Ritonavir "Accord"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Ritonavir "Accord" 100 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 100 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Ritonavir "Accord" 100 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58129
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

7. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Ritonavir "Accord", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30402

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ritonavir "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 100 mg ritonavir.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 6,15 mg natriumstearylfumerat svarende til 0,362

mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Hvide til råhvide, kapselformede, filmovertrukne tabletter med en dimension på ca. 17,1

mm i længden og 9,1 mm i bredden, præget med 'H’ på den ene side og ‘R9' på den anden

side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ritonavir er indiceret sammen med andre antiretrovirale stoffer til behandling af hiv-1-

inficerede patienter (voksne og børn, der er 2 år og ældre).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Ritonavir bør ordineres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektioner.

Ritonavir indgives oralt og bør indtages sammen med et måltid (se pkt. 5.2).

Ritonavir "Accord" tabletter skal synkes hele og ikke tygges, deles eller knuses.

Dosering

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

58129_spc.docx

Side 1 af 34

Når ritonavir bruges som farmakokinetisk forstærker sammen med andre

proteasehæmmere, skal det ske under hensyntagen til produktresuméet for den

pågældende proteasehæmmer.

Følgende hiv-1-proteasehæmmere er godkendt til brug med ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker ved de angivne doser.

Voksne

600 mg amprenavir to gange daglig med 100 mg ritonavir to gange daglig

300 mg atazanavir en gang daglig med 100 mg ritonavir en gang daglig

700 mg fosamprenavir to gange daglig med 100 mg ritonavir to gange daglig

Lopinavir formuleret sammen med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller

800 mg/200 mg

mg saquinavir to gange daglig med 100 mg ritonavir to gange daglig hos ART-erfarne

patienter. Hos ART-naive patienter påbegyndes behandlingen med saquinavir 500 mg

to gange daglig og ritonavir 100 mg to gange daglig i de første 7 dage og derefter

saquinavir 1.000 mg to gange daglig og ritonavir 100 mg to gange daglig.

500 mg tipranavir to gange daglig med 200 mg ritonavir to gange daglig (tipranavir

med ritonavir bør ikke bruges til behandlings-naive patienter).

Darunavir 600 mg to gange daglig med ritonavir 100 mg to gange daglig daglig til

patienter, der tidligere har været i antiretroviral behandling (ART-erfarne patienter).

Darunavir 800 mg en gang daglig med ritonavir 100 mg en gang daglig kan bruges til

visse ART-erfarne patienter. Se produktresumé for darunavir for yderligere

information om en gang daglig dosering hos ART-erfarne patienter.

Darunavir 800 mg en gang daglig med ritonavir 100 mg en gang daglig til ART-naïve

patienter.

Børn og unge

Ritonavir "Accord" anbefales til børn på 2 år og derover. For yderligere dosisanbefalinger

henvises til produktinformationen for andre proteasehæmmere godkendt til indgivelse

sammen med ritonavir.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion: Da ritonavir primært metaboliseres i leveren, kan ritonavir være

egnet til anvendelse med forsigtighed som en farmakokinetisk forstærker til patienter med

nyreinsufficiens alt efter, hvilken proteasehæmmer det konkret gives sammen med.

Eftersom ritonavirs nyreclearance er minimal, forventes der dog ikke noget fald i kroppens

samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion. For konkrete oplysninger om

dosering til patienter med nedsat nyrefunktion henvises til produktresuméet for den

proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir.

Nedsat leverfunktion

Ritonavir "Accord" bør ikke gives som en farmakokinetisk forstærker til patienter med

inkompenseret leversygdom (se pkt.4.3). Da der ikke er gennemført farmakokinetiske

studier på patienter med stabil alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) uden

dekompensation, bør der udvises forsigtighed, når ritovanir anvendes som en

farmakokinetisk forstærker, da forhøjede niveauer af den proteasehæmmer, der gives

sammen med ritonavir, kan forekomme. Konkrete anbefalinger vedrørende brugen af

ritonavir som en farmakokinetisk forstærker til patienter med nedsat leverfunktion

afhænger af den proteasehæmmer, det gives sammen med. Produktresuméet for den

58129_spc.docx

Side 2 af 34

proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir, bør gennemgås med hensyn til

konkrete oplysninger om dosering til denne patientgruppe.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Voksne

Den anbefalede dosis af Ritonavir "Accord" er 600 mg (6 tabletter) to gange daglig (ialt

1200 mg per dag) oralt.

Gradvis dosisforøgelse af ritonavir i behandlingens begyndelse kan medvirke til at øge

tolerancen. Behandling bør indledes med 300 mg (3 tabletter) to gange daglig i en periode

på 3 dage og øges gradvist med 100 mg (1 tablet) to gange daglig op til 600 mg to gange

daglig over en periode på højst 14 dage. Patienter bør i 3 dage gives en dosis på 300 mg to

gange daglig.

Børn og unge (2 år og ældre)

Den anbefalede dosering ritonavir til børn er 350 mg/m

oralt to gange daglig og bør

ikke overstige 600 mg to gange daglig. Ritonavir bør påbegyndes med 250 mg/ m

øges med 2 til 3 dages mellemrum med 50 mg/ m

to gange daglig. (Andre

lægemiddelformer/-styrker kan være mere passende for administration til denne

population).

Til ældre børn er det muligt at udskifte den orale vedligeholdelsesdosis af opløsningen

med tabletter.

Dosage conversion from oral solution to tablets for children

Dosis af oral opløsning

Tabletdosis

175 mg (2,2 ml) to gange

daglig

200 mg om morgenen og 200 mg om aftenen

350 mg (4,4 ml) to gange

daglig

400 mg om morgenen og 300 mg om aftenen

437,5 mg (5,5 ml) to gange

daglig

500 mg om morgenen og 400 mg om aftenen

525 mg (6,6 ml) to gange

daglig

500 mg om morgene og 500 mg om aftenen

Ritonavir bør ikke anvendes til børn under 2 år pga. utilstrækkelige data vedrørende

sikkerhed og virkning.

Særlige populationer

Ældre

Farmakokinetiske data har indikeret, at dosisjustering ikke er nødvendig hos ældre

patienter (se punkt 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er i øjeblikket ingen specifikke data for denne patientgruppe, og der kan derfor ikke

gives konkrete anbefalinger vedrørende dosering. Nyreclearance af ritonavir er minimal.

58129_spc.docx

Side 3 af 34

Derfor forventes der ikke noget fald i kroppens samlede clearance hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Da ritonavir i høj grad er proteinbundet, er det usandsynligt, at der vil ske

nogen væsentlig udskillelse af ritonavir gennem hæmodialyse eller peritonealdialyse.

Nedsat leverfunktion

Ritonavir metaboliseres og elimineres primært af leveren. Farmakokinetiske data indikerer,

at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med mild eller moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 5.2). Ritonavir må ikke gives til patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af ritonavir hos børn under 2 år er ikke klarlagt. De på

nuværende tidspunkt tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.1 og 5.2, men der kan ikke

gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller ét eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

Når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker af andre proteasehæmmere, skal

produktresuméet for den samtidigt indgivne proteasehæmmer konsulteres med hensyn til

kontraindikationer.

Ritonavir bør ikke gives som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt

stof til patienter med inkompenseret leversygdom.

In vitro- og in vivo-studier har vist, at ritonavir i betydelig grad hæmmer CYP3A- og

CYP2D6-medierede biotransformationer. Anvendelse af følgende lægemidler er

kontraindiceret, når de anvendes sammen med ritonavir og, medmindre andet er angivet, er

kontraindikationen baseret på ritonavirs evne til at hæmme metabolismen af det samtidigt

indgivne lægemiddel, hvilket medfører øget eksponering over for det samtidigt indgivne

lægemiddel samt risiko for klinisk signifikante bivirkninger.

Ritonavirs enzymforstærkende effekt kan være dosisafhængig. For nogle produkter kan

kontraindikationer være mere relevante, når ritonavir anvendes som et antiretroviralt

stof end når ritonavir anvendes som farmakokinetisk forstærker (f.eks. rifabutin og

voriconazol):

Lægemiddelklasse

Lægemidler i

klassen

Rationale

Forhøjet eller nedsat koncentration af samtidigt indgivet lægemiddel

adrenerge antagonister

Alfuzosin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

alfuzosin, som kan medføre alvorlig

hypotension (se pkt. 4.5).

Analgetika

Pethidin,

piroxicam,

propoxyphen

Forhøjede plasmakoncentrationer af

norpethidin, piroxicam og

propoxyphen. Derved forøges

risikoen for alvorlig respiratorisk

depression eller hæmatologiske

anormaliteter eller andre alvorlige

58129_spc.docx

Side 4 af 34

bivirkninger af disse midler.

Midler mod angina pectoris

Ranolazin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

ranolazin som kan forøge risikoen for

alvorlige og/eller livstruende

reaktioner (se pkt. 4.5).

Midler mod cancer

Venetoclax

Forhøjede plasmakoncentrationer af

venetoclax. Øget risiko for

tumorlysisyndrom ved dosisinitiering

og under dosistitreringsfasen (se pkt.

4.5).

Antiarytmika

Amiodaron,

bepridil,

dronedaron,

encainid, flecainid,

propafenon,

kinidin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

amiodaron, bepridil,

dronedaron,

encainid, flecainid, propafenon,

kinidin. Derved forøges risikoen for

arytmier eller andre alvorlige

bivirkninger af disse midler.

Antibiotika

Fusidinsyre

Forhøjede plasmakoncentrationer af

fusidinsyre og ritonavir.

Midler mod urinsyregigt

Colchicin

Risiko for alvorlige og/eller

livstruende reaktioner hos patienter

med nedsat nyre- og/eller

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol,

terfenadin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

astemizol og terfanadin. Derved

forøges risikoen for alvorlige

arytmier forårsaget af disse midler.

Antimykobakterielle

lægemidler

Rifabutin

Samtidig anvendelse af ritonavir

(500 mg to gange daglig) doseret

som et antiretro-viralt stof og

rifabutin er kontraindiceret på grund

af en stigning i rifabutinserum-

koncentrationer og risiko for

bivirkning-er, herunder uveitis (se

pkt. 4.4).

Anbefalinger vedrørende anvendelse

af ritonavir doseret som en

farmakokinetisk forstærker i

kombination med rifabutin er angivet

i pkt. 4.5.

Antipsykotika/neuroleptika

Lurasidon

Clozapin, pimozid

Forhøjede plasmakoncentrationer af

lurasidon som kan forøge risikoen for

alvorlige og/eller livstruende

reaktioner (se pkt. 4.5).

Forhøjede plasmakoncentrationer af

clozapin og pimozid. Derved forøges

risikoen for alvorlige hæmatologiske

anormaliteter eller andre alvorlige

bivirkninger af disse midler.

Quetiapin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

quetiapin, som kan føre til koma.

58129_spc.docx

Side 5 af 34

Administration sammen med

quetiapin er kontraindiceret (se pkt.

4.5).

Sekalealkaloider

Dihydroergotamin,

ergonovin,

ergotamin,

methylergonovin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

ergotaminderivater, som medfører

akut toksikologisk ergotisme,

herunder vasospasmer og iskæmi.

Peristaltikfremmende

middel

Cisaprid

Forhøjede plasmakoncentrationer af

cisaprid. Derved forøges risikoen for

alvorlige arytmier forårsaget af disse

midler.

HMG-CoA-

reduktasehæmmere

Lovastatin,

simvastatin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

lovastatin og simvastatin; Derved

forøges risikoen for myopati,

heriblandt rhabdomyolysis (se pkt.

4.5).

PDE5-hæmmer

Avanafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af

avanafil (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Sildenafil

Kontraindiceret, når det kun

anvendes til behandling

af pulmonal

hypertension (PAH). Forhøjede

plasmakoncentrationer af sildenafil.

Derved stiger den potentielle risiko

for sildenafil-associerede

bivirkninger (som inkluderer

hypotension og synkope). Se pkt 4.4

og pkt 4.5 vedrørende samtidig

indgift af sildenafil til patienter med

erektil dysfunktion.

Vardenafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af

vardenafil (se pkt. 4.4 og 4.5).

Sedativa/hypnotika

Clorazepat,

diazepam,

estazolam,

flurazepam, oral

midazolam og

triazolam

Forhøjede plasmakoncentrationer af

clorazepat, diazepam, estazolam,

flurazepam, midazolam og

triazolam. Derved forøges risikoen

for alvorlige sedation og

respirationsdepression forårsaget af

disse midler. For advarsler

vedrørende parenteral administreret

midazolam, se pkt. 4.5).

Formindsket koncentration af ritonavir

Naturlægemidler

Perikon

Naturlægemidler indeholdende

perikon (Hypericum perforatum) på

grund af risikoen for nedsatte

plasmakoncentrationer og nedsat

klinisk effekt af ritonavir (se pkt.

4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ritonavir helbreder hverken hiv-1-infektion eller AIDS. Patienter, der får ritonavir

58129_spc.docx

Side 6 af 34

eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner

og andre komplikationer af hiv-1-infektion.

