Quetiapin "Actavis"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Quetiapin "Actavis" 50 mg depottabletter
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • depottabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Quetiapin "Actavis" 50 mg depottabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 47761
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

2. december 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Quetiapin ”Actavis”, depottabletter

1.

D.SP.NR.

25555

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Quetiapin ”Actavis”

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Quetiapin ”Actavis” 50 mg depottabletter indeholder 50 mg quetiapin (som

quetiapinfumarat).

Hjælpestof: 34,3 mg lactosemonohydrat pr. tablet.

Quetiapin ”Actavis” 200 mg depottabletter indeholder 200 mg quetiapin (som

quetiapinfumarat).

Hjælpestof: 29,9 mg lactosemonohydrat pr. tablet.

Quetiapin ”Actavis” 300 mg depottabletter indeholder 300 mg quetiapin (som

quetiapinfumarat).

Hjælpestof: 44,8 mg lactosemonohydrat pr. tablet.

Quetiapin ”Actavis” 400 mg depottabletter indeholder 400 mg quetiapin (som

quetiapinfumarat).

Hjælpestof: 59,7 mg lactosemonohydrat pr. tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter.

Quetiapin ”Actavis” 50 mg depottabletter er lyserøde til pink, kapselformede, 12,4 x 6,4

mm i diameter, bikonvekse, filmovertrukne og præget med ”305” på den ene side med sort

toner.

Quetiapin ”Actavis” 200 mg depottabletter er gule, kapselformede, 14,3 x 7,2 mm i

diameter, bikonvekse, filmovertrukne og præget med ”243” på den ene side med sort toner.

47761_spc.docx

Side 1 af 28

Quetiapin ”Actavis” 300 mg depottabletter er lysegule, kapselformede, 17,9 x 7,0 mm i

diameter, bikonvekse, filmovertrukne og præget med ”244” på den ene side med sort toner.

Quetiapin ”Actavis” 400 mg depottabletter er hvide til offwhite, kapselformede, 22,1 x 8,9

mm i diameter, bikonvekse, filmovertrukne og præget med ”245” på den ene side med sort

toner.

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Quetiapin ”Actavis” er indiceret til:

behandling af skizofreni

behandling af bipolar lidelse:

Til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse.

Til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse.

Til forebyggelse af tilbagevenden af maniske eller depressive episoder hos patienter med

bipolar lidelse, som tidligere har responderet på quetiapinbehandling.

supplerende behandling af depressive episoder hos patienter med unipolar depression (major

depression), der har suboptimalt respons på monoterapi med antidepressiva (se pkt. 5.1)

Inden behandlingen indledes, bør klinikerne tage højde for sikkerhedsprofilen for Quetiapin

”Actavis” (se pkt. 4.4).

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Der er forskellige doseringer for hver indikation. Det er derfor vigtigt, at patienterne får

klare oplysninger om den korrekte dosis ved deres sygdom.

Voksne

Til behandling af skizofreni og moderate til svære maniske episoder inden for bipolar

lidelse

Quetiapin ”Actavis” bør tages mindst 1 time før et måltid. Ved behandlingsstart er den

daglige dosis 300 mg på dag 1 og 600 mg på dag 2. Den anbefalede daglige dosis er 600

mg, dosis kan dog øges til 800 mg daglig, hvis det er klinisk begrundet. Afhængigt af

klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, bør dosis justeres inden for det

effektive doseringsinterval mellem 400 mg og 800 mg pr. dag. Justering af dosis er ikke

nødvendigt til vedligeholdelsesbehandling af skizofreni.

Til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse

Quetiapin ”Actavis” bør tages ved sengetid. Den totale daglige dosis for de første fire

dages behandling er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4).

Den anbefalede daglige dosis er 300 mg. I kliniske forsøg sås der ingen yderligere fordel i

600 mg gruppen i forhold til 300 mg gruppen (se pkt. 5.1). Enkelte patienter kan have gavn

af en dosis på 600 mg. Doser højere end 300 mg bør initieres af læger med erfaring i

behandling af bipolar lidelse. Ved mistanke om toleransudvikling hos enkelte patienter har

kliniske forsøg indikeret, at en reduktion af dosis til minimum 200 mg kan overvejes.

47761_spc.docx

Side 2 af 28

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder inden for bipolar lidelse

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder ved maniske, blandede eller

depressive episoder inden for bipolar lidelse, bør de patienter, som har responderet på

Quetiapin ”Actavis” ved akut behandling af bipolar lidelse, fortsætte Quetiapin ”Actavis”

med samme dosis taget ved sengetid. Dosis af Quetiapin ”Actavis” kan, afhængigt af

klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, justeres inden for

doseringsintervallet mellem 300 mg og 800 mg/dag. Det er vigtigt, at der anvendes lavest

effektive dosis til vedligeholdelsesbehandling.

Som supplerende behandling ved depressive episoder ved unipolar (major) depression

Quetiapin ”Actavis” bør tages inden sengetid. Initial dosis er 50 mg på dag 1 og 2 og 150

mg på dag 3 og 4. I korttidsforsøg sås antidepressiv virkning ved 150 og 300 mg daglig,

når lægemidlet blev givet som supplerende behandling (i kombination med amitriptylin,

bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin og

venlafaxin – se pkt. 5.1) og ved 50 mg daglig i korttidsforsøg med monoterapi. Der er øget

risiko for bivirkninger ved højere doser. Klinikerne bør derfor sikre sig, at den laveste

effektive dosis, startende med 50 mg/dag, anvendes i behandlingen. Behovet for at øge

dosis fra 150 til 300 mg daglig skal baseres på en individuel evaluering.

Skift fra Quetiapin ”Actavis” tabletter

Et mere bekvemt doseringsregime kan opnås ved, at patienter i behandling med Quetiapin

”Actavis” tabletter med flere daglige doseringer skifter til Quetiapin ”Actavis”

depottabletter indtaget en gang daglig med ækvivalent totaldosis. Det kan være nødvendigt

med individuelle dosisjusteringer.

Ældre

Quetiapin bør, som andre antipsykotika og antidepressiva anvendes med forsigtighed hos

ældre, især i den indledende doseringsperiode. Der kan være behov for en langsommere

dosistitrering og en lavere daglig terapeutisk dosis end hos yngre patienter. Quetiapins

gennemsnitlige plasmaclearance var reduceret med 30 % til 50 % hos ældre, sammenlignet

med yngre patienter. En startdosis på 50 mg/dag anbefales hos ældre. Afhængigt af klinisk

respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, kan dosis øges trinvist med 50 mg/dag,

indtil effektiv dosis er opnået.

Hos ældre med depressive episoder i forbindelse med unipolar depression skal der indledes

med en dosis på 50 mg/dag på dag 1-3, hvorefter dosis øges til 100 mg/dag på dag 4 og til

150 mg/dag på dag 8. Den laveste effektive dosis, startende med 50 mg/dag, skal anvendes.

Dosis kan øges til 300 mg/dag, hvis dette vurderes nødvendigt efter en individuel

evaluering af patienten, men denne dosis bør ikke gives før dag 22 i behandlingsforløbet.

Sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter over 65 år med depressive episoder

inden for bipolar lidelse.

Pædiatrisk population

Quetiapin ”Actavis” anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af

manglende data til støtte for brugen i denne aldersgruppe. Den tilgængelige evidens fra

placebo-kontrollerede kliniske forsøg er anført i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.

Nedsat nyrefunktion

Justering af dosis er ikke nødvendigt hos patienter med nedsat nyrefunktion.

47761_spc.docx

Side 3 af 28

Nedsat leverfunktion

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Derfor bør Quetiapin ”Actavis”, især i

den indledende doseringsperiode, anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt

leverfunktionsnedsættelse. Patienter med nedsat leverfunktion bør starte med 50 mg/dag.

Afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, kan dosis øges trinvist

med 50 mg/dag, indtil effektiv dosis er opnået.

Administration

Quetiapin ”Actavis” bør administreres én gang daglig uden samtidig fødeindtagelse

(mindst en time før et måltid). Tabletterne skal synkes hele og må ikke deles, tygges eller

knuses.

5.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

angivet i pkt. 6.1.

Samtidig administrering af cytochrom P450 3A4 inhibitorer, såsom HIV-protease

inhibitorer, svampemidler af azoltypen, erythromycin, clarithromycin og nefazodon er

kontraindiceret (se pkt. 4.5).

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da quetiapin har flere indikationer, bør sikkerhedsprofilen overvejes med hensyn til den

enkelte patients diagnose og den dosis, der administreres.

Virkning og sikkerhed ved supplerende behandling af patienter med unipolar depression er

ikke blevet evalueret ved langtidsforsøg. Imidlertid er virkning og sikkerhed ved

monoterapi hos voksne patienter blevet evalueret ved langtidsforsøg (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Quetiapin anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data

til støtte for brugen i denne aldersgruppe. Kliniske forsøg med quetiapin har vist, at ud

over den kendte sikkerhedsprofil identificeret hos voksne (se pkt. 4.8) indtrådte visse

bivirkninger med større hyppighed hos børn og unge sammenlignet med voksne (øget

appetit, forhøjet serumprolaktin, opkastning, rhinitis og synkope) eller kan have andre

konsekvenser hos børn og unge (ekstrapyramidale symptomer og

irritabilitet)

der blev

identificeret en bivirkning, som ikke tidligere er set i forsøg med voksne (forhøjet

blodtryk). Ændringer i thyroidea funktionstest er også blevet observeret hos børn og unge.

Endvidere er langsigtede sikkerhedskonsekvenser af behandlingen med quetiapin på vækst

og modning ikke blevet undersøgt ud over 26 uger. Langsigtede konsekvenser for kognitiv

og adfærdsmæssig udvikling kendes ikke.

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med børn og unge patienter er quetiapin blevet

forbundet med en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet

med placebo hos patienter behandlet for skizofreni og bipolar mani og bipolar depression

(se pkt. 4.8).

