvorimod virkningerne på aPTT, hæmning af faktor Xa-aktiviteten og endogent

trombinpotentiale var additive.

Såfremt den farmakodynamiske virkning af rivaroxaban ønskes undersøgt i skifteperioden,

kan anti- faktor Xa-aktiviteten, PiCT og Heptest benyttes, idet disse test ikke påvirkes af

warfarin. På dag 4 efter sidste dosis warfarin afspejler samtlige test (herunder PT, aPTT,

hæmning af faktor Xa-aktivitet og ETP) kun effekten af rivaroxaban.

Såfremt den farmakodynamiske virkning af warfarin ønskes undersøgt i skifteperioden,

kan INR- måling benyttes ved rivaroxabans C

(24 timer efter seneste indtagelse af

rivaroxaban), idet denne test på dette tidspunkt påvirkes minimalt af rivaroxaban.

Der er ikke iagttaget nogen farmakokinetisk interaktion mellem warfarin og rivaroxaban.

CYP3A4-induktorer

Samtidig indtagelse af rivaroxaban og den stærke CYP3A4-induktor rifampicin medførte

et fald på ca. 50 % i det gennemsnitlige AUC for rivaroxaban og parallelle reduktioner i

dets farmakodynamiske effekter. Samtidig brug af rivaroxaban og andre stærke CYP3A4-

induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller prikbladet perikon

(hypericum perforatum)) kan også medføre et fald i plasmakoncentrationerne af

rivaroxaban. Samtidig indtagelse af stærke CYP3A4-induktorer bør derfor undgås,

medmindre patienten observeres nøje for tegn og symptomer på trombose.

Anden samtidig behandling

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner, når rivaroxaban blev givet samtidigt med midazolam

(substrat af CYP3A4), digoxin (substrat af P-gp), atorvastatin (substrat af CYP3A4 og P-

gp) eller omeprazol (protonpumpehæmmer). Rivaroxaban hverken hæmmer eller inducerer

væsentlige CYP-isoformer såsom CYP3A4.

Der er ikke observeret nogen klinisk relevant interaktion med fødevarer (se pkt. 4.2).

58582_spc.docx

Side 7 af 19

Laboratorieparametre

Koagulationsparametrene (f.eks. PT, aPTT, Heptest) påvirkes som forventet af

rivaroxabans virkningsmekanisme (se pkt. 5.1).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Rivaroxabans sikkerhed og virkning hos gravide kvinder er ikke klarlagt. Dyrestudier har

vist reproduktiv toksicitet (se pkt. 5.3). Rivaroxaban er kontraindiceret under graviditet på

grund af den potentielle reproduktionstoksicitet, risikoen for blødning og evidens for, at

rivaroxaban passerer placenta (se pkt. 4.3).

Fertile kvinder bør undgå at blive gravide under behandling med rivaroxaban.

Amning

Rivaroxabans sikkerhed og virkning hos ammende kvinder er ikke klarlagt. Data fra

dyrestudier indikerer, at rivaroxaban udskilles i mælk. Rivaroxaban er derfor

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Det må besluttes enten at afbryde amningen

eller at afbryde/undgå behandlingen.

Fertilitet

Der er ikke foretaget specifikke studier hos mennesker for at evaluere virkningen på

fertiliteten. I et fertilitetsstudie hos han- og hunrotter sås ingen virkninger (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Rivaroxaban "Sandoz" påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Der er set bivirkninger som besvimelse (hyppighed: ikke almindelig) og

svimmelhed (hyppighed: almindelig) (se pkt. 4.8). Patienter, der oplever disse

bivirkninger, bør ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af rivaroxaban er blevet undersøgt i 11 fase III-studier omfattende 32.625

patienter, der fik rivaroxaban (se tabel 1).