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der

bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse

med nationale retningslinjer

Når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker med andre

proteasehæmmere, bør de fuldstændige oplysninger vedrørende advarsler og

forsigtighedsregler, der gælder for netop den proteasehæmmer, tages i betragtning, og

derfor skal produktresuméet for den konkrete proteasehæmmer konsulteres.

Ritonavir "Accord" indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 0,362 mg natrium pr. tablet. Dette skal tages i betragtning

ved patienter, der er på en natriumkontrolleret diæt.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption

Supplerende overvågning anbefales i tilfælde af diarré. Den relativt hyppige forekomst af

diarré under ritonavirbehandling kan hæmme optagelsen og virkningen (på grund af nedsat

compliance) af ritonavir eller andre lægemidler, der indtages samtidig. Alvorlig

vedvarende opkastning og/eller diarré i forbindelse med ritonavir kan også påvirke

nyrefunktionen. Det anbefales at kontrollere nyrefunktionen hos patienter med nedsat

nyrefunktion.

Hæmofili

Der er rapporteret forøget blødning, herunder spontane hudhæmatomer og hæmartrose hos

patienter med hæmofili type A og B, som er behandlet med proteasehæmmere. Hos nogle

patienter blev i tillæg givet faktor VIII. I mere end halvdelen af de rapporterede tilfælde

blev behandlingen med proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis behandlingen var

blevet afbrudt. En kausal relation er blevet udarbejdet, mens virkningsmekanismen ikke er

blevet klarlagt. Hæmofilipatienter skal derfor være opmærksomme på muligheden for øget

blødningsrisiko.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipid- og glucoseniveauer i blodet kan forekomme under

antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med

sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i nogle tilfælde evidens for en

behandlingseffekt, mens der med hensyn til vægtøgning ikke er stærk evidens for en

relation til en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet henvises der til eksisterende hiv-behandlingsretningslinjer. Forhøjede lipidniveauer

skal behandles klinisk passende.

Pankreatit

Pankreatit bør overvejes, hvis der optræder kliniske symptomer (kvalme, opkastning,

mavesmerter) eller unormale laboratorieværdier (f.eks. forhøjede serumlipase- eller

amylaseværdier), som kan tyde på pankreatit. Patienter med disse tegn eller symptomer bør

vurderes, og behandlingen med Ritonavir "Accord" bør seponeres, hvis diagnosen

pankreatit stilles (se pkt. 4.8).

58129_spc.docx

Side 7 af 34

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige

kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret

inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante

eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle

infektioner og pneumocystis jiroveci pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør

vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Det er også rapporteret, at autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom) kan

forekomme i tilfælde af immunrekonstitution. Den rapporterede tid til reaktionen

indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter

påbegyndelse af behandlingen.

Leversygdom

Ritonavir bør ikke gives til patienter med inkompenseret leversygdom (se pkt. 4.2).

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som har modtaget antiretroviral

kombinationsbehandling, har øget risiko for at få alvorlige bivirkninger og potentielt letale

leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de

relevante produktinformationer for disse lægemidler konsulteres.

Patienter med pre-eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, har en

øget frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling

og bør kontrolleres efter gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom

hos disse patienter, bør det derfor overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Nyresygdom

Eftersom ritonavirs renale clearance er minimal, forventes der ikke noget fald i den totale

clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion (se også pkt. 4.2).

Der er rapporteret om nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi

og påvirkning af proksimale tubuli (inklusive Fanconi syndrom) ved klinisk brug af

tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.8).

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom

og/eller i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART).

Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index

(BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de oplever ømme og smertende led,

ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Forlængelse af PR-intervallet

Hos nogle raske voksne individer har ritonavir vist sig at forårsage beskeden

asymptomatisk forlængelse af PR-intervallet. Der rapporteret om sjældne tilfælde af 2.

eller 3. grads atroventrikulær blok i forbindelse med lopinavir/ritonavir-behandling hos

patienter med underliggende strukturel hjertesygdom og eksisterende

overledningsforstyrrelser samt hos patienter, der får lægemidler, der er kendt for at

forlænge PR-intervallet (sådan som verapamil eller atazanavir). Ritonavir "Accord" bør

58129_spc.docx

Side 8 af 34

bruges med forsigtighed til sådanne patienter (se pkt. 5.1).

INTERAKTION MED ANDRE LÆGEMIDLER

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Der skal tages hensyn til advarsler og forsigtighedsregler, når ritonavir anvendes som et

antiretroviralt stof. Det kan ikke forudsættes, at følgende advarsler og

forsigtighedsregler også gælder, når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk

forstærker ved niveauet 100 mg og 200 mg. Når ritonavir anvendes som en

farmakokinetisk forstærker, bør de fuldstændige oplysninger vedrørende advarsler og

forsigtighedsregler, der gælder for den pågældende proteasehæmmer, tages i

betragtning, og derfor skal pkt. 4.4 i produktresuméet for den konkrete proteasehæmmer

konsulteres for at afgøre, om nedenstående oplysninger er gældende.

PDE5-hæmmere

Ordination af sildenafil eller tadalafil til behandling af erektil dysfunktion til patienter, som

er i behandling med ritonavir, bør ske med særlig forsigtighed. Samtidig indgift af ritonavir

og disse lægemidler forventes at øge koncentrationen af PDE5-hæmmer betydeligt og kan

resultere i relaterede bivirkninger, f.eks. hypotension og forlænget erektion (se pkt. 4.5).

Administration af avanafil eller vardenafil sammen med ritonavir er kontraindiceret (se

pkt. 4.3). Samtidig brug af sildenafil og ritonavir er kontraindiceret til patienter med

pulmonal hypertension (se pkt. 4.3).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

Metaboliseringen af HMG-CoA-reduktasehæmmerne simvastatin og lovastatin er i høj

grad afhængig af CYP3A. Samtidig anvendelse af ritonavir og simvastatin eller lovastatin

er kontraindiceretpå grund af øget risiko for myopati, herunder rabdomyolyse (se pkt. 4.3).

Der skal også udvises forsigtighed, og mindskede doser skal overvejes, hvis ritonavir

anvendes samtidig med atorvastatin, som i mindre udstrækning metaboliseres af CYP3A.

Elimination af rosuvastatin er ikke afhængig af CYP3A. Der er imidlertid rapporteret om

en stigning af rosuvastatin eksposition med samtidig administration af ritonavir.

Mekanismen bag denne interaktion er ikke klarlagt, men kan være resultatet af transporter

hæmning. De laveste doser af atorvastatin eller rosuvastatin skal administreres, når de

bruges sammen med ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt middel. Metabolismen af pravastatin og fluvastatin er ikke afhængig af

CYP3A, og der forventes ikke interaktioner med ritonavir. Hvis behandling med en HMG-

CoA-reduktasehæmmer er indiceret, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

Colchicin

Der er indberettet livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos patienter behandlet

med colchicin og potente CYP3A-hæmmere såsom ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5).

Digoxin

Ordination af ritonavir til patienter i behandling med digoxin bør ske med særlig

forsigtighed, da samtidig indgift af ritonavir og digoxin forventes at øge

digoxinkoncentrationerne. De øgede digoxinkoncentrationer kan mindskes med tiden (se

pkt. 4.5).

For patienter, som allerede tager digoxin, når behandling med ritonavir påbegyndes, bør

digoxindosen reduceres til halvdelen af patientens normale dosis, og patienterne bør

58129_spc.docx

Side 9 af 34

følges nøjere end normalt i adskillige uger efter påbegyndelse af samtidig indgift af

ritonavir og digoxin.

For patienter, der allerede tager ritonavir, når behandling med digoxin påbegyndes, bør

digoxin introduceres mere gradvist end normalt. Digoxinkoncentrationerne bør overvåges

mere intensivt end normalt i denne periode, med dosisjusteringer efter behov, baseret på

kliniske og elektrokardiografiske resultater og fundne digoxinkoncentrationer.

Ethinylestradiol

Barrieremetoder eller andre ikke-hormonelle antikonceptionsmidler bør overvejes, når

ritonavir indgives i terapeutiske eller lave doser, da ritonavir sandsynligvis vil nedsætte

virkningen og ændre den uterine blødningsprofil ved indgift sammen med

antikonceptionsmidler, som indeholder estradiol.

Glukokortikoider

Samtidig anvendelse af ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som

metaboliseres af CYP3A4, anbefales ikke, medmindre de potentielle fordele ved

behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider,

herunder Cushings syndrom og binyrebarksuppression (se pkt. 4.5).

Trazodon

Ordination af ritonavir til patienter, der er i behandling med trazodon, bør ske med særlig

forsigtighed. Trazodon er et CYP3A4-substrat, og samtidig indgift af ritonavir forventes at

øge trazodonkoncentrationerne. Bivirkninger som kvalme, svimmelhed, hypotension og

synkope er observeret i interaktionsstudier med enkeltdoser på raske frivillige

forsøgspersoner (se pkt. 4.5).

Rivaroxaban

Det anbefales ikke at bruge ritonavir til patienter, som får rivaroxaban, på grund af øget

risiko for blødning (se pkt. 4.5).

Riociguat

Samtidig brug af riociguat og ritonavir frarådes på grund af en potentiel stigning i

eksponeringen for riociguat (se punkt 4.5).

Vorapaxar

Samtidig brug af vorapaxar og ritonavir frarådes på grund af en potentiel stigning i

eksponeringen for vorapaxar (se punkt 4.5).

Bedaquilin

Potente CYP3A4-hæmmere såsom proteasehæmmere kan øge bedaquilin-eksponeringen,

hvilket potentielt kan øge risikoen for bedaquilin-relaterede bivirkninger. Derfor bør

kombination af bedaquilin og ritonavir undgås. Hvis fordelene opvejer risikoen, kan

samtidig administration af bedaquilin og ritonavir dog foretages med forsigtighed.

Hyppigere elektrokardiogram-monitorering og monitoring af aminotransferaser anbefales

(se pkt. 4.5 og produktresuméet for bedaquilin).

Delamanid

Samtidig administration af delamanid og en potent CYP3A-hæmmer (ritonavir) kan øge

eksponeringen for delamanidmetabolitten, hvilket har været sat i forbindelse med QTc-

forlængelse. Hvis samtidig administration af delamanid og ritonavir anses for at være

58129_spc.docx

Side 10 af 34

nødvendig, anbefales derfor meget hyppig EKG-monitorering i hele

delamanidbehandlingsperioden (se pkt. 4.5 og produktresuméet for delamanid).

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Interaktionsprofilen for hiv-proteasehæmmere ved samtidig indgift af lave doser af

ritonavir afhænger af den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer.

For en beskrivelse af de mekanismer og potentielle mekanismer, der bidrager til

proteasehæmmernes interaktionsprofil henvises til pkt. 4.5. Se også produktresuméet for

den konkrete boostede proteasehæmmer.

Saquinavir

Højere doser af ritonavir end 100 mg to gange daglig bør ikke anvendes. Højere doser af

ritonavir har vist sig at være forbundet med en øget forekomst af bivirkninger. Samtidig

indgift af saquinavir og ritonavir har ført til alvorlige bivirkninger, hovedsagelig diabetisk

ketoacidose og leversygdomme, især hos patienter med en allerede eksisterende

leversygdom.

Saquinavir/ritonavir bør ikke gives sammen med rifampicin på grund af risikoen for

alvorlig levertoxicitet (viser sig ved forhøjede leveraminotransferaser), hvis de tre

lægemidler gives sammen (se pkt. 4.5).

Tipranavir

Samtidig administration af tipranavir og 200 mg ritonavir er blevet associeret med

rapporterede tilfælde af klinisk hepatit og hepatisk dekompensation, herunder dødsfald.

Der er grund til særlig bevågenhed ved patienter, der samtidig er inficeret med kronisk

hepatitis B eller hepatitis C, da disse patienter har øget en risiko for hepatoksicitet.

Lavere doser af ritonavir end 200 mg to gange daglig bør ikke anvendes, da de kan ændre

virkningsprofilen for kombinationen.

Fosamprenavir

Der er ikke foretaget en klinisk vurdering af samtidig indgift af fosamprenavir og ritonavir

i højere doser end 100 mg to gange daglig. Brug af højere doser af ritonavir kan ændre

sikkerhedsprofilen for kombinationen og anbefales derfor ikke.

Atazanavir

Der er ikke foretaget en klinisk vurdering af samtidig indgift af atazanavir og ritonavir i

højere doser end 100 mg en gang daglig. Brug af højere doser af ritonavir kan ændre

sikkerhedsprofilen for atazanavir (hjertepåvirkning, hyperbilirubinæmi) og anbefales

derfor ikke. Kun når atazanavir med ritonavir administreres sammen med efavirenz, kan en

dosisøgning af ritonavir til 200 mg en gang daglig overvejes. Tæt klinisk overvågning er

berrettiget. Se produktresuméet for atazanavir for yderligere oplysninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

Ritonavir har stor affinitet til flere cytokrom P450 (CYP)-isoformer, angivet i aftagende

rækkefølge, og kan hæmme oxidation: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administration af

Ritonavir "Accord" og lægemidler, som hovedsagelig metaboliseres af CYP3A, kan

resulterer i forhøjede plasmakoncentrationer af det andet lægemiddel, hvilket kan øge

eller forlænge dets terapeutiske effekt eller effekten af bivirkninger. For udvalgte

58129_spc.docx

Side 11 af 34

lægemidler (f.eks. alprazolam) kan den hæmmende effekt af ritonavir på CYP3A4 falde

med tiden. Ritonavir har også stor affinitet til P-glykoprotein og kan hæmme dette

transportprotein. Den hæmmende effekt af ritonavir (med eller uden proteasehæmmere)

på P-gp-aktiviteten kan falde med tiden (f.eks. digoxin og fexofenadin – se tabellen

"Ritonavirs virkning på ikke-antiretrovirale lægemidler" nedenfor). Ritonavir kan

fremkalde glukuronidation og oxidation via CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19

og derved øge biotransformationen af nogle lægemidler, som metaboliseres af disse veje.

Dette kan resulterer i formindsket systemisk eksponering til sådanne lægemidler, hvilket

kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

Vigtig information vedrørende lægemiddelinteraktioner, når ritonavir anvendes som

farmakokinetisk forstærker findes også i produktresuméerne for den samtidigt

administrerede proteasehæmmer.

Lægemidler som påvirker serumniveau af ritonavir

Serumniveauerne af ritonavir kan påvirkes ved samtidig anvendelse af naturlægemidler

indeholdende perikon (Hypericum perforatum). Dette skyldes en af perikon induktion af

lægemiddel-metaboliserende enzymer. Naturlægemidler, som indeholder perikon, må

derfor ikke anvendes i kombination med ritonavir. Hvis en patient allerede tager perikon,

skal perikon seponeres og virusniveauet om muligt kontrolleres. Ritonavir-niveauet kan

øges ved seponering af perikon, og det kan være nødvendigt at justere ritonavirdosis. Den

inducerende effekt kan bestå i mindst 2 uger efter seponeringen af behandlingen med

perikon (se pkt. 4.3).

Serumniveauerne af ritonavir kan påvirkes ved samtidig administration af udvalgte

lægemidler (f.eks. delavirdin, efavirenz, phenytoin og rifampicin). Disse interaktioner er

opført i lægemiddelinteraktionstabellen nedenfor.

Lægemidler, der påvirkes af ritonavir

Interaktioner mellem ritonavir og proteasehæmmere, antiretrovirale stoffer som ikke er

proteasehæmmere og andre non-antiretrovirale lægemidler er opført i listen nedenfor.

Lægemiddelinteraktioner – Ritonavir og proteasehæmmere

Samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af samtidigt

indgivet lægemiddel

(mg)

Dosis af

ritonavir (mg)

Vurderet

lægemiddel

AUC

C

min

Amprenavir

600 mg hver 12. time

100 mg hver

12. time

Amprenavir

↑ 64 %

↑ 5 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af amprenavir som resultat af hæmning af CYP3A4.

Kliniske studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 600 mg amprenavir to

gange daglig med 100 mg ritonavir to gange daglig. Ritonavir oral opløsning bør ikke

indgives sammen med amprenavir oral opløsning til børn på grund af risikoen for toksicitet

fra hjælpestoffer i de to formuleringer. For yderligere oplysninger henvises læger til

produktresuméet for Amprenavir.

Atazanavir

300 mg hver 24. time

100 mg

Atazanavir

Atazanavir

↑ 86 %

↑ 2 gange

↑ 11 gange

↑ 3-7 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af atazanavir som resultat af hæmning af CYP3A4.

Kliniske studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 300 mg atazanavir en gang

daglig med 100 mg ritonavir en gang daglig til behandlingserfarne patienter. For yderligere

oplysninger henvises læger til produktresuméet for atazanavir.

58129_spc.docx

Side 12 af 34

Darunavir

600 mg, enkeltdosis

100 mg hver

12. time

Darunavir

↑ 14 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af darunavir som resultat af hæmning af CYP3A. Darunavir

skal gives samen med ritonavir for at sikre dets terapeutiske effekt. Der er ikke udført

studier med højere doser af ritonavir end 100 mg to gange daglig sammen med darunavir.

For yderligere information, se produktresuméet for darunavir.

Fosamprena-

700 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Amprenavir

↑ 2,4 gange

↑ 11 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af amprenavir (fra fosamprenavir) som resultat af hæmning

af CYP3A4. Fosamprenavir skal indgives sammen med ritonavir for at sikre den

terapeutiske virkning. Kliniske studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 700

mg fosamprenavir to gange daglig med 100 mg ritonavir to gange daglig. Der er ikke udført

studier med højere doser af ritonavir end 100 mg to gange daglig sammen med

fosamprenavir. For yderligere oplysninger henvises læger til produktresuméet for

fosamprenavir.

Indinavir

800 mg hver 12. time

400 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

400 mg hver

12. time

Indinavir

Ritonavir

Indinavir

Ritonavir

↑ 178 %

↑ 72 %

↑ 4 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af indinavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Passende

doser for denne kombination med hensyn til virkning og sikkerhed er ikke blevet fastslået.

Den mindst mulige fordel ved ritonavir-medieret farmakokinetisk forstærkning opnås med

doser på over 100 mg to gange daglig. I tilfælde af samtidig indgift af ritonavir (100 mg to

gange daglig) og indinavir (800 mg to gange daglig) er der grund til forsigtighed, da risikoen

for nephrolithiasis kan øges

Nelfinavir

1.250 mg hver 12. time

750 mg, enkeltdosis

100 mg hver 12.

time

500 mg hver

12. time

Nelfinavir

Nelfinavir

Ritonavir

↑20 til 39 %

↑ 152 %

Ritonavir øger serumniveauerne af nelfinavir som resultat af hæmning af CYP3A4.

Passende doser for denne kombination med hensyn til virkning og sikkerhed er ikke blevet

fastslået. Den mindst mulige fordel ved ritonavir-medieret farmakokinetisk forstærkning

opnås med doser på over 100 mg to gange daglig.

Saquinavir

1.000 mg hver 12. time

400 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

400 mg hver 14.

time

Saquinavir

Ritonavir

Saquinavir

Ritonavir

↑ 15 gange

↑ 17-gange

↑ 5 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af saquinavir som resultat af hæmning af CYP3A4.

Saquinavir bør kun indgives i kombination med ritonavir. 100 mg ritonavir to gange daglig

sammen med 1.000 mg saquinavir to gange daglig medfører en systemisk saquinavir-

eksponering i løbet af 24 timer, som svarer til eller er større end den, der opnås med 1.200

mg saquinavir tre gange daglig uden ritonavir.

I et klinisk studie med raske frivillige blev interaktion mellem rifampicin 600 mg en gang

daglig og saquinavir 1.000 mg med ritonavir 100 mg to gange daglig undersøgt. Der blev

set alvorlig hepatocellulær tocixitet med forhøjede amonitransferaser på op til > 20-gange

den øvre normal grænse efter 1 til 5 dages samtidig administration. På grund af risikoen for

alvorlig levertoxicitet, bør saquinavir/ritonavir ikke gives sammen med rifampicin.

For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for saquinavir.

58129_spc.docx

Side 13 af 34

Tipranavir

500 mg hver 12. time

200 mg hver 12.

time

Tipranavir

Ritonavir

↑ 11 gange

↓ 40 %

↑ 29 gange

Ritonavir øger serumniveauet af tipranavir som resultat af hæmning af CYP3A. Tipranavir

skal indgives sammen med en lav dosis ritonavir for at sikre den terapeutiske virkning.

Doser af ritonavir på mindre end 200 mg to gange daglig bør ikke anvendes sammen med

tipranavir, da de kan ændre virkningen af kombinationen. For yderligere oplysninger

henvises læger til produktresuméet fortipranavir.

ND: Ikke fastsat (Not Determined)

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 400 mg atazanavir alene en

gang daglig.

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 1.200 mg amprenavir alene to

gange daglig.

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 800 mg indinavir alene tre gange

daglig.

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 600 mg saquinavir alene tre gange

daglig.

Lægemiddelinteraktioner – Ritonavir med antiretrovirale stoffer som ikke er proteasehæmmere

Samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af samtidigt

indgivet lægemiddel

(mg)

Dosis af

ritonavir (mg)

Vurderet

lægemiddel

AUC

C

min

Didanosin

200 mg hver 12. time

600 mg hver 12.

time 2 t senere

Didanosin

↓ 13 %

Da det anbefales, at ritonavir indtages sammen med et måltid, og didanosin bør indtages på

tom mave, bør intervallet mellem doseringerne være 2,5 time. Dosisændring skulle ikke

være nødvendig.

Delavirdin

400 mg hver 8. time

600 mg hver 12.

time

Delavirdin

Ritonavir

↑ 50 %

↑ 75 %

På baggrund af en sammenligning med historiske data synes delavirdins farmakokinetik ikke

at være påvirket af ritonavir. Når ritonavir anvendes i kombination med delavirdin, kan

dosisreduktion af ritonavir overvejes.

Efavirenz

600 mg hver 24. time

500 mg hver 12.

time

Efavirenz

Ritonavir

↑ 21 %

↑ 17 %

En højere frekvens af bivirkninger (f.eks. svimmelhed, kvalme, paræstesi) og unormale

laboratorieværdier (forhøjede leverenzymer) er observeret ved samtidig indgift af efavirenz

og ritonavir doseret som et antiretroviralt stof.

Maraviroc

100 mg hver 12. time

100 mg hver

12. time

Maraviroc

↑161 %

↑28 %

Ritonavir øger serumniveauerne af maraviroc som resultat af hæmning af CYP3A.

Maraviroc kan gives sammen med ritonavir for at øge ekspositionen af maraviroc. For

yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for maraviroc.

Nevirapin

200 mg hver 12. time

600 mg hver 12.

time

Nevirapin

Ritonavir

Samtidig indgift af ritonavir og nevirapin fører ikke til klinisk relevante ændringer i hverken

nevirapins eller ritonavirs farmakokinetik.

58129_spc.docx

Side 14 af 34

Raltegravir

400 enkelt

100 hver 12.

time

Raltegravir

↓ 16 %

↓ 1 %

Samtidig administration af ritonavir og raltegravir resulterer i en mindre reduktion i

raltegravir-koncentrationen

Zidovudin

200 mg hver 8. time

300 mg hver 6.

time

Zidovudin

↓ 25 %

Ritonavir kan fremkalde glukuronidation af zidovudin, hvilket medfører let nedsatte

niveauer af zidovudin. Dosisændring skulle ikke være nødvendig.

ND: Ikke fastsat (Not Determined)

Baseret på en parallelgruppesammenligning

Ritonavirs virkning på samtidigt indgift af ikke-antiretrovirale lægemidler

Samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af samtidigt

indgivet lægemiddel

(mg)

Dosis af

ritonavir

(mg)

Virkning på samtidigt

indgivet lægemiddel

AUC

Virkning på

samtidigt

indgivet

lægemiddel

C

max

1

-adrenerge antagonister

Alfuzosin

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resultere i forhøjet

plasmakoncentration af alfuzosin og er derfor kontraindiceret (se pkt 4.3).

Amphetaminderivater

Amphetamin

Det er sandsynligt, at ritonavir doseret som et antiretroviralt stof vil hæmme CYP2D6, og

som følge heraf forventes det at øge plasmakoncentrationerne af amphetamin og derivater

heraf. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når disse

lægemidler indgives sammen med antiretrovirale doser af ritonavir (se pkt. 4.4).

Analgetika

Buprenorphin

Norbuprenorphin

Glukuronidmeta-

boliter

16 mg hver 24. time

100 mg hver

12. time

↑ 57 %

↑ 33 %

↑ 77 %

↑ 108 %

Stigninger i buprenorphins og dens aktive metabolits plasmaniveauer førte ikke til klinisk

signifikante farmakodynamiske ændringer hos en gruppe af opioid-tolerante

patienter.Tilpasning af buprenorphins eller ritonavirs dosis er derfor muligvis unødvendig,

når disse doseres sammen. Når ritonavir bruges i kombination med en anden protease-

hæmmer og buprenorphin, skal produktresuméet for den proteasehæmmer, som

administreres samtidigt, ses igennem for specifik information om dosering.

Pethidin,

piroxicam,

propoxyphen

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resultere i forhøjede

plasmakoncentrationer af pethidin, piroxicam, og propoxyphen og er derfor kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Fentanyl

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af

fentanyl. Omhyggelig monitorering af terapeutisk virkning og bivirkninger (inklusive

respirationsdepression) anbefales, når fentanyl administreres sammen med ritonavir.

Metadon

5 mg, enkeltdosis

500 mg hver

12. time

↓ 36 %

↓ 38 %

58129_spc.docx

Side 15 af 34

En øget methadondosis kan være nødvendig, når methadon indgives sammen med ritonavir

doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker på grund af

induktion af glukuronidering. Dosisjustering bør overvejes på baggrund af patientens

kliniske respons på methadonbehandlingen.

Morfin

Morfinkoncentrationerne kan blive nedsat som følge af induktion af glukurodination

forårsaget af samtidigt indgivet ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker.

Midler mod angina pectoris

Ranolazin

På grund af ritonavirs CYP3A-hæmning forventes koncentrationen af ranolazin at stige.

Samtidig administration med ranolazin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Antiarytmika

Amiodaron,

bepridil,

dronedaron,

encainid,

flecainid,

propafenon,

kinidin

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resultere i forhøjede

plasmakoncentrationer af amiodaron, bepridil, dronedaron, encainid, flecainid, propafenon

og kinidin og er derfor kontraindiceret (se sektion 4.3).

Digoxin

0,5 mg enkeltdosis, i.v.

0,4 mg enkeltdosis, oralt

300 mg hver

12. time

enkeltdosis

200 mg hver

12. time i 13

↑ 86 %

↑ 22 %

Denne interaktion kan skyldes modifikation af P-glykoprotein frembragt af digoxin-

udstrømning forårsaget af ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker. De øgede digoxinkoncentrationer, der er observeret hos

patienter i behandling med ritonavir, vil muligvis mindskes med tiden, efterhånden som

induktionen udvikles (se pkt. 4.4).

Midler mod astma

Theophyllin

3 mg/kg hver 8. time

500 mg hver

12. time

↓ 43 %

↓ 32 %

Øget dosering af theophyllin kan være nødvendig ved indgift sammen med ritonavir på

grund af induktion af CYP1A2.

Midler mod cancer

Afatinib

20 mg, enkeltdosis 200 mg hver 12. time ↑ 48 % ↑ 39 %

1 time før

40 mg, enkeltdosis 200 mg hver 12. time ↑ 19 % ↑ 4 %

Samtidig administration

40 mg, enkeltdosis 200 mg hver 12. time ↑ 11 % ↑ 5 %

6 timer efter

Serumkoncentrationer kan være forhøjede på grund af brystcancer-resistensprotein (BCRP)

og akut P-gp-hæmning forårsaget af ritonavir. Omfanget af forhøjelsen i AUC og Cmax

afhænger af timingen af ritonaviradministrationen. Der skal udvises forsigtighed ved

administration af afatinib samtidig med ritonavir (der henvises til produktresuméet for

afatinib). Monitorér for bivirkninger relateret til afatinib.

Ceritinib

Serumkoncentrationer kan være forhøjede på grund af CYP3A- og P-gp-hæmning forårsaget

af ritonavir. Der skal udvises forsigtighed ved administration af ceritinib samtidig med

ritonavir. Der henvises til produktresuméet for ceritinib vedrørende anbefalinger med

hensyn til dosisjustering. Monitorér for bivirkninger relateret til ceritinib.

58129_spc.docx

Side 16 af 34

Dasatinib,

nilotinib,

vincristin,

vinblastine

Venetoclax

Ved samtidig administration med ritonavir kan serumkoncentrationerne øges, hvilket

resulterer i en potentiel øget forekomst af bivirkninger.

Serumkoncentrationer kan øges på grund af CYP3A-hæmning af ritonavir, hvilket resulterer

i øget risiko for tumorlysesyndrom ved dosisinitiering og under optitreringsfasen (se pkt. 4.3

og se produktresuméet for venetoclax).

For patienter, der har afsluttet optitreringsfasen og har en stabil daglig dosis

venetoclax, reduceres venetoclaxdosis med mindst 75%, når den anvendes sammen med

stærke CYP3A-hæmmere (se doseringsvejledning i produktresuméet for venetoclax).

Antikoagulantia

Rivaroxaban

10, enkeltdosis

600 hver 12.

time

↑ 153 %

↑ 55 %

Hæmning af CYP3A og P-gp medfører øget plasmaniveau og farmakodynamisk virkning af

rivaroxaban, som kan medføre en øget risiko for blødning. Derfor anbefales brug af ritonavir

ikke til patienter, som får rivaroxaban.

Vorapaxar

Serumkoncentrationer kan være forhøjede på grund af CYP3A-hæmning forårsaget af

ritonavir. Samtidig administration af vorapaxar og ritonavir anbefales ikke (se punkt 4.4 og

produktresumeet for vorapaxar).

Warfarin

S-Warfarin

R-Warfarin

5 mg, enkeltdosis

400 mg hver

12. time

↑ 9 %

↓ 33 %

↓ 9 %

Induktion af CYP1A2 og CYP2C9 giver lavere koncentrationer af R-warfarin, mens der kun

er registreret en lille farmakokinetisk virkning i forbindelse med S-warfarin ved samtidig

indgift med ritonavir. Lavere koncentrationer af R-warfarin kan medføre reduceret

antikoagulation, hvorfor det anbefales at monitorere antikoagulations-parametre ved

samtidig indgift af warfarin og ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker.

Antiepileptika/antikonvulsiva

Carbamazepin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af

carbamazepin. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når

carbamazepin indgives sammen med ritonavir.

Divalproex,

lamotrigin,

phenytoin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

fremkalder oxidation via CYP2C9 og glukuronidation og forventes som følge heraf at sænke

plasmakoncentrationerne af antikonvilsiva. Nøje overvågning af serumniveau og

terapeutiske virkninger anbefales, når disse lægemidler indgives sammen med ritonavir.

Phenytoin kan sænke plasmakoncentrationen af ritonavir.

Antidepressiva

Amitriptylin,

fluoxetin,

imipramin,

nortriptylin,

paroxetin,

sertralin

Det er sandsynligt, at ritonavir doseret som et antiretroviralt stof vil hæmme CYP2D6, og

som følge heraf forventes det at øge koncentrationerne af imipramin, amitriptylin,

nortriptylin, fluoxetin, paroxetin eller sertralin. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger

og bivirkninger anbefales, når disse lægemidler indgives sammen med antiretrovirale doser

af ritonavir (se pkt. 4.4).

Desipramin

100 mg, enkeltdosis, oral

500 mg hver 12.

time

↑ 145 %

↑ 22 %

58129_spc.docx

Side 17 af 34

AUC og C

af 2-hydroxymetabolitten blev nedsat med henholdsvis 15 og 67 %. Det

anbefales at nedsætte dosis af desipramin, når det indgives sammen med ritonavir doseret

som et antiretroviralt stof.

Trazodon

50 mg enkeltdosis

200 mg hver 12.

time

↑ 2,4 gange

↑ 34 %

En øget forekomst af trazodon-relaterede bivirkninger er registreret ved indgift sammen med

ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker. Hvis

trazodon anvendes samtidig med ritonavir, bør kombinationen gives med forsigtighed,

således at behandling med trazodon initieres med laveste dosis og med overvågning af

klinisk respons og tolerabilitet.

Midler mod urinsyregigt

Colchicin

Koncentrationen af colchicin forventes at stige ved indgift sammen med ritonavir.

Livstruende og fatale lægemiddelinteraktioner er indberettet hos patienter behandlet med

colchicin og ritonavir (CYP3A4- og P-gp-hæmning) hos patienter med nedsat nyre- og/eller

leverfunktion (se punkt 4.3 og 4.4). Der henvises til produktresuméet for colchicin.

Antihistaminer

Astemizol,

terfenadin

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet plasma-

koncentration af astemizol og terfenadin og er derfor kontraindiceret (se pkt 4.3).

Fexofenadin

Ritonavir kan ændre P-glykoprotein fremkaldt fexofenadin efflux, når det doseres som

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationen af fexofenadin. Den forhøjede fexofenadinkoncentration vil

muligvis mindskes med tiden, efterhånden som der fremkaldes induktion.

Loratadin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationen af loratidin.

Nøje overvågning af terapeutisk virkning og bivirkninger anbefales, når loratidin indgives

sammen med ritonavir.

Midler mod infektion

Fusidinsyre

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resultere i forhøjet plasma-

koncentration af både fusidinsyre og af ritonavir og er derfor kontraindiceret (se pkt 4.3).

Rifabutin

25-O-

desacetyl-

rifabutin

metabolit

150 mg daglig

500 mg hver 12.

time

↑ 4 gange

↑ 38 gange

↑ 2,5 gange

↑ 16 gange

På grund af den store stigning i AUC for rifabutin er samtidig anvendelse af rifabutin og

ritonavir doseret som et antiretroviralt stof kontraindiceret (se pkt. 4.3). En nedsættelse af

dosis af rifabutin til 150 mg 3 gange pr. uge kan være indiceret for udvalgte protease-

hæmmere, når disse indgives sammen med ritonavir som en farmakokinetisk forstærker. En

nedsættelse af dosis af rifabutin til 150 mg 3 gange pr. uge kan være indiceret for udvalgte

proteasehæmmere, når disse indgives sammen med ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker. Produktresuméet for den samtidigt indgivne proteasehæmmer bør konsulteres

med hensyn til konkrete anbefalinger. Den officielle vejledning vedrørende den

hensigtsmæssige behandling af tuberkulose hos hiv-inficerede patienter bør tages i

betragtning.

Rifampicin

Selvom rifampicin kan inducerer ritonavirs metabolisme, tyder begrænsede data på, at

rifampicins øgede inducerende effekt (ved siden af ritonavirs egen) er lille og ikke har nogen

klinisk relevant effekt på ritonavir-niveauer i højdosis enkeltstof-behandling. Ritonavirs

effekt på rifampicin kendes ikke.

58129_spc.docx

Side 18 af 34

Voriconazol

200 mg hver 12 time

200 mg hver 12 time

400 mg hver 12

time

200 mg hver 12

time

↓ 82 %

↓ 39 %

↓ 66 %

↓ 24 %

Samtidig anvendelse af ritonavir doseret som et antiretroviralt stof og voriconazol er

kontraindiceret på grund af reduktion af voriconazol-koncentrationen (se pkt. 4.3). Samtidig

anvendelse af voriconazol og ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker bør

undgås, medmindre en vurdering af benefit/risk-forholdet for patienten berettiger brugen af

voriconazol.

Atovaquon

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

fremkalder glukuronidation og forventes som følge heraf at nedsætte plasma-

koncentrationerne af atovaquon. Nøje overvågning af serumniveauerne eller de terapeutiske

virkninger anbefales, når atovaquon indgives sammen med ritonavir.

Bedaquilin

Der foreligger ingen interaktionsstudier udelukkende med ritonavir. I et interaktionsstudie

med enkeltdosis bedaquilin og flerdosis lopinavir/ritonavir blev AUC for bedaquilin øget

med 22 %. Stigningen skyldes sandsynligvis ritonavir, og en mere udtalt effekt kan

observeres under langvarig samtidig administration. På grund af risikoen for

bedaquilinrelaterede bivirkninger bør samtidig administration undgås. Hvis fordelen opvejer

risikoen, skal samtidig administration af bedaquilin og ritonavir foretages med forsigtighed.

Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og monitoring af aminotransferaser anbefales

(se pkt. 4.4 og produktresuméet for bedaquilin).

Clarithromycin

14-OH-

clarithromycin

metabolit

500 mg hver 12. time

200 mg hver 8.

time

↑ 77 %

↓ 100 %

↑ 31 %

↓ 99 %

På grund af clarithromycins store terapeutiske område bør det ikke være nødvendigt at

foretage nogen nedsættelse af dosis for patienter med normal nyrefunktion. Højere doser af

clarithromycin end 1 g pr. dag bør ikke indgives sammen med ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker. For patienter med nedsat

nyrefunktion bør en dosisnedsættelse overvejes: til patienter med en kreatininclearance på 30

til 60 ml/min. bør dosis reduceres med 50 %, til patienter med en kreatinin-clearance under 30

ml/min. bør dosis reduceres med 75 %.

Delamanid

Der foreligger ingen interaktionsstudier udelukkende med ritonavir. I et interaktionsstudie

med raske frivillige forsøgspersoner med 100 mg delamanid to gange dagligt og 400/100 mg

lopinavir/ritonavir 2 gange dagligt i 14 dage var eksponeringen for delamanidmetabolitten

DM-6705 øget med 30 %. Hvis samtidig administration af delamanid og ritonavir anses for

at være nødvendig, anbefales meget hyppig EKG-monitorering i hele

delamanidbehandlingsperioden, da DM-6705 er forbundet med risiko for forlænget QTc (se

pkt. 4.4 og produktresuméet for delamanid).

Erythromycin

, itraconazol

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af

erythromycin og itraconazol. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger

anbefales, når erythromycin eller itraconazol indgives sammen med ritonavir.

Ketoconazol

200 mg daglig

500 mg hver 12.

time

↑ 3,4 gange

↑ 55 %

Ritonavir hæmmer den CYP3A-medierede metabolisering af ketoconazol. På grund af en

øget forekomst af gastrointestinale og hepatiske bivirkninger bør det overvejes at reducere

dosis af ketoconazol, når det indgives sammen med ritonavir doseret som et antiretroviralt

stof eller som en farmakokinetisk forstærker.

