Reminyl

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Reminyl 4 mg/ml oral opløsning
  • Dosering:
  • 4 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • oral opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Reminyl 4 mg/ml oral opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 31526
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

11. juli 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Reminyl, oral opløsning

0.

D.SP.NR.

20581

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Reminyl

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml oral opløsning indeholder 4 mg galantamin (som hydrobromid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: methylparahydroxybenzoat og

parahydroxybenzoat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Klar og farveløs oral opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Reminyl er indiceret til symptomatisk behandling af mild til moderat alvorlig demens af

Alzheimer-typen.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne/ældre

Før behandlingen begynder

En sandsynlig diagnose på demens af Alzheimer-typen skal være bekræftet ud fra de

gældende, kliniske retningslinjer (se pkt. 4.4).

Startdosis:

Den anbefalede startdosis er 8 mg/dag (4 mg 2 gange daglig) i 4 uger.

31526_spc.doc

Side 1 af 13

Vedligeholdelsesdosis:

Tolerancen over for og dosis af galantamin bør revurderes regelmæssigt, gerne i løbet af de

første 3 måneder efter behandlingens start. Derefter skal de kliniske fordele ved galantamin

og patientens tolerance vurderes igen regelmæssigt ud fra de gældende, kliniske

retningslinjer. Vedligeholdelsesbehandlingen kan fortsættes, så længe der er terapeutiske

fordele, og patienten tåler behandlingen med galantamin. Seponering af galantamin bør

overvejes, når der ikke længere er tegn på terapeutisk effekt, eller patienten ikke længere

tåler behandlingen.

Den initiale vedligeholdelsesdosis er 16 mg/dag (8 mg 2 gange daglig) og patienterne bør

fortsætte med 16 mg/dag i mindst 4 uger.

En stigning til en vedligeholdelsesdosis på 24 mg/dag (12 mg 2 gange daglig) bør

overvejes på individuel basis efter behørig vurdering af kliniske fordele og tolerance.

Hos individuelle patienter, som ikke udviser forøget respons eller som ikke tåler

24 mg/dag, bør man overveje en dosisreduktion til 16 mg/dag.

Behandlingsseponering

Der er ingen rebound effekt efter pludselig seponering af behandlingen (f.eks. ved

forberedelse til operation).

Nyreinsufficiens

Plasmakoncentrationerne af galantamin kan være forhøjede hos patienter med moderat til

alvorlig nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Til patienter med en kreatininclearance ≥9 ml/min. kræves der ingen dosisjustering.

Brugen af galantamin er kontraindiceret til patienter med kreatininclearance på under 9

ml/min. (se pkt. 4.3).

Leverinsufficiens

Plasmakoncentrationerne af galantamin kan være forhøjede hos patienter med moderat til

svær leverinsufficiens (se pkt. 5.2).

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) anbefales det ud

fra farmakokinetisk modellering at starte med 4 mg en gang om dagen, fortrinsvist om

morgenen, i mindst 1 uge. Derefter bør patienterne fortsætte med 4 mg to gange dagligt i

mindst 4 uger. For disse patienter bør de daglige doser ikke overskride 8 mg to gange

dagligt.

Til patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh score over 9) er anvendelse af

galantamin kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Der kræves ingen dosisjustering til patienter med mild leverinsufficiens.

Samtidig behandling

Hos patienter, som behandles med potente CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmere, kan

reduktion af dosis overvejes (se pkt. 4.5).

31526_spc.doc

Side 2 af 13

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende galantamin hos den pædiatriske population.

Administration

Reminyl oral opløsning skal administreres 2 gange dagligt, helst sammen med morgen- og

aftenmåltider. Det skal sikres, at patienten får tilstrækkelig væske i behandlingsperioden

(se pkt. 4.8).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Da der ikke foreligger data vedrørende anvendelse af galantamin til patienter med svær

leverinsufficiens (Child-Pugh score over 9) og til patienter med kreatininclearance under 9

ml/min., er galantamin kontraindiceret til disse patientgrupper. Galantamin er

kontraindiceret til patienter, som både har signifikant nyre- og leverinsufficiens.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Demenstyper

Reminyl er indiceret til patienter med mild til moderat demens af Alzheimer-typen. Der er

ikke påvist fordele med galantamin til patienter med andre typer af demens eller andre

typer hukommelsessvækkelse. I to kliniske studier af 2 års varighed på personer med mild,

kognitiv svækkelse (mildere type af hukommelsessvækkelse, som ikke opfylder kriterierne

for Alzheimers demens), blev der ikke påvist nogen fordel ved behandlingen med

galantamin, hverken ved at forsinke den kognitive svækkelse eller ved at reducere den

kliniske udvikling af demens. Mortalitetsniveauet i galantamin-gruppen var signifikant

højere end i placebo-gruppen: 14/1026 (1,4 %) i galantamin-gruppen og 3/1022 (0,3 %) i

placebo-gruppen Der var forskellige årsager til dødsfaldene. Ca. halvdelen af dødsfaldene i

galantamin-gruppen havde forskellige vaskulære årsager (myokardieinfarkt, slagtilfælde

og pludseligt dødsfald). Relevansen af dette for behandlingen af patienter med demens af

Alzheimer-typen er ukendt.

Der blev ikke observeret nogen øget mortalitet i galantamin-gruppen i et randomiseret,

placebo-kontrolleret langtidsstudie hos 2045 patienter med mild til moderat Alzheimers

sygdom. Mortalitetsraten i placebo-gruppen var signifikant højere end i galantamin-

gruppen. Der var 56/1021 (5,5 %) dødsfald blandt patienter, der fik placebo, og 33/1024

(3,2 %) dødsfald blandt patienter, der fik galantamin (hazard ratio og 95 %

konfidensinterval på 0,58 [0,37, 0,89]; p=0,011).

En diagnose på Alzheimers demens bør stilles efter gældende retningslinjer af en erfaren

læge. Behandling med galantamin bør finde sted under lægeligt tilsyn og bør kun

påbegyndes, såfremt en omsorgsperson er til stede, som regelmæssigt kan overvåge

patientens medicinindtagelse.

Alvorlige hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner (Stevens-Johnsons syndrom og akut generaliseret eksantematøs

pustulose) er blevet indberettet for patienter i behandling med Reminyl (se pkt. 4.8). Det

31526_spc.doc

Side 3 af 13

anbefales, at patienterne informeres om tegnene på alvorlige hudreaktioner, og at brugen af

Reminyl seponeres ved det første tegn på hududslæt.

Vægtovervågning

Patienter med Alzheimers sygdom taber sig. Behandling med cholinesterasehæmmere,

inkl. galantamin, er blevet sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Under

behandlingen bør patienternes vægt overvåges.

Tilstande, der kræver forsigtighed

Som ved andre cholinerge lægemidler bør galantamin gives med forsigtighed ved følgende

tilstande:

Hjerte

Grundet deres farmakologiske virkning kan cholinerge lægemidler have vagotonisk

virkning på hjertefrekvensen, herunder bradykardi og alle former for atrioventrikulært blok

(se pkt. 4.8). Risikoen for denne effekt kan være særlig vigtig for patienter med ”syg sinus

syndrom” eller andre supraventrikulære hjertelednings-forstyrrelser, eller hos patienter der

er i samtidig behandling med lægemidler, som samtidig væsentligt nedsætter

hjertefrekvensen, såsom digoxin og beta- blokkere eller for patienter med ukorrigeret

elektrolytforstyrrelse (f.eks. hyperkaliæmi, hypokaliæmi).

Der skal derfor udvises forsigtighed, når der gives galantamin til patienter med med

kardiovaskulære sygdomme, f.eks. i perioden umiddelbart efter et myokardieinfarkt, nylig

atrieflimren, hjerteblok gr. II eller højere, ustabil angina pectoris, eller hjerteinsufficiens

(CHF), især NYHA gr. III-IV.

I en samlet analyse af placebo-kontrollerede studier med patienter med Alzheimers

demens, som blev behandlet med galantamin, blev der observeret en øget frekvens af visse

kardiovaskulære bivirkninger (se pkt. 4.8).

Mave-tarm-kanalen

Patienter med øget risiko for udvikling af peptisk ulcus, f.eks. patienter med kendt ulcus

sygdom eller som er prædisponeret for disse tilstande, inklusiv patienter som er i samtidig

behandling med non- steroide antiinflamatoriske lægemidler (NSAID), bør overvåges for

symptomer. Anvendelse af galantamin anbefales ikke til patienter med gastro-intestinal

obstruktion eller en nylig gastro-intestinal operation.

Nervesystemet

Der er rapporteret om kramper ifm. administration af galantamin (se pkt. 4.8).

Krampeanfaldene kan også være et udslag af Alzheimers sygdom. I sjældne tilfælde kan

øgning af cholinerg tonus forværre Parkinson-symptomer.

I en samlet analyse af placebo-kontrollerede studier med patienter med Alzheimers

demens, som blev behandlet med galantamin, blev der i sjældne tilfælde observeret

cerebrovaskulære tilfælde (se pkt.4.8). Dette bør tages i betragtning, når galantamin

ordineres til patienter med cerebrovaskulær sygdom.

Luftveje, thorax og mediastinum

Cholinerge lægemidler bør foreskrives med forsigtighed til patienter med kendt alvorlig

astma eller obstruktiv pulmonal sygdom eller aktive lungeinfektioner (f.eks. pneumoni).

31526_spc.doc

Side 4 af 13

Nyrer og urinveje

Anvendelse af galantamin anbefales ikke til patienter med urinvejsobstruktion eller en

nylig blæreoperation.

Kirurgiske og medicinske procedure

r

Galantamin kan, som andre cholinerge lægemidler, forstærke succinylcholin-type

muskelafslapning under bedøvelse,specielt i tilfælde af pseudocholinesterase mangel.

Hjælpestoffer i Reminyl oral opløsning:

Reminyl oral opløsning indeholder metylparahydroxybenzoat og

propylparahydroxybenzoat, som kan fremkalde allergiske reaktioner (muligvis forsinkede).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

På grund af galantamins virkningsmekanisme bør det ikke gives sammen med medre

cholinerge lægemidler (f.eks. ambenoium, donepepezil, neostigmin, pyridostigmin,

rivastigmin eller systemisk administreret pilokapin). Galantamin har potentiale til at

antagoniserer virkningen af anticholinerge lægemidler. Hvis behandlingen med et

anticholinerg lægemiddel (f.eks. atropin) ophører brat er der en potentiel risiko for at

galantamins effekt forstærkes. Som forventet ved cholinerge lægemidler er en

farmakodynamisk interaktion mulig med lægemidler, som nedsætter hjertefrekvensen

betydeligt (f.eks. digoxin og beta-blokkere, nogle kalcium kanal blokkere og amiodaron.

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af lægemidler der kan potentielt kan

forårsage torsade de pointes. I sådanne tilfælde bør EKG overvejes).

Galantamin, kan som andre cholinerge lægemidler, forstærke succinylcholin-type

muskelafslapning under bedøvelse, specielt i tilfælde af pseudocholinesterase mangel.

Farmakokinetiske interaktioner

Multi-metaboliske baner og renal udskillelse er involveret ved eliminationen af

galantamin. Muligheden for interaktion med klinisk relevans er lille, dog kan der i

individuelle tilfælde opstå signifikante interaktioner med klinisk relevans.

Samtidig indtagelse af føde nedsætter galantamins absorptionshastighed, men påvirker ikke

absorptionens udstrækning. Det anbefales, at Reminyl indtages sammen med føde for at

minimere de cholinerge bivirkninger.

Andre lægemidler, som kan indvirke på galantamins metabolisme

Væsentlige lægemiddelinteraktionsstudier har vist en stigning i galantamins

biotilgængelighed på ca. 40 % ved samtidig administration af paroxetin (en potent

CYP2D6-hæmmer) og på 30 % og 12 % ved samtidig behandling med ketoconazol og

erythromycin (begge CYP3A4 hæmmere). Derfor kan patienter ved påbegyndelse af

behandlingen med potente CYP2D6-hæmmere (f.eks. quinidin, paroxetin eller fluoxetin)

eller CYP3A4 (f.eks. ketoconazol eller ritonavir) opleve en øget forekomst af cholinerge

bivirkninger, fortrinsvis kvalme og opkastninger. Baseret på tolerance, kan der under disse

forhold overvejes en reduktion af galantamin vedligeholdelsesdosis (se pkt. 4.2).

Memantin, en NMDA-receptorantagonist (N-methyl-D-aspartat), havde ved en dosis på 10

mg en gang daglig i 2 dage efterfulgt af 10 mg to gange daglig i 12 dage ingen effekt på

31526_spc.doc

Side 5 af 13

farmakokinetikken for galantamin (som Reminyl depotkapsler 16 mg en gang daglig) ved

steady state.

Galantamins indvirkning på andre lægemidlers metabolisme

Terapeutiske doser galantamin havde ingen virkning på digoxin, dog kan der opstå

farmakodynamiske interaktioner (se også Farmakodynamiske interaktioner).

Terapeutiske doser af galantamin (24 mg daglig) udviste ingen effekt på warfarins kinetik

og prothrombintid.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for galantamin under graviditet.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Der bør udvises forsigtighed,

ved ordinering til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, hvorvidt galantamin udskilles i modermælken, og der foreligger ingen

studier med ammende mødre. Derfør bør kvinder, der indtager galantamin, ikke amme.

Fertilitet

Galantamins virkning på human fertilitet er ikke blevet evalueret.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Galantamin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Symptomerne inkluderer svimmelhed og somnolens, især i behandlingens første

uger.

4.8

Bivirkninger

Tabellen nedenfor viser data opnået med Reminyl i otte placebo-kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske studier (N=6502), fem åbne kliniske studier (N=1454) og fra

spontane postmarketing-rapporter. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger var

kvalme (21 %) og opkastning (11 %). De forekom hovedsageligt i titreringsperioderne,

varede mindre end en uge i de fleste tilfælde og hovedparten af patienterne havde én

episode. Ordination af antiemetika og sikring af tilstrækkelig væskeindtag kan være

gavnligt i disse tilfælde.

Frekvensestimater: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke

almindelig (≥1/1000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1000); og meget sjælden

(<1/10.000).

System

organklasser

Bivirkninger

Frekvens

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer;

depression

Visuelle

hallucinationer;

auditive

31526_spc.doc

Side 6 af 13

hallucinationer

Nervesystemet

Synkope;

svimmelhed;

rysten;

hovedpine;

somnolens;

letargi

Paræstesi; dysgeusi;

hypersomni;

anfald*

Øjne

Sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus

Hjerte

Bradykardi

Supraventrikulære

ekstrasystoler;

atrioventrikulær

blok af første grad;

sinus bradykardi;

palpitation

Komplet atrio-

ventrikulært

blok

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Hypotension;

rødmen

Mave-tarm-

kanalen

Opkastning;

Kvalme

Abdominal-

smerter; øvre

abdominal-

smerter; diarre;

dyspepsi;

abdominalt

ubehag

Opkastnings-

fornemmelse

Lever og

galdeveje

Hepatitis

Hud og

subkutane væv

Hyperhidrose

Stevens-

Johnsons

syndrom; akut

generaliseret

eksantematøs

pustulose;

erythema

multiforme

Knogler, led

muskler og

bindevæv

Muskelkramper

Muskelsvaghed

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed; asteni;

ubehag

Undersøgelser

Vægttab

Forhøjede

leverenzymer

Traumer,

forgiftninger og

behandlings

komplikationer

Fald; laceration

* Bivirkninger relateret til lægemiddelklassen og indberettet for midler mod demens af typen

acetylcholinesterasehæmmere omfatter kramper/anfald (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

31526_spc.doc

Side 7 af 13

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Tegn og symptomer på betydelig overdosering af galantamin forudses at svare til

overdosering af andre cholinerge lægemidler. Disse symptomer omfatter generelt hele

nervesystemet, det parasympatiske nervesystem og den neuromuskulære overgang.

Foruden muskelsvaghed eller fasciculus kan nogle eller alle tegn på en cholinerg krise

opstå: svær kvalme, opkastning, gastrointestinale kramper, spytafsondring, tåreflåd,

urination, defækation, sveden, bradykardi, hypotension, kollaps og kramper. Forøget

muskelsvaghed sammen med trakeal hypersekretion og bronkospasmer kan føre til

kompromittering af de vitale luftveje.

Efter markedsføringen har der været rapporteringer om torsade de pointes, QT-

forlængelse, bradykardi, ventrikulær takykardi og kortvarigt bevidsthedstab i forbindelse

med utilsigtede overdoser af galantamin. I ét tilfælde, hvor dosis var kendt, blev 8 tabletter

á 4 mg (i alt 32 mg) indtaget på en enkelt dag.

To yderligere rapporter omhandlende utilsigtet indtagelse af 32 mg (kvalme, opkastning og

mundtørhed; kvalme, opkastning og substernale brystsmerter) og én rapport om utilsigtet

indtagelse af 40 mg (opkastning), resulterede i kortvarig hospitalsindlæggelse til

observation. Patienten kom sig fuldstændigt. En patient, der gennem de sidste år 2 havde

oplevet hallucinationer, indtog ved en fejl 24 mg 2 gange dagligt i 34 dage i stedet for de

ordinerede 24 mg daglig. Patienten udviklede hallucinationer, der krævede

hospitalsindlæggelse. En anden patient, hvis ordination var oral opløsning 16 mg dagligt,

indtog utilsigtet 160 mg (40 ml). Patienten oplevede øget svedtendens, opkastning,

bradykardi og nærsynkobe én time senere, som krævede behandling på et hospital. Han var

symptomfri efter 24 timer.

Behandling

Som i alle tilfælde af overdosering bør der anvendes generelt understøttende

foranstaltninger. I alvorlige tilfælde kan der anvendes anticholinergika såsom atropin som

generel antidot for cholinerge lægemidler. En startdosis på 0,5 til 1,0 mg intravenøst

anbefales med efterfølgende doser baseret på det kliniske respons.

Da teknikken ved behandling af overdosis stadig udvikles, er det tilrådeligt at kontakte et

giftcenter for at få oplyst de seneste anbefalinger vedrørende behandling af overdosis.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

31526_spc.doc

Side 8 af 13

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Anti-demens lægemidler

ATC-kode: N 06 DA 04.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Galantamin, en tertiær alkaloid, er en selektiv, kompetitiv og reversibel

acetylcholinesterasehæmmer. Desuden forøger galantamin acetylcholins indre virkning på

nikotinreceptorer, sandsynligvis ved binding til et allosterisk sted på receptoren. Dette

medfører en øget aktivitet i det cholinerge system samtidig med at en forbedret kognitiv

funktion kan opnås hos patienter med demens af Alzheimer-typen.

Kliniske studier

Den effektive dosering af galantamin i placebo-kontrollerede kliniske studier af 5 til 6

måneders varighed var 16, 24 og 32 mg/dag. Af disse doser blev det fastlagt at 16 og 24

mg/dag havde det bedste effekt/bivirkningsforhold og er de anbefalede

vedligeholdelsesdoser. Virkning af galantamin er blevet påvist ved anvendelse af

effektmålinger som evaluerer denne sygdoms tre største symptomkomplekser og en global

skala: ADAS-Cog (udført baseret på kognitionsmåling), DAD og ADCS-ADL Inventory

(målinger af basis og skala for Activities of Daily Living), Neuropsychiatric Inventory (en

skala som måler adfærdsforstyrrelser) og CIBIC-plus (en global vurdering foretaget af en

uvildig læge baseret på klinisk interview med patienten og omsorgspersonen).

Kompositionsresponsanalyse baseret på mindst 4 points forbedring i ADAS-Cog/11

sammenlignet med baseline og CIBIC-plus uforandret + forbedret (1-4) og DAD/ADL

score uforandret + forbedret. Se nedenstående tabel.

Behandling

Mindst 4 points forbedring i forhold til baseline i ADAS-Cog/11 og CIBIC-plus

uforandret + forbedret

Ændring i DAD

GAL-USA-1 og GAL-INT-1 (måned 6)

Ændring i ADCS/ADL-Invetory

GAL-USA-10 (måned 5)

n(%) af

respon-

denter

Sammenligning med

placebo

n(%) af

respon-

denter

Sammenligning med

placebo

Diff.

(95% CI)

værdi

Diff.

(95% CI)

p-værdi

Klassisk ITT#

Placebo

21 (5,0)

18 (6,6)

Gal. 16 mg/dag

39 (14,7)

8,1 (3, 13)

0,003

Gal. 24 mg/dag

60 (14,2)

9,2 (5, 13)

<0.001

40 (15,3)

8,7 (3, 14)

0,002

Traditionel. LOCF*

Placebo

23 (5,6)

17 (6,5)

Gal. 16 mg/dag

36 (14,2)

7,7 (2, 13)

0,005

Gal. 24 mg/dag

58 (14,5)

8,9 (5, 13)

<0.001

40 (15,8)

9,3 (4, 15)

0,001

ITT: Intention to treat.

CMH-test af forskel i forhold til placebo

LOCF : Sidste observation overføres

Vaskulær demens eller Alzheimers sygdom med cerebrovaskulær sygdom

Resultaterne fra et 26-ugers, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studie, hvor patienter

med vaskulær demens og patienter med Alzheimers sygdom med samtidig

cerebrovaskulær sygdom (”blandet demens”) indgik, indikerer at den symptomatiske effekt

af galantamin opretholdes hos patienter med Alzheimers sygdom med samtidig

31526_spc.doc

Side 9 af 13

cerebrovaskulær sygdom (se pkt. 4.4). I en post-hoc analyse af en undergruppe med

patienter, der udelukkende havde vaskulær demens, sås ingen statistisk signifikant effekt.

I et andet 26-ugers placebo-kontrolleret studie med patienter med sandsynlig vaskulær

demens påvistes ingen kliniske fordele ved behandlingen med galantamin.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Galantamin er en alkalisk forbindelse med en ioniseringskonstant (pKa 8,2). Den er let

lipofil og har en fordelingskoefficient (Log P) mellem n-oktanol/stødpudeopløsning (pH

12) på 1,09. Opløseligheden i vand (pH 6) er 31 mg/ml. Galantamin har tre chirale centre.

S, R, S-formen er den naturligt forekommende form. Galantamin metaboliseres delvist ved

forskellige cytokromer, hovedsagelig CYP2D6 og CYP3A4. Nogle af metabolitterne, som

dannes under nedbrydningen af galantamin, har vist sig at være aktive in vitro men er uden

betydning in vivo.

Absorption

Absorptionen er hurtig med en t

på omkring 1 time efter både tabletter og oral

opløsning. Galantamins absolutte biotilgængelighed er høj, 88,5 ± 5,4 %. Tilstedeværelsen

af føde forsinker absorptionshastigheden og reducerer C

med ca. 25 % uden at påvirke

omfanget af absorption (AUC).

Fordeling

Middel fordelingsvolumen (V

) er 175 L. Plasmaproteinbindingen er lav, 18 %.

Biotransformation

Op til 75 % af den doserede galantamin elimineres via metabolisme. In vitro undersøgelser

indikerer, at CYP2D6 er medvirkende til dannelsen af O-desmethylgalantamin og

CYP3A4 er medvirkende til dannelsen af N-oxid-galantamid. Udskillelsesniveauerne af

total radioaktivitet i urin og fæces var ikke forskellige mellem langsomme og hurtige

metaboliserere af CYP2D6. I plasma fra langsomme og hurtige metaboliserere udgjorde

uforandret galantamin og dets glucuronid det meste af prøveradioaktiviteten. Ingen af

galantamins aktive metabolitter (norgalantamin, O-desmethylgalantamin og O-desmethyl-

norgalantamin) kunne spores i deres ukonjugerede form i plasma fra langsomme og hurtige

metaboliserere efter enkeltdosering. Norgalantamin kunne spores i plasma fra patienter

efter flere doseringer, men udgjorde ikke mere end 10 % af galantaminniveauerne. In vitro

undersøgelser indikerede, at den potentielle hæmning af galantamin, hvad angår de større

former for human cytokrom P450, er meget lav.

Elimination

Galantamins plasmakoncentrationer aftager bi-eksponentielt med en terminal halveringstid

i størrelsesorden 7-8 timer hos raske individer. Typisk oral clearance i målpopulationen er

ca. 200 ml/min med inter-individ variabilitet på 30 % som udledt af populationsanalysen.

Syv dage efter en enkelt oral dosis 4 mg ³H-galantamin er 90-97 % af radioaktiviteten

genfundet i urinen og 2,2-6,3 % i fæces. Efter intravenøs infusion og oral indgift blev 18-

22 % af dosis udskilt som uforandret galantamin i urinen over 24 timer med en renal

clearance på 68,4 ± 22,0 ml/min, hvilket repræsenterer 20-25 % af den totale

plasmaclearance.

Linearitet/non-linearitet

Efter gentagen oral dosering på 12 og 16 mg galantamin 2 gange dagligt, som

tabletbehandling, svingede de gennemsnitlige minimale og maksimale

31526_spc.doc

Side 10 af 13

plasmakoncentrationer mellem 29 - 97 ng/ml og 42 - 137 ng/ml. Galantamins

farmakokinetik er lineær i dosisintervallet på 4 - 16 mg to gange daglig. Hos patienter, som

indtog 12 eller 16 mg to gange daglig, blev der ikke observeret nogen akkumulation af

galantamin mellem 2. og 6. måned.

Karakteristika hos patienter med Alzheimers sygdom

Data fra kliniske studier med patienter indikerer, at plasmakoncentrationer af galantamin

hos patienter med Alzheimers sygdom er 30-40 % højere end hos raske unge individer.

Baseret på den populations-farmakokinetiske analyse er clearance hos kvindelige individer

20 % lavere sammenlignet med mandlige. Der blev ikke fundet nogen større virkning ved

alder eller race ved galantaminclearance. Galantaminclearance i langsomme metaboliserere

af CYP2D6 er omkring 25 % lavere end i hurtige metaboliserere, men der blev ikke

observeret nogen bimodalitet i populationen. Derfor betragtes patientens metaboliske status

ikke at være af klinisk relevans i den samlede population.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Eliminationen af galantamin falder med faldende kreatininclearance som observeret i et

studie med patienter med nedsat nyrefunktion. Sammenlignet med Alzheimer-patienter

øges de maksimale og minimale plasmakoncentrationer ikke hos patienter med en

kreatininclearance på



9 ml/min. Derfor forventes der ingen stigning i bivirkninger, og

dosisjusteringer er ikke nødvendige (se pkt. 4.2).

Leverinsufficiens

Galantamins farmakokinetik hos individer med mild nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6) var sammenlignelige med raske individers. Hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var AUC og galantamins halveringstid forøget med

omkring 30 % (se pkt. 4.2).

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der blev ikke observeret nogen iøjnefaldende sammenhæng mellem gennemsnitlige

plasmakoncentrationer og effektparametre (bl.a. forandring i ADAS-Cog11 og CIBIC-plus

i måned 6) i det store fase III studie med en dosering på 12 og 16 mg 2 gange dagligt.

Plasmakoncentrationerne hos patienter, som havde synkope, lå inden for den samme skala

som hos andre patienter ved samme dosering.

Forekomsten af kvalme har vist sig at hænge sammen med højere maksimale

plasmakoncentrationer (se pkt. 4.5).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet.

Toksicitetsstudier vedrørende forplantning viste en svag forsinkelse i rotters og kaniners

udvikling ved doser, som er under tærsklen for toksicitet hos gravide kvinder.

31526_spc.doc

Side 11 af 13

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Propylparahydroxybenzoat (E216)

Saccharinnatrium

Natriumhydroxid

Renset vand

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Efter åbning: 3 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Den orale opløsning er indeholdt i en 100 ml brun glasflaske med LDPE indlæg, en

PP/LDPE børnesikret lukning og en LDPE/PS 6 ml pipette kalibreret i milliliter.

Pipetten har et minimumsvolumen på 0,5 ml og et maksimumsvolumen på 4 ml.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

For at åbne flasken og bruge pipetten:

Figur 1: Flasken er forsynet med en børnesikret kapsel og skal åbnes på følgende måde:

- Tryk plastikskruekapslen ned samtidigt med, at den drejes mod uret.

31526_spc.doc

Side 12 af 13

- Fjern kapslen.

Figur 2: Tryk den ned i flasken.

Samtidig med man holder på den nederste ring trækkes den øverste ring op til den

markering, som angiver de fornødne millimeter.

Figur 3: Samtidig med man holder om den nederste ring, fjernes hele pipetten fra flasken.

Hæld pipettens indhold over i en ikke-alkoholdig drik ved at skubbe den øverste ring ned

og drik det straks.

Luk flasken.

Rens pipetten med vand.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag A/S

Bregnerødvej 133

3460 Birkerød

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

31526

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

28. september 2000

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. juli 2017

31526_spc.doc

Side 13 af 13

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her