47761_spc.docx

Side 4 af 28

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring:

Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, selvdestruktiv adfærd og

selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Risikoen varer ved, indtil der forekommer

signifikant remission. Da det ikke er sikkert, at der sker en forbedring i de første få til flere

uger af behandlingen, bør patienterne monitoreres tæt indtil bedring. Det er generel klinisk

erfaring, at selvmordsrisikoen kan stige i restitutionens tidlige stadier. Desuden bør læger

overveje den potentielle risiko for selvmordsrelaterede hændelser efter pludseligt ophør af

behandling med quetiapin, som følge af de kendte risikofaktorer for den behandlede

sygdom.

Andre psykiske lidelser, for hvilke der ordineres Quetiapin ”Actavis”, er også forbundet

med en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Derudover kan disse lidelser være

komorbide ved depressive episoder. De samme forholdsregler, som der tages ved

behandling af patienter med depressive episoder, bør derfor tages ved behandling af

patienter med andre psykiske lidelser.

Patienter med selvmordsrelaterede hændelser i anamnesen eller patienter med hyppige

selvmordstanker inden behandlingsstart har en højere risiko for selvmordstanker eller

selvmordsforsøg, og disse patienter skal derfor monitoreres grundigt, under behandlingen.

En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske forsøg med antidepressiva hos voksne

patienter med psykiske lidelser viste en øget risiko for selvmordsadfærd ved antidepressiva

sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.

Tæt supervision af patienterne, og især af patienter i højrisikogruppe, skal ledsage den

medicinske behandling, specielt ved behandlingsstart og efter dosisjustering. Patienter

(eller patienternes plejere) skal underrettes om nødvendigheden af at monitorere en hvilken

som helst forværring i patienternes kliniske tilstand, selvmordsadfærd eller -tanker og

usædvanlige ændringer i adfærd og om straks at søge læge, hvis symptomerne optræder.

I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med patienter med depressive episoder

inden for bipolar lidelse sås en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser hos unge

voksne patienter under 25 år, som blev behandlet med quetiapin sammenlignet med dem,

som fik placebo (3,0 % versus 0 %). Kliniske forsøg med patienter med unipolar

depression viste, at hyppigheden af selvmordsrelaterede hændelser hos unge voksne

patienter (yngre end 25 år) var 2,1 % (3/144) for quetiapin og 1,3 % (1/75) for placebo.

Metabolisk risiko

På baggrund af den observerede risiko for forværring af patientens metaboliske profil,

herunder ændringer i vægt, blodglucose (se hyperglykæmi) og lipider, der blev set i

kliniske studier, skal de metaboliske parametre vurderes ved behandlingsstart, og der skal

regelmæssigt kontrolleres for ændringer i disse parametre under behandlingen. Forværring

af disse parametre skal håndteres i henhold til normal klinisk praksis (se også pkt. 4.8).

Ekstrapyramidale symptomer

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med voksne patienter var quetiapin forbundet med

en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos

patienter, som blev behandlet for depressive episoder inden for bipolar lidelse og unipolar

depression (se pkt. 4.8 og 5.1).

47761_spc.docx

Side 5 af 28

Anvendelse af quetiapin er blevet forbundet med udvikling af akatisi, som er karakteriseret

ved subjektivt ubehagelig eller generende rastløshed med behov for at bevæge sig hyppigt,

ledsaget af en manglende evne til at sidde eller stå stille. Sandsynligheden for, at dette

opstår, er størst inden for de første par uger af behandlingen. Hos patienter med disse

symptomer kan en forøgelse af dosis have en ugunstig virkning.

Tardiv dyskinesi

Hvis der udvises tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, bør det overvejes, om quetiapin

dosis skal reduceres eller behandlingen ophøre. Symptomer på tardiv dyskinesi kan

forværres eller endda opstå efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Døsighed og svimmelhed

Quetiapinbehandling er blevet forbundet med døsighed og relaterede symptomer som f.eks.

sedation (se pkt. 4.8). I kliniske forsøg på patienter med bipolar depression og unipolar

depression indtrådte det sædvanligvis inden for de første 3 dages behandling, og

intensiteten var hovedsagelig mild til moderat. Patienter som får døsighed i svær grad, kan

have brug for hyppigere kontakt i minimum 2 uger fra døsighed indtræder eller indtil

symptomerne forbedres, og det kan være nødvendigt at overveje seponering.

Ortostatisk hypotension

Behandlingen med quetiapin har været forbundet med ortostatisk hypotension ledsaget af

svimmelhed (se pkt. 4.8). Ligesom døsighed indtræder dette sædvanligvis i løbet af den

indledende periode med dosistitrering. Det kan øge risikoen for faldulykker, især hos den

ældre del af populationen. Derfor skal patienterne rådes til at udøve forsigtighed, indtil de

kender medicinens potentielle virkning.

Quetiapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom,

cerebrovaskulær sygdom eller andre tilstande, hvor patienten er disponeret for

hypotension. Hvis der opstår ortostatisk hypotension, bør dosisreduktion eller en mere

gradvis titrering overvejes, især hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom

Søvnapnøsyndrom

Der er indberettet søvnapnøsyndrom hos patienter, der brugte quetiapin. Hos patienter, der

samtidig får CNS-depressiva, og som har risiko for søvnapnø i anamnesen, som for

eksempel overvægtige/svært overvægtige eller mandlige patienter, skal quetiapin anvendes

med forsigtighed.

Krampeanfald

I kontrollerede kliniske forsøg sås ingen forskel i hyppigheden af krampeanfald hos

patienter behandlet med quetiapin eller placebo. Der er ingen tilgængelige data om

forekomsten af krampeanfald hos patienter, der tidligere har oplevet krampeanfald. Som

for andre antipsykotika bør forsigtighed udvises ved behandling af patienter, som tidligere

har oplevet krampeanfald (se pkt. 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom er blevet sat i forbindelse med antipsykotisk behandling,

inklusive quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske tegn er bl.a. hypertermi, bevidsthedsændring,

muskelstivhed, autonome forstyrrelser og forhøjet kreatinfosfokinase. I sådanne tilfælde

bør behandlingen med quetiapin ophøre og passende medicinsk behandling påbegyndes.

47761_spc.docx

Side 6 af 28

Alvorlig neutropeni og agranulocytose

I kliniske forsøg med quetiapin er der set alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 10

/l). De

fleste alvorlige neutropenitilfælde er sket inden for et par måneder efter quetiapin

behandlingen er startet. Der var tilsyneladende ingen dosissammenhæng. Erfaringer opnået

efter markedsføring viser, at nogle tilfælde var fatale. Mulige risikofaktorer for neutropeni

er et eksisterende lavt antal hvide blodlegemer (WBC) og tidligere medicininduceret

neutropeni. Nogle tilfælde forekom imidlertid hos patienter uden eksisterende

risikofaktorer.

Quetiapin skal seponeres hos patienter med et neutrofiltal <1,0 x 10

Patienterne skal observeres med hensyn til tegn og symptomer på infektion og

neutrofiltallet skal følges (indtil det overstiger <1,5 x 10

/l). (Se pkt. 5.1).

Neutropeni bør overvejes hos patienter med infektion eller feber, især ved fravær af

tydelig(e) prædisponerende faktor(er), og bør behandles klinisk hensigtsmæssigt.

Patienter skal informeres om omgående at indberette tegn/symptomer på agranulocytose

eller infektion (f.eks. feber, svaghed, letargi eller ondt i halsen) på et hvilket som helst

tidspunkt under behandlingen med Seroquel Prolong. Hos sådanne patienter skal der

omgående foretages tælling af hvide blodlegemer og absolut neutrofiltælling, især hvis der

ikke er disponerende faktorer.

Antikolinerge (muskarine) virkninger

Norquetiapin, en aktiv metabolit af quetiapin, har moderat til stærk affinitet for flere

muskarine receptorundertyper. Dette bidrager til bivirkninger, der afspejler antikolinerge

virkninger, når quetiapin anvendes i anbefalede doser, når det anvendes samtidig med

andre lægemidler med antikolinerge virkninger og i tilfælde af overdosering. Quetiapin

skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der får lægemidler med antikolinerge

(muskarine) virkninger. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed hos patienter med

aktuelt eller tidligere diagnosticeret urinretention, klinisk betydende prostatahypertrofi,

tarmobstruktion eller relaterede lidelser, forhøjet intraokulært tryk eller snævervinklet

glaukom. (Se pkt. 4.5, 4.8, 5.1 og 4.9.).

Interaktioner

Se desuden pkt. 4.5.

Samtidig brug af quetiapin og en stærk leverenzyminducer, som f.eks. carbamazepin eller

phenytoin, medfører et betydeligt fald i quetiapins plasmakoncentration, hvilket kan

påvirke effekten af quetiapinbehandling. Hos patienter som er i behandling med en

leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin kun ske, såfremt lægen vurderer, at

fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med

leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren

sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks.

natriumvalproat).

Vægt

Der er blevet rapporteret vægtøgning hos patienter, som er blevet behandlet med quetiapin,

og patienterne bør derfor monitoreres og behandles klinisk hensigtsmæssigt i

overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling (se pkt. 4.8

og 5.1).

47761_spc.docx

Side 7 af 28

Hyperglykæmi

Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om hyperglykæmi og/eller udvikling eller

forværring af diabetes, sommetider i forbindelse med ketoacidose eller koma, herunder

nogle letale tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde blev der rapporteret om en forudgående

øgning af legemsvægten, hvilket kan være en prædisponerende faktor. Passende klinisk

monitorering i overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antispykotisk

behandling anbefales. Patienter, der behandles med antipsykotisk medicin, herunder

quetiapin, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (såsom polydipsi,

polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for

diabetes mellitus bør monitoreres regelmæssigt for dårligere glukosekontrol. Vægten skal

monitoreres regelmæssigt.

Lipider

I kliniske forsøg med quetiapin er der set stigninger i triglycerider, LDL - og

totalkolesterol, og fald i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Lipidændringer skal håndteres i

henhold til normal klinisk praksis.

QT-forlængelse

Quetiapin blev i kliniske forsøg og ved anvendelse i henhold til produktresuméet ikke

forbundet med vedvarende forlængelse af QT-intervaller. Efter markedsføring er der

rapporteret QT-forlængelse for quetiapin ved de terapeutiske doser (se pkt. 4.8) og ved

overdosering (se pkt. 4.9). Som med ethvert andet antipsykotika skal der udvises

forsigtighed, når quetiapin ordineres hos patienter med kardiovaskulær sygdom eller

familiær disponering for QT-forlængelse. Forsigtighed bør også udvises, når quetiapin

ordineres enten sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet eller med

samtidig neuroleptika, specielt hos ældre, hos patienter med medfødt langt QT-syndrom,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokalæmi eller hypomagnesæmi (se pkt. 4.5).

Kardiomyopati og myokarditis

Der er rapporteret om kardiomyopati og myokarditis i kliniske studier og efter

markedsføringen. Der er dog ikke fastlagt nogen kausal sammenhæng med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin skal revurderes hos patienter med mistænkt kardiomyopati

eller myokarditis.

Seponering

Der er beskrevet akutte seponeringssymptomer såsom søvnløshed, kvalme, hovedpine,

diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet efter pludseligt ophør af quetiapin. Gradvis

seponering over en periode på mindst 1 til 2 uger anbefales (se pkt. 4.8).

Ældre patienter med demens-relateret psykose

Quetiapin er ikke godkendt til behandling af patienter med demens relateret psykose.

For nogle atypiske antipsykotika er der i randomiserede placebo-kontrollerede forsøg set

en ca. 3-dobbelt øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demens- populationen.

Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke udelukkes, at der er en øget

risiko for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Quetiapin ”Actavis” bør

anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for at få et slagtilfælde.

I en metaanalyse af atypiske antipsykotika er det blevet rapporteret, at ældrepatienter med

demens relateret psykose er i øget risiko for at dø sammenlignet med placebo. Dog var

47761_spc.docx

Side 8 af 28

mortalitetshyppigheden hos quetiapin behandlede patienter i to 10-ugers placebo-

kontrollerede quetiapin forsøg i samme patientpopulation (n=710; gennemsnitsalder: 83 år,

interval: 56-99 år) 5,5 % mod 3,2 % i placebogruppen. Disse data viser ikke en kausal

sammenhæng mellem quetiapin behandling og død hos ældre demenspatienter.

Dysfagi

Der er rapporteret dysfagi med quetiapin (se pkt. 4.8). Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Forstoppelse og intestinal obstruktion

Forstoppelse udgør en risikofaktor for intestinal obstruktion. Forstoppelse og intestinal

obstruktion er set med quetiapin (se pkt 4.8). Disse omfatter fatale rapporter hos patienter

med en højere risiko for intestinal obstruktion, der også omfatter dem, der samtidig er i

behandling med flere lægemidler, som nedsætter den intestinale motilitet og /eller de, der

ikke rapporterede symptomer på forstoppelse. Patienter med intestinal obstruktion/ileus

skal monitoreres tæt og have øjeblikkelig behandling.

Venøs tromboemboli (VTE)

Tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling

med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede

risikofaktorer for VTE.

Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og under behandling med

Quetiapin ”Actavis”, og der bør tages forebyggende forholdsregler.

Pancreatitis

Der er rapporteret pancreatitis i kliniske forsøg og efter markedsføring. Blandt rapporterne

efter markedsføring havde mange patienter risikofaktorer, som er kendt for at være

forbundet med pancreatitis, såsom øget triglycerid (se pkt. 4.4), galdesten og

alkoholforbrug. Ikke alle tilfælde var påvirket af risikofaktorerne.

Lactose

Quetiapin ”Actavis” indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for heriditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

Forkert brug og misbrug

Tilfælde af forkert brug og misbrug er blevet rapporteret. Forsigtighed kan være nødvendig

ved ordination af quetiapin til patienter med tidligere alkohol- eller stofmisbrug.

Yderligere information

Der er begrænset data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til

behandling af akutte moderate til svære maniske episoder, dog var kombinations-

behandling veltolereret (se pkt. 4.8 og 5.1). Data viste additiv effekt ved uge 3.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da quetiapin primært virker på centralnervesystemet, bør Quetiapin ”Actavis” anvendes

med forsigtighed, når det kombineres med andre centraltvirkende lægemidler og alkohol.

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, der får andre lægemidler med

antikolinerge (muskarine) virkninger (se pkt. 4.4).

47761_spc.docx

Side 9 af 28

CYP3A4-hæmmere

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 er det primære enzym ved cytochrom P450 medieret

metabolisme af quetiapin. I et interaktionsforsøg hos raske forsøgspersoner medførte

samtidig administrering af quetiapin (25 mg) og ketoconazol (CYP 3A4 inhibitor) en

faktor 5 til 8 foldig stigning i quetiapins AUC. På baggrund heraf er samtidig brug af

quetiapin og CYP 3A4 inhibitorer kontraindiceret. Det anbefales ligeledes ikke at indtage

grapefrugtjuice, når man er i behandling med quetiapin.

Carbamazepin og phenytoin

I et multidosis-forsøg i patienter til bestemmelse af quetiapins farmakokinetik når det

administreres hhv. før og samtidig med carbamazepin (en kendt leverenzym- inducer), gav

samtidig behandling med carbamazepin en signifikant øget quetiapin clearence. Denne

øgede clearence reducerede den systemiske eksponering af quetiapin (målt som AUC) til

gennemsnitlig 13 % af eksponeringen ved quetiapin alene, selvom en større effekt blev

observeret hos nogle patienter. Som en konsekvens af denne interaktion, kan lavere

plasmakoncentrationer forekomme, hvilket kan påvirke effekten af quetiapin behandling.

Samtidig indgift af quetiapin og phenytoin (en anden mikrosomal enzyminducer) medførte

en mærkbar stigning i clearence af quetiapin på ca. 450 %. Hos patienter, som er i

behandling med en leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin behandling kun ske,

såfremt lægen vurderer, af fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe

behandlingen med leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen

med induceren sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer

(f.eks. natriumvalproat) (se pkt. 4.4).

Imipramin og fluoxetin

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antidepressive midler imipramin (en kendt CYP2D6 inhibitior) eller

fluoxetin (en kendt CYP3A4 og CYP2D6 inhibitor).

Risperidon, haloperidol og thioridazin

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antipsykotiske midler risperidon eller haloperidol. Samtidig indgift af

quetiapin og thioridazin medførte forøget clearence af quetiapin på omkring 70 %.

Cimetidin

Quetiapins farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af cimetidin.

Lithium

Lithiums farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af quetiapin.

I et 6-ugers randomiseret forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos

voksne patienter med akut mani, blev der observeret en højere forekomst af

ekstrapyramidale relaterede hændelser (især tremor), somnolens og vægtøgning hos

gruppen med lithium som tillægsbehandling sammenlignet med gruppen med placebo som

tillægsbehandling (se pkt. 5.1).

Natriumvalproat

Ved samtidig administrering af natriumvalproat og quetiapin sås ingen klinisk relevant

ændring af farmakokinetikken. En retrospektiv undersøgelse med børn og unge, som fik

47761_spc.docx

Side 10 af 28

valproat, quetiapin eller begge dele, viste en højere forekomst af leukopeni og neutropeni i

kombinationsgruppen i forhold til i monoterapigrupperne.

Kardiovaskulære lægemidler.

Der er ikke udført formelle interaktionsforsøg med almindeligt anvendte kardiovaskulære

lægemidler.

Der bør udvises forsigtighed, når quetiapin anvendes samtidig med lægemidler, som er

kendt for at medføre elektrolytubalance eller øge QT intervallet.

Metadon og tricykliske antidepressiva

Der er blevet indberettet falsk-positive resultater i forbindelse med enzym-immunanalyser

af metadon og tricykliske antidepressiva hos patienter, som har taget quetiapin. Det

anbefales, at man screener tvivlsomme immunanalyse-resultater med en passende

kromatografisk metode.

5.6

Graviditet og amning

Graviditet

Første trimester

De begrænsede offentliggjorte data fra anvendelse af quetiapin til gravide kvinder (mellem

300 og 1.000 graviditetsudfald), herunder individuelle rapporter og visse

observationsstudier, antyder ingen øget risiko for misdannelser som følge af behandling.

Der kan dog ikke drages nogen endelig konklusion på baggrund af de tilgængelige data.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Derfor må quetiapin kun

bruges under graviditet, hvis fordelene opvejer de potentielle risici.

Tredje trimester

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika, inklusive quetiapin, under tredje trimester

af graviditeten, har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller

abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødsel. Der har været

rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser

eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt.

Amning

Baseret på meget begrænsede data fra offentliggjorte rapporter om udskillelse af quetiapin

i human mælk er udskillelsen af quetiapin ved brug af terapeutiske doser tilsyneladende

inkonsistent. Grundet manglen på robuste data skal det besluttes, om amning eller

behandling med Quetiapin Actavis skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved

amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Quetiapins virkninger på fertiliteten hos mennesker er ikke blevet vurderet. Hos rotter blev

der set virkninger relateret til forhøjede prolaktinniveauer, men disse er ikke direkte

relevante for mennesker (se pkt. 5.3).

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Da effekten primært ses i centralnervesystemet, kan quetiapin påvirke aktiviteter, der

nødvendiggør mental bevågenhed. Derfor bør patienter advares mod at køre bil eller

betjene maskiner, indtil den enkeltes påvirkelighed er kendt.

47761_spc.docx

Side 11 af 28

5.8

Bivirkninger

De hyppigst indrapporterede bivirkninger for quetiapin (

1/10 %) er somnolens,

svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, abstinenssymptomer (ved afbrydelse af behandling),

forhøjede serumtriglyceridniveauer, forhøjet total-kolesterol (hovedsagelig LDL-

kolesterol), fald i HDL-kolesterol, vægtøgning, nedsat hæmoglobin og ekstrapyramidale

symptomer.

Forekomsten af bivirkninger i forbindelse med quetiapin behandling er gengivet nedenfor i

format som anbefalet af Council for International Organizations of Medical Sciences

(CIOMS III Working Group; 1995).

Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling

Bivirkningshyppigheden er inddelt som:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

System

organ klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Nedsat

hæmoglobin

Leukopeni

1, 28

nedsat

neutrofiltal,

øget

eosinofiltal

Neutropeni

Thrombo-

cytopeni,

anæmi,

nedsat

blodpladetal

Agranulo-

cytose

Immun-

systemet

Hyper-

sensitivitet

(herunder

allergiske

hud-

reaktioner)

Anafyl-

aktisk

reaktion

Det

endokrine

system

Hyper-

prolaktin-

æmi

, nedsat

total T

nedsat frit T

nedsat total

, øget

Nedsat frit

hypothyroid-

isme

Uhensigts

mæssig

sekretion

af anti-

diuretisk

hormon

47761_spc.docx

Side 12 af 28

System

organ klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Metabolisme

og ernæring

Stigning i

serum

triglycerid

niveau

10,30

stigning i

total

kolesterol

(overvejende

koleste-

rol)

11,30

nedsat HDL

kole-

sterol

17,30

Vægt-

øgning

8, 30

Øget appetit,

blod glukose

øget til hyper-

glykæmisk

niveau

6,30

Hypo-

natriæmi

diabetes

mellitus

Forværring

af eksis-

terende

diabetes

Metabolisk

syndrom

Psykiske

forstyrrelser

Abnorme

drømme og

mareridt,

selvmords-

tanker og

selvmords-

adfærd

Somnabulisme

og relaterede

reaktioner

såsom at tale i

søvne og

søvnrelaterede

spise-

forstyrrelser

Nerve

systemet

Svimmelhed

4,16

døsighed

2,16

hovedpine,

ekstrapyra-

midale

symp-

tomer

1,21

Dysartri

Krampe

uro i benene,

tardiv

dyskinesi

besvimelse

Hjerte

Takykardi

palpitationer

QT forlæng-

else

1,12,18

bradykardi

Øjne

Sløret syn

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypo-

tension

4,16

Venøs

tromboemboli

47761_spc.docx

Side 13 af 28

System

organ klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø

Rhinitis

Mave-

tarmkanalen

Tør mund

Forstoppelse,

dyspepsi,

opkastning

Dysfagi

Pancreatitis

intestinal

obstruktion/

ileus

Lever og

galdeveje

Forhøjede

serumalanin-

amino-

transferase

(ALT)

forhøjede

gamma-GT-

niveauer

Forhøjede

serum-

aspartat-

trans-

aminaser

(AST)

Gulsot

hepatitis

Hud og

subkutane

væv

Angio-

ødem

Stevens-

Johnson’s

syndrom

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

erythema

multiforme

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rhabdo-

myolyse

Nyrer og

urinveje

Urin-

retention

Graviditet,

puerperium

og perinatale

sygdomme

Neonatalt

abstinens-

syndrom

Det

reproduktive

system og

mammae

Seksuel

dysfunktion

Priapismus,

galaktoré,

hævelse af bryst,

menstruations-

forstyrrelse

47761_spc.docx

Side 14 af 28

System

organ klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Almene

symptomer

og reaktioner

administra-

tionsstedet

Seponerings

symp-

tomer

Mild asteni,

perifært ødem,

irritabilitet,

feber

Malignt

neuroleptika-

syndrom

hypotermi

Undersøg-

elser

Forhøjet blod

kreatin

phosphokinase

Se pkt. 4.4.

Somnolens kan forekomme – oftest i de første 2 uger af behandlingen og ophører

normalt ved fortsat administration af quetiapin.

Asymptomatiske stigninger (ændring fra normalområde til > 3 x højere end øvre

normalgrænse) i serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-GT niveauer er

observeret hos nogle patienter i quetiapinbehandling. Stigningerne var normalt

reversible ved fortsat quetiapinbehandling.

Som for andre antipsykotika med

blokerende adrenerg aktivitet kan quetiapin

specielt i den indledende dosis titreringsperiode inducere ortostatisk hypotension

forbundet med svimmelhed, tachycardia, og hos nogle patienter besvimelse (se pkt.

4.4).

Udregning af bivirkningsfrekvens stammer udelukkende fra postmarketing data med

tabletformuleringen af quetiapin.

Mindst ét tilfælde af fastende blodglukose ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) eller ikke

fastende blodglukose ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

Det var kun i de kliniske forsøg i bipolar depression, at der sås en øgning i

forekomsten af dysfagi med quetiapin versus placebo.

Baseret på

>

7 % øgning i kropsvægt fra baselinie. Forekommer hovedsagelig i de

første uger af behandlingen.

I akutte placebokontrollerede monoterapiforsøg, hvor seponeringssymptomer blev

evalueret, blev følgende seponeringssymptomer hyppigst observeret: Søvnløshed,

kvalme, opkastning, hovedpine, diarré, svimmelhed og irritabilitet. Hyppigheden faldt

signifikant 1 uge efter seponering.

Mindst ét tilfælde af triglycerider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller

≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (patienter <18 år).

Mindst ét tilfælde af kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller

≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (patienter <18 år). Det er meget almindeligt, at der ses en

stigning i LDL-kolesterol på ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Gennemsnitsændringen

blandt patienter med denne stigning var 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

Se tekst nedenfor.

Mindst ét tilfælde af blodplader ≤100 x 10

Er baseret på bivirkningsrapporter fra kliniske forsøg vedrørende forhøjet blod kreatin

phosphokinase, som ikke var relateret til malignt neuroleptikasyndrom.

Prolaktinniveauer (patienter

>

18 år):

>

g/l (

>

869,56 pmol/l) mænd:

>

>

1304,34 pmol/l) kvinder ved ethvert tidspunkt.

Kan medføre fald.

47761_spc.docx

Side 15 af 28

HDL-kolesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) mænd; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) kvinder

ved ethvert tidspunkt.

Hyppigheden af patienter med et QTc skift fra <450 msek. til ≥ 450 msek. med en

stigning på ≥30 msek. I placebo-kontrollerede quetiapinforsøg var gennemsnits-

ændringen og hyppigheden af patienter, som har skift til et klinisk signifikant niveau

ens mellem quetiapin og placebo.

Skift fra >132 mmol/l til ≤132 mmol/l ved mindst ét tilfælde.

Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandlingen

med Quetiapin ”Actavis” depottabletter samt efter behandling ophør (se pkt. 4.4 og

5.1).

Se pkt. 5.1

Nedsat hæmoglobin til ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos mænd, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos

kvinder ved mindst en lejlighed blev observeret hos11 % of quetiapin-patienterne i alle

forsøg, herunder open-label-forlængelserne. Hos disse patienter var den

gennemsnitlige maksimale reduktion i hæmoglobin på et hvilket som helst tidspunkt

-1,50 g/dl.

Disse beretninger opstod ofte i fastsættelsen af takykardi, svimmelhed, ortostatisk

hypotension og/eller underliggende hjerte/respiratorisk sygdom.

Data baseres på ændringer fra normale baseline værdier til mulige klinisk betydende

værdier på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline i alle kliniske studier.

Ændringer i total T

, frit T

, total T

og frit T

er defineret som < 0,8 x LLN (pmol/L)

og ændringer i TSH er > 5 mIU/L på et hvilket som helst tidspunkt.

Baseret på øget hyppighed af opkastning hos ældre patienter (> 65 år).

Ændring i neutrofiler fra ≥ 1,5x10

/L ved baseline til < 0,5x10

/L på et hvilket som

helst tidspunkt under behandlingen, og baseret op patienter med alvorlig neutropeni

(<0.5 x 109/L) og infektion gennem alle quetiapin forsøg (se pkt. 4.4).

Data baseret på ændringer fra normale baseline værdier til potentielt vigtige kliniske

værdier på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline i alle kliniske studier.

Ændringer i eosinofiler er defineret som > 1x10

celler/L på et hvilket som helst

tidspunkt.

Data baseres på ændringer fra normale baseline værdier til mulige klinisk betydende

værdier på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline i alle kliniske studier.

Ændringer i WBC er defineret som ≤ 3x10

celler/L på et hvilket som helst tidspunkt.

Baseret på bivirkningsrapporter om metabolisk syndrom fra alle kliniske forsøg med

quetiapin.

Hos nogle patienter blev der i kliniske studier observeret en forværring af mere end en

af de metaboliske værdier for vægt, blodsukker og lipider (se pkt. 4.4).

Se pkt. 4.6.

32) Kan forekomme ved eller kort efter påbegyndelse af behandling og være forbundet

med hypotension og/eller synkope. Hyppighed er baseret på bivirkningsrapporter om

bradykardi og relaterede hændelser i alle kliniske forsøg med quetiapin.

Ved anvendelse af neuroleptika er der rapporteret QT forlængelse, ventrikulær arytmi,

pludselig uforklarlig død, hjertestop og torsades de pointes. Disse betragtes som

klasseeffekter.

Pædiatrisk population

De samme bivirkninger, som er beskrevet ovenfor for voksne, bør forventes hos børn og

unge. Følgende tabel opsummerer bivirkninger, som indtræder med større hyppighed hos

børn og unge patienter (10-17 år) end hos voksenpopulationen, eller bivirkninger, som ikke

47761_spc.docx

Side 16 af 28

er blevet identificeret hos voksenpopulationen.

Tabel 2: Bivirkninger hos børn og unge, der forekommer ved quetiapinbehandling

med en højere frekvens end hos voksne, eller som ikke er identificeret hos den voksne

population

Bivirkningshyppigheden er inddelt som:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1000), meget sjælden (<1/10.000)

System organ klasse

Meget almindelig

Almindelig

Det endokrine system

Forhøjet serumprolaktin

Metabolisme og ernæring

Øget appetit

Nervesystemet

Ekstrapyramidale

symptomer

Synkope

Vaskulære sygdomme

Stigninger i blodtryk

Luftveje, thorax og

mediastinum

Rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Opkastning

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Irritabilitet

Prolaktinniveauer (patienter < 18 år): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) mænd; >26 ug/l

(>1130,428 pmol/l) kvinder ved ethvert tidspunkt. Mindre end 1 % af patienter havde

en stigning til et prolaktinniveau på >100 ug/l.

Baseret på ændringer over klinisk signifikante tærskler (tilpasset fra National Institutes

of Healths kriterier) eller stigninger på >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for

diastolisk blodtryk ved ethvert tidspunkt i to akutte (3-6 uger) placebo-kontrollerede

forsøg med børn og unge.

Bemærk: Hyppigheden svarer til den, der er set hos voksne, men irritabilitet kan være

forbundet med andre kliniske konsekvenser hos børn og unge sammenlignet med

voksne.

Se pkt. 5.1

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen på www.meldenbivirkning.dk, eller ved at kontakte

Lægemiddelstyrelsen via mail på dkma@dkma.dk , med almindeligt brev til

Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S.

47761_spc.docx

Side 17 af 28

5.9

Overdosering

Symptomer

Generelt var de rapporterede tegn og symptomer resultatet af en forstærkning af det aktive

stofs kendte farmakologiske effekter, dvs. søvnighed og sedation, takykardi og

hypotension og antikolinerge virkninger.

Overdosering kan medføre QT-forlængelse, krampeanfald, status epilipticus,

rhabdomyolyse, åndedrætsdepression, urinretention, konfusion, delirium og/eller agitation,

koma eller død.

Der kan være en øget risiko ved overdosering hos patienter med kendt alvorlig

kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.4: Orthostatisk hypotension).

Håndtering af overdosis

Der er ingen specifik antidot mod quetiapin. I tilfælde af svære symptomer bør det

overvejes, om der er tale om indtagelse af flere slags medicin. Intensiv behandling

anbefales, deriblandt sikring og vedligeholdelse af åbne luftveje, sikring af tilstrækkelig

ilttilførsel og ventilation, samt overvågning og understøttelse af det kardiovaskulære

system.

Baseret på publiceret litteratur kan patienter med delerium og agitation samt et tydeligt

antikolinergt syndrom behandles med 1-2 mg physostigmin under kontinuerligt EKG

monitorering. Dette anbefales ikke som standardbehandling på grund af en potentiel

negativ virkning af physostigmin på hjertets ledningsevne. Physostigmin kan anvendes,

hvis der ikke er nogen EKG afvigelser. Brug ikke physostigmin i tilfælde af dysarytmier,

alle former for hjerteblok eller QRS-udvidelser.

Selvom hæmning af absorption ved overdosis ikke er undersøgt, kan maveskylning være

indiceret ved svære forgiftninger og hvis det er muligt at udføre inden for en time efter

indtagelse. Administration af aktivt kul bør overvejes.

I tilfælde af quetiapin overdosis bør refraktær hypotension behandles med passende

foranstaltninger, såsom intravenøs væske og/eller sympatomimetika. Adrenalin og

dopamin bør undgås, da beta-stimulation kan forværre hypotension i etableringen af

quetiapin-induceret alfa-blokade.

Tæt overvågning og monitorering bør fortsætte, indtil patienten kommer sig.

5.10

Udlevering

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.

ATC kode: N 05 AH 04.

47761_spc.docx

Side 18 af 28

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane

plasmametabolit, norquetiapin indvirker på en bred vifte af neurotransmitterreceptorer.

Quetiapin og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5HT

) receptorer og for dopamin

og D

receptorer i hjernen. Det er denne kombination af receptorantagonisme med en

højere selektivitet overfor 5HT

i forhold til D

receptorer, som menes at medvirke til de

kliniske antipsykotiske egenskaber og tilbøjeligheden for få ekstrapyramidiale bivirkninger

(EPS) for quetiapin sammenlignet med typiske antipsykotika.

Quetiapin og norquetiapin har

ingen væsentlig affinitet til benzodiazepinreceptorer men høj affinitet til histaminerge og adrenerge

alfa

-receptorer, moderat affinitet til adrenerge alfa

-receptorer og moderat til høj affinitet for

adskillige muskarinreceptorer. Norquetiapins hæmning af NET og delvise agonistvirkning på

5HT1A-stederne kan medvirke til Seroquel Prolongs terapeutiske virkning som et antidepressivum.

Farmakodynamiske virkninger

Quetiapin er aktiv i tests for antipsykotisk aktivitet såsom i betingede undvigereaktioner

(conditioned avoidance). Det blokerer også virkningen af dopaminagonister, enten målt

adfærdsmæssigt eller elektrofysiologisk og forhøjer dopamins metabolitkoncentrationer, et

neurokemisk udtryk for D

receptor blokering.

I prækliniske tests, hvor der undersøges for EPS tilbøjeligheden, adskiller quetiapin sig fra

de typiske antipsykotika og har en atypisk profil. Ved kronisk administrering forårsager

quetiapin ikke supersensitivitet overfor dopamin D

receptorer. Quetiapin forårsager kun

svag katalepsi ved effektive dopamin D

receptor blokerende doser. Quetiapin udviser ved

kronisk administrering selektivitet for det limbiske system, idet der forekommer en

depolariserende blokade af de mesolimbiske, men ikke af de nigrostriatale dopamin-

holdige neuroner. Quetiapin udviser efter akut og kronisk indgift minimal tilbøjelighed for

dystoni hos haloperidol-følsomme Cebus-aber eller Cebus-aber, der ikke tidligere er testet

med quetiapin (se pkt. 4.8).

Klinisk effekt

Skizofreni

Effekten af quetiapin i depotformulering til behandling af skizofreni blev vist i ét 6-ugers

placebo-kontrolleret forsøg med patienter, som opfyldte DSM-IV kriteriet for skizofreni og

i ét aktivt kontrolleret forsøg med skift fra quetiapin med umiddelbar udløsning til

quetiapin med forlænget udløsning hos stabile ikke-hospitaliserede patienter med

skizofreni.

Primær effektparameter i det placebo-kontrollerede forsøg var ændring i PANSS total fra

baseline til endelig evaluering. Quetiapin i depotformulering 400 mg/dag, 600 mg/dag og

800 mg/dag var alle forbundet med statistisk signifikante forbedringer i psykotiske

symptomer sammenlignet med placebo. Effekten på PANSS total var numerisk større for

600 mg og 800 mg end for 400 mg.

I det 6-ugers aktivt kontrollerede forsøg med skift fra quetiapin med umiddelbar udløsning

til quetiapin som depot formulering var den primære effektparameter andelen af patienter

med manglende effekt, defineret som stop af behandlingen på grund af manglende effekt

eller øgning af PANSS total med 20 % eller mere, målt fra randomisering til ethvert besøg.

Hos patienter stabiliseret med quetiapin formuleringen med umiddelbar udløsning 400 mg

til 800 mg blev effekten fastholdt, når patienterne blev skiftet til en ekvivalent quetiapin

dosis med forlænget udløsning givet en gang daglig.

47761_spc.docx

Side 19 af 28

I et langtidsforsøg med stabiliserede skizofrenipatienter fastholdt på quetiapin i

depotformulering i 16 uger, var quetiapin i depotformulering mere effektiv end placebo i

forebyggelse af tilbagefald. Den estimerede risiko for tilbagefald efter 6 måneders

behandling var 14,3 % for behandlingsgruppen der fik quetiapin i depotformulering

sammenlignet med 68,2 % for placebo. Gennemsnitsdosis var 669 mg. Der er ikke

yderligere fund i relation til sikkerhed og tolerabilitet forbundet med quetiapin behandling i

depotformulering i op til 9 måneder (median 7 måneder). Der blev for eksempel ikke

rapporteret flere bivirkninger relateret til EPS og vægtøgning ved langtidsbehandling med

quetiapin i depotformulering.

Bipolar lidelse

I to monoterapiforsøg med behandling af moderate til svære maniske episoder har

quetiapin vist bedre effekt end placebo på reduktion af maniske symptomer ved uge 3 og

12. Effekten af quetiapin som depotformulering blev også vist med signifikant forskel i

forhold til placebo i yderligere et 3 ugers forsøg. Quetiapin som depotformulering blev

doseret i intervallet 400 til 800 mg/dag og gennemsnitsdosis var ca. 600 mg/dag. Data for

quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til behandling af akutte moderate til

svære maniske episoder ved 3 og 6 uger er begrænset, dog var kombinationsbehandling

veltolereret. Data viste en additiv effekt ved uge 3. Et andet forsøg viste ikke en additiv

effekt ved uge 6.

I et klinisk forsøg i bipolar I og bipolar II lidelse hos patienter med depressive episoder

viste quetiapin i depotformulering 300 mg/dag bedre effekt end placebo i reduktion af

MADRS totalscore.

I yderligere 4 kliniske forsøg med quetiapin, med en varighed på 8 uger hos patienter med

moderate til svære depressive episoder inden for bipolar I og bipolar II lidelse, var

quetiapin med umiddelbar udløsning 300 mg og 600 mg signifikant bedre end

placebobehandlede patienter for de relevante effektmål: MADRS gennemsnitsforbedring

og for respons defineret som mindst en 50 % forbedring i MADRS totalscore fra baseline.

Der sås ingen forskel i effektens størrelse mellem de patienter, der fik quetiapin 300 mg

med umiddelbar udløsning og dem der fik 600 mg.

I opfølgningsfasen i to af disse kliniske forsøg blev det vist, at langtidsbehandling af

patienter, som responderede på quetiapin 300 eller 600 mg med umiddelbar udløsning var

effektfuldt sammenlignet med placebobehandling med hensyn til depresssive symptomer,

men ikke hvad angår maniske symptomer.

I to kliniske forsøg til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder hvor quetiapin

blev evalueret i kombination med stemningsstabiliserende behandling hos patienter med

maniske, depressive eller blandede sygdomsepisoder var kombinationen med quetiapin

bedre end stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til at øge tiden til

tilbagevendende sygdomsepisoder (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin blev givet

to gange daglig totalt 400 mg til 800 mg per dag som kombinationsbehandling med lithium

eller valproat.

I et 6-ugers randomiseret forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos

voksne patienter med akut mani, var forskellen mellem den gennemsnitlige forbedring på

YMRS mellem gruppen med lithium som tillægsbehandling og gruppen med placebo som

47761_spc.docx

Side 20 af 28

tillægsbehandling 2,8 point, og forskellen i % respondenter (defineret som 50 % forbedring

fra baseline på YMRS) var 11 % (79 % i gruppen med lithium som tillægsbehandling

versus 68 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling).

I et langtidsforsøg (op til 2 års behandling) hvor man evaluerede forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder hos patienter med maniske, deprimerede eller blandede

stemningsepisoder var quetiapin bedre end placebo til at øge tiden til tilbagevendende

sygdomsepisoder for enhver stemningshændelse (manisk, blandet eller deprimeret) hos

patienter med bipolar I lidelse. Antallet af patienter med en stemningshændelse var

henholdsvis 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,5 %) i placebogruppen og 95

(26,1 %) i de lithium behandlede grupper. Hvis man sammenligner fortsat behandling med

quetiapin med skift til lithium hos patienter, som har responderet på quetiapin, så indikerer

resultaterne, at et skift til lithium-behandling ikke ser ud til at være forbundet med en øget

tid til en tilbagevendende stemningshændelse.

Unipolar depression

To korttidsforsøg (6 uger) indrullerede patienter, som havde vist utilstrækkeligt respons på

mindst et antidepressivum. Quetiapin i depot formulering 150 mg og 300 mg daglig, der

blev givet som supplerende behandling til den igangværende antidepressivumbehandling

(amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin

eller venlafaxin), viste sig at være bedre end behandling med antidepressiva alene til at

reducere de depressive symptomer målt ved forbedring af MADRS (Montgomery-Åsberg

Depression Rating Scale)-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på 2-3,3 point).

Virkning og sikkerhed ved supplerende behandling af patienter med unipolar depression er

ikke blevet evalueret ved langtidsforsøg. Imidlertid er virkning og sikkerhed ved

monoterapi hos voksne patienter blevet evalueret ved langtidsforsøg (se nedenfor).

Følgende forsøg blev gennemført med quetiapin i depotformulering som monoterapi.

Imidlertid er quetiapin i depotformulering kun indiceret som supplerende behandling.

Tre ud af fire korttidsforsøg (op til 8 uger), hvor quetiapin 50 mg, 150 mg og 300 mg

dagligt i depotformulering blev givet som monoterapi til patienter med alvorlige depressive

lidelser viste bedre effekt end placebo til at reducere depressive symptomer, målt ved

forbedring af MADRS-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på 2-4 point).

Ved et recidivforebyggende monoterapiforsøg blev patienter med depressive episoder, som

havde været stabile på en open-label quetiapinbehandling som depotformulering i mindst

12 uger, randomiseret til enten quetiapin som depotformulering én gang om dagen eller

placebo i op til 52 uger. Gennemsnitsdosis for quetiapin som depotformulering i den

randomiserede fase var 177 mg/dag. Recidivhyppigheden var 14,2 % for quetiapin-

behandlede patienter der fik depotformuleringen og 34,4 % for placebo-behandlede

patienter.

Ved et korttidsforsøg (9 uger) med ældre patienter uden demens (i alderen 66 til 89 år) med

svær depression blev der påvist en bedre virkning med quetiapin i depotformulering

overfor placebo hvad angik reduktion af de depressive symptomer målt ved forbedring af

MADRS-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på -7,54). Quetiapin i

depotformulering blev indgivet fleksibelt med en dosis i området fra 50 mg til 300 mg

daglig. I dette studie fik de patienter, der var blevet randomiseret til quetiapin som

47761_spc.docx

Side 21 af 28

depotformulering, 50 mg/dag på dag 1-3, og dosis kunne øges til 100 mg/dag på dag 4, 150

mg/dag på dag 8 og op til 300 mg/dag afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet.

Gennemsnitsdosis for quetiapin som depotformulering var 160 mg/dag. Ud over

hyppigheden af ekstrapyramidale symptomer (se pkt. 4.8 og ”Klinisk sikkerhed” nedenfor)

svarede tolerabiliteten for quetiapin som depotformulering givet én gang dagligt til ældre

patienter til den, som sås hos voksne i alderen 18-65 år. Andelen af randomiserede

patienter over 75 år var 19 %.

Klinisk sikkerhed

I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med skizofreni og bipolær mani svarede den

samlede hyppighed af ekstrapyramidale symptomer til hyppigheden ved placebo

(skizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolær mani: 11,2 % for quitiapin

og 11,4 % for placebo). I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med unipolar

depression og bipolar depression blev der observeret en højere forekomst af

ekstrapyramidale symptomer hos quetiapin-behandlede patienter sammenlignet med

placebobehandlede patienter. Placebokontrollerede korttidsforsøg med bipolar depression

viste en samlet hyppighed af ekstrapyramidale symptomer på 8,9 % for quetiapin

sammenlignet med 3,8 % for placebo. I placebokontrollerede, kliniske korttids-

monoterapiforsøg med patienter med unipolar depression var den samlede forekomst af

ekstrapyramidale symptomer 5,4 % for depotformuleringen af quetiapin og 3,2 % for

placebo. I et placebokontrolleret korttids-monoterapiforsøg med ældre patienter med

unipolar depression var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer 9,0 % for

quetiapin i depotformulering og 2,3 % for placebo. Ved såvel bipolar depression som ved

unipolar depression var forekomsten af de enkelte bivirkninger (f.eks. akatisi,

ekstrapyramidale symptomer, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshed, ufrivillige

muskelsammentrækninger, psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhed) ikke over 4 %

i nogen af behandlingsgrupperne.

Placebokontrollerede korttidsforsøg (over 3 til 8 uger) med en fast dosis (50 mg/dag til 800

mg/dag) viste en gennemsnitlig vægtøgning hos quetiapinbehandlede patienter på 0,8 kg

ved en daglig dosis på 50 mg til 1,4 kg ved 600 mg/dag (hvor den laveste vægtøgning

forekom ved 800 mg/dag) sammenlignet med 0,2 kg hos placebobehandlede patienter.

Procenten af quetiapinbehandlede patienter, hvis vægt steg med ≥7 % af legemsvægten

varierede fra 5,3 % ved 50 mg/dag til 15,5 % ved 400 mg/dag (hvor den laveste

vægtøgning forekom ved daglige doser på 600 og 800 mg) sammenlignet med 3,7 % af de

placebobehandlede patienter.

Et randomiseret 6-ugers forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos

voksne patienter med akut mani indikerede, at kombinationen af quetiapin og lithium

medfører flere bivirkninger (63 % versus 48 % ved quetiapin i kombination med placebo).

Resultaterne for sikkerhed viste en højere forekomst af ekstrapyramidale symptomer, der

blev rapporteret hos 16,8 % af patienterne i gruppen med lithium som tillægsbehandling og

hos 6,6 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling, hvor størstedelen bestod af

tremor, som blev rapporteret hos 15,6 % af patienterne i gruppen med lithium som

tillægsbehandling og hos 4,9 % af gruppen med placebo som tillægsbehandling.

Forekomsten af somnolens var højere i gruppen med quetiapin og lithium som

tillægsbehandling (12,7 %) sammenlignet med quetiapin og placebo som tillægsbehandling

(5,5 %). Derudover oplevede en højere procentdel af de patienter, der blev behandlet i

gruppen med lithium som tillægsbehandling (8,0 %) vægtøgning (≥7 %) ved afslutning af

47761_spc.docx

Side 22 af 28

behandlingen sammenlignet med patienterne i gruppen med placebo som tillægsbehandling

(4,7 %).

Recidivforebyggende langtidsforsøg havde en open label-periode (fra 4 til 36 uger), hvor

patienterne blev behandlet med quetiapin, efterfulgt af en randomiseret afvænningsperiode,

hvor patienterne blev randomiseret til quetiapin eller placebo. Hos de patienter, der blev

randomiseret til quetiapin, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,56 kg i open label-

perioden, og i uge 48 i den randomiserede periode var den gennemsnitlige vægtøgning

3,22 kg sammenlignet med open-label baseline. Hos de patienter, der blev randomiseret til

placebo, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,39 kg i open label-perioden, og i uge 48 i

den randomiserede periode var vægtøgningen 0,89 kg sammenlignet med open-label

baseline.

I placebo-kontrollerede forsøg med ældre patienter med demens relateret psykose var

hyppigheden af cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100 patientår ikke højere hos quetiapin-

behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter.

I alle placebokontrollerede korttidsforsøg med monoterapi til patienter med et baseline

neutrofiltal på ≥1,5 X 10

/l var hyppigheden af mindst ét tilfælde af ændring i

neutrofiltallet til <1,5 X 10

/l 1,9 % blandt de patienter, som fik quetiapin sammenlignet

med 1,5 % hos patienter, som fik placebo. Hyppigheden af ændringer til >0,5-<1,0 x 10

var den samme (0,2 %) hos de patienter, der fik quetiapin, som hos patienter, der fik

placebo. I alle kliniske forsøg (placebokontrollerede, open-label, aktiv komparator) med

patienter med et baseline-neutrofiltal ≥1,5 X 10

/l, lå hyppigheden af mindst ét tilfælde af

ændring i neutrofiltallet til <1,5 x 10

/l på 2,9 % og til <0,5 X 10

/l på 0,21 % hos

patienter, der blev behandlet med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin var forbundet med dosisrelaterede fald i

thyroideahormonniveauerne. Hyppigheden af ændringer i TSH var 3,2 % for quetiapin

over for 2,7 % for placebo. Hyppigheden af gensidige, potentielt klinisk signifikante

ændringer i både T

eller T

og TSH i disse forsøg var sjældne, og de observerede

ændringer i thyroideahormon-niveauerne var ikke forbundne med klinisk symptomatisk

hypopthyroidisme. Reduktionen i total og fri T

var maksimal inden for de første seks uger

af quetiapinbehandlingen uden yderligere reduktion under langtidsbehandlingen. I 2 ud 3

af alle tilfælde var ophør med quetiapin-behandlingen forbundet med en reversering af

virkningen på det totale og frie T

uanset behandlingens varighed.

Katarakter/linseuklarheder

I et klinisk forsøg, der skulle evaluere det kataraktogene potentiale ved quetiapin (200-800

mg/dag) over for risperidon (2-8 mg/dag) hos til patienter med skizofreni eller

skizoaffektiv sindslidelse var procentdelen af patienter med øget linseuklarhed ikke højere

for quetiapin (4 %) sammenlignet med risperidon (10 %), hos patienter, der var blevet

udsat for lægemidlet i mindst 21 måneder.

Pædiatrisk population

Klinisk virkning

Quetiapins effekt og sikkerhed blev undersøgt i et 3-ugers placebo-kontrolleret forsøg

vedrørende behandling af mani (n=284 patienter fra USA i alderen 10-17). Ca. 45 % af

patientpopulationen havde en yderligere diagnose af ADHD. Endvidere blev der udført et

47761_spc.docx

Side 23 af 28

6-ugers placebo-kontrolleret forsøg vedrørende behandling af skizofreni (n=222 patienter i

alderen 13-17). I begge forsøg blev patienter med kendt manglende respons på quetiapin

ekskluderet. Behandlingen med quetiapin blev begyndt med 50 mg/dag og blev dag 2 øget

til 100 mg/dag; derefter blev dosen titreret til en måldosis (mani 400-600 mg/dag;

skizofreni 400-800 mg/dag) i trin på 100 mg/dag givet to eller tre gange daglig.

I maniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændringen fra baseline i YMRS totalscore

(aktiv minus placebo) –5,21 for quetiapin 400 mg/dag og –6,56 for quetiapin 600 mg/dag.

Responsrater (YMRS-forbedring ≥50 %) var 64 % for quetiapin 400 mg/dag, 58 % for

600 mg/dag og 37 % i placebogruppen.

I skizofreniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændring fra baseline i PANSS

totalscore (aktiv minus placebo) –8,16 for quetiapin 400 mg/dag og –9,29 for quetiapin

800 mg/dag. I hverken lavdosis- (400 mg/dag) eller højdosis-regimet (800 mg/dag) var

quetiapin bedre end placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der fik respons,

defineret som ≥30 % reduktion fra baseline i PANSS totalscore. Både i mani og skizofreni

resulterede højere doser i numerisk lavere responsrater.

I et tredje kortvarigt placebokontrolleret monoterapiforsøg med quetiapin til børn og unge

patienter (10-17 år) med bipolar depression blev der ikke påvist nogen effekt.

Der foreligger ingen data om vedligeholdelse af effekt eller forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder i denne aldersgruppe.

Klinisk sikkerhed

I de pædiatriske forsøg af kort varighed med quetiapin, som er beskrevet ovenfor, var

hyppigheden af EPS i den aktive arm versus placebo 12,9 % hhv. 5,3 % i

skizofreniforsøget. 3,6 % hhv. 1,1 % i forsøget med bipolar mani og 1,1 % hhv. 0 % i

forsøget med bipolar depression. Hyppigheden af vægtøgning ≥ 7 % af baseline-

legemsvægt i den aktive arm versus placebo var 17 % hhv. 2,5 % i forsøgene med

skizofreni og bipolar mani, og 12,5 % hhv. 6 % i forsøget med bipolar depression.

Hyppigheden af selvmordsrelaterede hændelser i den aktive arm versus placebo var 1,4 %

hhv. 1,3 % i skizofreniforsøget, 1,0 % hhv. 0 % i forsøget med bipolar mani, og 1,1 % hhv.

0 % i forsøget med bipolar depression. I løbet af en udvidet opfølgende

postbehandlingsfase i forsøget med bipolar depression, var der yderligere to

selvmordsrelaterede hændelser hos to patienter; en af disse patienter var i behandling med

quetiapin på tidspunktet for hændelsen.

Sikkerhed på langtidsstudier

En 26-ugers open-label-forlængelse af de akutte forsøg (n=380 patienter) med quetiapin

med en fleksibel dosis på 400-800 mg/dag gav yderligere sikkerhedsdata. Der blev

rapporteret blodtryksstigninger hos børn og unge, og øget appetit, ekstrapyramidale

symptomer og forhøjet serumprolaktin blev rapporteret med større hyppighed hos børn og

unge end hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 4.8).

Med hensyn til vægtøgning blev der anvendt en stigning på mindst 0,5 standardafvigelse

fra baseline i Body Mass Index (BMI), med justering for normal vækst over længere tid,

som mål for klinisk signifikant ændring; 18,3 % af patienterne, som blev behandlet med

quetiapin i mindst 26 uger, opfyldte dette kriterium.

47761_spc.docx

Side 24 af 28

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Quetiapin absorberes godt efter oral administration. Quetiapin som depotformulering opnår

peak quetiapin og norquetiapin plasmakoncentrationer ca. 6 timer efter administration

(Tmax). Steady-state peak molære koncentrationer af den aktive metabolit norquetiapin er

35 % af den, der er set for quetiapin.

Farmakokinetikken af quetiapin og norquetiapin er lineær og proportional med dosis for

doser op til 800 mg administreret en gang daglig. Når quetiapin som depotformulering

administreret en gang daglig sammenlignes med den samme totale daglige dosis af

quetiapinfumarat givet som quetiapin med umiddelbar udløsning to gange daglig, er arealet

under plasma koncentration-tids kurven (AUC) ekvivalent, men den maksimale

plasmakoncentration (Cmax) er 13 % lavere ved steady-state. Når quetiapin som

depotformulering sammenlignes med quetiapin med umiddelbar udløsning er AUC for

norquetiapin metabolitten 18 % lavere.

I et forsøg hvor man undersøgte effekten af føde på biotilgængeligheden af quetiapin, blev

der fundet, at et måltid med et højt fedtindhold medførte signifikante stigninger i Cmax og

AUC for quetiapin som depotformulering på henholdsvis ca. 50 % og 20 %. Det kan ikke

udelukkes, at effekten af et måltid med et højt fedtindhold er endnu større for denne

formulering. Til sammenligning havde et let måltid ingen signifikant effekt på quetiapins

Cmax eller AUC. Det anbefales, at quetiapin som depotformulering tages en gang daglig

uden samtidig fødeindtagelse.

Distribution

Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hvor umetaboliseret quetiapin udgør

mindre end 5 % af uomdannet lægemiddel-relateret stof i urinen eller afføringen efter

indgift af radioaktivt mærket quetiapin.

In vitro undersøgelser påviste, at CYP3A4 er det primære enzym, ansvarligt for cytochrom

P450 medieret metabolisme af quetiapin. Norquetiapin er primært dannet og elimineret via

CYP3A4.

Quetiapin og flere af stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svage inhibitorer af

human cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktiviteter in vitro. In vitro CYP

inhibering ses kun ved koncentrationer ca. 5-50 gange højere end de, der ses ved et

doseringsinterval hos mennesker på 300-800 mg/dag. På basis af disse in vitro resultater, er

det usandsynligt, at samtidig indgift af quetiapin og anden medicin, vil resultere i klinisk

signifikant lægemiddel inhibering af cytochrom P450 medieret metabolisme af det andet

stof. Fra dyrestudier forekommer det, at quetiapin kan inducere cytochrom P450 enzymer.

I et specifikt interaktionsforøg hos psykotiske patienter sås dog ingen stigning i cytochrom

P450 aktiviteten efter administration af quetiapin.

Elimination

Halveringstiden for eliminering af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12

timer. Ca. 73 % af det radioaktivt mærkede stof blev udskilt i urinen og 21 % i afføringen

med mindre end 5 % af den totale radioaktivitet stammende fra uomdannet lægemiddel-

47761_spc.docx

Side 25 af 28

relateret stof. Den gennemsnitlige molære dosisfraktion af fri quetiapin og den aktive

humane plasmametabolit norquetiapin er <5 % udskilt i urinen.

Særlige grupper

Køn

Der er ingen forskel mellem mænd og kvinder hvad angår quetiapins kinetik.

Ældre

Den gennemsnitlige clearence af quetiapin hos ældre er ca. 30-50 % lavere end hos voksne

mellem 18 og 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearence blev reduceret med ca. 25 % hos individer

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearence mindre end 30 ml/min/1,73 m

), men de

individuelle clearenceværdier ligger inden for normalområdet.

Nedsat leverfunktion

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearence er reduceret med ca. 25 % hos individer med

nedsat leverfunktion (stabil alkoholisk cirrhosis). Da quetiapin metaboliseres i udstrakt

grad i leveren forventes højere plasmaværdier hos individer med nedsat leverfunktion. Det

kan være nødvendigt med dosisjustering i denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data blev undersøgt hos 9 børn i alderen 10-12 år og 12 unge, som var

på steady-state behandling med 400 mg quetiapin to gange daglig. Ved steady-state lignede

de dosisnormaliserede plasmaniveauer af moderstoffet, quetiapin, hos børn og unge

(10-17 år) generelt voksnes, selvom Cmax hos børn var i den højere ende af det område,

som blev observeret hos voksne. AUC og Cmax for den aktive metabolit, norquetiapin, var

højere, ca. hhv. 62 % og 49 % hos børn (10-12 år) og hhv. 28 % og 14 % hos unge (13-

17 år) sammenlignet med voksne.

Der foreligger ingen oplysninger om brug af depotformuleringen af quetiapin hos børn og

unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der sås ingen evidens for genotoksicitet i en serie af in vitro og in vivo

genotoksicitetsstudier. Hos laboratoriedyr sås i klinisk relevante eksponeringsniveauer

følgende afvigelser, som indtil videre ikke er bekræftet i længerevarende klinisk forskning.

Der er set pigmentaflejringer i skjoldbruskkirtlen hos rotter. Hos cynomolgus aber er der

observeret hypertrofi af skjoldbruskkirtlens follikelceller, en nedsættelse af T

plasmaniveauet, fald i hæmoglobinkoncentrationerne samt et fald i antallet af røde og

hvide blodlegemer og hos hunde er der set linseuklarheder og katarakt. (Angående

katarakter/linseuklarheder, se pkt. 5.1).

I et embryoføtal toksicitetsstudie hos kaniner var den føtale incidens af carpal/tarsal

bøjning øget. Denne virkning forekom i tilfælde af tydelige maternelle påvirkninger, som

f.eks. reduceret vægtøgning. Disse påvirkninger var tydelige ved maternel

ekspositionsniveauer fire gange højere end dem i de humane ved maksimal terapeutisk

dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt.

47761_spc.docx

Side 26 af 28

I et fertilitetsstudie hos rotter så man marginal reduktion i fertilitet hos hanrotter og

pseudodrægtighed, langvarige perioder med diestrus, øget precoital interval og nedsat

drægtighedsrate. Disse virkninger er relateret til forhøjet prolaktinniveauer og ikke direkte

relevant for mennesker på grund af artsforskelle i den hormonelle reproduktionskontrol.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tablet kerne

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Magnesiumoxid, let

Carrageenan lambda

Povidon (K-30)

Magnesiumstearat

Tablet

overtræk

Carrageenan lambda

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Jernoxid, gul (E 172) (50, 200 og 300 mg tabletter)

Jernoxid, rød (E172) (kun 50 mg tabletter)

Printtoner

Opacode S-1-17823 sort toner: Shellac glans, jernoxid sort (E172), propylenglycol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Alu/PVC/PVdC blistre og OPA/Alu/PVC-Alu blistre.

Pakningsstørrelser: 10, 60 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

47761_spc.docx

Side 27 af 28

IS-220 Hafnarfjordur

Island

Repræsentant

Actavis A/S

Ørnegårdsvej 16

2820 Gentofte

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

47761

200 mg:

47763

300 mg:

47764

400 mg:

47765

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. januar 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2. december 2016

47761_spc.docx

Side 28 af 28

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

4-4-2018

GUANFACINE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

GUANFACINE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Apr 4, 2018 EST

US - DailyMed

3-4-2018

TELMISARTAN Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

TELMISARTAN Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Apr 3, 2018 EST

US - DailyMed

3-4-2018

BUPRENORPHINE AND NALOXONE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

BUPRENORPHINE AND NALOXONE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Apr 3, 2018 EST

US - DailyMed

28-3-2018

MORPHINE SULFATE Tablet, Film Coated, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

MORPHINE SULFATE Tablet, Film Coated, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 28, 2018 EST

US - DailyMed

26-3-2018

DESVENLAFAXINE Tablet, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

DESVENLAFAXINE Tablet, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 26, 2018 EST

US - DailyMed

26-3-2018

MESALAMINE Tablet, Delayed Release [Actavis Pharma, Inc.]

MESALAMINE Tablet, Delayed Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 26, 2018 EST

US - DailyMed

21-3-2018

METHYLPHENIDATE HYDROCHLORIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

METHYLPHENIDATE HYDROCHLORIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 21, 2018 EST

US - DailyMed

19-3-2018

ESTROPIPATE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

ESTROPIPATE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 19, 2018 EST

US - DailyMed

16-3-2018

LEVORA (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Actavis Pharma, Inc.]

LEVORA (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 16, 2018 EST

US - DailyMed

14-3-2018

METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 14, 2018 EST

US - DailyMed

9-3-2018

Levetiracetam Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Levetiracetam Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Levetiracetam Actavis (Active substance: levetiracetam) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1538 of Fri, 09 Mar 2018

Europe -DG Health and Food Safety

8-3-2018

CYPROHEPTADINE HYDROCHLORIDE Syrup [Actavis Pharma, Inc.]

CYPROHEPTADINE HYDROCHLORIDE Syrup [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 8, 2018 EST

US - DailyMed

5-3-2018

ONDANSETRON Tablet, Film Coated [ACTAVIS PHARMA, INC.]

ONDANSETRON Tablet, Film Coated [ACTAVIS PHARMA, INC.]

Updated Date: Mar 5, 2018 EST

US - DailyMed

2-3-2018

LIDOCAINE AND PRILOCAINE Cream [Actavis Pharma, Inc.]

LIDOCAINE AND PRILOCAINE Cream [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Mar 2, 2018 EST

US - DailyMed

20-2-2018

HYDROCORTISONE BUTYRATE Cream [Actavis Pharma, Inc.]

HYDROCORTISONE BUTYRATE Cream [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Feb 20, 2018 EST

US - DailyMed

12-2-2018

HYDROCODONE BITARTRATE AND IBUPROFEN Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

HYDROCODONE BITARTRATE AND IBUPROFEN Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Feb 12, 2018 EST

US - DailyMed

9-2-2018

TRIENTINE HYDROCHLORIDE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

TRIENTINE HYDROCHLORIDE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Feb 9, 2018 EST

US - DailyMed

7-2-2018

Ebilfumin (Actavis Group PTC ehf.)

Ebilfumin (Actavis Group PTC ehf.)

Ebilfumin (Active substance: oseltamivir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 740 of Wed, 07 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-1-2018

BUDESONIDE INHALATION (Budesonide) Suspension [Actavis Pharma, Inc.]

BUDESONIDE INHALATION (Budesonide) Suspension [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 30, 2018 EST

US - DailyMed

30-1-2018

ENOXAPARIN SODIUM Injection [Actavis Pharma, Inc.]

ENOXAPARIN SODIUM Injection [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 30, 2018 EST

US - DailyMed

30-1-2018

ACITRETIN Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

ACITRETIN Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 30, 2018 EST

US - DailyMed

29-1-2018

CLOMIPHENE CITRATE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

CLOMIPHENE CITRATE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 29, 2018 EST

US - DailyMed

26-1-2018

BUSPIRONE HCL (Buspirone Hydrochloride) Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

BUSPIRONE HCL (Buspirone Hydrochloride) Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 26, 2018 EST

US - DailyMed

23-1-2018

LEVETIRACETAM Solution [Actavis Pharma, Inc.]

LEVETIRACETAM Solution [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 23, 2018 EST

US - DailyMed

23-1-2018

VESTURA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Actavis Pharma, Inc.]

VESTURA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 23, 2018 EST

US - DailyMed

19-1-2018

FIORICET (Butalbital, Acetaminophen, And Caffeine) Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

FIORICET (Butalbital, Acetaminophen, And Caffeine) Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-1-2018

BUTALBITAL, ACETAMINOPHEN, AND CAFFEINE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

BUTALBITAL, ACETAMINOPHEN, AND CAFFEINE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 19, 2018 EST

US - DailyMed

11-1-2018

KADIAN (Morphine Sulfate) Capsule, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

KADIAN (Morphine Sulfate) Capsule, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 11, 2018 EST

US - DailyMed

10-1-2018

Nemdatine (Actavis Group PTC ehf.)

Nemdatine (Actavis Group PTC ehf.)

Nemdatine (Active substance: Memantine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)129 of Wed, 10 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2680/R/8

Europe -DG Health and Food Safety

10-1-2018

CORDRAN (Flurandrenolide) Tape [Actavis Pharma, Inc.]

CORDRAN (Flurandrenolide) Tape [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 10, 2018 EST

US - DailyMed

5-1-2018

BUSULFAN Injection, Solution, Concentrate [Actavis Pharma, Inc.]

BUSULFAN Injection, Solution, Concentrate [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 5, 2018 EST

US - DailyMed

4-1-2018

CLINDAMYCIN PHOSPHATE Solution [Actavis Pharma, Inc.]

CLINDAMYCIN PHOSPHATE Solution [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Jan 4, 2018 EST

US - DailyMed

29-12-2017

LIDOCAINE Patch [Actavis Pharma, Inc.]

LIDOCAINE Patch [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

29-12-2017

ALOSETRON HYDROCHLORIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

ALOSETRON HYDROCHLORIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

29-12-2017

NIFEDIPINE Tablet, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

NIFEDIPINE Tablet, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

29-12-2017

PROGESTERONE Injection, Solution [Actavis Pharma, Inc.]

PROGESTERONE Injection, Solution [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

29-12-2017

QUASENSE (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Actavis Pharma, Inc.]

QUASENSE (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

29-12-2017

DICLOFENAC SODIUM Tablet, Delayed Release [Actavis Pharma, Inc.]

DICLOFENAC SODIUM Tablet, Delayed Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

27-12-2017

TAMSULOSIN HYDROCHLORIDE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

TAMSULOSIN HYDROCHLORIDE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 27, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

SODIUM FERRIC GLUCONATE COMPLEX Injection [Actavis Pharma, Inc.]

SODIUM FERRIC GLUCONATE COMPLEX Injection [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

SILVER SULFADIAZENE (Silver Sulfadiazine) Cream [Actavis Pharma, Inc.]

SILVER SULFADIAZENE (Silver Sulfadiazine) Cream [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

RALOXIFENE (Raloxifene Hydrochloride) Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

RALOXIFENE (Raloxifene Hydrochloride) Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

TETRACYCLINE HYDROCHLORIDE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

TETRACYCLINE HYDROCHLORIDE Capsule [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

TROSPIUM CHLORIDE Capsule, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

TROSPIUM CHLORIDE Capsule, Extended Release [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

TRIHEXYPHENIDYL HYDROCHLORIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

TRIHEXYPHENIDYL HYDROCHLORIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

TRIAMTERENE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

TRIAMTERENE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

TIZANIDINE HYDROCHLORIDE Capsule, Gelatin Coated [Actavis Pharma, Inc.]

TIZANIDINE HYDROCHLORIDE Capsule, Gelatin Coated [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

TESTOSTERONE CYPIONATE Injection [Actavis Pharma, Inc.]

TESTOSTERONE CYPIONATE Injection [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

VERAPAMIL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

VERAPAMIL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

URSODIOL Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

URSODIOL Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

IPRATROPIUM BROMIDE Solution [Actavis Pharma, Inc.]

IPRATROPIUM BROMIDE Solution [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed