Rasagilin "Glenmark"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Rasagilin "Glenmark" 1 mg tabletter
  • Dosering:
  • 1 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Rasagilin "Glenmark" 1 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 56586
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé: dosering, interaktioner, bivirkninger

21. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Rasagilin "Glenmark", tabletter

0.

D.SP.NR.

29952

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rasagilin "Glenmark"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 1 mg rasagilin (som rasagilintartrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvide til råhvide, runde, flade tabletter med "771" præget på den ene side og "G" på den

anden side, ca. 8 mm i diameter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rasagilin "Glenmark" er indiceret hos voksne ved behandling af idiopatisk Parkinsons

sygdom som monoterapi (uden levodopa) eller som kombinationsbehandling (med

levodopa) hos patienter med end-of-dose fluktuationer.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis rasagilin er 1 mg (en tablet Rasagilin "Glenmark") én gang dagligt til

indtagelse med eller uden levodopa.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

56586_spc.docx

Side 1 af 14

Nedsat leverfunktion

Rasagilin er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Brug af rasagilin til patienter med moderat nedsat leverfunktion bør undgås. Der bør

udvises forsigtighed ved iværksættelse af behandling med rasagilin hos patienter med let

nedsat leverfunktion. Hvis patientens leverfunktion udvikler sig fra at være let nedsat til

moderat nedsat, bør behandlingen med rasagilin seponeres (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ingen særlige forholdsregler for patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Rasagilin "Glenmark"s sikkerhed og virkning hos børn og unge er ikke klarlagt. Det er

ikke relevant at anvende Rasagilin "Glenmark" hos den pædiatriske population til

indikationen Parkinsons sygdom.

Administration

Oral anvendelse.

Rasagilin "Glenmark" kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med andre monoaminoxidase (MAO) hæmmere (inkl. lægemidler og

naturlægemidler i håndkøb, f.eks. perikon) eller pethidin (se pkt. 4.5). Der skal gå mindst

14 dage fra seponering af rasagilin til iværksættelse af behandling med MAO-hæmmere

eller pethidin.

Rasagilin er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig behandling med rasagilin sammen med andre lægemidler

Samtidig behandling med rasagilin og fluoxetin eller fluvoxamin bør undgås (se pkt. 4.5).

Der bør gå mindst fem uger fra seponering af fluoxetin til iværksættelse af behandling med

rasagilin. Der bør gå mindst 14 dage fra seponering af rasagilin til iværksættelse af

behandling med fluoxetin eller fluvoxamin.

Samtidig behandling med rasagilin og dextromethorfan eller sympatomimetika, såsom dem

der findes i nasale og orale ekspektorantia, eller lægemidler mod forkølelser, der

indeholder ephedrin eller pseudoephedrin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med rasagilin og levodopa

Eftersom rasagilin forstærker virkningen af levodopa, kan levodopas bivirkninger øges og

allerede eksisterende dyskinesi forværres. Dosisreduktion af levodopa kan reducere denne

bivirkning.

56586_spc.docx

Side 2 af 14

Der har været tilfælde af hypotensive bivirkninger, hvis rasagilin tages samtidig med

levodopa. Patienter med Parkinsons sygdom er særligt sårbare over for hypotension pga.

deres eksisterende gangforstyrrelser.

Dopaminerge virkninger

Episoder med ekstrem daglig søvnighed (EDS, excessive daytime sleepiness) og pludselig

opstået søvn (SOS, sudden sleep onset)

Rasagilin kan forårsage døsighed i løbet af dagen, somnolens og undertiden indsovning

under daglige aktiviteter – især ved anvendelse sammen med andre dopaminerge

lægemidler. Patienterne skal informeres om dette og rådes til at udvise forsigtighed, mens

de fører motorkøretøj eller betjener maskiner under behandling med rasagilin. Patienter,

som har oplevet somnolens og/eller en episode med pludselig opstået søvn, skal undlade at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.7).

Impulskontrolforstyrrelser

Impulskontrolforstyrrelser kan forekomme hos patienter i behandling med dopamin-

agonister og/eller anden behandling med dopaminerg virkning. Der har også været

rapporteret om tilsvarende tilfælde af impulskontrolforstyrrelser med rasagilin efter

markedsføringen. Patienter skal monitoreres regelmæssigt for udvikling af

impulskontrolforstyrrelse. Patienterne og deres omsorgspersoner skal informeres om den

usædvanlige adfærd med symptomer på manglende impulskontrol, der blev observeret hos

patienter i behandling med rasagilin, inklusive tilfælde af tvangshandlinger, tvangstanker,

ludomani, øget libido, hyperseksualitet, impulsiv adfærd og overdrevent indkøbsmønster.

Melanom

Under det kliniske udviklingsprogram gav forekomsten af melanomtilfælde anledning til

overvejelser om, hvorvidt der var en mulig sammenhæng med anvendelsen af rasagilin. De

indsamlede data tyder på, at det er Parkinsons sygdom, og ikke noget specielt lægemiddel,

der er forbundet med en øget risiko for hudcancer (ikke udelukkende melanom). Enhver

mistænkelig hudforandring bør vurderes af en speciallæge.

Nedsat leverfunktion

Der bør udvises forsigtighed ved iværksættelse af behandling med rasagilin hos patienter

med let nedsat leverfunktion. Brug af rasagilin til patienter med moderat nedsat

leverfunktion bør undgås. Hvis patientens leverfunktion udvikler sig fra at være let nedsat

til moderat nedsat, bør behandlingen med rasagilin seponeres (se pkt. 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

MAO-hæmmere

Rasagilin er kontraindiceret sammen med andre MAO-hæmmere (inkl. lægemidler og

naturlægemidler i håndkøb, f.eks. perikon), da der er risiko for non-selektiv MAO-

hæmning, der kan medføre hypertensive kriser (se pkt. 4.3).

Pethidin

Der er observeret alvorlige bivirkninger ved samtidig indtagelse af pethidin og MAO-

hæmmere, deriblandt en anden selektiv MAO-B-hæmmer. Samtidig indtagelse af rasagilin

og pethidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

56586_spc.docx

Side 3 af 14

Sympatomimetika

Der er observeret lægemiddelinteraktion ved samtidig indtagelse af sympatomimetiske

lægemidler og MAO-hæmmere. Set i lyset af rasagilins MAO-hæmmende virkning

anbefales derfor ikke samtidig indgivelse af rasagilin og sympatomimetika, som findes i

nasale og orale ekspektorantia, eller lægemidler mod forkølelser, der indeholder ephedrin

eller pseudoephedrin (se pkt. 4.4).

Dextromethorfan

Lægemiddelinteraktion er observeret ved samtidig indtagelse af dextromethorfan og non-

selektive MAO-hæmmere. Set i lyset af rasagilins MAO-hæmmende virkning anbefales

samtidig indgivelse af rasagilin og dextromethorfan derfor ikke (se pkt. 4.4).

SNRI/SSRI/tri- og tetracykliske antidepressiva

Samtidig behandling med rasagilin og fluoxetin eller fluvoxamin bør undgås (se pkt. 4.4).

Hvad angår samtidig indtagelse af rasagilin og selektive serotoningenoptagelseshæmmere

(SSRI’ere)/selektive serotonin-/noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI’ere) i kliniske

undersøgelser henvises der til pkt. 4.8.

Der er observeret alvorlige bivirkninger ved samtidig indtagelse af SSRI’ere, SNRI’ere,

tricykliske og tetracykliske antidepressiva samt MAO-hæmmere. Set i lyset af rasagilins

MAO-hæmmende virkning bør antidepressiva derfor gives med forsigtighed.

Midler, der indvirker på CYP1A2-aktivitet

In vitro metaboliseringsundersøgelser har vist, at cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) er det

vigtigste enzym i metaboliseringen af rasagilin.

CYP1A2-hæmmere

Samtidig indgift af rasagilin og ciprofloxacin (en hæmmer af CYP1A2) øgede AUC af

rasagilin med 83 %. Samtidig indgift af rasagilin og teofyllin (et substrat af CYP1A2)

påvirkede ikke farmakokinetikken for nogen af produkterne. Potente hæmmere af CYP1A2

kan således ændre rasagilins plasmakoncentration og bør anvendes med forsigtighed.

CYP1A2-induktorer

Der er risiko for, at der hos patienter, som er rygere, kan ses nedsat plasmakoncentration af

rasagilin som følge af metabolisering via CYP1A2.

Andre cytochrom P450-isoenzymer

In vitro undersøgelser viste, at rasagilin ikke hæmmede cytochrom P450 isoenzymer,

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 og CYP4A i en

koncentration på 1 μg /ml (svarende til en koncentration, som er 160 gange højere end det

gennemsnitlige C

~ 5,9-8,5 ng/ml hos patienter med Parkinsons sygdom efter indtagelse

af 1 mg rasaglin som multipel dosis). Disse resultater tyder på, at terapeutiske

koncentrationer af rasagilin sandsynligvis ikke giver anledning til klinisk relevant

påvirkning af substrater for disse enzymer (se pkt. 5.3).

Levodopa og andre lægemidler mod Parkinsons sygdom

Hos patienter med Parkinsons sygdom, der fik rasagilin i kombination med vedvarende

behandling med levopoda sås ingen klinisk signifikant virkning af levodopa-behandlingen

på rasagilin clearance.

56586_spc.docx

Side 4 af 14

Samtidig indtagelse af rasagilin og entakapon øgede den orale clearance af rasagilin med

28 %.

Tyramin/rasagilin interaktion

Resultater fra fem undersøgelser, hvor raske frivillige og patienter med Parkinsons syge fik

en testdosis af tyramin, og resultaterne af hjemmeblodtryksmåling efter måltider (med

464 patienter i behandling med 0,5 eller 1 mg rasagilin dagligt eller placebo i

kombinationsbehandling med levodopa i seks måneder uden restriktioner i patienternes

tyraminindtagelse) samt det faktum, at der ikke sås tyramin/rasagilin-interaktion i kliniske

undersøgelser gennemført uden restriktioner i tyraminindtagelse, indikerer, at det er sikkert

at tage rasagilin uden at begrænse indtagelsen af tyramin i kosten.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen erfaring med anvendelse af rasagilin til gravide. Dyrestudier indikerer ikke

direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

For en sikkerheds skyld bør rasagilin undgås under graviditeten.

Amning

Prækliniske data indikerer, at rasagilin hæmmer prolaktinsekretionen og derfor kan

hæmme mælkedannelsen.

Det vides ikke, om rasagilin udskilles i human mælk. Der bør udvises forsigtighed ved

anvendelse af rasagilin til kvinder, der ammer.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data om virkningen af rasagilin på fertiliteten. Prækliniske

data indikerer, at rasagilin ikke har nogen virkning på fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke mærkning.

Hos patienter der oplever somnolens/episoder med pludseligt opstået søvn, kan rasagilin i

væsentlig grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Patienter bør tilrådes forsigtighed ved betjening af maskiner, herunder også bilkørsel eller

motorcykelkørsel, indtil de er forholdsvis sikre på, at rasagilin ikke påvirker dem

ugunstigt.

Patienter, der behandles med rasagilin og udviser somnolens og/eller episoder med

pludselig opstået søvn, skal undlade at føre motorkøretøj eller foretage aktiviteter, hvor

nedsat årvågenhed kan udsætte dem selv eller andre for risiko for alvorlige kvæstelser eller

død (f.eks. betjening af maskiner), indtil de har opnået tilstrækkelig erfaring med rasagilin

og andre dopaminerge lægemidler til at vurdere, om lægemidlerne forringer deres mentale

og/eller motoriske funktionsevne.

Hvis der på noget tidspunkt under behandlingen opleves øget somnolens eller nye episoder

med indsovning under daglige aktiviteter (f.eks. når de ser fjernsyn, som bilpassager osv.),

må patienterne ikke føre motorkøretøj eller deltage i potentielt farlige aktiviteter.

56586_spc.docx

Side 5 af 14

Patienterne må ikke føre motorkøretøj, betjene maskiner eller arbejde i højder under

behandlingen, hvis de tidligere har oplevet somnolens og/eller er faldet i søvn uden

forvarsel før brugen af rasagilin.

Patienterne skal advares om mulige additive effekter af sederende lægemidler, alkohol eller

andre sedativer, der indvirker på centralnervesystemet (f.eks. benzodiazepiner,

antipsykotika, antidepressiva) i kombination med rasagilin, eller om samtidig indgift af

lægemidler, der øger rasagilins plasmakoncentration (f.eks. ciprofloxacin) (se pkt. 4.4).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kliniske studier af patienter med Parkinsons sygdom var de hyppigst rapporterede

bivirkninger: hovedpine, depression, vertigo og influenza (influenza og rhinitis) i

monoterapi; dyskinesi, ortostatisk hypotension, fald, mavesmerter, kvalme og opkastning

samt tør mund ved supplerende behandling med levodopa; smerter i knogler, led og

muskler som ryg- og halssmerter og artralgi i begge regimener. Disse bivirkninger blev

ikke forbundet med en øget seponering af lægemidler.

Bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er angivet nedenfor i tabel 1 og 2 i henhold til systemorganklasse og

hyppighed med følgende konventioner: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Monoterapi

Nedenstående tabel over bivirkninger blev indberettet med en højere incidens i

placebokontrollerede undersøgelser hos patienter i behandling med 1 mg rasagilin dagligt.

Systemorganklass

e

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Influenza

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Hudkarcinom

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

Immunsystemet

Allergisk reaktion

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Hallucinationer*

Impulskontrol-

forstyrrelser*

Nervesystemet

Hovedpine

Cerebrovaskulært

tilfælde

Serotoninsyndrom*

Episoder med

ekstrem daglig

56586_spc.docx

Side 6 af 14

søvnighed (EDS)

og pludseligt

opstået søvn

(SOS)*

Øjne

Conjunctivitis

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Angina pectoris

Myokardieinfarkt

Vaskulære

sygdomme

Hypertension*

Luftveje, thorax

og mediastinum

Rhinitis

Mave-tarm-

kanalen

Flatulens

Hud og subkutane

væv

Dermatitis

Vesikulobulbært

udslæt

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletale

smerter

Nakkesmerter

Arthritis

Nyrer og urinveje

Pludseligt opstået

vandladningstran

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Feber

Utilpashed

*Se punktet med beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kombinationsbehandling

Nedenstående tabel over bivirkninger blev indberettet med en højere incidens i

placebokontrollerede undersøgelser hos patienter i behandling med 1 mg rasagilin dagligt.

Systemorganklass

e

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Hudmelanom*

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer*,

Abnorme drømme

Forvirring

Impulskontrol-

forstyrrelser*

Nervesystemet

Dyskinesi

Dystoni

Karpaltunnelsyndro

Cerebrovaskulær

t tilfælde

Serotonin-

syndrom*

56586_spc.docx

Side 7 af 14

Balanceforstyrrelser

Episoder med

ekstrem daglig

søvnighed (EDS)

og pludselig

opstået søvn

(SOS)*

Hjerte

Angina pectoris

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypotension*

Hypertension*

Mave-tarm-

kanalen

Mavesmerter

Forstoppelse

Kvalme og

opkastning

Mundtørhed

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Nakkesmerter

Undersøgelser

Vægttab

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Faldulykker

*Se punktet med beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ortostatisk hypotension

I blindede placebokontrollerede studier blev der rapporteret om alvorlig ortostatisk

hypotension hos en forsøgsperson (0,3 %) i rasagilin-armen (kombinationsstudier) og

ingen i placebo-armen. Kliniske forsøgsdata antyder yderligere, at ortostatisk hypotension

forekommer hyppigst i de første to måneder af behandlingen med rasagilin og har tendens

til at reduceres med tiden.

Hypertension

Rasagilin hæmmer selektivt MAO-B og er ikke forbundet med øget følsomhed over for

tyramin ved den indicerede dosis (1 mg/dag). I blindede placebokontrollerede studier

(mono- og kombinationsterapi) blev der ikke rapporteret om alvorlig hypotension hos

nogen forsøgspersoner i rasagilin-armen. Efter markedsføringen er der rapporteret om

tilfælde af forhøjet blodtryk inkl. sjældne alvorlige tilfælde af hypertensiv krise, som

forbindes med indtagelse af en ukendt mængde føde med et højt tyraminindhold, hos

patienter i behandling med rasagilin.

Efter markedsføringen er der blevet indberettet ét tilfælde af forhøjet blodtryk hos en

patient, der samtidig med rasagilin anvendte den oftalmiske vasokonstriktor

tetryzolinhydrochlorid.

56586_spc.docx

Side 8 af 14

Impulskontrolforstyrrelser

Der er rapporteret om et tilfælde af hyperseksualitet i monoterapi i et placebokontrolleret

studie. Følgende blev rapporteret efter markedsføringen med ukendt hyppighed:

tvangshandlinger, overdrevent indkøbsmønster, dermatillomani, dopamin-

dysreguleringssyndrom, impulskontrolforstyrrelser, impulsiv adfærd, kleptomani, tyveri,

tvangstanker, obsessiv-kompulsiv tilstand, stereotypi, gambling, ludomani, øget libido,

hyperseksualitet, psykoseksuel lidelse, upassende seksuel adfærd. Halvdelen af de

rapporterede tilfælde med impulskontrolforstyrrelser blev vurderet som værende alvorlige.

Kun enkelte af de rapporterede tilfælde var ikke i bedring på rapporteringstidspunktet.

Episoder med ekstrem daglig søvnighed (EDS, excessive daytime sleepiness) og pludselig

opstået søvn (SOS, sudden sleep onset)

Ekstrem daglig søvnighed (hypersomni, letargi, sedation, søvnanfald, somnolens, pludselig

opstået søvn) kan forekomme hos patienter i behandling med dopaminagonister og/eller

anden behandling med dopaminerg virkning. Der er rapporteret om et lignende mønster

med ekstrem daglig søvnighed med rasagilin efter markedsføringen.

Der er rapporteret om tilfælde med patienter, der blev behandlet med rasagilin og andre

lægemidler med dopaminerg virkning, der faldt i søvn, mens de udførte daglige aktiviteter.

Selvom mange af disse patienter rapporterede om somnolens, mens de var i behandling

med rasagilin sammen med andre lægemidler med dopaminerg virkning, bemærkede

nogle, at de ikke fik forvarsler, som f.eks. ekstrem døsighed og var af den opfattelse, at de

var opmærksomme før hændelsen. Nogle af disse hændelser er rapporteret mere end 1 år

efter påbegyndelse af behandlingen.

Hallucinationer

Parkinsons sygdom er forbundet med symptomer som hallucinationer og forvirring. Efter

markedsføring er disse symptomer også set hos patienter i behandling med rasagilin for

Parkinsons syge.

Serotoninsyndrom

I de kliniske undersøgelser med rasagilin var samtidig brug af fluoxetin eller fluvoxamin

ikke tilladt, men det var tilladt at anvende følgende antidepressiva og doser: amitriptylin

≤50 mg dagligt, trazodon ≤100 mg dagligt, citalopram ≤20 mg dagligt, sertralin ≤100 mg

dagligt og paroxetin ≤30 mg dagligt (se pkt. 4.5).

Efter markedsføringen er der rapporteret om tilfælde af potentielt livstruende

serotoninsyndrom, som forbindes med agitation, forvirring, rigiditet, pyreksi og myoklonus

af patienter, der var i behandling med antidepressiva, meperidin, tramadol, methadon eller

propoxyphen samtidig med rasagilin.

Malignt melanom

Incidensen af hudmelanom i placebokontrollerede kliniske studier var 2/380 (0,5 %) i

gruppen, der blev behandlet med 1 mg rasagalin i kombination med levodopa vs.

incidensen på 1/388 (0,3 %) i placebogruppen. Der blev rapporteret om flere tilfælde med

malignt melanom efter markedsføringen. Disse tilfælde blev betragtet som alvorlige i alle

rapporter.

Indberetning af formodede bivirkninger

56586_spc.docx

Side 9 af 14

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er rapporteret om symptomer såsom hypomani, hypertensive kriser og

serotoninsyndrom efter overdosering med rasagilin i doser fra 3 mg til 100 mg.

Overdosering kan forbindes med signifikant hæmning af både MAO-A og MAO-B. I en

enkeltdosisundersøgelse fik raske frivillige 20 mg dagligt, og i en 10 dages undersøgelse

fik raske frivillige 10 mg dagligt. Bivirkningerne var milde eller moderate og ikke

relaterede til rasagilin-behandlingen. I en undersøgelse med stigende dosis til patienter i

vedvarende levodopabehandling med 10 mg rasagilin dagligt blev der observeret

kardiovaskulære bivirkninger (inkl. hypertension og ortostatisk hypotension), som

forsvandt efter seponering af behandlingen. Disse symptomer kan ligne dem, der blev

observeret under behandling med non-selektive MAO-hæmmere.

Behandling

Der findes ingen specifik antidot. I tilfælde af overdosering bør patienten overvåges, og

passende symptomatisk og understøttende behandling iværksættes.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 04 BD 02. Antiparkinsonmiddel, monoaminooxidase-B-hæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Det er påvist, at rasagilin er en potent, irreversibel selektiv MAO-B-hæmmer, som kan

forårsage en øgning i ekstracellulær dopaminniveau i striatum. Det forhøjede

dopaminniveau og den efterfølgende øgede dopaminerge aktivitet er sandsynligvis årsagen

til rasagilins gavnlige virkning, som er set i modeller af dopaminerg motorisk dysfunktion.

l-Aminoindan er en aktiv hovedmetabolit og ikke en MAO-B-hæmmer.

Klinisk virkning og sikkerhed

56586_spc.docx

Side 10 af 14

Rasagilins effekt blev påvist i tre undersøgelser: som monoterapi i undersøgelse I og som

kombinationsbehandling med levodopa i undersøgelse II og III.

Monoterapi

I undersøgelse I blev 404 patienter randomiseret til behandling med enten placebo

(138 patienter), rasagilin 1 mg dagligt (134 patienter) eller rasagilin 2 mg dagligt

(132 patienter) i 26 uger; man sammenlignede ikke med et andet aktivt stof.

I denne undersøgelse var det primære effektmål ændringen fra baseline i total score på

Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, del I-III). Forskellen mellem

gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 26/afslutning (LOCF, Last Observation Carried

Forward) var statistisk signifikant (UPDRS, del I-III: forskellen mellem rasagilin 1 mg

sammenlignet med placebo var ÷4,2, 95 % CI [÷5,7; ÷2,7]; p<0,0001; forskellen mellem

rasagilin 2 mg sammenlignet med placebo var ÷3,6, 95 % CI [÷5,0; ÷2,1]; p<0,0001,

UPDRS Motor, del II: forskellen mellem rasagilin 1 mg sammenlignet med placebo var

÷2,7; 95 % CI [÷3,87; ÷1,55], p<0,0001; forskellen mellem rasagilin 2 mg sammenlignet

med placebo var ÷1,68; 95 % CI [÷2,85; ÷0,51], p=0,0050). Effekten var tydelig, om end

beskeden, i patientgruppen med Parkinsons sygdom i tidligt stadie. Der var en signifikant

og gavnlig effekt på livskvaliteten (målt på PD-QUALIF skalaen).

Kombinationsbehandling

I undersøgelse II blev patienterne randomiseret til behandling i 18 uger med enten placebo

(229 patienter) eller rasagilin 1 mg dagligt (231 patienter) eller til behandling med 200 mg

entakapon, en katekol-O-metyltransferase (COMT) hæmmer (227 patienter), i kombination

med levodopa (LD)/decarboxylasehæmmer. I undersøgelse III blev patienterne

randomiseret til behandling i 26 uger med enten placebo (159 patienter), rasagilin 0,5 mg

dagligt (164 patienter) eller rasagilin 1 mg dagligt (149 patienter).

I begge undersøgelser var det primære effektmål ændringen fra baseline til

behandlingsperiodens afslutning målt som det gennemsnitlige antal timer i ”off-periode”

(bestemt ud fra ”24-timers” dagbøger udfyldt i hjemmet i 3 dage inden hvert

kontrolbesøg).

I undersøgelse II var den gennemsnitlige forskel i antallet af timer tilbragt i ”off” tilstand

sammenlignet med placebo ÷0,78 timer, 95 % CI [÷1,18; ÷0,39], p=0,0001. Den

gennemsnitlige totale reduktion i ”off” timer pr. dag var omtrent det samme i

entakapongruppen (÷0,80 timer, 95 % CI [÷1,20; ÷0,41], p<0,0001) som i rasagilin 1 mg

gruppen. I undersøgelse III var den gennemsnitlige forskel sammenlignet med placebo

÷0,94 timer, 95 % CI [÷1,36; ÷0,51], p<0,0001. Der sås også en statistisk signifikant

forbedring i forhold til placebo i rasagilin 0,5 mg gruppen, men forbedringen var mindre.

Resultaternes styrke for det primære effektmåls vedkommende blev bekræftet af en ekstra

række statistiske modeller og blev påvist i tre kohorter (ITT, pr. protokol og

gennemførende deltagere).

Det sekundære effektmål var en global vurdering af forbedringen, foretaget af den

undersøgende læge, ved brug af Activities of Daily Living (ADL) subskala til måling i

”off-periode” og UPDRS til måling af motorisk funktionsevne i ”on-periode”. Rasagilin

viste statistisk signifikante fordele sammenlignet med placebo

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

56586_spc.docx

Side 11 af 14

Absorption

Rasagilin absorberes hurtigt og når peak plasmakoncentration (C

) efter ca. 0,5 timer.

Den absolutte biotilgængelighed af en enkelt dosis rasagilin er ca. 36 %.

Føde påvirker ikke rasagilins T

, selv om C

og AUC falder med hhv. ca. 60 % og

20 %, når lægemidlet indtages sammen med et måltid med højt fedtindhold.

Eftersom AUC ikke påvirkes væsentligt, kan rasagilin indtages uafhængigt af måltider.

Fordeling

Gennemsnitlig distributionsvolumen efter en enkelt intravenøs dosis rasagilin er 243 l.

Plasmaproteinbindingen efter en enkelt oral

C-mærket dosis rasagilin er ca. 60-70 %.

Biotransformation

Rasagilin gennemgår næsten fuldstændig metabolisering i leveren før udskillelse.

Metaboliseringen af rasagilin sker via to hovedmetaboliseringsveje: N-dealkylation

og/eller hydroxylering til 1-Aminoindan, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan og 3-

hydroxy-1-aminoindan. In vitro forsøg viser, at begge metaboliseringsveje for rasagilin er

afhængige af cytokrom P450 systemet med CYP1A2 som det vigtigste isoenzym i

metaboliseringen af rasagilin. Konjugationen af rasagilin og dets metabolitter viste sig også

at være en vigtig del af metaboliseringen til glukoronider.

Studier ex vivo og in vitro

påviser, at rasagilin hverken er hæmmer eller induktor af vigtige CYP450-enzymer (se pkt.

4.5).

Elimination

Efter oral indgift af

C-mærket rasagilin skete udskillelsen primært via urinen (62,6 %) og

sekundært via fæces (21,8 %) med en samlet genfindelse på 84,4 % af dosis i løbet af

38 dage. Mindre end 1 % rasagilin udskilles som uændret stof i urinen.

Linearitet/non-linearitet

Rasagilins farmakokinetik er lineær i doser over 0,5-2 mg hos patienter med Parkinsons

sygdom. Halveringstiden er 0,6-2 timer.

Nedsat leverfunktion

Hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion blev AUC og C

øget med hhv. 80 %

og 38 %. Hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion blev AUC og C

øget

med hhv. 568 % og 83 % (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Rasagilins farmakokinetiske egenskaber hos forsøgspersoner med let (CLcr 50-80 ml/min)

og moderat (CLcr 30-49 ml/min) nedsat nyrefunktion var de samme, som sås hos raske

forsøgspersoner.

Ældre

Alder har kun ringe virkning på farmakokinetikken hos ældre patienter (>65 år) (se pkt.

4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

56586_spc.docx

Side 12 af 14

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Rasagilin fremviste ikke genotoksisk potentiale in vivo eller i adskillige in vitro systemer

med bakterier eller hepatocyter. Ved metabolisk aktivering forårsagede rasagilin en

forøgelse af kromosomafvigelser i koncentrationer med ekscessiv cytotoksicitet, som ikke

kan opnås ved klinisk anvendelse.

Rasagilin var ikke carcinogen i rotter ved systemisk koncentration, som var 84-339 gange

højere end det forventede plasmaniveau hos mennesker, som får 1 mg/dagligt. Hos mus sås

et øget antal tilfælde af kombinerede bronchiolære/alveolære adenomer og/eller

carcinomer ved systemisk koncentration, som var 144-213 gange højere end det forventede

plasmaniveau hos mennesker, som får 1 mg/dagligt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Citronsyre

Prægelatineret majsstivelse

Kolloid vandfri silica

Stearinsyre

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blister: 18 måneder.

Beholder: 15 måneder.

Efter første åbning: 2 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/Alu/OPA-Alu blisterpakning

Pakningsstørrelser: 7, 10, 28, 30, 60, 100 og 112 stk.

Hvid HDPE-beholder med eller uden børnesikret PP-låg, med silicagel-pose.

Pakningsstørrelser: 30 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

56586_spc.docx

Side 13 af 14

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Laxmi House, 2B Draycottt Avenue

Kenton, Middlesex, HA3 0BU

Storbritannien

Repræsentant

Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB

Skeppsbron 5

211 20 Malmö

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56586

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. april 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. juni 2018

56586_spc.docx

Side 14 af 14

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety