Quetiapin "1A Farma"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Quetiapin "1A Farma" 50 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Quetiapin "1A Farma" 50 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 42923
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

9. september 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Quetiapin ”1A Farma”, filmovertrukne tabletter 25 mg og 50 mg

0.

D.SP.NR.

25832

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Quetiapin ”1A Farma”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eller 50 mg quetiapin (som

quetiapinfumarat).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

25 mg: 16,05 mg lactose (som lactosemonohydrat) per tablet.

50 mg: 32,08 mg lactose (som lactosemonohydrat) per tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg

Laksefarvede, runde (ca. 6,0 mm i diameter), filmovertrukne tabletter.

50 mg

Abrikosfarvede, ovale (ca. 11 mm lange og 5,6 mm brede), filmovertrukne tabletter med

delekærv på begge sider.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Quetiapin ”1A Farma” er indiceret til:

behandling af skizofreni.

behandling af bipolar lidelse:

til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse.

42923_spc.doc

Side 1 af 24

til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse.

til forebyggelse af tilbagevenden af maniske eller depressive episoder hos patienter

med bipolar lidelse, som tidligere har responderet på quetiapinbehandling.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Der er forskellige doseringsplaner til hver indikation. Det skal derfor sikres, at patienterne

får klar information om den rigtige dosering til deres tilstand.

Voksne

Til behandling af skizofreni

Til behandling af skizofreni bør Quetiapin ”1A Farma” tages to gange daglig. Den totale

daglige dosis de første 4 dage af behandlingen er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg

(dag 3) og 300 mg (dag 4). Fra dag 4 og frem skal dosis titreres til det normale effektive

doseringsniveau mellem 300-450 mg/dag. Afhængigt af det kliniske respons og

tolerabiliteten hos den enkelte patient kan dosis justeres i intervallet fra 150-750 mg/dag.

Til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse

Til behandling af maniske episoder i forbindelse med bipolær lidelse, bør Quetiapin ”1A

Farma” tages to gange daglig. Den totale daglige dosis de første 4 dage er 100 mg (dag 1),

200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) og 400 mg (dag 4). Yderligere dosisjusteringer op til 800

mg daglig på dag 6 bør ske trinvist med maksimalt 200 mg daglig.

Afhængigt af den enkelte patients kliniske respons og tolerabilitet kan dosis justeres i

intervallet 200-800 mg daglig. Normal effektiv dosis er i intervallet 400-800 mg daglig.

Til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse

Quetiapin ”1A Farma” bør tages én gang daglig ved sengetid. Den totale daglige dosis for

de første fire dages behandling er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300

mg (dag 4). Den anbefalede dosis er 300 mg daglig.

I kliniske forsøg blev der ikke observeret nogen yderligere gavnlig effekt i gruppen, der fik

600 mg, i forhold til den gruppe, der fik 300 mg (se pkt. 5.1). Enkelte patienter kan have

gavn af en dosis på 600 mg. Behandling med quetiapin i doser over 300 mg bør initieres af

læger med erfaring i behandling af bipolar lidelse. Der kan hos enkelte patienter opstå

toleranceproblemer. Kliniske forsøg tyder på, at det i sådanne tilfælde bør overvejes at

reducere dosis til minimum 200 mg quetiapin.

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder inden for bipolar lidelse

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder ved maniske, depressive eller

blandede episoder inden for bipolar lidelse bør de patienter, som har responderet på

quetiapin ved akut behandling af bipolar lidelse fortsætte behandlingen ved samme dosis.

Dosis kan, afhængigt af det kliniske respons og tolerabiliteten hos den enkelte patient,

justeres inden for doseringsintervallet mellem 300 mg og 800 mg/dag givet 2 gange daglig.

Det er vigtigt, at der anvendes lavest effektive dosis til vedligeholdelses-behandling.

Ældre

Quetiapin ”1A Farma” bør, som anden antipsykotisk medicin, anvendes med forsigtighed

hos ældre, især i den indledende doseringsperiode. Afhængigt af klinisk respons og

tolerabilitet hos den enkelte patient, kan dosistitreringsperioden være længere og den

42923_spc.doc

Side 2 af 24

daglige terapeutiske dosis lavere end hos yngre patienter. Quetiapins gennemsnitlige

plasmaclearance var reduceret med 30-50 % hos ældre, sammenlignet med yngre patienter.

Sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter over 65 år med depressive episoder

inden for bipolar lidelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Justering af dosis er ikke nødvendigt hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Derfor bør Quetiapin ”1A Farma”,

især i den indledende doseringsperiode, anvendes med forsigtighed hos patienter med

kendt leverfunktionsnedsættelse. Patienter med nedsat leverfunktion bør starte med 25

mg/dag. Dosis bør, afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient,

øges trinvist med 25-50 mg daglig, indtil effektiv dosering er opnået.

Pædiatrisk population

Quetiapin ”1A Farma” anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da der ikke foreligger

tilstrækkelige data, der kan understøtte brug i denne aldersgruppe. De forhåndenværende

resultater fra placebokontrollerede kliniske forsøg er anført under pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.

Note

Quetiapin ”1A Farma” fås med højere styrker til doseringer, der ikke kan opnås med disse

styrker.

Administration

Quetiapin ”1A Farma” kan administreres sammen med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Samtidig administrering af cytochrom P450 3A4 inhibitorer, såsom HIV-

proteaseinhibitorer, svampemidler af azoltypen, erythromycin, clarithromycin og

nefazodon er kontraindiceret (se også pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da quetiapin har flere indikationer, bør sikkerhedsprofilen vurderes med hensyn til den

enkelte patients diagnose og den dosis, der administreres.

Pædiatrisk population

Quetiapin ”1A Farma” anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da der ikke foreligger

tilstrækkelige data, der kan understøtte brug i denne aldersgruppe. Kliniske forsøg med

quetiapin har vist, at der ud over den fastlagte bivirkningsprofil for voksne (se pkt. 4.8)

indtrådte visse bivirkninger med større hyppighed hos børn og unge end hos voksne (øget

appetit, forhøjet serum-prolaktin, opkastning, rhinitis og synkope) eller med andre

konsekvenser for børn og unge (ekstrapyramidale symptomer og irritabilitet), og der blev

identificeret en bivirkning, som ikke tidligere er set i forsøg med voksne (forhøjet

blodtryk). Der blev også set ændringer i thyroidea-funktionstest hos børn og unge.

42923_spc.doc

Side 3 af 24

Desuden er der ikke foretaget undersøgelser over 26 ugers varighed, hvad angår

langsigtede sikkerhedskonsekvenser af behandlingen med quetiapin på vækst og modning.

De langsigtede konsekvenser for kognitiv og adfærdsmæssig udvikling kendes ikke.

I placebokontrollerede kliniske forsøg med børn og unge patienter var quetiapin forbundet

med flere ekstrapyramidale symptomer (EPS) end placebo hos patienter, der blev

behandlet for skizofreni, bipolar mani og bipolar depression (se pkt. 4.8).

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring

Depression ved bipolar lidelse er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker,

selvdestruktive handlinger og selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Denne risiko

varer ved, indtil der er sket en signifikant remission af sygdommen. Eftersom en bedring af

depressionen måske ikke ses før efter flere ugers behandling, bør patienten følges tæt,

indtil en forbedring ses. Generel klinisk erfaring viser, at selvmordsrisikoen kan stige i de

tidlige helbredelsesstadier.

Som følge af de kendte risikofaktorer for den behandlede sygdom, bør den ordinerende

læge desuden overveje den potentielle risiko for selvmordsrelaterede hændelser efter brat

seponering af quetiapin.

Andre psykiatriske lidelser, for hvilke der ordineres quetiapin, kan også være forbundet

med en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Yderligere kan disse tilstande være

comorbide med svær depression. Der skal derfor tages de samme forholdsregler ved

behandling af patienter med andre psykiatriske lidelser som ved patienter med svær

depression.

Patienter, der tidligere har haft selvmordsrelaterede hændelser, eller patienter, der udviser

en signifikant grad af selvmordstanker eller selvmordsforsøg inden behandling, har større

risiko for selvmordstanker eller for at forsøge at begå selvmord og bør følges tæt under

behandlingen. En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske studier af antidepressiva

givet til voksne patienter med psykiatriske lidelser viste øget risiko for selvmordsadfærd

hos patienter under 25 år behandlet med antidepressiva sammenlignet med

placebogruppen.

Tæt overvågning, især af patienter i højrisikogruppen, bør ledsage den medicinske

behandling særlig ved behandlingsstart og dosisændringer. Patienter (og plejepersonale)

bør gøres opmærksom på behovet for overvågning med henblik på forekomst af en hvilken

som helst klinisk forværring, selvmordsadfærd eller -tanker samt unormale ændringer i

adfærd og på, at de straks skal søge læge, hvis disse symptomer opstår.

I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med patienter med svære depressive

episoder i forbindelse med bipolar affektiv sindslidelse blev der set en øget risiko for

selvmordsrelaterede hændelser hos unge voksne patienter (under 25 år), som blev

behandlet med quetiapin, i forhold til de patienter, som fik placebo (henholdsvis 3,0 % og

0 %).

Metabolisk risiko

På baggrund af den observerede risiko for forværring af patientens metaboliske profil,

herunder ændringer i vægt, blodglucose (se hyperglykæmi) og lipider, der blev set i

kliniske studier, skal de metaboliske parametre vurderes ved behandlingsstart, og der skal

42923_spc.doc

Side 4 af 24

regelmæssigt kontrolleres for ændringer i disse parametre under behandlingen. Forværring

af disse parametre skal håndteres i henhold til normal klinisk praksis (se også pkt. 4.8).

Ekstrapyramidale symptomer

I placebokontrollerede kliniske studier af voksne patienter blev quetiapin forbundet med en

øget incidens af ekstrapyramidale symptomer (EPS) i forhold til placebo hos patienter, der

blev behandlet mod svære depressive episoder i forbindelse med bipolar affektiv

sindslidelse (se pkt. 4.8 og 5.1).

Brug af quetiapin er blevet forbundet med udvikling af akathisi, der er karakteriseret ved

en subjektivt vurderet ubehagelig eller generende rastløshed og et behov for at bevæge sig,

der ofte er ledsaget af manglende evne til at sidde eller stå stille. Der er størst

sandsynlighed for, at dette opstår inden for de første få uger af behandlingen. Det kan være

skadeligt at øge dosis hos patienter, der udvikler disse symptomer.

Tardiv dyskinesi

Hvis der opstår tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, skal det overvejes at reducere dosis

eller at seponere behandlingen med quetiapin. Symptomerne på tardiv dyskinesi kan

forværres eller endog indtræde efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.8).

Døsighed og svimmelhed

Quetiapinbehandling er blevet forbundet med døsighed og relaterede symptomer som f.eks.

sedation (se pkt. 4.8). I kliniske forsøg med patienter med bipolar depression indtrådte det

sædvanligvis inden for de første 3 dages behandling og intensiteten var hovedsagelig mild

til moderat. Patienter, som får døsighed i svær grad, kan have brug for hyppigere kontakt i

minimum 2 uger fra døsighed indtræder, eller indtil symptomerne forbedres, og der kan

være behov for at overveje seponering.

Ortostatisk hypotension

Behandlingen med quetiapin har været forbundet med ortostatisk hypotension ledsaget af

svimmelhed (se pkt. 4.8). Ligesom døsighed indtræder dette sædvanligvis i løbet af den

indledende periode med dosistitrering. Det kan øge risikoen for faldulykker, især hos den

ældre del af populationen. Derfor skal patienterne rådes til at udøve forsigtighed, indtil de

kender medicinens potentielle virkning.

Quetiapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom,

cerebrovaskulær sygdom eller andre tilstande, hvor patienten er disponeret for

hypotension. Hvis der opstår ortostatisk hypotension, bør dosisreduktion eller en mere

gradvis titrering overvejes, især hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom.

Søvnapnøsyndrom

Der er rapporteret om søvnapnøsyndrom hos patienter i behandling med quetiapin.

Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidig får

centralnervesystemdepressiva og som tidligere har haft eller har risiko for søvnapnø, f.eks.

overvægtige patienter eller mandlige patienter.

Krampeanfald

I kontrollerede kliniske forsøg sås ingen forskel i hyppigheden af krampeanfald hos

patienter behandlet med quetiapin eller placebo.

Der foreligger ingen data vedrørende incidensen af krampeanfald hos patienter med

krampeforstyrrelser i anamnesen. Som det gælder for andre antipsykotiske stoffer, bør

42923_spc.doc

Side 5 af 24

forsigtighed udvises ved behandling af patienter, som tidligere har oplevet krampeanfald

(se pkt. 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom er blevet sat i forbindelse med antipsykotisk behandling,

inklusiv quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske tegn er bl.a. hypertermi, bevidsthedsændring,

muskelstivhed, autonome forstyrrelser og forhøjet kreatininfosfokinase. I sådanne tilfælde

bør behandlingen med quetiapin ophøre, og passende medicinsk behandling påbegyndes.

Alvorlig neutropeni og agranulocytose

I kliniske studier med quetiapin er det set alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 10

/l). De

fleste alvorlige neutropenitilfælde er sket inden for et par måneder efter quetiapin-

behandlingen er startet.

Der var tilsyneladende ingen dosissammenhæng. Erfaringer opnået efter markedsføring

viser, at nogle tilfælde var fatale. Mulige risikofaktorer for neutropeni er eksisterende lavt

antal hvide blodlegemer (WBC) og tidligere medicininduceret neutropeni. Nogle tilfælde

forekom imidlertid hos patienter uden eksisterende risikofaktorer. Quetiapin skal seponeres

hos patienter med neutrofiltal <1,0 x 10

/l. Patienterne skal observeres for tegn og

symptomer på infektion, og neutrofiltallene skal følges (indtil de overstiger 1,5 x 10

/l) (se

pkt. 5.1).

Neutropeni bør overvejes hos patienter med infektion eller feber, især ved fravær af

tydelige prædisponerende faktorer, og bør behandles klinisk hensigtsmæssigt.

Patienter skal informeres om omgående at indberette tegn/symptomer på agranulocytose

eller infektion (f.eks. feber, svaghed, letargi eller ondt i halsen) på et hvilket som helst

tidspunkt under behandlingen med Quetiapin ”1A Farma”. Hos sådanne patienter skal der

omgående foretages tælling af hvide blodlegemer og absolut neutrofiltælling, især hvis der

ikke er disponerende faktorer.

Antikolinerg (muskarin) virkning

Norquetiapin, som er en aktiv metabolit for quetiapin, har moderat til stærk affinitet til

flere undertyper af muskarinreceptorer. Dette bidrager til, at bivirkninger viser

antikolinerge virkninger ved anvendelse af quetiapin i de anbefalede doser ved samtidig

anvendelse med anden medicin, der har antikolinerg virkning, og i tilfælde af

overdosering.

Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der får medicin med antikolinerg

(muskarin) virkning. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter med

nuværende eller tidligere urinretention, klinisk signifikant prostatahypertrofi,

tarmobstruktion eller beslægtede lidelser, øget intraokulært tryk eller snævervinklet

glaukom (se pkt. 4.5, 4.8, 5.1 og 4.9).

Interaktioner

Se desuden pkt. 4.5.

Samtidig brug af quetiapin og en stærk leverenzyminducer, som f.eks. carbamazepin eller

phenytoin, medfører et betydeligt fald i plasmakoncentrationen af quetiapin, hvilket kan

påvirke effekten af quetiapin. Hos patienter, som er i behandling med en leverenzym-

inducer, bør initiering af quetiapin behandling kun ske, såfremt lægen vurderer, at

fordelene ved quetiapin overstiger risiciene ved at stoppe behandlingen med

leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren

42923_spc.doc

Side 6 af 24

sker gradvist og, hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks.

natriumvalproat).

Vægt

Der er blevet rapporteret om vægtøgning hos patienter, som er blevet behandlet med

quetiapin, og patienterne bør derfor monitoreres og behandles klinisk hensigtsmæssigt i

overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling (se pkt. 4.8

og 5.1).

Hyperglykæmi

Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om hyperglykæmi og/eller udvikling eller

forværring af diabetes, sommetider i forbindelse med ketoacidose eller koma, herunder

nogle letale tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde blev der rapporteret om en forudgående

vægtøgning, hvilket kan være en prædisponerende faktor. Passende klinisk monitorering i

overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling anbefales.

Patienter, der behandles med antipsykotisk medicin, herunder quetiapin, bør observeres for

tegn og symptomer på hyperglykæmi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse),

og patienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for diabetes mellitus bør monitoreres

regelmæssigt for dårligere glukosekontrol. Vægten skal monitoreres regelmæssigt.

Lipider

I kliniske forsøg med quetiapin er der set stigninger i niveauet af triglycerider, LDL-

kolesterol og totalkolesterol samt fald i niveauet af HDL-kolesterol (se pkt. 4.8).

Lipidændringer skal håndteres på passende klinisk vis.

QT-forlængelse

Quetiapin blev i kliniske forsøg og ved anvendelse i henhold til produktresuméet ikke

forbundet med vedvarende forlængelse af absolutte QT-intervaller. Efter markedsføring er

der rapporteret om QT-forlængelse ved terapeutiske doser af quetiapin (se pkt. 4.9) og ved

overdosering (se pkt. 4.9). Som med ethvert andet antipsykotisk middel skal der udvises

forsigtighed, når quetiapin ordineres hos patienter med kardiovaskulær sygdom eller

familiær disponering for QT-forlængelse. Forsigtighed bør også udvises, når quetiapin

enten ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet, eller

samtidig med neuroleptika, specielt hos ældre, til patienter med medfødt langt QT

syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokalæmi eller hypomagnesæmi (se pkt.

4.5).

Kardiomyopati og myokarditis

Der er rapporteret om kardiomyopati og myokarditis i kliniske studier og efter

markedsføringen. Der er dog ikke fastlagt nogen kausal sammenhæng med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin skal revurderes hos patienter med mistænkt kardiomyopati

eller myokarditis.

Seponering

Der er beskrevet akutte seponeringssymptomer såsom søvnløshed, kvalme, hovedpine,

diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet efter pludseligt ophør med quetiapin.

Gradvis seponering over en periode på mindst 1 til 2 uger anbefales (se pkt. 4.8).

Forkert brug og misbrug

Der er rapporteret om tilfælde af forkert brug og misbrug. Der skal udvises forsigtighed,

når quetiapin ordineres til patienter med alkohol- eller narkotikamisbrug i anamnesen.

42923_spc.doc

Side 7 af 24

Ældre patienter med demensrelateret psykose

Quetiapin er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose.

For nogle atypiske antipsykotika er der i randomiserede, placebokontrollerede forsøg set en

ca. 3-dobbelt øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demenspopulationen.

Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke udelukkes at der er en øget

risiko for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for slagtilfælde.

I en metaanalyse af atypiske antipsykotika er det blevet rapporteret, at ældre patienter med

demensrelateret psykose er i øget risiko for at dø sammenlignet med placebo.

Mortalitetshyppigheden hos quetiapinbehandlede patienter i to 10 ugers

placebokontrollerede quetiapin forsøg i samme patientpopulation (n=710;

gennemsnitsalder: 83 år, interval: 56-99 år) 5,5 % mod 3,2 % i placebogruppen.

Patienterne i disse forsøg døde af en række forskellige årsager, som var i henhold til det

forventede i denne population.

Dysfagi

Der er rapporteret om dysfagi med quetiapin (se pkt. 4.8). Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Forstoppelse og intestinal obstruktion

Forstoppelse udgør en risikofaktor for intestinal obstruktion. Forstoppelse og intestinal

obstruktion er set med quetiapin (se pkt. 4.8). Disse omfatter fatale rapporter hos patienter

med en højere risiko for intestinal obstruktion, der også omfatter dem, der samtidig er i

behandling med flere lægemidler, som nedsætter den intestinale motilitet og /eller de, der

ikke rapporterede symptomer på forstoppelse. Patienter med intestinal obstruktion/ileus

skal monitoreres tæt og have øjeblikkelig behandling.

Venøs tromboemboli

Tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling

med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede

risikofaktorer for VTE. Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og

under behandling med Quetiapin ”1A Farma”, og der bør tages forebyggende

forholdsregler.

Pancreatitis

Der er rapporteret om pancreatitis i kliniske forsøg og efter markedsføring. Mange

patienter blandt tilfældene efter markedsføring havde faktorer, som er kendt for at være

forbundet med pancreatitis, f.eks. højt niveau af triglycerider (se pkt. 4.4), galdesten og

alkoholforbrug, selvom ikke alle tilfælde var påvirket af risikofaktorer.

Yderligere information

Der er begrænsede data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til

behandling af akutte moderate til svære maniske episoder, men ikke desto mindre var

kombinationsbehandlingen veltolereret (se pkt. 4.8 og 5.1). Data viste en additiv effekt ved

uge 3.

42923_spc.doc

Side 8 af 24

Lactose

Quetiapin ”1A Farma” filmovertrukne tabletter indeholder lactose. Dette lægemiddel bør

ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose-/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da quetiapin primært virker på centralnervesystemet, bør quetiapin anvendes med

forsigtighed, når det kombineres med andre centralt virkende lægemidler og alkohol.

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, som samtidig får anden medicin

med antikolinerg (muskarin) virkning (se pkt. 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 er det primære enzym ved cytochrom P450 medieret

metabolisme af quetiapin. I et interaktionsforsøg hos raske forsøgspersoner medførte

samtidig administrering af quetiapin (25 mg) og ketoconazol (CYP 3A4 inhibitor) en

faktor 5 til 8 stigning i quetiapins AUC. På baggrund heraf er samtidig brug af quetiapin og

CYP 3A4 inhibitorer kontraindiceret. Det anbefales ligeledes ikke at indtage

grapefrugtjuice, når man er i behandling med quetiapin.

I et multidosis-forsøg til bestemmelse af quetiapins farmakokinetik når det administreres

hhv. før og samtidig med carbamazepin (en kendt leverenzyminducer), gav samtidig

behandling med carbamazepin en signifikant øget quetiapinclearance. Denne øgede

clearance reducerede den systemiske eksponering af quetiapin (målt som AUC) til

gennemsnitligt 13 % af eksponeringen ved quetiapin administreret alene, selvom en større

effekt blev observeret hos nogle patienter. Som en konsekvens af denne interaktion, kan

lavere plasmakoncentrationer forekomme, hvilket kan påvirke effekten af quetiapin.

Samtidig indgift af quetiapin og phenytoin (en anden mikrosomal enzyminducer) medførte

en mærkbar stigning i clearancen af quetiapin på ca. 450 %. Hos patienter, som er i

behandling med en leverenzyminducer, bør initiering af behandling kun ske, såfremt lægen

vurderer, at fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med

leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren

sker gradvist og, hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks.

natriumvalproat) (se pkt. 4.4).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antidepressive midler imipramin (en kendt CYP2D6 inhibitor) eller

fluoxetin (en kendt CYP3A4- og CYP2D6-inhibitor).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant efter samtidig administration af de

antipsykotiske stoffer risperidon eller haloperidol. Samtidig indgift af quetiapin og

thioridazin medførte forøget clearance af quetiapin på omkring 70 %.

Quetiapins farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af cimetidin.

Lithiums farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af quetiapin.

I et 6-ugers randomiseret studie af lithium og quetiapin i depotformulering kontra placebo

og quetiapin i depotformulering hos voksne patienter med akut mani blev der set en højere

forekomst af ekstrapyramidale hændelser (særligt tremor), døsighed og vægtøgning i den

gruppe, der fik tilføjet lithium, end i den gruppe, der fik tilføjet placebo (se pkt. 5.1).

42923_spc.doc

Side 9 af 24

Ved samtidig administrering af natriumvalproat og quetiapin sås ingen klinisk relevant

ændring af farmakokinetikken. I et retrospektivt studie af børn og unge, der fik valproat,

quetiapin eller begge dele, blev der set en højere incidens af leukopeni og neutropeni i

kombinationsgruppen end i monoterapigrupperne.

Formelle interaktionsforsøg med almindeligt anvendte kardiovaskulære præparater er ikke

udført.

Der bør udvises forsigtighed, når quetiapin anvendes samtidig med lægemidler, som er

kendt for at medføre elektrolyt-ubalance eller øge QT-intervallet.

Der er blevet indberettet falsk-positive resultater i forbindelse med enzym-immunanalyser

af methadon og tricykliske antidepressiva hos patienter, som har taget quetiapin. Det

anbefales, at man screener tvivlsomme immunanalyseresultater med en passende

kromatografisk metode.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Virkningerne af quetiapin på menneskers fertilitet er ikke blevet vurderet. Virkninger

relateret til forhøjede prolaktinniveauer er set hos rotter, selvom disse ikke er direkte

relevante for mennesker (se pkt. 5.3).

Graviditet

Første trimester

De begrænsede offentliggjorte data fra anvendelse af quetiapin til gravide kvinder (mellem

300 og 1.000 graviditetsudfald), herunder individuelle rapporter og visse

observationsstudier, antyder ingen øget risiko for misdannelser som følge af behandling.

Der kan dog ikke drages nogen endelig konklusion på baggrund af de tilgængelige data.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Derfor må quetiapin kun

bruges under graviditet, hvis fordelene opvejer de potentielle risici.

Tredje trimester

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive quetiapin) under tredje

trimester af graviditeten, har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale

og/eller abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har

været rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens,

respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres

omhyggeligt.

Amning

Baseret på meget begrænsede mængder af data fra publicerede rapporter om udskillelse af

quetiapin i human mælk synes udskillelsen af quetiapin i terapeutiske doser at være

inkonsistent. På grund af manglende solide data må det besluttes at enten amningen eller

behandlingen med quetiapin skal ophøre under hensyntagen til fordelen ved amning for

barnet og fordelen for kvinden ved behandlingen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

42923_spc.doc

Side 10 af 24

Da effekten primært ses i centralnervesystemet, kan quetiapin påvirke aktiviteter, der

nødvendiggør mental bevågenhed. Derfor bør patienter advares mod at køre bil eller

betjene maskiner, indtil den enkeltes påvirkelighed er kendt.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indrapporterede bivirkninger ved quetiapin (

10%) er somnolens,

svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, seponeringssymptomer, stigninger i

serumtriglyceridniveauerne, stigninger i totalt kolesterol (primært LDL-kolesterol), fald i

HDL-kolesterol, vægtøgning, nedsat hæmoglobin og ekstrapyramidale symptomer.

Tabuleret liste over bivirkninger

Forekomsten af bivirkninger i forbindelse med quetiapin-behandling er gengivet nedenfor

(tabel 1) i tabelformat som anbefalet af Council for International Organizations of Medical

Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling

Bivirkningshyppigheden er inddelt som følger:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Bivirkninger ifølge systemorganklasser og hyppighed

MedDRA

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat hæmoglobin

Almindelig

Leukopeni

1,28

, nedsat neutrofiltal, forhøjede eosinofiler

Ikke

almindelig

Neutropeni

, trombocytopeni, anæmi, nedsat antal

trombocytter

Sjælden

Agranulocytose

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Overfølsomhed (inklusive allergiske hudreaktioner)

Meget

sjælden

Anafylaktisk reaktion

Det endokrine system

Almindelig

Hyperprolaktinæmi

, fald i totalt T4

, fald i frit T4

, fald

i totalt T3

, stigning i TSH

Ikke

almindelig

Fald i frit T3

, hypotyreoidisme

Meget

sjælden

Uhensigtsmæssig produktion af antidiuretisk hormon

Metabolisme og ernæring

Meget

almindelig

Stigning i serumtriglycerider

10,30

, Stigning i totalkolesterol

(primært LDL- kolesterol)

11,30

Fald i HDL- kolesterol

17,30

Vægtstigning

8,30

Almindelig

Øget appetit, blodglucosestigning til hyperglykæmisk

niveau

6,30

Ikke

almindelig

Hyponatriæmi

, diabetes mellitus

1, 5

, forværring af

eksisterende diabetes

42923_spc.doc

Side 11 af 24

Sjælden

Metabolisk syndrom

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Usædvanlige drømme og mareridt. Selvmordstanker og

selvmordsadfærd

Sjælden

Søvngængeri og relaterede reaktioner, såsom at tale i

søvne og søvnrelaterede spiseforstyrrelser

Nervesystemet

Meget

almindelig

Svimmelhed

4, 16

, døsighed

2, 16

, hovedpine,

ekstrapyramidale symptomer

1, 21

Almindelig

Dysartri

Ikke

almindelig

Krampeanfald

, restless legs-syndrom, tardiv dyskinesi

1, 5

synkope

4, 16

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Hjerte

Almindelig

Takykardi

, palpitationer

Ikke

almindelig

forlængelse

1, 12, 18

, bradykardi

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ortostatisk hypotension

4, 16

Sjælden

Venøs tromboemboli

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Ikke

almindelig

Rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Mundtørhed

Almindelig

Forstoppelse, dyspepsi, opkastning

Ikke

almindelig

Dysfagi

Sjælden

Pancreatitis

, intestinal obstruktion/ileus

Lever og galdeveje

Almindelig

Stigning i serumalanina minotransferaser (ALAT)

stigning i gamma-GT- niveauer

Ikke

almindelig

Stigning i serumaspartataminotransferaser (ASAT)

Sjælden

Gulsot

, hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget

sjælden

Angioødem

, Stevens-Johnsons syndrom

Ikke kendt

Toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget

sjælden

Rhabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke

almindelig

Urinretention

Graviditet, puerperium og

perinatale periode

Ikke kendt

Seponeringssyndrom hos nyfødte

Det reproduktive system og

mammae

Ikke

almindelig

Seksuel dysfunktion

Sjælden

Priapisme, galaktoré, brysthævelse,

menstruationsforstyrrelser

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Seponeringssymptomer (abstinenser)

Almindelig

Let asteni, perifert ødem, irritabilitet, pyreksi

Sjælden

Malignt neuroleptikasyndrom

, hypotermi

Undersøgelser

Sjælden

Stigning i blodkreatinfosfokinase

Se pkt. 4.4.

Somnolens kan forekomme – oftest i de første 2 uger af behandlingen. Det ophører normalt ved fortsat

administration af quetiapin.

Asymptomatiske stigninger (skift fra normalt niveau til >3 x ULN på et hvilket som helst tidspunkt) i

niveauerne af serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-GT-niveauet er observeret hos nogle

patienter i quetiapinbehandling. Stigningerne var normalt reversible ved fortsat quetiapinbehandling.

42923_spc.doc

Side 12 af 24

Som det gælder for andre antipsykotika med

blokerende adrenerg aktivitet kan quetiapin specielt i

den indledende dosistitreringsperiode inducere ortostatisk hypotension forbundet med svimmelhed,

takykardi, og hos nogle patienter besvimelse (se pkt. 4.4).

Udregning af bivirkningsfrekvens stammer udelukkende fra postmarketing data.

Mindst ét tilfælde af fastende blodglucose ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) eller ikke fastende blodglucose

≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

Det var kun i de kliniske forsøg med bipolar depression, at der sås en øgning i forekomsten af dysfagi

med quetiapin versus placebo.

Baseret på >7 % øgning i kropsvægt fra baseline. Forekommer hovedsagelig i de første uger af

behandlingen hos voksne.

I akutte placebokontrollerede monoterapiforsøg, hvor seponeringssymptomer blev evalueret, blev

følgende seponeringssymptomer hyppigst observeret: søvnløshed, kvalme, hovedpine, diarré,

opkastning, svimmelhed og irritabilitet. Hyppigheden faldt signifikant 1 uge efter seponering.

(10)

Mindst ét tilfælde af triglycerider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (patienter≥18 år) eller ≥150 mg/dl

(≥1,694 mmol/l) (patienter <18 år).

(11)

Mindst ét tilfælde af kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥200 mg/dl

(≥5,172 mmol/l) (patienter <18 år). Det er meget almindeligt, at der ses en stigning i LDL-kolesterol

på ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Gennemsnitsændringen blandt patienter med denne stigning var 41,7

mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12)

Se tekst nedenfor.

(13)

Mindst ét tilfælde af blodplader ≤100 x 10

(14)

Er baseret på bivirkningsrapporter fra kliniske forsøg vedrørende forhøjet blod kreatinfosfokinase,

som ikke var relateret til malignt neuroleptikasyndrom.

(15)

Prolaktinniveauer (patienter >18 år): > 20

l (> 869,56 pmol/l) hankøn: > 30

l (>1304,34 pmol/l)

hunkøn ved ethvert tidspunkt.

(16)

Kan medføre fald.

(17)

HDL-kolesterol:

40 mg/dl (≥1,025 mmol/l) hankøn;

50 mg/dl (≥1,282 mmol/l) hunkøn ved ethvert

tidspunkt.

(18)

Hyppigheden af patienter med et QTc-skift fra

450 msek. til ≥450 msek. med en stigning på ≥30

msek. I placebokontrollerede quetiapinforsøg var gennemsnitsændringen og hyppigheden af patienter,

som har et skift til et klinisk signifikant niveau ens mellem quetiapin og placebo.

(19)

Skift fra >132 mmol/l til ≤132 mmol/l ved mindst ét tilfælde.

(20)

Der er rapporteret om tilfælde af selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandling med

quetiapin eller kort efter behandlingsophør (se pkt. 4.4 og 5.1).

(21)

Se pkt. 5.1.

(22)

I alle forsøg inklusive åbne forlængelser opstod der fald i niveauet af hæmoglobin til ≤13 g/dl (8,07

mmol/l) hos mænd og ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos kvinder ved mindst én lejlighed hos 11 % af de

patienter, der fik quetiapin. Hos disse patienter var det gennemsnitlige maksimale fald i

hæmoglobinniveauet på et vilkårligt tidspunkt 1,50 g/dl.

(23)

Disse rapporter optrådte ofte i forbindelse med takykardi, svimmelhed, ortostatisk hypotension

og/eller underliggende hjerte-/luftvejssygdom.

(24)

Baseret på skift fra normal baselineværdi til potentielt klinisk vigtig værdi på et vilkårligt tidspunkt

efter opstilling af baseline i alle forsøg. Skift i niveauet af total-T

, frit T

, total-T

og frit T

defineret som <0,8 x LLN (pmol/l), og skift i niveauet af TSH er >5 mIE/l på et vilkårligt tidspunkt.

(25)

Baseret på øget opkastningsfrekvens hos ældre patienter (≥65 år).

(26)

Baseret på ændring i neutrofiler fra ≥1,5 x 10

/l ved baseline til <0,5 x 10

/l når som helst under

behandlingen og baseret på patienter med alvorlig neutropeni (<0,5 x 10

/l) og infektion under alle

kliniske forsøg med quetipin (se pkt. 4.4).

(27)

Baseret på skift fra normal baselineværdi til potentielt klinisk vigtig værdi på et vilkårligt tidspunkt

efter opstilling af baseline i alle forsøg. Skift i eosinofiltallet er defineret som >1 x 10

celler/l på et

vilkårligt tidspunkt.

(28)

Baseret på skift fra normal baselineværdi til potentielt klinisk vigtig værdi på et vilkårligt tidspunkt

efter opstilling af baseline i alle forsøg. Skift i leukocyttallet er defineret som ≤3 x 10

celler/l på et

vilkårligt tidspunkt.

(29)

Baseret på rapporter om hændelser med metabolisk syndrom fra alle kliniske forsøg med quetiapin.

(30)

Hos nogle patienter blev der i kliniske studier observeret en forværring af mere end én af de

metaboliske faktorer vedrørende vægt, blodglucoseniveau og lipidniveau (se pkt. 4.4).

(31)

Se pkt. 4.6.

(32)

Kan forekomme ved eller lige efter starten af behandlingen og kan være forbundet med hypotension

og/eller synkope. Hyppighed er baseret på bivirkningsrapporter om bradykardi og relaterede

hændelser fra alle kliniske forsøg med quetiapin.

42923_spc.doc

Side 13 af 24

Ved anvendelse af neuroleptika er der rapporteret om QT-forlængelse, ventrikulær arytmi,

pludselig uforklarlig død, hjertestop og torsades de pointes, disse betragtes som

klasseeffekter.

Pædiatrisk population

Der bør forventes de samme bivirkninger, som er beskrevet ovenfor for voksne, hos børn og

unge. De bivirkninger, der indtræder med større hyppighed hos børn og unge patienter

(10-17 år) end hos voksenpopulationen, eller bivirkninger, som ikke er blevet identificeret hos

voksenpopulationen, er nævnt i nedenstående tabel (tabel 2).

Tabel 2: Quetiapinbehandling hos børn og unge. Bivirkninger, der forekommer med en

højere frekvens end hos voksne, eller som ikke er identificeret hos den voksne population

Følgende bivirkningsfrekvenser anvendes til vurdering af bivirkninger:

Meget almindelig:

(1/10)

Almindelig:

(1/100 til <1/10)

Ikke almindelig:

(1/1.000 til <1/100)

Sjælden:

(1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden:

(<1/10.000)

Ikke kendt:

Kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Bivirkninger ifølge systemorganklasser og hyppighed

MedDRA

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Det endokrine system

Meget almindelig

Stigning i prolaktin

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Øget appetit

Nervesystemet

Meget almindelig

Ekstrapyramidale symptomer

3, 4

Almindelig

Synkope

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Blodtryksstigning

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Irritabilitet

Prolaktinniveauer (patienter <18 år): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) hankøn; >26 ug/l (>1130,428 pmol/l)

hunkøn ved ethvert tidspunkt. Mindre end 1 % af patienterne havde en stigning til et prolaktinniveau på

>100 ug/l.

Baseret på ændringer over klinisk signifikante tærskler (tilpasset fra National Institutes of Healths

kriterier) eller stigninger på >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for diastolisk blodtryk ved ethvert

tidspunkt i to akutte (3-6 uger) placebokontrollerede forsøg med børn og unge.

Bemærk: Hyppigheden svarer til det, der kan observeres hos voksne. Dog kan irritabilitet være

forbundet med andre kliniske konsekvenser hos børn og unge sammenlignet med voksne.

Se pkt. 5.1.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

42923_spc.doc

Side 14 af 24

4.9

Overdosering

Symptomer

Generelt skyldtes de indberettede tegn og symptomer en forstærkning af de kendte

farmakologiske virkninger af det aktive stof, dvs. døsighed og sedation, takykardi,

hypotension og antikolinerg virkning.

Overdosering kan medføre QT-forlængelse, krampeanfald, status epilipticus,

rhabdomyolyse, åndedrætsdepression, urinretention, konfusion, delirium og/eller agitation,

koma og død. Der kan være en øget risiko for overdosering hos patienter med kendt

alvorlig kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.4.

Ortostatisk hypotension).

Behandling

Der er ingen specifik modgift mod quetiapin. I tilfælde af svære symptomer bør det

overvejes, om der er tale om indtagelse af flere slags medicin. Intensiv behandling

anbefales, deriblandt sikring og vedligeholdelse af åbne luftveje, sikring af tilstrækkelig

ilttilførsel og ventilation, samt overvågning og understøttelse af det kardiovaskulære

system.

Baseret på publiceret litteratur kan patienter med delerium og agitation samt et tydeligt

antikolinergt syndrom behandles med 1-2 mg physostigmin under kontinuerligt EKG

monitorering. Dette anbefales ikke som standardbehandling på grund af en potentiel

negativ virkning af physostigmin på hjertets ledningsevne. Physostigmin kan anvendes,

hvis der ikke er nogen EKG afvigelser. Brug ikke physostigmin i tilfælde af dysarytmier,

alle former for hjerteblok eller QRS-udvidelser.

Selvom hæmning af absorption ved overdosis ikke er undersøgt, kan ventrikeltømning

være indiceret ved alvorlig forgiftning og bør så vidt muligt udføres inden for en time efter

indtagelsen. Administration af aktivt kul bør overvejes.

I tilfælde af overdosering af quetiapin skal refraktær hypotension behandles med passende

tiltag, f.eks. intravenøse væsker og/eller sympatomimetiske midler.

Adrenalin og dopamin bør undgås, da betastimulering kan forværre hypotension i

forbindelse med quetiapininduceret alfablokade.

Tæt medicinsk overvågning og monitorering bør fortsætte, indtil patienten kommer sig.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AH 04. Antipsykotika.

42923_spc.doc

Side 15 af 24

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane

plasmametabolit, norquetiapin, indvirker på en bred vifte af neurotransmitter-receptorer.

Quetiapin og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5HT

) receptorer og for dopamin

- og D

-receptorer i hjernen. Det er denne kombination af receptor-antagonisme med en

højere selektivitet over for 5HT

-receptorer

i forhold til D

-receptorer, som menes at

medvirke til de kliniske antipsykotiske egenskaber og den lave tilbøjelighed til få

ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) ved quetiapin sammenlignet med typiske

antipsykotika. Quetiapin og norquetiapin har ikke nogen væsentlig affinitet til

benzodiazepin-receptorer, men høj affinitet for histamin-og adrenerge alfa1-receptorer,

moderat affinitet til adrenerge alpha2-receptorer. Quetiapin har også lav eller ingen

affinitet til muskarinreceptorer, mens norquetiapin har moderat til høj affinitet til adskillige

muskarinreceptorer, hvilket kan forklare den antikolinerge (muskarine) virkning.

Norquetiapins hæmning af NET og delvise agonistvirkning på 5HT1A-stederne kan

medvirke til quetiapins terapeutiske virkning som et antidepressivum.

Farmakodynamisk virkning

Quetiapin er aktiv i tests for antipsykotisk aktivitet så som i betingede undvigereaktioner

(conditioned avoidance). Det blokerer også virkningen af dopamin-agonister, enten målt

adfærdsmæssigt eller elektrofysiologisk og forhøjer dopamins metabolit-koncentrationer,

et neurokemisk udtryk for D

-receptorblokering.

I prækliniske tests, hvor der undersøges for EPS-tilbøjeligheden, adskiller quetiapin sig fra

de typiske antipsykotiske lægemidler og har en atypisk profil. Ved kronisk administrering

forårsager quetiapin ikke supersensitivitet over for dopamin D

-receptorer. Quetiapin

forårsager kun svag katalepsi ved effektive dopamin D

-receptorblokerende doser.

Quetiapin udviser ved kronisk administrering selektivitet for det limbiske system, idet der

forekommer en depolariserende blokade af de mesolimbiske, men ikke af de nigrostriatale

dopamin-holdige neuroner. Quetiapin udviser efter akut og kronisk indgift minimal

tilbøjelighed til dystoni hos haloperidol-følsomme Cebus-aber eller Cebus-aber, der ikke

tidligere er testet med quetiapin (se pkt. 4.8).

Klinisk virkning

Skizofreni

I tre placebokontrollerede kliniske forsøg hos patienter med skizofreni, hvor der blev

anvendt variable doser af quetiapin, var der ingen forskel mellem quetiapin- og

placebogruppen i forekomsten af ekstrapyramidale symptomer eller samtidig brug af

antikolinergika. I et placebokontrolleret forsøg, hvor faste doser af quetiapin i intervallet

75 til 750 mg om dagen blev evalueret, var der ingen tegn på en stigning i forekomsten af

ekstrapyramidale symptomer eller samtidig anvendelse af antikolinergika.

Langtidseffekten af quetiapin med hurtig frigivelse til forebyggelse af tilbagefald af

skizofreni er ikke blevet bekræftet i blindede kliniske forsøg. I åbne forsøg hos patienter

med skizofreni var quetiapin effektivt til opretholdelse af den kliniske forbedring under

vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der udviste respons på initialbehandlingen,

hvilket tyder på en vis langtidseffekt.

42923_spc.doc

Side 16 af 24

Bipolar affektiv sindslidelse

I fire placebokontrollerede kliniske forsøg med evaluering af doser af quetiapin på op til

800 mg om dagen til behandling af moderate til svære maniske episoder, to med

monoterapi og to med kombinationsterapi sammen med lithium eller divalproex, var der

ingen forskel mellem quetiapin- og placebogruppen i forekomsten af ekstrapyramidale

symptomer eller samtidig anvendelse af antikolinergika.

Ved behandling af moderate til svære maniske episoder havde quetiapin en bedre effekt

end placebo i forbindelse med reduktion af maniske symptomer efter 3 og 12 uger i to

monoterapiforsøg. Der foreligger ingen data fra langtidsforsøg til påvisning af quetiapins

effekt, hvad angår forebyggelse af efterfølgende maniske eller depressive episoder. Der

foreligger begrænsede data om quetiapin i kombination med divalproex eller lithium ved

akutte moderate til svære maniske episoder efter tre og seks uger.

Kombinationsbehandlingen var dog veltolereret. Dataene viste en additiv effekt efter 3

uger. Et andet forsøg viste ikke en additiv effekt efter 6 uger.

Den gennemsnitlige mediandosis quetiapin i den sidste uge var ca. 600 mg om dagen hos

respondenter, og ca. 85 % af respondenterne lå i dosisintervallet 400 til 800 mg om dagen.

I fire kliniske forsøg med en varighed på otte uger hos patienter med moderate til svære

depressive episoder i forbindelse med bipolar affektiv sindslidelse af type I eller II var

doser på 300 mg og 600 mg quetiapin med hurtig frigivelse signifikant bedre end placebo

med hensyn til de relevante effektmål: den gennemsnitlige forbedring af MADRS og

responsen, der er defineret som en forbedring på mindst 50 % i den totale MADRS-score i

forhold til baseline. Der var ingen forskel på effektens omfang hos de patienter, der fik

300 mg quetiapin med hurtig frigivelse, og de, der fik en dosis på 600 mg.

I fortsættelsesfasen i to af disse studier blev det påvist, at langvarig behandling af patienter,

der responderede på 300 mg eller 600 mg quetiapin med hurtig frigivelse, var

virkningsfuld sammenlignet med placebobehandling med hensyn til depressive

symptomer, men ikke med hensyn til maniske symptomer.

I to studier af forebyggelse af recidiv, hvor quetiapin blev vurderet i kombination med

stemningsstabiliserende midler hos patienter med maniske, depressive eller blandede

episoder, var kombinationen med quetiapin bedre end monoterapi med

stemningsstabiliserende midler med hensyn til at øge tiden til recidiv af en hvilken som

helst stemningsepisode (mani, blandingstilstand eller depression). Quetiapin blev

administreret to gange daglig i en samlet dosis på 400 mg til 800 mg i kombination med

lithium eller valproat.

I et 6-ugers randomiseret studie af lithium og quetiapin i depotformulering kontra placebo

og quetiapin i depotformulering hos voksne patienter med akut mani var der en forskel på

2,8 point i den gennemsnitlige forbedring i YMRS mellem den gruppe, der fik tilføjet

lithium, og den gruppe, der fik tilføjet placebo, og en forskel på 11 % i procentdelen (79 %

i gruppen, der fik tilføjet lithium, kontra 68 % i gruppen, der fik tilføjet placebo) af

respondenter (defineret som 50 % forbedring i YMRS i forhold til baseline).

I et langtidsforsøg (op til 2 års behandling) hvor man evaluerede forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder hos patienter med maniske, depressive eller blandede

stemningsepisoder var quetiapin bedre end placebo til at øge tiden til tilbagevendende

42923_spc.doc

Side 17 af 24

sygdomsepisoder for enhver stemningshændelse (manisk, blandet eller depressiv) hos

patienter med bipolar I lidelse. Antallet af patienter med en stemningshændelse var

henholdsvis 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,5 %) i placebogruppen og 95

(26,1 %) i de lithiumbehandlede grupper. Hvis man sammenligner fortsat behandling med

quetiapin med skift til lithium hos patienter, som har responderet på quetiapin, så indikerer

resultaterne, at et skift til lithiumbehandling ikke ser ud til at være forbundet med en øget

tid til en tilbagevendende stemningshændelse.

Kliniske forsøg har påvist, at quetiapin er effektivt til behandling af skizofreni og mani, når

det administreres to gange daglig, selvom quetiapin har en farmakokinetisk halveringstid

på ca. 7 timer. Dette understøttes yderligere af data fra et positronemissionstomografistudie

(PET), hvor det blev klarlagt, at 5HT2- og D2-receptorokkupans opretholdes i op til 12

timer ved brug af quetiapin. Sikkerheden ved og effekten af doser på over 800 mg om

dagen er ikke undersøgt.

Klinisk sikkerhed

I kortvarige placebokontrollerede kliniske forsøg vedrørende skizofreni og bipolar mani

var den samlede incidens af ekstrapyramidale symptomer af samme størrelsesorden som

ved placebo (skizofreni: 7,8 % med quetiapin og 8,0 % med placebo; bipolar mani: 11,2 %

med quetiapin og 11,4 % med placebo). Der blev set højere incidens af ekstrapyramidale

symptomer hos de patienter, der blev behandlet med quetiapin, end hos de patienter, der

blev behandlet med placebo, i kortvarige placebokontrollerede forsøg vedrørende major

depressive disorder (MDD) og bipolar depression. I kortvarige placebokontrollerede forsøg

vedrørende bipolar depression var den samlede incidens af ekstrapyramidale symptomer

8,9 % med quetiapin i forhold til 3,8 % med placebo. I kortvarige placebokontrollerede

kliniske monoterapiforsøg vedrørende MDD var den samlede incidens af ekstrapyramidale

symptomer 5,4 % med quetiapin i depotformulering i forhold til 3,2 % med placebo. I et

kortvarigt placebokontrolleret monoterapiforsøg hos ældre patienter med MDD var den

samlede incidens af ekstrapyramidale symptomer 9,0 % med quetiapin i depotformulering i

forhold til 2,3 % med placebo. Både ved bipolar depression og MDD oversteg incidensen

af de individuelle bivirkninger (f.eks. akathisi, ekstrapyramidale forstyrrelser, tremor,

dyskinesi, dystoni, rastløshed, ufrivillige muskelsammentrækninger, psykomotorisk

hyperaktivitet og muskelstivhed) ikke 4 % i nogen af behandlingsgrupperne.

I kortvarige (af 3 til 8 ugers varighed) placebokontrollerede forsøg med faste doser (50

mg/dag til 800 mg/dag) varierede den gennemsnitlige vægtøgning hos de patienter, der

blev behandlet med quetiapin, fra 0,8 kg ved den daglige dosis på 50 mg til 1,4 kg ved den

daglige dosis på 600 mg (med lavere øgning ved den daglige dosis på 800 mg). Til

sammenligning var øgningen 0,2 kg hos de patienter, der fik placebo. Procentdelen af

quetiapinbehandlede patienter, hvis legemsvægt steg med ≥ 7 %, varierede fra 5,3 % ved

den daglige dosis på 50 mg til 15,5 % ved den daglige dosis på 400 mg (med lavere

vægtøgning ved de daglige doser på 600 og 800) sammenlignet med 3,7 % for de patienter,

der fik placebo.

Et 6-ugers randomiseret studie af lithium og quetiapin i depotformulering kontra placebo

og quetiapin i depotformulering hos voksne patienter med akut mani viste, at

kombinationen af quetiapin i depotformulering og lithium medfører flere bivirkninger (63

% kontra 48 % ved kombinationen af quetiapin i depotformulering og placebo).

Sikkerhedsresultaterne viste en højere forekomst af ekstrapyramidale symptomer, der blev

indberettet hos 16,8 % af patienterne i den gruppe, der fik tilføjet lithium, og hos 6,6 % af

patienterne i den gruppe, der fik tilføjet placebo. Størstedelen af disse bivirkninger bestod

42923_spc.doc

Side 18 af 24

af tremor, der blev indberettet hos 15,6 % af patienterne i den gruppe, der fik tilføjet

lithium, og hos 4,9 % i den gruppe, der fik tilføjet placebo. Forekomsten af døsighed var

højere i den gruppe, der fik quetiapin i depotformulering med tilføjelse af lithium (12,7 %),

end i den gruppe, der fik quetiapin i depotformulering med tilføjelse af placebo (5,5 %).

Der var desuden en højere procentdel af patienter med vægtøgning (8 %) ved

behandlingens afslutning blandt patienterne i den gruppe, der fik tilføjet lithium (≥ 7 %),

end i den gruppe, der fik tilføjet placebo (4,7 %).

I længerevarende forsøg vedrørende forebyggelse af recidiv var der en åben periode

(varierende fra 4 til 36 uger), hvor patienterne blev behandlet med quetiapin, som blev

efterfulgt af en randomiseret seponeringsperiode, hvor patienterne blev randomiseret til

quetiapin eller placebo. Hos de patienter, der blev randomiseret til quetiapin, var den

gennemsnitlige vægtøgning i den åbne periode 2,56 kg. Efter 48 uger i den randomiserede

periode var den gennemsnitlige vægtøgning 3,22 kg i forhold til baseline i den åbne

periode. Hos de patienter, der blev randomiseret til placebo, var den gennemsnitlige

vægtøgning i den åbne periode 2,39 kg. Efter 48 uger i den randomiserede periode var den

gennemsnitlige vægtøgning 0,89 kg i forhold til baseline i den åbne periode.

I placebokontrollerede studier af ældre patienter med demensrelateret psykose var

incidensen af cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100 patientår ikke højere hos de patienter,

der blev behandlet med quetiapin, end hos de patienter, der fik placebo.

I alle kortvarige placebokontrollerede monoterapiforsøg hos patienter med et neutrofiltal

på ≥1,5 x 10

/l ved baseline var incidensen af mindst ét tilfælde af skift til et neutrofiltal på

<1,5 x 10

/l hos patienter, der blev behandlet med quetiapin, 1,9 % sammenlignet med

1,3 % hos de patienter, som fik placebo. Incidensen af skift til >0,5-<1,0 x 10

/l var den

samme (0,2 %) hos de patienter, der blev behandlet med quetiapin, og de patienter, der fik

placebo. I alle kliniske forsøg (åbne, placebokontrollerede forsøg med aktiv komparator)

hos patienter med et neutrofiltal på ≥1,5 x 10

/l ved baseline var incidensen af mindst ét

tilfælde af skift til et neutrofiltal på <1,5 x 10

/l 2,9 % og til <0,5 x 10

/l 0,21 % hos de

patienter, der blev behandlet med quetiapin.

Behandling med quetiapin var forbundet med dosisrelaterede fald i niveauerne af

thyreoideahormoner. Incidenserne af skift i niveauet af TSH var 3,2 % med quetiapin i

forhold til 2,7 % med placebo. Incidensen af reciprokke potentielt klinisk signifikante skift

i niveauet af både T

eller T

og TSH i disse forsøg var sjældne, og de observerede

ændringer i thyreoideahormonniveauerne var ikke forbundet med klinisk symptomatisk

hypothyroidisme. Faldet i totalt og frit T

var størst i de første 6 uger af behandlingen med

quetiapin, og der var intet yderligere fald ved længerevarende behandling. I ca. 2/3 af alle

tilfælde var seponering af behandlingen med quetiapin forbundet med en ophævelse af

effekterne på totalt og frit T

, uafhængigt af behandlingens varighed.

Katarakt/linseuklarheder

I et klinisk forsøg til vurdering af det kataraktogene potentiale af quetiapin (200-800

mg/dag) i forhold til risperidon (2-8 mg/dag) hos patienter med skizofreni eller

skizoaffektive forstyrrelser var procentdelen af patienter med en øget grad af linseuklarhed

ikke højere med quetiapin (4 %) end med risperidon (10 %) hos patienter, der var blevet

eksponeret i mindst 21 måneder.

42923_spc.doc

Side 19 af 24

Pædiatrisk population

Klinisk virkning

Effekt og sikkerhed af quetiapin blev undersøgt i et 3-ugers placebokontrolleret forsøg

vedrørende behandling af mani (n=284 patienter fra USA i alderen 10-17). Ca. 45 % af

patientpopulationen havde desuden fået stillet diagnosen ADHD. Endvidere blev der udført

et 6-ugers placebokontrolleret forsøg vedrørende behandling af skizofreni (n=222 patienter

i alderen 13-17). I begge forsøg blev patienter med kendt manglende respons på quetiapin

ekskluderet. Behandlingen med quetiapin blev begyndt med 50 mg/dag og blev på dag

2 øget til 100 mg/dag; derefter blev dosis titreret til en måldosis (mani 400-600 mg/dag;

skizofreni 400-800 mg/dag) i trin på 100 mg/dag givet to eller tre gange daglig.

I maniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændringen fra baseline i YMRS totalscore

(aktiv minus placebo) -5,21 for quetiapin 400 mg/dag og -6,56 for quetiapin 600 mg/dag.

Responsrater (YMRS forbedring ≥50 %) var 64 % for quetiapin 400 mg/dag, 58 % for

600 mg/dag og 37 % i placebogruppen.

I skizofreniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændring fra baseline i PANSS

totalscore (aktiv minus placebo) -8,16 for quetiapin 400 mg/dag og -9,29 for quetiapin

800 mg/dag. I hverken lavdosis- (400 mg/dag) eller højdosisregimet (800 mg/dag) var

quetiapin bedre end placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der fik respons,

defineret som ≥30 % reduktion fra baseline i PANSS totalscore. Både ved mani og

skizofreni resulterede højere doser i numerisk lavere responsrater.

I et tredje kortvarigt placebokontrolleret monoterapiforsøg med quetiapin i

depotformulering hos børn og unge patienter (10-17 år) med bipolar depression blev der

ikke påvist nogen virkning.

Der foreligger ingen data om vedligeholdelse af effekt eller forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder i denne aldersgruppe.

Klinisk sikkerhed

I de ovenfor beskrevne kortvarige pædiatriske forsøg med quetiapin var forekomsterne af

EPS i den aktive arm kontra placeboarmen 12,9 % kontra 5,3 % i skizofreniforsøget, 3,6 %

kontra 1,1 % i forsøget med bipolar mani og 1,1 % kontra 0 % i forsøget med bipolar

depression. Forekomsterne af vægtøgning ≥ 7 % i forhold til legemsvægten ved baseline i

den aktive arm kontra placebo var 17 % kontra 2,5 % i forsøgene med skizofreni og

bipolar mani og 13,7 % kontra 6,8 % i forsøget med bipolar depression. Forekomsterne af

selvmordsrelaterede hændelser i den aktive arm kontra placebo var 1,4 % kontra 1,3 % i

skizofreniforsøget, 1,0 % kontra 0 % i forsøget med bipolar mani og 1,1 % kontra 0 % i

forsøget med bipolar depression. I en studieforlængelse med opfølgning efter behandlingen

i forsøget med bipolar depression var der yderligere to selvmordsrelaterede hændelser hos

to patienter, hvoraf den ene patient fik quetiapin på tidspunktet for hændelsen.

Langsigtet sikkerhed

En 26-ugers open-label-forlængelse af de akutte forsøg (n=380 patienter) med quetiapin

med en fleksibel dosis på 400-800 mg/dag gav yderligere sikkerhedsdata. Stigninger i

blodtryk blev rapporteret hos børn og unge, og øget appetit, ekstrapyramidale symptomer

og forhøjet serumprolaktin blev rapporteret med større hyppighed hos børn og unge end

hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Hvad angår vægtøgning, blev der efter justering

42923_spc.doc

Side 20 af 24

for normal vækst over længere tid anvendt en stigning på mindst 0,5 standardafvigelse fra

baseline i Body Mass Index (BMI) som kriterium for en klinisk signifikant ændring; 18,3

% af de patienter, der blev behandlet med quetiapin i mindst 26 uger, opfyldte dette

kriterium.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Quetiapin absorberes godt og metaboliseres i udstrakt grad efter oral administration.

Biotilgængeligheden af quetiapin påvirkes ikke signifikant af samtidig fødeindtagelse. De

maksimale molære koncentrationer af den aktive metabolit norquetiapin ved steady state er

35 % af dem, der er set for quetiapin.

Farmakokinetikken af quetiapin og norquetiapin er lineær inden for det godkendte

doseringsinterval.

Fordeling

Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hvor umetaboliseret quetiapin udgør

mindre end 5 % af uomdannet lægemiddelrelateret stof i urinen eller fæces efter indgift af

radioaktivt mærket quetiapin. Det er påvist i in vitro-undersøgelser, at CYP3A4 er det

enzym, der primært er ansvarligt for cytochrom P450-medieret metabolisering af quetiapin.

Norquetiapin dannes og elimineres primært via CYP3A4.

Cirka 73 % af radioaktiviteten udskilles i urinen og 21 % i fæces.

Quetiapin og flere af stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svage inhibitorer af

aktiviteten af humant cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 in vitro. In vitro CYP

inhibering ses dog kun ved koncentrationer, ca. 5-50 gange højere end de, der ses ved et

doseringsinterval hos mennesker på 300-800 mg/dag. På basis af disse in vitro resultater, er

det usandsynligt, at samtidig indgift af quetiapin og anden medicin, vil resultere i klinisk

signifikant lægemiddelinhibering af cytochrom P450-medieret metabolisering af det andet

stof. Fra dyreforsøg forekommer det, at quetiapin kan inducere cytochrom P450-enzymer. I

et specifikt interaktionsforsøg hos psykotiske patienter sås dog ingen stigning i cytochrom

P450-aktiviteten efter administration af quetiapin.

Elimination

Eliminationshalveringstiderne af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12

timer. Den gennemsnitlige molære dosisfraktion af frit quetiapin og den aktive humane

plasmametabolit norquetiapin er <5 % udskilt i urinen.

Særlige populationer

Køn

Der er ingen forskel mellem mænd og kvinder, hvad angår kinetikken af quetiapin.

Ældre

Den gennemsnitlige clearance af quetiapin hos ældre er ca. 30-50 % lavere end hos voksne

mellem 18 og 65 år.

42923_spc.doc

Side 21 af 24

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den gennemsnitlige plasmaclearance af quetiapin reduceres med ca. 25 % hos personer

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på under 30 ml/min./1,73 m

), men de

individuelle clearanceværdier ligger inden for området for personer med normal

nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den gennemsnitlige plasmaclearance af quetiapin falder med ca. 25 % hos personer med

eksisterende nedsat leverfunktion (stabil alkoholcirrose). Da quetiapin i udtalt grad

metaboliseres i leveren, forventes der højere plasmaniveauer i populationen med nedsat

leverfunktion. Det kan være nødvendigt at foretage dosisjusteringer hos denne

patientgruppe (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data blev undersøgt hos 9 børn i alderen 10-12 år og 12 unge, som var

på steady-state-behandling med 400 mg quetiapin to gange daglig. Ved steady-state

lignede de dosisnormaliserede plasmaniveauer af moderstoffet, quetiapin, hos børn og

unge (10-17 år) generelt voksnes, selvom C

hos børn var i den højere ende af det

område, som blev observeret hos voksne. AUC og C

for den aktive metabolit,

norquetiapin, var højere, ca. hhv. 62 % og 49 % hos børn (10-12 år) og hhv. 28 % og 14 %

hos unge (13-17 år) sammenlignet med voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der sås ingen evidens for genotoksicitet i en serie af in vitro og in vivo

genotoksicitetsstudier. Hos laboratoriedyr sås i klinisk relevante eksponeringsniveauer

følgende afvigelser, som indtil videre ikke er bekræftet i længerevarende klinisk forskning:

Der er set pigmentaflejringer i skjoldbruskkirtlen hos rotter. Der er observeret hypertrofi af

skjoldbruskkirtlens follikelceller, en nedsættelse af T

plasmaniveauet, et fald i

hæmoglobinkoncentrationen samt et fald i antallet af røde og hvide blodlegemer hos

cynomolgus-aber og linseuklarheder og katarakt hos hunde (se pkt. 5.1 vedrørende

katarakt/linseuklarheder).

I et embryoføtal toksicitetsstudie hos kaniner var den føtale incidens af carpal/tarsal

bøjning øget. Denne virkning forekom i tilfælde af tydelige maternelle påvirkninger, som

f.eks. reduceret vægtøgning. Disse påvirkninger var tydelige ved maternelle

ekspositionsniveauer, der svarede til eller var lidt højere end niveauerne hos mennesker

ved maksimal terapeutisk dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt.

I et fertilitetsstudie hos rotter så man marginal reduktion i fertilitet hos hanrotter og

pseudodrægtighed, langvarige perioder med diestrus, øget precoital interval og nedsat

drægtighedsrate. Disse virkninger er relateret til forhøjet prolaktinniveauer og ikke direkte

relevant for mennesker på grund af artsforskelle i den hormonelle reproduktionskontrol.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Calciumhydrogenphosphatdihydrat

42923_spc.doc

Side 22 af 24

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Povidon (K 29/32)

Kolloid silica

Natriumstivelsesglycolat, type A

Tabletovertræk

Hypromellose

Lactosemonohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Rødt jernoxid (E172)

Gult jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC-/COC-/PVDC-/aluminiumblister

4 år.

PVC/COC/PVDC/perforeret enkeltdosis aluminiumblister

4 år.

HDPE-flaske med PP-skruelåg

4 år.

Efter første åbning: 6 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

25 mg

PVC-/COC-/PVDC-/aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 6, 10, 14, 20, 30, 50, 60, 90, 100 og 120 stk.

PVC/COC/PVDC/perforeret enkeltdosis aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 100 x 1 stk.

HDPE-flaske med PP-skruelåg

Pakningsstørrelser: 50, 60, 100 og 500 stk.

50 mg

PVC-/COC-/PVDC-/aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 6, 10, 14, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 og 240 stk.

42923_spc.doc

Side 23 af 24

PVC/COC/PVDC/perforeret enkeltdosis aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 100 x 1 stk.

HDPE-flaske med PP-skruelåg

Pakningsstørrelser: 50, 60, 100, 120, 180, 240 og 500 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

1A Farma A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

42922

50 mg:

42923

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. september 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. september 2016

42923_spc.doc

Side 24 af 24

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

14-11-2017

Plegridy (Biogen Idec Limited)

Plegridy (Biogen Idec Limited)

Plegridy (Active substance: peginterferon beta-1a) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2017)7618 of Tue, 14 Nov 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10275/201701

Europe -DG Health and Food Safety

5-10-2017

Beromun (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Beromun (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017) 6778 of Thu, 05 Oct 2017

Europe -DG Health and Food Safety

25-8-2017

EU/3/17/1905 (Archivel Farma S.L.)

EU/3/17/1905 (Archivel Farma S.L.)

EU/3/17/1905 (Active substance: Purified pasteurised and freeze-dried cell-wall fragments from Mycobacterium tuberculosis strain RUTI) - Orphan designation - Commission Decision (2017)5914 of Fri, 25 Aug 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/098/17

Europe -DG Health and Food Safety