Tabel 1: Antal undersøgte patienter, maksimal daglig dosis og behandlingsvarighed i fase III-

studier

Indikation

Antal

patienter*

Maksimal daglig

dosis

Maksimal varighed

af behandlingen

Forebyggelse af venøs tromboemboli

(VTE) hos voksne patienter, der

gennemgår planlagt hofteleds- eller

knæledsalloplastik

6.097

10 mg

39 dage

Forebyggelse af venøs tromboemboli hos

medicinsk syge patienter

3.997

10 mg

39 dage

Behandling af dyb venetrombose (DVT),

PE og forebyggelse af recidiv

4.556

Dag 1-21: 30 mg Fra

og med dag 22: 20 mg

21 måneder

Forebyggelse af apopleksi og systemisk

emboli hos patienter med ikke-valvulær

atrieflimren

7.750

20 mg

41 måneder

58582_spc.docx

Side 8 af 19

Forebyggelse af aterotrombotiske

hændelser hos patienter efter AKS

10.225

Henholdsvis 5 mg eller

10 mg ved samtidig

administration med

enten acetylsalicylsyre

eller acetylsalicylsyre

plus clopidogrel eller

ticlopidin

31 måneder

*Patienter, der har fået mindst én dosis rivaroxaban

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, der fik rivaroxaban, var blødning (se

pkt. 4.4. ’Beskrivelse af udvalgte bivirkninger’ nedenfor). De hyppigst rapporterede

blødninger (≥4 %) var epistaxis (5,9 %) og blødning fra mave-tarm-kanalen (4,2 %).

Hos i alt ca. 67 % af de patienter, der fik mindst én dosis rivaroxaban, blev der indberettet

bivirkninger under behandlingen. Ca. 22 % af patienterne oplevede bivirkninger, der af

investigatorerne vurderedes at være behandlingsrelaterede. Hos patienter, der blev

behandlet med 10 mg rivaroxaban, og som fik foretaget hofteleds- eller knæledsalloplastik,

og hos hospitalsindlagte, medicinsk syge patienter optrådte der blødninger hos henholdsvis

ca. 6,8 % og 12,6 % af patienterne og anæmi hos henholdsvis ca. 5,9 % og 2,1 %. Hos

patienter, der blev behandlet med enten 15 mg rivaroxaban to gange daglig og derefter 20

mg én gang daglig til behandling af DVT eller PE, eller med 20 mg rivaroxaban én gang

daglig til forebyggelse af recidiverende DVT og PE, optrådte der blødninger hos ca. 27,8

% af patienterne og anæmi hos ca. 2,2 %. Hos patienter i forebyggende behandling for

apopleksi og systemisk emboli blev der indberettet blødning af enhver type og

sværhedsgrad med en hyppighed på 28 per 100 patient-år og anæmi med en hyppighed på

2,5 per 100 patient-år. Hos patienter, der blev behandlet for at forebygge aterotrombotiske

hændelser efter akut koronarsyndrom (AKS), sås blødning af enhver type og sværhedsgrad

med en hyppighed på 22 per 100 patient-år. Anæmi sås med en hyppighed på 1,4 per 100

patient-år.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Hyppighederne af de bivirkninger, der er indberettet for rivaroxaban, fremgår af tabel 2

nedenfor opdelt efter systemorganklasse (i MedDRA) og hyppighed.

Hyppighed defineres som:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data)

58582_spc.docx

Side 9 af 19

Tabel 2: Samtlige bivirkninger under behandlingen indberettet for patienter i fase III-studier

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Anæmi (herunder

respektive

laboratorie-

parametre)

Trombocytæmi (inkl.

forhøjet

trombocyttal)

Immunsystemet

Allergisk reaktion,

allergisk dermatitis

Nervesystemet

Svimmelhed,

hovedpine

Cerebral og

intrakraniel blødning,

synkope

Øjne

Blødning i øjet

(herunder

konjunktiva)

Hjerte

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Hypotension,

hæmatom

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis, hæmoptyse

Mave-tarm-kanalen

Gingival blødning,

blødning fra mave-

tarm-kanalen

(herunder rektal

blødning),

gastrointestinale og

abdominale smerter,

dyspepsi, nausea,

obstipation

, diaré,

opkastning

Mundtørhed

Lever og galdeveje

Unormal

leverfunktion

Gulsot

Hud og subkutane væv

Pruritus (herunder

ikke almindelige

tilfælde af

generaliseret

pruritus), udslæt,

ekkymose,

kutan og subkutan

Urticaria

58582_spc.docx

Side 10 af 19

blødning

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ekstremitetssmerter

Hæmartrose

Muskelblødning

Kompartmentsyndrom

sekundært til blødning

Nyrer og urinveje

Blødning i

urogenitalkanalen

(herunder hæmaturi

og menoragi

nedsat nyrefunktion

(herunder forhøjet

blod-kreatinin og

blod-urinstof)