58129_spc.docx

Side 19 af 34

Sulfa-

methoxazol +

trimetho-

prim

800/160 mg, enkelt dosis

500 mg hver 12.

time

↓ 20 % /↑ 20 %

Dosisændring af sulfamethoxazol/trimethoprim under samtidig behandling med ritonavir

skulle ikke være nødvendig.

Antipsykotika

Clozapin,

pimozid

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjede plasma-

koncentrationer af clozapin eller pimozid og er derfor kontraindiceret (se pkt 4.3).

Haloperidol,

risperidon,

thioridazin.

Det er sandsynligt, at ritonavir doseret som antiretroviralt stof hæmmer CYP2D6 og

forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af haloperidol, risperidon og

thioridazine. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når

disse lægemidler indgives sammen med ritonavir i antiretrovirale doser (se pkt 4.3).

Quetiapin

På grund af lopinavir/ritonavirs hæmning af CYP3A forventes koncentrationen af quetiapin

at stige. Samtidig administration af ritonavir og quetiapin er kontraindiceret (se pkt. 4.3),

idet quetiapin-relateret toksicitet kan øges.

ß2-agonister (langtidsvirkende)

Salmeterol

Ritonavir hæmmer CYP3A4 og som følge heraf forventes en udtalt stigning i plasma-

koncentrationerne af salmeterol. Samtidig brug anbefales derfor ikke.

Calciumantagonister

Amlodipin,

diltiazem,

nifedipin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af

kalciumantagonister. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales,

når disse lægemidler indgives sammen med ritonavir.

Endotelin-antagonister

Bosentan

Samtidig indgift af bosentan og ritonavir kan øge bosentans maksimum steady state

koncentration (C

) og arealet under kurven (AUC).

Riociguat

Serumkoncentrationer kan være forhøjede på grund af CYP3A- og P-gp-hæmning

forårsaget af ritonavir. Samtidig administration af riociguat og ritonavir frarådes (se punkt

4.4 og produktresuméet for riociguat).

Sekalederivater

Dihydroergo-

tamin,

ergonovin,

ergotamin,

methylergo-

novin

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet plasma-

koncentration af ergotaminderivater og er derfor kontraindiceret (se pkt 4.3).

Peristaltikfremmende midler

Cisaprid

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet plasma-

koncentration af cisaprid og er derfor kontraindiceret (se pkt 4.3).

HCV-proteasehæmmer

Simeprevir

200 mg en gang daglig

100 mg hver 12.

time

↑ 7,2 gange

↑ 4,7 gange

Ritonavir øger plasmakoncentrationen af simeprevir som resultat af CYP3A4-hæmning.

Samtidig administration af ritonavir og simeprevir anbefales ikke.

58129_spc.docx

Side 20 af 34

Statiner (HMG-CoA-reduktasehæmmere

Atorvastatin,

fluvastatin,

lovastatin,

pravstatin,

rosuvastatin,

simvastatin

HMG-CoA-reduktasehæmmere, som i høj grad er afhængige af CYP3A-metabolisme, f.eks.

lovastatin og simvastatin, forventes at få markant øgede plasmakoncentrationer ved samtidig

indgift af ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker. Da øgede koncentrationer af lovastin og simvastatin kan prædisponere patienter

for myopati, herunder rhabdomyolyse, er kombinationen af disse lægemidler med ritovanir

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Atorvastatin er mindre afhængig af CYP3A med hensyn til

metabolisme. Elimination af rosuvastatin er ikke afhængig af CYP3A. Der er imidlertid

rapporteret om en stigning af rosuvastatin eksposition med samtidig administration af

ritonavir. Mekanismen bag denne interaktion er ikke klarlagt, men kan være resultatet af

transporter hæmning. Når atorvastatin anvendes sammen med ritonavir doseret som en

farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof, bør der gives de lavest mulige

doser af atorvastatin eller rosuvastatin. Pravastatins og fluvastatins metabolisme er ikke

afhængig af CYP3A, og interaktioner med ritonavir forventes ikke. Hvis behandling med en

HMG-CoA-reductasehæmmer er indiceret, anbefales pravastatin eller fluvastatin.

Hormonale kontraceptiva

Ethinylestradi

50 µg, enkeltdosis

500 mg hver

12. time

↓ 40 %

↓ 32 %

På grund af nedsættelse af ethinylestradiolkoncentrationerne bør barrieremetoder eller andre

ikke-hormonelle antikonceptionsmidler overvejes ved samtidig anvendelse af ritonavir

doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker. Ritonavir vil

sandsynligvis ændre den uterine blødningsprofil og nedsætte virkningen af

antikonceptionsmidler, som indeholder estradiol (se pkt. 4.4).

Immunsuppresiva

Ciclosporin,

tacrolimus,

everolimus

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af

ciclosporin, tacrolimus eller everolimus. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når disse lægemidler indgives sammen med ritonavir.

Phosphodiesterase-5-hæmmere

Avanafil

50, enkeltdosis

600 hver12. time

↑ 13 gange

↑ 2,4 gange

Samtidig brug af avanafil og ritonavir er kontrainidiceret (se pkt. 4.3).

Sildenafil

100 mg, enkeltdosis

500 mg hver

12. time

↑ 11 gange

↑ 4 gange

Samtidig brug af sildenafil til behandling af erektil dysfunktion og ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker bør ske med forsigtighed, og

sildenafildoser bør aldrig overstige 25 mg i en 48-timers periode (se også pkt. 4.4). Samtidig

brug af sildenafil og ritonavir er kontraindiceret til patienter med pulmonal hypertension

(se punkt 4.3).

Tadalafil

20 mg, enkeltdosis

200 mg hver

12. time

↑ 124 %

Samtidig anvendelse af tadalafil til behandling af erektil dysfunktion og ritonavir doseret

som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker bør ske med forsigtighed i

reducerede doser på højst 10 mg tadalafil i intervaller af 72 timer med øget overvågning for

bivirkninger (se pkt. 4.4). Når tadalafil bruges samtidig med ritonavir til patienter med

pulmonal hypertension henvises til produktresuméet for tadalafil.

Vardenafil

5 mg, enkeltdosis

600 mg hver

12. time

↑ 49 gange

↑ 13 gange

Samtidig brug af vardenafil og ritonavir er kontrainidiceret (se pkt. 4.3).

58129_spc.docx

Side 21 af 34

Sedativa/hypnotika

Clorazepat,

diazepam,

estazolam,

flurazepam,

oral og

parenteral

midazolam

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resultere i forhøjede plasma-

koncentrationer af Clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam og midazolam og er derfor

kontraindiceret (se pkt 4.3). Midazolam metaboliseres i udstrakt grad af CYP3A4.

Samtidig administration af ritonavir kan forårsage en stor stigning i koncen-trationen af

dette benzodiazepin. Der er ikke udført interaktionsstudier med samtidig administration af

ritonavir med benzodiazepiner. Baseret på data fra andre CYP3A4-hæmmere forventes

plasmakoncentrationerne af midazolam at være signifikant højere, når midazolam gives

oralt. Ritonavir bør derfor ikke administreres samtidig med oralt administreret midazolam

(se pkt 4.3), hvorimod der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af ritonavir

og parenteral midazolam. Data fra samtidig anvendelse af parenteral midazolam med andre

protease-hæmmere tyder på en mulig stigning på 3-4 gange i plasmaniveauerne for

midazolam. Hvis ritonavir administreres samtidig med parenteral midazolam, bør det gøres

på en intensivafdeling eller under lignende forhold, der sikrer tæt klinisk monitorering og

passende medicinsk behandling i tilfælde af respi-rationsdepression og/eller forlænget

sedation. Dosisjustering af midazolam bør overvejes, specielt hvis der administreres mere

end en enkelt dosis midazolam.

Triazolam

0,125 mg, enkeltdosis

200 mg, 4 doser

↑ > 20 gange

↑ 87 %

Samtidig administration af ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjede plasma-

koncentrationer af triazolam og er derfor kontraindiceret (se pkt 4.3).

Pethidin

50 mg enkeltdosis oral

500 mg hver 12.

time

↓ 62 %

↓ 59 %

Norpethidin

metabolit

↑ 47 %

↑ 87 %

Anvendelsen af pethidin sammen med ritonavir er kontraindiceret på grund af de øgede

koncentrationer af metabolitten, norpethidin, som både har smertestillende og central-

stimulende virkning. Forhøjede norpethidinkoncentrationer kan øge risikoen for virk-ninger

på centralnervesystemet (f.eks. krampeanfald), se pkt. 4.3.

Alprazolam

1 mg, enkelt dosis

200 mg hver 12.

time, 2 dage

500 mg hver 12.

time, 10 dage

↑2.5gange

↓ 12 %

↓ 16 %

Metabolismen af alprazolam blev hæmmet efter introduction af ritonavir. Efter anven-delse

af ritonavir i 10 dage, blev der ikke set nogen hæmmende effekt på ritonavir. Der er grund til

forsigtighed i de første mange dage, når aprazolam indgives sammen med ritonavir doseret

som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker, inden induktion af

alprazolammetabolismen er indtruffet.

Buspiron

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af buspiron.

Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når buspiron

indgives sammen med ritonavir.

Sovemidler

Zolpidem

5 mg

200 mg, 4 doser

↑ 28 %

↑ 22 %

Zolpidem og ritonavir kan indgives samtidigt under nøje overvågning med hensyn til

forstærkede sedative virkninger.

Rygeophør

Bupropion

150 mg

100 mg hver 12.

time

↓ 22 %

↓ 21 %

150 mg

600 mg hver 12.

time

↓ 66 %

↓ 62 %

58129_spc.docx

Side 22 af 34

Bupropion metaboliseres hovedsagelig af CYP2B6. Samtidig administration af bupro-pion

med gentagne doser af ritonavir forventes at formindske bupropion-niveauer. Disse effekter

menes at repræsentere induktion af bupropion metabolisme. Den anbefalede dosis af

bupropion skal imidlertid ikke overskrides, fordi ritonavir også er vist at hæmme CYP2B6

in vitro. I modsætning til lang tids administration af ritonavir, var der ingen sig-nifikant

interaktion med bupropion efter kort tids administration af lave doser af ritona-vir (200 mg

to gange daglig i 2 dage), hvilket tyder på reduktion af bupropion koncen-trationer kan

begynde adskillige dage efter initiering af samtidig administration af ritonavir.

Steroider

Inhalations-,

injektions-

eller

intranasal

fluticasonprop

ionat,

budesonid,

triamcinolon

Systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings syndrom og

binyrebarksuppression (i ovennævnte studie blev der registreret fald i plasmakortisol-

niveauer på 86 %), er rapporteret hos patienter, der får ritonavir og inhaleret eller intra-nasal

fluticasonpropionat; lignende virkninger kan også forekomme med andre korti-kosteroider,

som metaboliseres via CYP3A, f.eks. budesonid og triamcinolon. Samtidig indgift af rito-

navir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker og disse

glukokortikoider anbefales derfor ikke, medmindre den potentielle fordel ved behand-lingen

opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider (se pkt. 4.4). Det

bør overvejes at reducere dosis af glukokortikoidet samtidig med tæt monitorering af lokale

og systemiske bivirkninger eller at skifte til et glukokortikoid, som ikke er et substrat for

CYP3A4 (f.eks. beclomethason). Endvidere kan det i tilfælde af behandlingsophør med

glukokortikoider være nødvendigt, at nedtrapning sker gradvist over en længere periode.

Dexamethaso

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af dexa-

methason. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når

dexamethason indgives sammen med ritonavir.

Prednison

20 mg

200 mg hver 12.

time

↑ 28 %

↑ 9 %

Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når prednison

indgives sammen med ritonavir. AUC for metaboliten prednisolon steg med 37 og 28 %

efter henholdsvis 4 og 14 dage med ritonavir.

ND: Ikke fastsat (not determined).

1. Baseret på en parallelgruppesammenligning

2. Sulfamethoxazol blev indgivet sammen med trimethoprim

Der er rapporteret hjertetilfælde og neurologiske bivirkninger i forbindelse med

samtidig indgift af ritonavir og disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Muligheden

for lægemiddelinteraktion kan ikke udelukkes.

58129_spc.docx

Side 23 af 34

Ud over de ovenfor anførte interaktioner bør der, da ritonavir i høj grad er

proteinbundet, tages højde for en mulig øget terapeutisk virkning og toksisk virkning

på grund af ændret proteinbinding af samtidigt indgivne lægemidler.

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Vigtige oplysninger vedrørende lægemiddelinteraktioner, når ritonavir anvendes som en

farmakokinetisk forstærker, kan også findes i produktresuméet for den samtidigt indgivne

proteasehæmmer.

Protonpumpehæmmere og H2-receptor-antagonister

Protonpumpehæmmere og H2-receptor-antagonister (f.eks. omeprazol eller ranitidin)

kan nedsætte koncentrationen af proteasehæmmere, som administreres samtidig. For

særlig information vedrørende virkningen af samtidig administration af syrehæmmende

midler, se produktresuméet for proteasehæmmeren, som administreres samtidig.

Baseret på interaktionsstudie med ritonavir boostet proteasehæmmere (lopinavir/ritonavir,

atazanavir) ændrer samtidig administration af omeprazol eller ranitidin ikke signifikant

ritonavirs effekt som farmakokinetisk forstærker, selv om der er en mindre ændring af

eksponering (omkring 6-18 %).

Der er indberettet tilfælde efter markedsføring, der tyder på mulige interaktioner mellem

ritonavirholdige lægemidler og levothyroxin. Thyroideastimulerende hormon (TSH) bør

overvåges hos patienter, der behandles med levothyroxin, i mindst den første måned efter

påbegyndelse og/eller afslutning af behandling med ritonavir.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Et stort antal (6100 levende fødsler f) af gravide kvinder har været eksponeret for

ritonavir under graviditet; af disse har 2800 levende fødsler været eksponeret i første

trimester. Disse data refererer overvejende til eksposition, hvor ritonavir blev anvendt i

kombinationsbehandling og ikke i terapeutiske ritonavir doser men i lavere doser som

farmakokinetisk forstærker af andre proteasehæmmere. Disse data indikerer ingen øget

forekomst af medfødte defekter sammenlignet med forekomsten fundet i

populationsbaserede overvågningssystemer af fødselsdefekter. Dyredata har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Ritonavir Accord kan anvendes under graviditet, hvis

det er klinisk nødvendigt.

Ritonavir giver alvorlige interaktioner med orale kontraceptiva (OK'er). Derfor bør der

anvendes en alternativ, effektiv og sikker kontraceptionsmetode under behandling.

Amning

Begrænsede offentliggjorte data rapporterer, at ritonavir er til stede i modermælk.

Der er ingen oplysninger om virkningerne af ritonavir på det ammende barn eller

virkningen af lægemidlet på mælkeproduktion. På grund af muligheden for (1) hiv-

transmission (hos hiv-negative spædbørn), (2) udvikling af viral resistens (hos hiv-

positive spædbørn) og (3) alvorlige bivirkninger hos et ammende barn bør hiv-inficerede

kvinder under ingen omstændigheder amme deres børn, hvis de får Ritonavir Accord

Fertilitet

Der foreligger ingen humandata om ritonavirs effekt på fertiliteten. Dyrestudier

indikerer ingen skadelige virkninger af ritonavir på fertiliteten (se pkt. 5.3).

58129_spc.docx

Side 24 af 34

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier af påvirkning af evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

Svimmelhed er en kendt bivirkning, og der skal tages hensyn til dette, når man kører bil

eller anvender maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Bivirkninger i forbindelse med anvendelse af ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker afhænger af den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer. For

oplysninger om bivirkninger henvises til produktresuméet for den samtidigt indgivne

proteasehæmmer.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Bivirkninger hos i voksne patienter fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, som har fået ritonavir alene eller i

kombination med andre antiretrovirale lægemidler, er gastrointestinale (inklusive diarré,

kvalme, opkastning, abdominalsmerter (øvre og nedre)), neurologiske forstyrrelser

(inklusive paræstesi og oral paræstesi) samt træthed/asteni.

Tabel over bivirkninger

Følgende bivirkninger af moderat til svær grad med en mulig eller sandsynlig relation

til ritonavir er blevet rapporteret.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed:

Meget almindelig > 1/10; almindelig > 1/100 til < 1/10; ikke almindelig >1/1.000 til

< 1/100; sjælden > 1/10.000 til < 1/1.000. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Bivirkninger, der er registreret med ikke kendt hyppighed, blev identificeret i

forbindelse med postmarketing overvågning.

Bivirkninger i kliniske studier og postmarketing hos voksne patienter

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod- og lymfesystem

Almindelig

Ikke almindelig

Nedsat antal leukocytter, nedsat

hæmoglobin, nedsat antal neutrofile

celler, forhøjet antal eosinofile

celler, trombocytopeni

Forhøjet antal neutrofile celler

58129_spc.docx

Side 25 af 34

Immunsystemet

Almindelig

Sjælden

Overfølsomhed inklusive urticaria

og ansigtsødem

Anafylaksi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi, urica, ødem og

perifert ødem, dehydrering (ofte

forbundet med gastrointestinale

symptomer)

Diabetes mellitus

Hyperglykæmi

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Dysgeusi, oral og perifer

paræstesi, hovedpine,

svimmelhed, perifer neuropati

Søvnløshed, angst, konfusion,

opmærksomhedsforstyrrelser,

synkope, krampeanfald

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Hjerte

Ikke almindelig

Myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension, hypotension

inklusive ortostatisk hypotension,

perifer kuldefølelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

Faryngitis, orofaryngeal smerte, hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Abdominalsmerter (øvre og nedre),

kvalme, diarré (inklusive svær med

elektrolytforstyrrelser), opkastning,

dyspepsi

Anoreksi, flatulens, mundsår, gastro-

intestinal blødning, gastroøsofageal

reflukssygdom, pankreatit

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatitis inklusive øget AST, ALT,

GGT), øget bilirubin i blodet

(inklusive gulsot)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Pruritus, udslæt (inklusive

erytematøst og makulopapuløst)

Akne

Stevens-Johnson's syndrom, toksisk

epidermal nekrolyse (TEN)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Meget almindelig

Ikke almindelig

Artralgi og rygsmerter

Myositis, rabdomyolyse,

myalgi, myopati/forhøjet

kreatinase

58129_spc.docx

Side 26 af 34

Nyre og urinveje

Almindelig

Ikke almindelig

Øget vandladning, nedsat

nyrefunktion (f.eks. oliguri, forhøjet

kreatinin)

Akut nyresvigt

Det reproduktive system

og mammae

Almindelig

Menoragi

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Udmattelse inklusive asteni,

flushing, varmefølelse

Feber, vægttab

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet amylase, nedsat fri og

total-thyroxin

Forhøjet glucose, forhøjet

magnesium, forhøjet alkalisk

fosfatase

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Stigning i hepatiske aminotransferaser udover 5 gange den øvre normalgrænse, klinisk

hepatit og gulsot er set hos patienter, som fik ritonavir alene eller i kombination med andre

retrovirale medikamenter.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og lipid- og glucoseniveauerne i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Der er også rapporteret

autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom). Den rapporterede tid til reaktionen

indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter

påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Pankreatit er observeret hos patienter i behandling med ritonavir, herunder patienter, der

udviklede hypertriglyceridæmi. I nogle tilfælde er der observeret letale forløb. Patienter

med fremskreden hiv-sygdom kan have en risiko for forhøjede triglyceridværdier og

pankreatit (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt

anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretroviral lægemidler (CART). Hyppigheden heraf er

ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatriske populationer

Ritonavirs sikkerhedsprofil hos børn i alderen 2 år og ældre svarer til sikkerhedsprofilen

hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

58129_spc.docx

Side 27 af 34

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail:

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er begrænsede erfaringer med overdosering af ritonavir. I et klinisk studie tog en

patient ritonavir i en dosis på 1500 mg/dag i to dage og meldte om paræstesi, der svandt

efter at dosis blev sat ned. Et tilfælde af nyresvigt med eosinofili er rapporteret.

De tegn på toksicitet, der blev observeret hos dyr (mus og rotter), omfattede nedsat

aktivitet, ataksi, dyspnø og tremor.

Behandling

Der er ingen specifik modgift mod en overdosis af ritonavir. Behandling af overdosering

med ritonavir bør bestå i generelle forholdsregler såsom overvågning af vitale tegn og

observation af patientens kliniske tilstand. På grund af opløselighedsegenskaberne og

muligheden for transintestinal elimination foreslås det at behandling i forbindelse med

overdosering bør omfatte maveudskyldning og indgift af aktivt kul. Da ritonavir i

udstrakt grad omsættes i leveren og er stærkt proteinbundet, vil dialyse ikke i væsentligt

omfang kunne bidrage til udskillelse af stoffet.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: J 05 AE 03. Antivirale midler til systemisk anvendelse, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Farmakokinetisk forstærkning via ritonavir er baseret på ritonavirs stærkt hæmmende

virkning på CYP3A-medieret metabolisme. Graden af den forstærkende virkning er

relateret til den metaboliske pathway for den samtidigt indgivne proteasehæmmer og

dennes indvirkning på ritonavirs metabolisme. Maksimal hæmning af den samtidigt

indgivne proteasehæmmers metabolisme opnås generelt med doser af ritonavir på mellem

100 mg daglig og 200 mg to gange daglig og afhænger af den samtidigt indgivne

proteasehæmmer. For yderligere oplysninger om ritonavirs virkning på metabolismen af

den samtidigt indgivne proteasehæmmer henvises til pkt. 4.5 samt til produktresuméet for

den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Ritonavir er et oralt aktivt, peptidomimetisk stof, der hæmmer hiv-1 og hiv-2

aspartylprotease. Denne hæmning af hiv-proteasen bevirker at enzymet bliver ude af stand

til at danne gag-pol polyprotein- precursor hvorved der dannes hivpartikler med umoden

morfologi, der er ude af stand til at starte en ny omgang infektion. Ritonavir har selektiv

58129_spc.docx

Side 28 af 34

affinitet for hivprotease og virker kun i ringe udstrækning hæmmende på humane

aspartylproteaser.

Ritonavir var den første proteasehæmmer (godkendt i 1996), hvis virkning blev påvist i et

studie med kliniske effektmål. På grund af ritonavirs egenskaber med hensyn til at

hæmme metabolisme er det imidlertid brugen af ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker af andre proteasehæmmere, der er dominerende i klinisk praksis (se pkt. 4.2).

Effekt på elektrokardiogram

QTcF-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo og aktiv (moxifloxacin 400 mg

en gang daglig) kontrolleret overkrydsnings-studie hos 45 raske voksne, med 10 målinger

over 12 timer på dag 3. De maksimale gennemsnitlige (95 % øvre konfidensgrænse)

forskelle i QTcF fra placebo var 5,5 (7,6) for 400 mg ritonavir to gange daglig.

Eksposition af ritonavir dag 3 var tilnærmelsesvis 1,5 gange højere end den, som blev set

med dosen 600 mg to gange daglig ved steady state. Ingen individer oplevede en øgning i

QTcF på ≥ 60 msek fra baseline eller et QTcF-interval, som oversteg den potentielt

kliniske relevante grænse på 500 msek.

På dag 3 blev også set beskeden forlængelse af PR-intervallet hos individer, som fik

ritonavir i det samme studie. De gennemsnitlige ændringer i PR-interval fra baseline

strækker sig fra 11,0 til 24,0 msek i et interval på 12 timer efter dosen. Det maksimale

PR-interval var 252 msek, og der blev ikke observeret nogen anden eller tredie grads

hjerte-blokade (se pkt. 4.4).

Resistens

Ritonavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret in vitro og isoleret fra patienter i

behandling med terapeutiske doser af ritonavir.

Reduktion af ritonavirs antiretrovirale aktivitet er primært knyttet til proteasemutationerne

V82A/F/T/S og I84V. Akkumulation af andre mutationer i proteasegenet (bl.a. ved

positionerne 20, 33, 36, 46, 54, 71 og 90) kan også bidrage til resistens over for ritonavir.

Som udgangspunkt, akkumuleres mutationer associeret med resistens over for ritonavir og

muligheden for at vælge andre proteasehæmmere falde på grund af krydsresistens.

Produktresuméet for andre proteasehæmmere eller andre officielle opdateringer bør

konsulteres med hensyn til konkrete oplysninger vedrørende proteasemutationer associeret

med nedsat respons på disse stoffer.

Kliniske farmakodynamiske data

Ritonavirs virkning (alene eller sammen med andre antiretrovirale stoffer) på biologiske

markører på sygdomsaktivitet, f.eks. CD4 celletælling og viralt RNA, blev vurderet i flere

studier, hvori der indgik hiv-1 smittede patienter. Følgende studier er de vigtigste:

Voksne

Et kontrolleret studie afsluttet i 1996 med ritonavir som supplerende behandling hos hiv-

1 patienter efter intensiv forudgående behandling med nukleoside analoger og CD4

celletal ≤ 100 celler/µ l viste et fald i dødeligheden og AIDS definerende begivenheder.

Den gennemsnitlige ændring fra basis i løbet af 16 uger for hiv-RNA-niveauerne var

-0,79 log

(maksimalt gennemsnitlige fald: 1,29 log

) i ritonavirgruppen

sammenlignet med -0,01 log

i kontrolgruppen. De oftest anvendte nukleosider i dette

58129_spc.docx

Side 29 af 34

studie var zidovudin, stavudin, didanosin og zalcitabin.

I et studie afsluttet i 1996 med patienter med mindre fremskredet hiv-1 (CD4 200-500

celler/µ l) uden forudgående antiretroviral behandling, medførte ritonavir sammen med

zidovudin eller alene nedsat viralbelastning i plasma og forøget CD4 tal.

Gennemsnitsændringen fra basis i løbet af 48 uger for hiv-RNA var -0,88 log

ritonavir-gruppen i forhold til -0,66 log

for den gruppe, der fik ritonavir + zidovudin

og sammenlignet med -0,42 log

for zidovudin-gruppen.

Fortsat indgift af ritonavir bør vurderes med undersøgelse for virusbelastning på grund af

muligheden for udvikling af resistens, som beskrevet i 4.1.

Pædiatrisk anvendelse

I et åbent studie afsluttet i 1998 med hiv-smittede, klinisk stabile børn sås en signifikant

forskel (p = 0,03) i de påviselige RNA-niveauer efter en 48 ugers triple-behandling

(ritonavir + zidovudine + lamivudine).

I et studie afsluttet i 2003 fik 50 hiv-1-inficerede børn i alderen 4 uger til 2 år, der ikke

tidligere havde fået proteasehæmmer og lamivudin, 350 eller 450 mg/m

ritonavir hver

12. time sammen med 160 mg/m

zidovudin hver 8. time og 4 mg/kg lamivudin hver 12.

time. I intent-to-treat analyser opnåede 72 % og 36 % af patienterne reduktion i plasma

hiv-1 RNA på < 400 kopier/ml i henholdsvis uge 16 og 104. Der var stort set samme

respons for begge dosisregimer og på tværs af patientaldre.

I et studie afsluttet i 2000 fik 76 hiv-1 inficerede børn i alderen fra 6 måneder til 12 år, som

var proteasehæmmer-naive og naive overfor lamivudin og/eller stavudin, ritonavir 350 eller

450 mg/m

hver 12. time indgivet sammen med lamivudin og stavudin. I intention-to-treat

opnåede henholdsvis 50 % og 57 % af patienterne i dosisgrupperne 350 og 450 mg/m

reduktion i plasma-hiv-1 RNA til ≤ 400 kopier/ml ved uge 48.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Der findes ingen parenteral formulering af ritonavir, og derfor er omfanget af absorption

og den absolutte biotilgængelighed ikke målt. Ritonavirs farmakokinetik ved

flergangsdosering er blevet undersøgt i ikke-fastende hiv-positive voksne frivillige

forsøgspersoner. Ved flergangsdosering er ritonavir-akkumuleringen en smule mindre

end forventet ud fra en enkelt dosis på grund af en tids- og dosisafhængig øgning i den

tilsyneladende clearance (Cl/F). De laveste koncentrationer af ritonavir falder med tiden,

muligvis på grund af enzyminduktion, men syntes at stabilisere sig efter 2 uger.

Tiden til maksimumkoncentration (T

) forblev konstant på hen ved 4 timer ved øget

dosering. Nyreclearance udgjorde i gennemsnit mindre end 0,1 l/t og var relativt konstant

i doseringsintervallet.

I nedenstående tabel vises de farmakokinetiske parametre, der er observeret med

forskellige doseringsregimer med ritonavir alene. Plasmakoncentrationen af ritonavir efter

administration af en enkelt 100 mg tablet er den samme som efter en 100 mg blød

gelatinekapsel efter fødeindtagelse.

Doseringregime med ritonavir

58129_spc.docx

Side 30 af 34

Værdier udtrykt som geometriske middelværdier. Bemærk: Ritonavir blev doseret efter et måltid

for alle anførte regimer.

Virkning af føde på oral absorption

Føde nedsætter biotilgængeligheden af ritonavir-tabletten lidt. Administration af en enkelt

100 mg ritonavir-tablet med et moderat fedt måltid (857 kcal, 31 % kalorier fra fedt) eller

et fedtrigt måltid (907 kcal, 52 % kalorier fra fedt) blev sat i forbindelse med et

gennemsnitlig fald på 20-23 % i ritonavir AUC og C

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen af ritonavir (V

/F) er ca. 20-40 l efter en enkelt

600 mg dosis. Ritonavirs binding til humane plasmaproteiner er ca. 98-99 % og er

konstant inden for koncentrationsområdet 1,0-100 µ g/ml. Ritonavir binder til både

humant surt alfa 1-glykoprotein (AAG) og humant serumalbumin (HSA) med

sammenlignelig affinitet.

Vævsdistributionsstudier med

C-mærket ritonavir i rotter har vist, at lever, binyrer,

pankreas, nyrer og thyreoidea indeholdt den højeste koncentration af ritonavir. Et

forhold mellem væv og plasma på ca. 1 målt i rotters lymfekirtler viser, at ritonavir

fordeler sig i lymfevæv. Ritonavir trænger minimalt igennem til hjernen.

Metabolisme

Det er konstateret, at ritonavir i stor udstrækning metaboliseres af det hepatiske

cytokrom P450-system, især af isoenzym CYP3A4-familien og i mindre udstrækning af

CYP2D6-isoformen.

Dyrestudier samt in vitro-studie med humane hepatiske mikrosomer har vist, at ritonavir

hovedsagelig metaboliseres oxidativt. Der er identificeret fire metabolitter af ritonavir hos

mennesker.

Isopropylthiazol oxidationsmetabolitten (M-2) er den vigtigste metabolit og har en antiviral

aktivitet, der ligner moderstoffets. Men AUC for M-2 metabolitten var ca. 3 % af

moderstoffets AUC.

Lave doser af ritonavir har vist sig at have betydelig virkning på andre

proteasehæmmeres farmakokinetik (og andre produkter metaboliseret via CYP3A4), og

andre proteasehæmmere kan påvirke ritonavirs farmakokinetik (se pkt. 4.5).

Elimination

Humane studier med radiomærket ritonavir har vist, at udskillelsen af ritonavir

hovedsagelig sker via lever-/galdesystemet; ca. 86 % af radiomærkningen blev genfundet i

fæces, hvoraf en del anses for at være uabsorberet ritonavir. I disse studier fandtes

udskillelse via nyrerne ikke at være en vigtig vej til udskillelse af ritonavir. Dette var i

overensstemmelse med observationerne i dyrestudier.

58129_spc.docx

Side 31 af 34

100 mg en

gang daglig

100 mg to

gange daglig

200 mg en

gang daglig

200 mg to

gange daglig

600 mg to

gange daglig

g/ml)

0,84



0,89





11,2



trough

g/ml)

0,08



0,22

0,16







12 eller 24



20,0



21,92



6,48

77,5



t/ml)

31,5

~3 til 5

Cl/F (l/t)

17,2



16,1

10,8



10,0





Særlige populationer

Der blev ikke konstateret nogen klinisk betydningsfuld forskel i AUC eller C

mellem mænd og kvinder. Ritonavirs farmakokinetiske parametre var ikke statistisk

signifikant associeret med legemsvægt eller fedtfri kropsmasse. Ritonavir plasma-

eksponering hos patienter på 50-70 år doseret med 100 mg i kombination med lopinavir

eller i højere doser ved fravær af andre protease- hæmmere, er sammenlignelig med,

hvad der observeres hos yngre voksne.

Patienter med nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering af ritonavir til raske frivilige (500 mg to gange daglig) og

patienter med mild til moderat svækket leverfunktion (400 mg to gange daglig) var

dosiseksponeringen af ritonavir efter normaliseing af dosis ikke signifikant forskellig i de

to grupper.

Patienter

med nedsat

nyrefunktion

Ritonavirs farmakokinetiske parametre er ikke undersøgt hos patienter med svækket

nyrefunktion. Eftersom nyreclearance af ritonavir er minimal, forventes der imidlertid

ingen ændringer i kroppens samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatriske patienter

Ritonavirs steady-state farmakokinetiske parametre er blevet undersøgt hos hiv-inficerede

børn over 2 år, som fik doser fra 250 mg/m² to gange daglig til 400 mg/m² to gange daglig.

De opnåede koncentrationer af ritonavir efter 350 til 400 mg/m² to gange daglig hos

pædiatriske patienter var sammenlignelige med de koncentrationer, der blev opnået hos

voksne, som fik 600 mg (ca. 330 mg/m²) to gange daglig. På tværs af dosisgrupper var oral

clearance (CL/F/m

) af ritonavir ca. 1,5 til 1,7 gange hurtigere hos pædiatriske patienter

over 2 år end hos voksne forsøgspersoner.

Ritonavirs steady-state farmakokinetiske parametre blev undersøgt hos hiv-inficerede børn

under 2 år, som fik doser fra 350 til 450 mg/m² to gange daglig. De opnåede

koncentrationer af ritonavir i dette studie var meget variable og noget lavere end de

koncentrationer, der blev opnået hos voksne, som fik 600 mg (ca. 330 mg/m²) to gange

daglig. På tværs af dosisgrupper var oral clearance (CL/F/m

) af ritonavir faldt med alder

med middelværdier på 9,0 l/t/m

hos børn på under 3 måneder, 7,8 l/t/m

hos børn på

mellem 3 og 6 måneder og 4,4 l/t/m

hos børn på mellem 6 og 24 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsundersøgelser med gentagen indgift i dyr har påvist de vigtigste målorganer

som værende lever, nethinde, thyreoidea og nyrer. Leverforandringer omfattede

hepatocellulære, biliære og fagocyterende elementer og ledsagedes af en stigning i

leverenzymer. Hyperplasi af nethindens pigmentepitel og nedbrydning af nethinden er

forekommet i alle de undersøgelser på gnavere, der er foretaget med ritonavir, men er

ikke set i hunde. Ultrastrukturelle tegn antyder, at disse ændringer i nethinden kan være

en følge af fosfolipidose. Kliniske undersøgelser viste imidlertid ingen klinisk

betydningsfulde øjenforandringer hos mennesker på grund af medikamentet. Alle

thyreoidea- forandringer var reversible efter ophør med indtagelse af medikamentet.

Kliniske undersøgelser hos mennesker har ikke påvist nogen ændring af klinisk betydning

i thyreoideafunktionsundersøgelser.

Nyreforandringer, herunder tubulær degeneration, kronisk inflammation og proteinuri er

påvist i rotter og menes at være forårsaget af en artsspecifik, spontan sygdom. Der er

desuden ikke bemærket klinisk betydningsfulde nyreforandringer i kliniske

58129_spc.docx

Side 32 af 34

undersøgelser.

Toksisk påvirkning af rotters udvikling (fosterdødelighed, nedsat fostervægt, forsinket

knogledannelse og ændringer i de indre organer, herunder forsinket testis retention)

fandtes hovedsaglig ved en maternelt toksisk dosis. Toksisk påvirkning af kaniners

udvikling (fosterdødelighed, fald i kuldstørrelse og nedsat fostervægt) fandtes ved en

maternelt toksisk dosis.

Ritonavir er ikke fundet at være mutagent eller klastogent i en serie af in vitro og in vivo

målinger, herunder Ames bakterielle tilbagemutationsmåling ved hjælp af S.

typhimurium og Escherichia coli, muselymfomtesten, musemikronukleustesten og måling

af kromosomændringer i humane lymfocytter.

Langtids-karcinogenicitetsundersøgelser på mus og rotter har vist et tumorgent potentiale

hos disse arter, som ikke anses at være relevant for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Copovidon

Sorbitanlaurat (E493)

Kolloid silica, vandfri (E551)

Calciumhydrogenphosphat, vandfri

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Hydroxypropylcellulose (E463)

Talcum (E553b)

Kolloid silica, vandfri (E551)

Polysorbat 80 (E433)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet: 3 år.

Efter åbning af beholder: 120 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid polyethylen (HDPE) beholder med hvidt, børnesikret polypropylen-skruelåg.

Pakningsstørrelser: 30 og 120 stk.