Nyresvigt/akut nyresvigt

sekundært til blødning,

der er tilstrækkelig til at

medføre hypoperfusion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Feber

, perifert

ødem, nedsat generel

styrke og energi

(herunder træthed og

asteni)

Utilpashed

Lokaliseret ødem

Undersøgelser

Forhøjede

aminotransferaser

Forhøjet bilirubin,

forhøjet basisk

serumfosfatase

forhøjet LDH

forhøjet lipase

forhøjet amylase

forhøjet GGT

Stigning i konjungeret

bilirubin (med eller uden

samtidig stigning i ALAT)

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Blødning efter

procedurer (herunder

postoperativ anæmi

og blødning fra sår),

kontusion,

sårsekretion

Vaskulær pseudoaneurisme

A: Iagttaget ved forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår

elektiv hofte- eller knæalloplastik.

B: Iagttaget ved behandling af DVT, PE og forebyggelse af recidiv som meget almindelig hos

kvinder < 55 år.

C: Iagttaget som ikke almindelig ved forebyggelse af aterotrombotiske hændelser efter akut

koronarsyndrom (efter perkutan koronarintervention)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

På grund af Rivaroxaban "Sandoz"s farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen af

rivaroxaban være forbundet med en øget risiko for okkult eller synlig blødning fra alle væv

eller organer, hvilket kan medføre posthæmoragisk anæmi. Symptomerne og

sværhedsgraden (herunder mulig letal udgang) varierer i forhold til blødningens placering

og graden eller omfanget af blødningen og/eller anæmien (se pkt. 4.9 Behandling af

blødning). I de kliniske studier sås slimhindeblødninger (f.eks. blødning fra næse, tandkød,

mave-tarm- kanalen, genitalier og urinveje) og anæmi hyppigere under langtidsbehandling

med rivaroxaban i sammenligning med VKA-behandling. Ud over den kliniske

overvågning kan det derfor være af værdi at undersøge hæmoglobin/hæmatokrit for at

58582_spc.docx

Side 11 af 19

opdage okkult blødning, hvis det skønnes nødvendigt. Risikoen for blødning kan være øget

hos visse patientgrupper, f.eks. hos patienter med ukontrolleret, svær arteriel hypertension,

og/eller som samtidig får anden behandling, der påvirker hæmostasen (se pkt 4.4).

Menstruationsblødningen kan være kraftigere og/eller forlænget. Blødningskomplikationer

kan optræde som svaghed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse,

dyspnø og uforklarligt shock. I nogle tilfælde er der som følge af anæmi set symptomer på

kardial iskæmi som f.eks. brystsmerter eller angina pectoris. Der er for rivaroxaban

indberettet kendte komplikationer sekundære til svær blødning som f.eks.

kompartmentsyndrom og nyresvigt som følge af hypoperfusion. Der skal derfor tages

højde for risikoen for blødning, når tilstanden hos en patient, der får antikoagulans,

evalueres.

Observationer efter markedsføring

Nedenstående bivirkninger er efter markedsføringen set i tidsmæssig forbindelse med

anvendelse af rivaroxaban. Hyppigheden af bivirkningerne set efter markedsføringen kan

ikke estimeres.

Immunsystemet: Angioødem og allergisk ødem (i de samlede fase III-studier var disse

bivirkninger ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100)).

Lever og galdeveje: Kolestase, hepatitis (herunder hepatocellulær skade) (i de samlede fase

III-studier var disse bivirkninger sjældne (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)).

Blod og lymfesystem: Trombocytopeni (i de samlede fase III-studier var disse bivirkninger

ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100)).

Hud og subkutane væv: Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse (i de

samlede fase III- studier var disse bivirkninger estimeret til at være meget sjældne

(<1/10.000)).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Der er indberettet sjældne tilfælde af overdosering på op til 600 mg uden blødnings-

komplikationer eller andre bivirkninger. Den begrænsede absorption forventes at medføre

en ceiling-effekt uden yderligere stigning i den gennemsnitlige plasmakoncentration ved

supraterapeutiske doser på 50 mg rivaroxaban eller højere.

Der findes ikke en specifik antidot, der antagoniserer rivaroxabans farmakodynamiske

virkning.

Ved overdosering med rivaroxaban kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere

absorptionen.

Behandling af blødning

Såfremt der optræder blødningskomplikationer hos en patient, der får rivaroxaban, skal

næste rivaroxaban-administration udsættes eller behandlingen seponeres efter lægens

vurdering.

58582_spc.docx

Side 12 af 19

Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5-13 timer (se pkt. 5.2). Behandlingen tilpasses

individuelt efter blødningens sværhedsgrad og sted. Hensigtsmæssig symptomatisk

behandling kan benyttes efter behov som f.eks. mekanisk kompression (f.eks. for svær

epistaxis), kirurgisk hæmostase med blodstandsende indgreb, væskesubstitution og

hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller frisk frosset

plasma afhængigt af den tilknyttede anæmi eller koagulopati) eller blodplader.

Såfremt blødningen ikke kan standses med ovennævnte tiltag, skal administration af en

specifik prokoagulant-antidot som f.eks. protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret

protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa) overvejes.

Der er imidlertid på nuværende tidspunkt yderst begrænsede erfaringer med brug af disse

lægemidler hos personer, der får rivaroxaban. Anbefalingen er desuden baseret på

begrænsede, ikke-kliniske data. Det bør overvejes at redosere og titrere rekombinant faktor

VIIa afhængigt af bedringen i blødningen.

Afhængigt af lokal tilgængelighed bør det overvejes at konsultere en koagulationsekspert i

tilfælde af større blødninger (se pkt. 5.1).

Protaminsulfat og vitamin K forventes ikke at påvirke rivaroxabans antikoagulerende

aktivitet. Der er begrænset erfaring med tranexamsyre og ingen erfaringer med

aminocapronsyre og aprotinin hos personer, der får rivaroxaban. Der er hverken

videnskabeligt rationale for fordele ved eller erfaring med anvendelse af det systemiske

hæmostatikum desmopressin hos personer, der får rivaroxaban. På grund af rivaroxabans

høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at lægemidlet er dialyserbart.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AF 01. Direkte faktor Xa-hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rivaroxaban er en yderst selektiv, direkte faktor Xa-hæmmer med oral biotilgængelighed.

Hæmning af faktor Xa afbryder blodkoagulationskaskadens intrinsiske og ekstrinsiske

bane, og hæmmer både dannelsen af trombin og tromber. Rivaroxaban hæmmer ikke

trombin (aktiveret faktor II), og der er ikke vist nogen effekt på blodpladerne.

Farmakodynamisk virkning

Der er set dosisafhængig hæmning af faktor Xa-aktivitet hos mennesker. Protrombintiden

(PT) påvirkes af rivaroxaban i forhold til dosis og i tæt sammenhæng med

plasmakoncentrationerne (r- værdi lig med 0,98), hvis der anvendes Neoplastin til

analysen. Andre reagenser ville give andre resultater. PT skal måles i sekunder, da INR

(international normalised ratio) kun kalibreres og valideres for coumariner og ikke kan

anvendes i forbindelse med andre antikoagulantia. Hos patienter der havde gennemgået

større ortopædisk kirurgi, var PT (Neoplastin) percentilen 2-4 timer efter indtag af tablet

(det vil sige på tidspunkt for maksimum effekt) mellem 13 og 25 sekunder (basisline før

kirurgi var 12 til 15 sekunder).

58582_spc.docx

Side 13 af 19

I et klinisk farmakologisk studie af ophævelse af rivaroxabans farmakodynamiske

egenskaber hos raske voksne forsøgspersoner (n = 22) undersøgte man virkningerne af

enkeltdoser (50 IE/kg) af to forskellige typer PCC, en 3-faktor PCC (faktor II, IX og X) og

en 4-faktor PCC (faktor II, VII, IX og X). 3-faktor PCC'en reducerede middelværdierne af

Neoplastin-PT med ca. 1,0 sekund inden for 30 minutter sammenlignet med reduktioner på

ca. 3,5 sekunder observeret med 4-faktor PCC'en. Til gengæld havde 3-faktor PCC'en en

større og hurtigere samlet effekt på ophævelse af ændringer i endogen trombingenerering

end 4-faktor PCC'en (se pkt. 4.9).

Den aktiverede partielle tromboplastintid (aPTT) og Heptest forlænges også i forhold til

dosis, men de anbefales ikke til vurdering af rivaroxabans farmakodynamiske virkning.

Det er ikke nødvendigt at overvåge koagulationsparametrene under behandling med

rivaroxaban som klinisk rutine. Hvis det imidlertid er klinisk indiceret, kan rivaroxaban-

niveauerne måles ved kalibrerede kvantitative anti- faktor Xa-test (se pkt. 5.2).

Klinisk virkning og sikkerhed

Det kliniske program for rivaroxaban har til formål at påvise rivaroxabans effekt på

forebyggelsen af venøs tromboemboli (VTE), dvs. proksimal og distal dyb venetrombose

(DVT) og lungeemboli (PE) hos patienter, der gennemgår større ortopædkirurgiske indgreb

i underekstremiteterne. Over 9.500 patienter (7.050, der fik foretaget hofteledsalloplastik,

og 2.531, der fik foretaget knæalloplastik) deltog i kontrollerede, randomiserede,

dobbeltblindede kliniske fase III-studier, også kaldet RECORD-programmet.

Der blev foretaget en sammenligning mellem indtagelse af 10 mg rivaroxaban én gang

daglig tidligst 6 timer efter operationen og 40 mg enoxaparin givet én gang daglig,

startende 12 timer før operationen.

I alle tre fase III-studier (se tabel 3) medførte indtagelsen af rivaroxaban en signifikant

reduktion i den samlede forekomst af VTE (alle former for venografisk detekteret eller

symptomatisk DVT, ikke-letal PE og dødsfald) og alvorlig VTE (proksimal DVT, ikke-

letal PE og VTE-relateret dødsfald), som var de på forhånd specificerede primære og

væsentligste sekundære effekt-endepunkter. Desuden var forekomsten af symptomatisk

VTE (symptomatisk DVT, ikke-letal PE og VTE-relateret dødsfald) i alle tre studier lavere

hos patienter, der blev behandlet med rivaroxaban, end hos patienter, der blev behandlet

med enoxaparin.

I forbindelse med det overordnede sikkerhedsendepunkter, større blødning, blev der påvist

sammenlignelige forekomster hos patienter, der blev behandlet med 10 mg rivaroxaban, og

patienter, der blev behandlet med 40 mg enoxaparin.

Tabel 3: Effekt- og sikkerhedsresultater fra kliniske fase III-studier

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Forsøgs-

populato

4.541 patenter, der fik

foretaget hofeledsalloplastk

2.509 patenter, der fik

foretaget hofeledsalloplastk

2.531 patenter, der fik

foretaget hofeledsalloplastk

Behandlin

gs- dosis

-varighed

eferk i r u r

Rivaroxaba

10 mg od

35 ± 4 days

Enoxapari

40 mg

35 ± 4

days

Rivaroxaba

10 mg

35 ± 4 days

Enoxapar

40 mg

12 ± 2

days

Rivaroxaba

10 mg

12 ± 2 days

Enoxaparin

40 mg od

12 ± 2 days

Samlet

antal

VTE’er

18 (1.1 %)

58 (3.7

<

0.001

17 (2.0 %)

81 (9.3

<

0.001

79 (9.6 %)

166 (18.9 %) <

0.001

58582_spc.docx

Side 14 af 19

Alvorlige

VTE’er

4 (0.2 %)

33 (2.0

<

0.001

6 (0.6 %)

49 (5.1

<

0.001

9 (1.0 %)

24 (2.6 %)

0.01

Symptoma

- tske

VTE’er

6 (0.4 %)

11 (0.7 %)

3 (0.4 %)

15 (1.7 %)

8 (1.0 %)

24 (2.7 %)

Større

blødninge

6 (0.3 %)

2 (0.1 %)

1 (0.1 %)

1 (0.1 %)

7 (0.6 %)

6 (0.5 %)

Analysen af de samlede resultater fra fase III-studierne understøttede de data, der blev

indsamlet i de enkelte studier vedrørende en reduktion i det samlede antal VTE’er,

alvorlige VTE’er og symptomatiske VTE’er med 10 mg rivaroxaban én gang daglig

sammenlignet med 40 mg enoxaparin én gang daglig.

I tillæg til fase III-programmet RECORD er der efter godkendelsen gennemført et åbent

ikke- interventionelt kohortestudie (XAMOS) med 17.413 patienter, der fik foretaget en

større ortopædkirurgisk operation af hoften eller knæene, for at sammenligne rivaroxaban

med andre farmakologiske tromboprofylakse-behandlinger (standardbehandlinger) i

virkelige rammer.

Symptomatisk VTE forekom hos 57 patienter (0,6 %) i rivaroxaban-gruppen (n = 8.778)

og hos 88 patienter (1,0 %) i standardbehandlingsgruppen (n = 8.635; HR 0,63; 95 %-KI:

0,43-0,91; sikkerhedspopulation). Større blødning forekom hos 35 (0,4 %) og 29 (0,3 %) af

patienterne i hhv. rivaroxaban-gruppen og standardbehandlingsgruppen (HR 1,10; 95 %-

KI: 0,67-1,80). Resultaterne var således i overensstemmelse med resultaterne fra de

pivotale randomiserede studier.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med referenceproduktet, som indeholder rivaroxaban, i en eller flere undergrupper

af den pædiatriske population ved behandlingen af tromboemboliske hændelser.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med refenceproduktet, som indeholder rivaroxaban i alle

undergrupper af den pædiatriske population ved forebyggelse af tromboemboliske

hændelser (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivaroxaban absorberes hurtigt, og den maksimale koncentration (C

) opnås 2-4 timer

efter tabletindtagelsen.

Den orale absorption af rivaroxaban er næsten fuldstændig, og den orale biotilgængelighed

er høj (80- 100 %) for 2,5 mg- og 10 mg-tabletten uafhængigt af fastende tilstand eller

fødeindtagelse. Indtagelse af mad påvirker ikke rivaroxabans AUC eller C

efter en 2,5

mg- og 10 mg-dosis. Rivaroxaban 2,5 mg- og 10 mg-tabletterne kan tages sammen med

eller uden mad.

Rivaroxabans farmakokinetik er tilnærmelsesvis lineær op til omkring 15 mg én gang

daglig. Ved højere doser rivaroxaban vises en opløsningsbegrænset absorption med

faldende biotilgængelighed og faldende absorptionsfrekvens ved øget dosis. Dette er mere

58582_spc.docx

Side 15 af 19

markant i fastende tilstand end med samtidig fødeindtagelse. Variationen i rivaroxabans

farmakokinetik er moderat med interindividuel variation (variationskoefficient) i intervallet

30-40 %, bortset fra operationsdagen og den efterfølgende dag, hvor variationen i

eksponering er høj (70%)

Absorptionen af rivaroxaban er afhængig af, hvor det frigøres i mave-tarm-kanalen. Der

blev rapporteret en 29 % og 56 % reduktion i AUC og C

, sammenlignet med tabletten,

når rivaroxaban- granulat frigøres i den proksimale tyndtarm. Eksponeringen reduceres

yderligere, når rivaroxaban frigøres i den distale tyndtarm eller ascenderende kolon. Derfor

bør administration af rivaroxaban distalt til maven undgås, da dette kan medføre reduceret

absorption og rivaroxaban-eksponering. Biotilgængeligheden (AUC og C

) var

sammenlignelig for 20 mg rivaroxaban administreret oralt som en knust tablet blandet i

æblemos eller suspenderet i vand og administreret via en mavesonde, efterfulgt af et

flydende måltid, sammenlignet med en hel tablet. Ud fra den forudsigelige,

dosisproportionale farmakokinetiske profil for rivaroxaban er det sandsynligt, at

resultaterne for biotilgængelighed i dette studie også gælder for lavere rivaroxaban-doser.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen hos mennesker er høj og ligger omkring 92-95 %. Serumalbumin

er hovedkomponenten i denne binding. Fordelingsvolumenet er moderat, idet Vss er cirka

50 liter.

Biotransformation og elimination

Ca. 2/3 af den administrerede rivaroxabandosis nedbrydes ved metabolisering, hvoraf

halvdelen udskilles med urinen og den anden halvdel med fæces. Den sidste tredjedel af

den administrerede dosis udskilles uændret i urinen, fortrinsvis via aktiv renal sekretion.

Rivaroxaban metaboliseres via CYP3A4, CYP2J2 og CYP-uafhængige mekanismer.

Biotransformationen finder hovedsageligt sted ved oxidativ nedbrydning af morfolindelen

og hydrolyse af amidbindingerne. In vitro-undersøgelser har vist, at rivaroxaban er et

substrat for transportproteinerne P-gp (P-glycoprotein) og Bcrp (brystcancer-

resistensprotein).

Uændret rivaroxaban er det vigtigste stof i humant plasma, idet der ikke forefindes nogen

væsentlige eller aktive cirkulerende metabolitter. Rivaroxaban har en systemisk clearance

på omkring 10 l/time, og kan således klassificeres som et lægemiddel med lav clearance.

Efter indgift af 1 mg intravenøst er halveringstiden for elimination ca. 4,5 timer. Efter oral

administration begrænses eliminationen af absorptionshastigheden. Eliminationen af

rivaroxaban fra plasma foregår med terminale halveringstider på 5-9 timer hos unge og 11-

13 timer hos ældre.

Særlige populationer

Køn

Der var ingen klinisk relevante forskelle mellem mænd og kvinder, hvad angår

farmakokinetik og farmakodynamik.

Ældre population

Ældre patienter havde højere plasmakoncentrationer end yngre patienter, idet deres

gennemsnitlige AUC-værdier var cirka 1,5 gange højere. Dette skyldtes hovedsageligt en

reduceret (tilsyneladende) total og renal clearance. Der kræves ingen dosisjustering.

Forskellige vægtkategorier

Ekstrem legemsvægt (< 50 kg eller > 120 kg) havde kun ringe indvirkning på rivaroxabans

plasmakoncentrationer (under 25 %). Der kræves ingen dosisjustering.

58582_spc.docx

Side 16 af 19

Interetniske forskelle

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante interetniske forskelle mellem kaukasiske

(hvide), afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter, hvad angår

rivaroxabans farmakokinetik og farmakodynamik.

Nedsat leverfunktion

Hos cirrosepatienter med svagt nedsat leverfunktion (klassificeret som Child-Pugh-score

A) sås der kun mindre ændringer i rivaroxabans farmakokinetik (gennemsnitlig stigning i

AUC for rivaroxaban på 1,2 gange), hvilket næsten er sammenligneligt med den

tilsvarende raske kontrolgruppe. Hos cirrosepatienter med moderat nedsat leverfunktion

(klassificeret som Child-Pugh-score B) steg det gennemsnitlige AUC for rivaroxaban

signifikant med 2,3 gange sammenlignet med raske frivillige. Ubunden AUC var øget med

en faktor 2,6. Disse patienter havde også nedsat renal elimination af rivaroxaban i lighed

med patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Der foreligger ikke data om patienter med

svært nedsat leverfunktion.

Hæmningen af faktor Xa-aktiviteten steg med en faktor på 2,6 hos patienter med moderat

nedsat leverfunktion sammenlignet med raske frivillige. PT-forlængelsen steg ligeledes

med en faktor på 2,1.

Patienter med moderat nedsat leverfunktion var mere følsomme over for rivaroxaban. Det

resulterede i et stejlere PK/PD-forhold mellem koncentration og PT.

Rivaroxaban "Sandoz" er kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet

med koagulationsdefekt og en klinisk relevant blødningsrisiko, herunder cirrosepatienter

med Child-Pugh B og C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Der sås en stigning i eksponeringen for rivaroxaban, der var korreleret med reduktionen i

nyrefunktionen. Dette blev vurderet ved målinger af patienternes kreatininclearance. Hos

personer med let (kreatininclearance 50-80 ml/min), moderat (kreatininclearance 30-49

ml/min) og svær (kreatininclearance 15-29 ml/min) nedsat nyrefunktion sås der en stigning

i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban (AUC) på henholdsvis 1,4, 1,5 og 1,6 gange.

Tilsvarende stigninger i de farmakodynamiske effekter var mere udtalte. Hos personer med

let, moderat og svært nedsat nyrefunktion var den samlede hæmning af faktor Xa-

aktiviteten øget med en faktor på henholdsvis 1,5, 1,9 og 2,0 sammenlignet med raske

frivillige. PT-forlængelsen steg ligeledes med en faktor på henholdsvis 1,3, 2,2 og 2,4. Der

foreligger ingen data om patienter med kreatininclearance på < 15 ml/min.

På grund af rivaroxabans høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at lægemidlet er

dialyserbart. Rivaroxaban "Sandoz" bør ikke anvendes til patienter med en

kreatininclearance på < 15 ml/min. Rivaroxaban "Sandoz" skal bruges med forsigtighed til

patienter med en kreatininclearance på 15-29 ml/min (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske data for patienter

Hos patienter, der fik rivaroxaban 10 mg en gang daglig til forebyggelse af

aterotrombotiske hændelser, var den geometriske middelkoncentration (90 % prediction-

interval) 2-4 timer og ca. 24 timer efter administration henholdsvis 101 (7-273) og 14 (4-

51) µg/l, hvilket stort set svarer til maksimums- og minimumskoncentrationerne i

doseringsintervallet.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Det farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold (PK/PD) mellem rivaroxabans

plasmakoncentrationer og forskellige PD-endepunkter (faktor Xa-hæmning, PT, aPTT,

58582_spc.docx

Side 17 af 19

Heptest) er blevet evalueret efter indgivelse i et bredt dosisinterval (5-30 mg to gange

daglig). Forholdet mellem koncentrationen af rivaroxaban og faktor Xa-aktiviteten blev

bedst beskrevet af en Emax-model. Den lineære interceptmodel beskrev generelt data

bedre for PT. Hældningen varierede betydeligt afhængig af de forskellige anvendte PT-

reagenser. Når der blev anvendt Neoplastin PT, var baseline PT omkring 13s og

hældningen var omkring 3-4s/(100 µg/l). Resultaterne af PK/PD-analyserne i fase II og III

var konsistente med de data, der blev fundet hos raske forsøgspersoner. Hos patienter,

havde det betydning for baseline faktor Xa og PT resulterende i forskel i hældningen af

PT-koncentration, om det var dagen efter operation eller steady-state.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning hos børn og unge op til 18 år er ikke klarlagt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter en enkeltdosis, fototoksicitet,

genotoksicitet, karcinogenicitet og juvenil toksicitet.

De effekter, der blev observeret ved toksicitetsstudier ved multiple doser, skyldtes

hovedsageligt rivaroxabans unormalt høje farmakodynamiske aktivitet. Hos rotter

observeredes øgede IgG- og IgA- plasmaniveauer ved klinisk relevante

eksponeringsniveauer.

Der sås ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter. Dyrestudier har vist

reproduktionstoksicitet, der er relateret til rivaroxabans farmakologiske virknings-

mekanisme (f.eks. blødningskomplikationer). Embryo-føtal-toksicitet (post-

implantationstab, forsinket/progressiv knogledannelse, hepatiske multiple svagt farvede

pletter) og et øget antal tilfælde af almindelige misdannelser samt ændringer i placenta

blev set ved klinisk relevante plasmakoncentrationer. I et præ- og postnatalt studie i rotter

blev der set nedsat levedygtighed hos afkommet ved doser, der var toksiske for

moderdyrene.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Natriumlaurilsulfat

Hypromellose

Natriumcroscarmellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfri silica

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talcum

Sunset yellow (E110)

Rød jernoxid (E 172)

58582_spc.docx

Side 18 af 19

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Aluminium/PVC/Aluminiumfolie blisterpakninger

Pakningsstørrelser: 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

OPA/Aluminium/PVC/Aluminiumfolie perforerede enkeltdosisblistre

Pakningsstørrelser: 5×1, 10×1, 14×1, 28×1, 30×1, 42×1, 56×1, 98×1, 100×1 filmovertrukne

tabletter.

Transparent eller uigennemsigtig PVC//PVDC/Aluminiumfolie

Pakningsstørrelser: 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

Transparent eller uigennemsigtig PVC//PVDC/Aluminiumfolie perforerede

enkeltdosisblistre

Pakningsstørrelser: 5×1, 10×1, 14×1, 28×1, 30×1, 42×1, 56×1, 98×1, 100×1 filmovertrukne

tabletter.

HDPE tabletbeholder med PP børnesikret skruehætte indeholdende tørremiddel (silicagel)

Pakningsstørrelser: 56, 100, 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

58582

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. januar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58582_spc.docx

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

13-7-2018

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Active substance: etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4712 of Fri, 13 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4480 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4485 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Xarelto (Bayer AG)

Xarelto (Bayer AG)

Xarelto (Active substance: rivaroxaban) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3264 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/944/R/60

Europe -DG Health and Food Safety

23-5-2018

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Active substance: infliximab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3215 of Wed, 23 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4647

Europe -DG Health and Food Safety