58129_spc.docx

Side 33 af 34

Ikke alle pakningstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale

krav.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

HA1 4HF North Harrow, Middlesex

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

58129

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. februar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

7. juni 2018

58129_spc.docx

Side 34 af 34

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

13-11-2018

Setting of import tolerances for teflubenzuron in grapefruits, mandarins and broccoli

Setting of import tolerances for teflubenzuron in grapefruits, mandarins and broccoli

Published on: Mon, 12 Nov 2018 00:00:00 +0100 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF Agro BV submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to set import tolerances for the active substance teflubenzuron in grapefruits and mandarins imported from Brazil and for broccoli imported from Paraguay. The data submitted were found to be sufficient to derive maximum residue level (MRL) proposals for grapefruits and broccoli. The MRL derived ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

13-11-2018

The importance of vector abundance and seasonality

The importance of vector abundance and seasonality

Published on: Mon, 12 Nov 2018 00:00:00 +0100 This joint ECDC‐EFSA report assesses whether vector count data (abundance) and the way these change throughout the year (seasonality) can provide useful information about vector‐borne diseases epidemiological processes of interest, and therefore, whether resources should be devoted to collecting such data. The document also summarises what measures of abundance and seasonality can be collected for each vector group (mosquitoes, sandflies, midges and ticks), ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

10-11-2018

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for propolis extract (admissibility accepted when named water‐soluble extract of propolis) for use in plant protection as fungicide and bactericide

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for propolis extract (admissibility accepted when named water‐soluble extract of propolis) for use in plant protection as fungicide and bactericide

Published on: Fri, 09 Nov 2018 00:00:00 +0100 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the evaluation of applications received by the European Commission concerning basic substances. In this context, EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member States and EFSA on the basic substance application for propolis extract are presented. The context of the evaluation ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

6-11-2018

Setting of import tolerances for haloxyfop‐P in linseed and rapeseed

Setting of import tolerances for haloxyfop‐P in linseed and rapeseed

Published on: Fri, 02 Nov 2018 00:00:00 +0100 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the Australian Government Department of Agriculture and Water Resources submitted two requests to the competent national authority in Denmark to set import tolerances for the active substance haloxyfop‐P in linseed and rapeseed. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive maximum residue level (MRL) proposals for linseed and rapeseed. Adequate analytical metho...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

31-10-2018

Updated review of the existing maximum residue levels for imazalil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 following new toxicological information

Updated review of the existing maximum residue levels for imazalil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 following new toxicological information

Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 In compliance with Article 43 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA received a mandate from the European Commission to provide an update of the reasoned opinion on the review of existing maximum residue levels (MRLs) for imazalil published on 5 September 2017, taking into account the additional information provided on the toxicity of the metabolites R014821, FK‐772 and FK‐284. EFSA did not derive MRL proposals from the post‐harvest uses reported on citrus fru...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

23-10-2018

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for pendimethalin

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for pendimethalin

Published on: Mon, 22 Oct 2018 00:00:00 +0200 The applicant BASF Agro BV submitted a request to the competent national authority in the Netherlands to evaluate the confirmatory data that were identified in the framework of the maximum residue level (MRL) review under Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 as not available. To address the data gaps, residue trials on strawberries, onions, garlic, tomatoes, peppers, cucumbers, artichokes, leeks and rape seeds were submitted. The data gaps are considere...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

20-10-2018

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for pyraflufen‐ethyl

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for pyraflufen‐ethyl

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 The applicant, Nichino Europe Co. Ltd., submitted application request to the competent national authority in the Netherlands to evaluate confirmatory data that were identified for pyraflufen‐ethyl in the framework of the maximum residue level (MRL) review under Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 as not available. The submitted data were sufficient to confirm the MRLs for citrus fruits, tree nuts, pome fruits, stone fruits, table and wine grapes, curra...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

20-10-2018

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested to deliver a scientific opinion on the implications for human health of the flavouring substance 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide [FL‐no: 16.133], in the Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411), according to Regulation (EC) No 1331/2008 of the European Parliament and of the Council. The substance has not been reported to occur in natural source materials of botanical or animal origin. It is intende...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-10-2018

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The duration of the vaccination campaign sufficient to eliminate lumpy skin disease (LSD) mainly depends on the vaccination effectiveness and coverage achieved. By using a spread epidemiological model, assuming a vaccination effectiveness of 65%, with 50% and 90% coverage, 3 and 4 years campaigns, respectively, are needed to eliminate LSD. When vaccination effectiveness is 80% to 95%, 2 years of vaccination at coverage of 90% is sufficient to eliminate LSD vir...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

16-10-2018

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant, BASF SE, submitted an application to the competent national authority in Greece to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance mepiquat in cotton seeds. The data submitted in support of the application were found to be sufficient to derive a MRL proposal for cotton seeds and the previously derived MRL proposals for animal commodities were found to be stil...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

6-10-2018

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Published on: Fri, 05 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Agriculture & Horticulture Development Board submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance epoxiconazole in beetroots. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal for beetroots. Adequate analytical methods for enforcement are...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

2-10-2018

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 01 Oct 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance cyflufenamid. To assess the occurrence of cyflufenamid residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (in...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-9-2018

Avian influenza overview May – August 2018

Avian influenza overview May – August 2018

Published on: Thu, 27 Sep 2018 00:00:00 +0200 Between 16 May and 15 August 2018, three highly pathogenic avian influenza (HPAI) A(H5N8) outbreaks in poultry establishments and three HPAI A(H5N6) outbreaks in wild birds were reported in Europe. Three low pathogenic avian influenza (LPAI) outbreaks were reported in three Member States. Few HPAI and LPAI bird cases have been detected in this period of the year, in accordance with the seasonal expected pattern of LPAI and HPAI. There is no evidence to date ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance tembotrione. To assess the occurrence of tembotrione residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EU) No 188/2011 as well as the import tolerances and European author...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-9-2018

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance  copper (I), copper (II) variants

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance copper (I), copper (II) variants

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following the first approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Me...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

26-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Published on: Tue, 25 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Dienstleistungszentrum Ländlicher Raum submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance flonicamid in radishes. Furthermore, in accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant ISK Biosciences Europe N.V. submitted a request to the competent national authority in the Ne...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

25-9-2018

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

The recalled products have not been properly classified according to the Consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001, in order to ensure appropriate hazard labelling. These regulations are empowered by the Canada Consumer Product Safety Act. Improper labelling could result in unintentional exposure to these products and lead to serious illness, injury or death.

Health Canada

21-9-2018

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member State...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

21-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Bayer CropScience AG submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance clothianidin to accommodate the use on potatoes imported from Canada. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal. Adequate analytical methods for enforcement are availa...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant LTZ Augustenberg submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue levels (MRLs) for the active substance potassium phosphonates in raspberries, blackberries, currants, blueberries, gooseberries and elderberries. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all crops under c...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the Agriculture and Horticulture Development Council submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance flonicamid in beetroots, carrots, celeriacs/turnip rooted celeries, horseradishes, Jerusalem artichokes, parsnips, parsley roots/Hamburg roots parsley, radishes, salsifies, swedes/rutabagas, tu...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

13-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 12 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fluquinconazole. Considering the information provided by Member States, neither EU uses nor import tolerances are currently authorised for fluquinconazole within the European Union. Furthermore, no MRLs are established by the Codex Alimentarius Commission (codex maximum residue ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 Botanicals and preparations derived from these are among the substances frequently added to foods and food supplements, yet the safety of many botanicals has not been systematically assessed. In the context of the EU‐FORA fellowship programme, the fellow performed an assessment on the safety of the botanical Gymnema sylvestre, in accordance with EFSA's guidance on the assessment of safety of botanicals. Although preparations of G. sylvestre are marketed as f...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Modelling of inactivation through heating for quantitative microbiological risk assessment (QMRA)

Modelling of inactivation through heating for quantitative microbiological risk assessment (QMRA)

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA regards the household as a stage in the food chain that is important for the final number of food‐borne infections. The fate of a pathogen in the private kitchen largely depends on consumer hygiene during preparation of food and on its proper cooking, especially in the case of meat. Unfortunately, detailed information on the microbiological survival in meat products after heating in the consumer kitchen is lacking. The aim of the study was to improve th...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Assessment of occupational and dietary exposure to pesticide residues

Assessment of occupational and dietary exposure to pesticide residues

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 Plant protection products (PPPs) are pesticides containing at least one active substance that drives specific actions against pests (diseases). PPPs are regulated in the EU and cannot be placed on the market or used without prior authorisation. EFSA assesses the possible risks of the use of active substances to humans and environment. Member States decide whether or not to approve their use at EU level. Furthermore, Member States decide at national level on ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

4-9-2018

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Published on: Mon, 03 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the evaluation of applications received by the European Commission concerning basic substances. In this context, EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member States and EFSA on the basic substance application for milk are presented. The context of the evaluation was that req...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Multiple “Dr. King’s” homeopathic and “Natural Pet” veterinary products recalled due to potential microbial contamination

Multiple “Dr. King’s” homeopathic and “Natural Pet” veterinary products recalled due to potential microbial contamination

Health Canada is advising consumers and pet owners not to use homeopathic and veterinary products made by King Bio Inc. and labeled as "Dr. King's," "Dr King's Natural Pet" or "Natural Pet." These products may pose a health risk to people and pets, especially children, pregnant women and those with compromised immune systems, because of potential microbial contamination. According to the United States Food and Drug Administration, high levels of microbial contamination were identified at the manufacturin...

Health Canada

1-9-2018

Acknowledgement:EFSA  wishes  to  thank  the  rapporteur  Member  State  Denmark  for  thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Acknowledgement:EFSA wishes to thank the rapporteur Member State Denmark for thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fenbuconazole. To assess the occurrence of fenbuconazole residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

30-8-2018

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 31 of Regulation (EC) No 396/2005, European Union (EU) Member States have to communicate to the European Food Safety Authority (EFSA) the results of their official controls on pesticide residues in food. In the framework of this communication, the EU Member States, Iceland and Norway provided a short summary report outlining the main findings of the control activities during the reference year. This technical report is the compilat...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance sintofen. To assess the occurrence of sintofen residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, as well as the European authorisations reported by Member ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance prochloraz. To assess the occurrence of prochloraz residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well as th...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Fri, 24 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Published on: Mon, 20 Aug 2018 00:00:00 +0200 Genetically modified organisms are subject to a risk assessment and regulatory approval before entering the European market. According to legislation (Directive 2001/18/EC, Regulation (EC) No 1829/2003 and Regulation (EU) No 503/2013) and the EFSA guidance documents on the risk assessment of food and feed from genetically modified (GM) plants and on the environmental risk assessment of GM plants, applicants need to perform a molecular characterisation of any...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Published on: Thu, 16 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Sumitomo Chemical Agro Europe SAS submitted a request to the competent national authority in Austria to set an import tolerance for the active substance mandestrobin in strawberries, table grapes and wine grapes. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive maximum residue level (MRL) proposals for the crops under consideration. Adequate analytica...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Arysta LifeSciences SAS submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance fluoxastrobin in certain oilseeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for the oilseeds for which a modification was requested. Adequate analytical...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance myclobutanil. To assess the occurrence of myclobutanil residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, the MRLs established by the Codex Alimentarius Com...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested by the European Commission to provide scientific assistance under Article 31 of Regulation (EC) No 178/2002 regarding the evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as a herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means including non‐chemical methods, in accordance with Article 4(7) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context, EFSA organised a commenting phase with ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 Presented document is the final report of the project GA/EFSA/DATA/2017/01: “Strategic Partnership with Slovakia on Data Quality (Pilot project)”. The report describes national processes and tools in order to implement internal validation and quality control of collected data according to EFSA requirements. A description of the data transmission processes from the National Databases to the EFSA databases, terminology, data mapping and data transformations fo...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-8-2018

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

A 100 count bottle of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 mg has been found to contain 100 Spironolactone Tablets USP 25 mg. Since the individual lot, PW05264, of the product is involved in a potential mix-up of labeling, Accord is recalling this individual lot from the market.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-7-2018

Blissful Remedies Issues Voluntary Nationwide Recall of Certain Kratom Powder Capsule

Blissful Remedies Issues Voluntary Nationwide Recall of Certain Kratom Powder Capsule

Blissful Remedies., is voluntarily recalling only Lot No.: 112710 with expiration 03/2019 found embedded on the top of package of kratom ( mitragyn a speciosa) powder products, it manufactured, processed, packed, and/or held, between “March 1, 2018” to “April 30, 2018” to the consumer level. The products have been found by the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) via sample testing to have salmonella contamination. Blissful Remedies has not received reports of adverse events related to this recall. ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

22-6-2018

Kratom (mitragyna speciosa) Powder Products by Gaia Ethnobotanical: Recall - Due to Potential Salmonella Contamination

Kratom (mitragyna speciosa) Powder Products by Gaia Ethnobotanical: Recall - Due to Potential Salmonella Contamination

The products have been found by the FDA via sample testing and finding to have salmonella contamination. In lieu of such FDA findings the company has implemented standard operating procedures and sterilization processes in accordance to FDA guidelines

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-6-2018

Gaia Ethnobotanical, LLC., Voluntarily Recalls Kratom Products Due to Potential Salmonella Contamination

Gaia Ethnobotanical, LLC., Voluntarily Recalls Kratom Products Due to Potential Salmonella Contamination

Gaia Ethnobotanical, LLC., is voluntarily recalling all kratom (mitragyna speciosa) powder products, with Lot No.: 0102031800 it manufactured, processed, packed, and/or held, between March 18, 2018 to March 30, 2018 to the consumer level. The products have been found by the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) via sample testing and finding to have salmonella contamination. In lieu of such FDA findings the company has implemented standard operating procedures and sterilization processes in accordanc...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

25-9-2018

Pelgraz (Accord Healthcare Limited)

Pelgraz (Accord Healthcare Limited)

Pelgraz (Active substance: pegfilgrastim) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6288 of Tue, 25 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/003961/0000

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Lenalidomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Lenalidomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Lenalidomide Accord (Active substance: lenalidomide) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6237 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4857

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Accofil (Accord Healthcare Limited)

Accofil (Accord Healthcare Limited)

Accofil (Active substance: Filgrastim) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5428 of Tue, 07 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Active substance: memantine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5421 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2766/R/10

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Active substance: lopinavir / ritonavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4888 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-7-2018

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011.  Read more about preventing surgical fires here:  https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011. Read more about preventing surgical fires here: https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011. Read more about preventing surgical fires here: https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-7-2018

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4341 of Wed, 04 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4240 of Tue, 03 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety