Quentiax
Primær information
- Handelsnavn:
- Quentiax 300 mg filmovertrukne tabletter
- Aktiv bestanddel:
- QUETIAPIN FUMARAT
- Tilgængelig fra:
- KRKA d.d. Novo mesto
- ATC-kode:
- N05AH04
- INN (International Name):
- QUETIAPIN FUMARAT
- Dosering:
- 300 mg
- Lægemiddelform:
- filmovertrukne tabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 50541
- Sidste ændring:
- 22-02-2018
Produktresumé
17. februar 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Quentiax, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
28308
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Quentiax
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg, 100 mg, 200 mg eller 300 mg quetiapin
(som quetiapinhemifumarat).
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:
25 mg
100 mg
200 mg
300 mg
Lactosemonohydrat
4,50 mg
18 mg
36 mg
54 mg
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
25 mg tabletterne er runde (5 mm i diameter), lyserøde filmovertrukne tabletter med skrå
kanter.
100 mg tabletterne er runde (9 mm i diameter), gul-brune filmovertrukne tabletter.
200 mg tabletterne er runde (11 mm i diameter), hvide filmovertrukne tabletter.
300 mg tabletterne er kapselformede (18 mm lange, 8 mm bredde), hvide filmovertrukne
tabletter.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Quentiax er indiceret til:
behandling af skizofreni
behandling af bipolar lidelse:
til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse,
til behandling af major depressive episoder inden for bipolare lidelser
50541_spc.docx
Side 1 af 23
til forebyggelse af tilbagevenden af maniske eller depressive episoder hos
patienter med bipolar lidelse, som tidligere har responderet på quetiapin-
behandling.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Der er forskellig dosering for hver indikation. Det er derfor vigtigt, at patienterne får klare
oplysninger om den korrekte dosis ved deres sygdom.
Voksne:
Til behandling af skizofreni
Til behandling af skizofreni bør Quentiax tages to gange daglig. Den totale daglige dosis
de første 4 dage af behandlingen er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og
300 mg (dag 4). Fra dag 4 og frem skal dosis titreres til det normale effektive
doseringsniveau mellem 300 - 450 mg/dag. Afhængigt af det kliniske respons og
tolerabiliteten hos den enkelte patient kan dosis justeres i intervallet fra 150 – 750 mg/dag.
Til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse
Til behandling af maniske episoder i forbindelse med bipolær lidelse, bør Quentiax tages to
gange daglig. Den totale daglige dosis de første 4 dage er 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2),
300 mg (dag 3) og 400 mg (dag 4).
Yderligere dosisjusteringer op til 800 mg/dag på dag 6 bør ske trinvist med maksimalt
200 mg daglig.
Afhængigt af den enkelte patients kliniske respons og tolerabilitet kan dosis justeres i
intervallet 200 til 800 mg/dag. Normal effektive dosis er i intervallet 400 til 800 mg/dag.
Til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse
Quentiax bør tages én gang daglig ved sengetid. Den totale daglige dosis de første fire dage
af behandlingen er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4). Den
anbefalede dosis er 300 mg daglig. I kliniske studier sås der ingen yderligere fordel i
600 mg-gruppen i forhold til 300 mg-gruppen (se pkt. 5.1). Enkelte patienter kan have
gavn af en dosis på 600 mg. Doser højere end 300 mg bør initieres af læger med erfaring i
behandling af bipolar lidelse.
Kliniske studier har indikeret, at ved mistanke om toleransudvikling hos enkelte patienter
kan en reduktion af dosis til minimum 200 mg overvejes.
Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder inden for bipolar lidelse
Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder ved maniske, depressive eller
blandede episoder inden for bipolar lidelse bør de patienter, som har responderet på
quetiapin ved akut behandling af bipolar lidelse fortsætte behandlingen ved samme dosis.
Dosis kan, afhængigt af det kliniske respons og tolerabiliteten hos den enkelte patient,
justeres inden for doseringsintervallet mellem 300 mg og 800 mg/dag givet 2 gange daglig.
Det er vigtigt, at der anvendes laveste effektive dosis til vedligeholdelses-behandling.
Ældre
Quentiax bør, som andre antipsykotika anvendes med forsigtighed hos ældre, især i den
indledende doseringsperiode. Afhængig af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte
patient, kan dosistitreringsperioden være længere og den daglige terapeutiske dosis lavere
50541_spc.docx
Side 2 af 23
end hos yngre patienter. Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance var reduceret med 30
%-50 % hos ældre, sammenlignet med yngre patienter.
Sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter over 65 år med depressive episoder
inden for bipolar lidelse.
Pædiatrisk population
Quentiax anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data
til støtte for brugen i denne aldersgruppe De forhåndenværende beviser fra placebo-
kontrollerede kliniske studier er anført i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.
Nedsat nyrefunktion
Justering af dosis er ikke nødvendigt hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Nedsat leverfunktion
Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Derfor bør Quentiax, især i den
indledende doseringsperiode, anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt
leverfunktionsnedsættelse. Patienter med kendt nedsat leverfunktion bør starte med
25 mg/dag. Dosis bør, afhængig af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient,
øges trinvist med 25 – 50 mg/dag indtil effektiv dosis er opnået.
Administration
Quentiax kan tages med eller uden samtidig fødeindtagelse.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
angivet i pkt. 6.1.
Samtidig administration af CYP3A4-inhibitorer, såsom hiv-proteaseinhibitorer,
svampemidler af azoltypen, erythromycin, clarithromycin og nefazodon er kontraindiceret
(se også pkt. 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Da Quentiax har flere indikationer, skal der tages højde for sikkerhedsprofilen under
hensyntagen til den enkelt patientens diagnose og den administrerede dosis.
Pædiatrisk population
Quetiapin anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data
til støtte for brugen i denne aldersgruppe. Kliniske studier med quetiapin har vist, at ud
over den kendte sikkerhedsprofil identificeret hos voksne (se pkt. 4.8) indtrådte visse
bivirkninger med større hyppighed hos børn og unge sammenlignet med voksne (øget
appetit, forhøjet serumprolaktin, opkastning, rhinitis og synkope), eller der kan være
forskellige implikationer for børn og unge (ekstrapyramidale symptomer og irritabilitet Der
blev identificeret én bivirkning, som ikke tidligere er set i studier med voksne (forhøjet
blodtryk). Ændringer i thyroidea funktionstest er også blevet observeret hos børn og unge.
Endvidere er langsigtede sikkerhedskonsekvenser af quetiapinbehandlingen på vækst og
modning ikke blevet undersøgt ud over 26 uger. Langsigtede konsekvenser for kognitiv og
adfærdsmæssig udvikling kendes ikke.
I placebo-kontrollerede kliniske studier med børn og unge patienter er quetiapin blevet
forbundet med en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet
50541_spc.docx
Side 3 af 23
med placebo hos patienter behandlet for skizofrenibipolar mani og bipolar depression (se
pkt. 4.8).
Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring:
Depression ved bipolar lidelse er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker,
selvdestruktiv adfærd og selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Risikoen varer ved,
indtil der forekommer signifikant remission. Da det ikke er sikkert, at der sker en
forbedring i de første få til flere uger af behandlingen, bør patienterne monitoreres tæt
indtil bedring. Det er generel klinisk erfaring, at selvmords-risikoen kan stige i
restitutionens tidlige stadier.
Desuden bør læger overveje den potentielle risiko for selvmordsrelaterede hændelser efter
pludselig ophør af behandling med quetiapin, som følge af de kendte risikofaktorer for den
behandlede sygdom.
Andre psykiske lidelser, for hvilke der ordineres quetiapin, er også forbundet med en øget
risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Derudover kan disse lidelser være komorbide
ved depressive episoder. De samme forholdsregler, som der tages ved behandling af
patienter med depressive episoder, bør derfor tages ved behandling af patienter med andre
psykiske lidelser.
Patienter med selvmordsrelaterede hændelser i anamnesen og patienter med hyppige
selvmordstanker inden behandlingsstart har en højere risiko for suicidale tanker eller
selvmordsforsøg, og disse patienter skal derfor monitoreres grundigt, under behandlingen.
En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske studier med antidepressiva hos voksne
patienter med psykiske lidelser viste en øget risiko for selvmordsadfærd ved antidepressiva
sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.
Tæt supervision af patienterne, og især af patienter i højrisikogruppe, skal ledsage den
medicinske behandling, specielt ved behandlingsstart og efter dosisjustering. Patienter
(eller patienternes plejere) skal underrettes om nødvendigheden af at monitorere en hvilken
som helst forværring i patienternes kliniske tilstand, selvmordsadfærd eller -tanker og
usædvanlige ændringer i adfærd og om straks at søge læge, hvis symptomerne optræder.
I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med patienter med depressive episoder
inden for bipolar lidelse sås en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser hos unge,
voksne patienter (under 25 år), som blev behandlet med quetiapin sammenlignet med dem,
som fik placebo (3,0 % versus 0 %).
Metabolisk risiko
På baggrund af den observerede risiko for forværring af patientens metaboliske profil,
herunder ændringer i vægt, blodglucose (se hyperglykæmi) og lipider, der blev set i
kliniske studier, skal de metaboliske parametre vurderes ved behandlingsstart, og der skal
regelmæssigt kontrolleres for ændringer i disse parametre under behandlingen. Forværring
af disse parametre skal håndteres i henhold til normal klinisk praksis (se også pkt. 4.8).
Ekstrapyramidale symptomer
I placebo-kontrollerede kliniske studier med voksne patienter var quetiapin forbundet med
en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos
patienter, som blev behandlet for depressive episoder inden for bipolar lidelse (se pkt. 4.8
og 5.1).
50541_spc.docx
Side 4 af 23
Anvendelse af quetiapin er blevet forbundet med udvikling af akatisi, som er karakteriseret
ved subjektivt ubehagelig eller generende rastløshed med behov for at bevæge sig hyppigt,
ledsaget af en manglende evne til at sidde eller stå stille. Sandsynligheden for, at dette
opstår, er størst inden for de første par uger af behandlingen. Hos patienter med disse
symptomer kan en forøgelse af dosis have en ugunstig virkning.
Tardiv dyskinesi
Hvis der udvises tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, bør det overvejes, om quetiapin
skal reduceres, eller behandlingen ophøre. Symptomer på tardiv dyskinesi kan forværres
eller endda opstå efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).
Døsighed og svimmelhed:
Quetiapinbehandling er blevet forbundet med døsighed og relaterede symptomer som f.eks.
sedation (se pkt. 4.8). I kliniske studier med patienter med bipolar depression indtrådte det
sædvanligvis inden for de første 3 dages behandling, og intensiteten var hovedsagelig let til
moderat. Patienter, som får døsighed i svær grad, kan have brug for hyppigere kontakt i
minimum 2 uger fra somnolens indtræder eller indtil symptomerne forbedres, og der kan
være behov for at overveje seponering.
Ortostatisk hypotension
Behandlingen med quetiapin har været forbundet med ortostatisk hypotension ledsaget af
svimmelhed (se pkt. 4.8). Ligesom døsighed indtræder dette sædvanligvis i løbet af den
indledende periode med dosistitrering. Det kan øge risikoen for faldulykker, især hos den
ældre del af populationen. Derfor skal patienterne rådes til at udøve forsigtighed, indtil de
kender medicinens potentielle virkning.
Quetiapin
bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom,
cerebrovaskulær sygdom eller andre tilstande, hvor patienten er disponeret for
hypotension.
Hvis der opstår ortostatisk hypotension, bør dosisreduktion eller en mere gradvis titrering
overvejes, især hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom.
Søvnapnøsyndrom
Der er rapporteret søvnapnøsyndrom hos patienter, der anvender quetiapin. For patienter,
der samtidig får andre CNS-suppresiva og, som tidligere har haft eller har risiko for at få
søvnapnø, f.eks. overvægtige eller mænd, skal quetiapin anvendes med forsigtighed.
Krampeanfald
I kontrollerede kliniske studier sås ingen forskel i hyppigheden af krampeanfald hos
patienter behandlet med quetiapin eller placebo. Der foreligger ingen data om hyppigheden
af krampeanfald hos patienter med krampelidelser i anamnesen. Som for andre
antipsykotika bør forsigtighed udvises ved behandling af patienter, som tidligere har
oplevet krampeanfald (se pkt. 4.8).
Malignt neuroleptikasyndrom
Malignt neuroleptikasyndrom er blevet sat i forbindelse med antipsykotisk behandling,
inklusiv quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske tegn er bl.a. hypertermi, bevidsthedsændring,
muskelstivhed, autonome forstyrrelser og forhøjet kreatininfosfokinase. I sådanne tilfælde
bør behandlingen med quetiapin ophøre, og passende medicinsk behandling påbegyndes.
50541_spc.docx
Side 5 af 23
Alvorlig neutropeni og agranulocytose
I kliniske studier med quetiapin er der set alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 10
/l). De
fleste alvorlige neutropenitilfælde er sket inden for et par måneder efter quetiapin-
behandlingen er startet. Der var tilsyneladende ingen dosissammenhæng. Erfaringer opnået
efter markedsføring viser, at nogle tilfælde var fatale. Mulige risikofaktorer for neutropeni
er et eksisterende lavt antal hvide blodlegemer (WBC) og tidligere medicininduceret
neutropeni. Nogle tilfælde forekom imidlertid hos patienter uden eksisterende
risikofaktorer. Quetiapin skal seponeres hos patienter med et neutrofiltal <1,0 x 10
Patienterne skal observeres med hensyn til tegn og symptomer på infektion og
neutrofiltallene skal følges (indtil de overstiger <1,5 x 10
/l), (se pkt. 5.1).
Neutropeni bør overvejes hos patienter med infektion eller feber, især ved fravær af
tydelige prædisponerende faktorer, og bør behandles klinisk hensigtsmæssigt.
Patienter skal informeres om omgående at indberette tegn/symptomer på agranulocytose
eller infektion (f.eks. feber, svaghed, letargi eller ondt i halsen) på et hvilket som helst
tidspunkt under behandlingen med Quentiax. Hos sådanne patienter skal der omgående
foretages tælling af hvide blodlegemer (WBC) og absolut neutrofiltælling (ANC), især hvis
der ikke er disponerende faktorer.
Anti-cholinerge (muskarine) virkninger:
Norquentiapin, en aktiv metabolit af quentiapin, har moderat til stærk affinitet over for
adskillige undertyper af muskarine receptorer. Det bidrager til ADR’s reflekterende anti-
cholinerge virkninger når quetiapin anvendes i de anbefalede doser, når det anvendes
sammen med andre lægemidler, der har anti-cholinerg effekt og i tilfælde af overdosis.
Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, som samtidig får medicin med anti-
cholinerge (muskarine) virkninger. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter,
som har eller tidligere har haft urinretention, klinisk signifikant prostatahypertrofi,
intestinal obstruktion eller relaterede tilstande, øget intraokulart tryk eller snævervinklet
glaukom (se pkt. 4.5, 4.8, 5.1 og 4.9).
Interaktioner
Se desuden pkt. 4.5.
Samtidig brug af quetiapin og en stærk leverenzyminducer, som f.eks. carbamazepin eller
phenytoin, medfører et betydeligt fald i plasmakoncentrationen af quetiapin, hvilket kan
påvirke effektenaf quetiapin.
Hos patienter, som er i behandling med en leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin
behandling kun ske, såfremt lægen vurderer, at fordelene ved quetiapin overstiger risici
ved at stoppe behandlingen med leverenzym-induceren. Det er vigtigt, at enhver ændring
af behandlingen med induceren sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en
non-inducer (f.eks. natriumvalproat).
Vægt
Det er blevet rapporteret vægtøgning hos patienter, som er blevet behandlet med quetiapin,
og patienterne bør derfor monitoreres og behandles klinisk hensigtsmæssigt i overens-
stemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling (se pkt. 4.8 og
5.1).
50541_spc.docx
Side 6 af 23
Hyperglykæmi
Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om hyperglykæmi og/eller udvikling eller
forværring af diabetes, sommetider i forbindelse med ketoacidose eller koma, herunder
nogle letale tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde blev der rapporteret om en forudgående
vægtøgning, hvilket kan være en prædisponerende faktor. Passende klinisk monitorering i
overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling anbefales.
Patienter, der behandles med antipsykotisk medicin, herunder quetiapin, bør observeres for
tegn og symptomer på hyperglykæmi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse),
og patienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for diabetes mellitus bør monitoreres
regelmæssigt for dårligere glucosekontrol. Vægten skal monitoreres regelmæssigt.
Lipider
I kliniske studier med quetiapin er der set stigninger i triglycerider, LDL - og
totalkolesterol, og fald i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Lipidændringer skal håndteres i
henhold til normal klinisk praksis.
QT forlængelse
Quetiapin blev i kliniske studier og ved anvendelse i henhold til produktresuméet ikke
forbundet med vedvarende forlængelse af absolutte QT-intervaller. Efter markedsføring er
der rapporteret QT-forlængelse for quetiapin ved de terapeutiske doser (se pkt. 4.8) og ved
overdosering (se pkt. 4.9). Som med ethvert andet antipsykotisk middel skal der udvises
forsigtighed, når quetiapin ordineres til patienter med kardiovaskulær sygdom eller
familiær disponering for QT-forlængelse. Forsigtighed bør også udvises, når quetiapin
ordineres enten sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet eller med
samtidig neuroleptika, specielt hos ældre, hos patienter med medfødt langt QT-syndrom,
hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi (se pkt. 4.5).
Kardiomyopati og myokarditis
Der er rapporteret om kardiomyopati og myokarditis i kliniske studier og efter
markedsføringen. Der er dog ikke fastlagt nogen kausal sammenhæng med quetiapin.
Behandlingen med quetiapin skal revurderes hos patienter med mistænkt kardiomyopati
eller myokarditis.
Seponering
Der er beskrevet akutte seponeringssymptomer såsom søvnløshed, kvalme, hovedpine,
diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet efter pludseligt ophør med quetiapin.
Gradvis seponering over en periode på mindst 1 til 2 uger anbefales (se pkt. 4.8).
Ældre med demensrelateret psykose
Quetiapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose.
For nogle atypiske antipsykotika er der i randomiserede placebo-kontrollerede studier set
en ca. 3-dobbelt øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demens-populationen.
Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke udelukkes, at der er en øget
risiko for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Quetiapin bør anvendes med
forsigtighed hos patienter med risiko for slagtilfælde.
I en metaanalyse af atypiske antipsykotika er det blevet rapporteret, at ældre patienter med
demensrelateret psykose er i øget risiko for at dø sammenlignet med placebo.
50541_spc.docx
Side 7 af 23
I to 10-ugers placebo-kontrollerede quetiapinstudier var mortalitetshyppigheden hos
quetiapin-behandlede patienter i samme patientpopulation (n=710; gennemsnitsalder:
83 år, interval: 56-99 år) 5,5 % mod 3,2 % i placebo-gruppen. Patienterne i disse studier
døde af en række forskellige årsager, som var i henhold til det forventede i denne
population.
Dysfagi
Der er rapporteret dysfagi med quetiapin (se pkt. 4.8). Quetiapin bør anvendes med
forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.
Forstoppelse og intestinal obstruktion
Forstoppelse udgør en risikofaktor for intestinal obstruktion. Forstoppelse og intestinal
obstruktion er set med quetiapin (se pkt. 4.8). Der er rapporteret om dødelige tilfælde hos
patienter med en højere risiko for intestinal obstruktion, herunder patienter i samtidig
behandling med flere lægemidler, som nedsætter den intestinale motilitet og /eller
patienter, der ikke rapporterede symptomer på forstoppelse. Patienter med intestinal
obstruktion/ileus skal monitoreres tæt og have øjeblikkelig behandling.
Venøs tromboemboli (VTE)
Ved anvendelse af antipsykotiske lægemidler er der blevet rapporteret tilfælde af venøs
tromboemboli. Patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler udviser ofte
risikofaktorer for VTE, derfor skal alle risikofaktorer for VTE identificeres før og under
behandling med quetiapin og forebyggende foranstaltninger skal foretages.
Pankreatitis
Pankreatitis er blevet rapporteret ved kliniske studier og efter markedsføring. Selvom ikke
alle tilfældene var påvirket af disse risikofaktorer, havde mange af patienterne blandt de
indberettede tilfælde efter markedsføring faktorer, som vides at være forbundet med
pankreatitis, herunder forhøjede triglycerider (se pkt. 4.4), galdesten og alkoholindtagelse.
Yderligere information
Der er begrænsede data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til
behandling af moderate til svære maniske episoder, men ikke desto mindre var
kombinationsbehandlingen veltolereret (se pkt. 4.8 og 5.1). Data viste en additiv virkning
ved uge 3.
Misbrug
Der er blevet rapporteret tilfælde af misbrug. Det kan være nødvendigt at udvise
forsigtighed ved ordination af quetiapin til patienter med tidligere alkohol- eller
stofmisbrug.
Lactose
Quentiax indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (lapp lactase deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Da quetiapin primært virker på centralnervesystemet, bør quetiapin anvendes med
forsigtighed, når det kombineres med andre centralt virkende lægemidler og alkohol.
50541_spc.docx
Side 8 af 23
Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter, der får anden medicin med anti-
cholinerge (muskarine) virkninger (se pkt. 4.4).
CYP3A4 er det primære enzym ved CYP-medieret metabolisering af quetiapin. I et
interaktionsstudie hos raske forsøgspersoner medførte samtidig administrering af quetiapin
(25 mg) og ketoconazol (CYP3A4-inhibitor) en faktor 5 til 8 stigning i quetiapins AUC.
På baggrund heraf er samtidig brug af quetiapin og CYP3A4-inhibitorer kontraindiceret.
Det anbefales ligeledes ikke at tage grapefrugt juice, når man er i behandling med
quetiapin.
I et multidosis-studie til bestemmelse af quetiapins farmakokinetik, når det administreres
hhv. før og samtidig med carbamazepin (en kendt leverenzym-inducer), gav samtidig
behandling med carbamazepin en signifikant øget quetiapin-clearance. Denne øgede
clearance reducerede den systemiske eksponering af quetiapin (målt som AUC) til
gennemsnitlig 13 % af eksponeringen ved quetiapin alene, selvom en større effekt blev
observeret hos nogle patienter. Som en konsekvens af denne interaktion, kan lavere
plasmakoncentrationer forekomme, hvilket kan påvirke effekten af quetiapin. Samtidig
indgift af quetiapin og phenytoin (en anden mikrosomal enzyminducer) medførte en
mærkbar stigning i clearance af quetiapin på ca. 450 %. Hos patienter, som er i behandling
med en leverenzym-inducer, bør initiering af behandling kun ske, såfremt lægen vurderer,
at fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med leverenzym-
induceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren sker gradvist
og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks. natriumvalproat) (se pkt.
4.4).
Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig
administration af de antidepressive midler imipramin (en kendt CYP2D6-inhibitor) eller
fluoxetin (en kendt CYP3A4- og CYP2D6-inhibitor).
Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant efter samtidig administration af de
antipsykotiske stoffer risperidon eller haloperidol. Samtidig indgift af quetiapin og
thioridazin medførte forøget clearance af quetiapin på omkring 70 %.
Quetiapins farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administration af cimetidin.
Lithiums farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administration af quetiapin.
I et 6-ugers randomiseret studie med lithium og quetiapin depottabletter versus placebo og
quetiapin depottabletter hos voksne patienter med akut mani, blev der observeret en højere
forekomst af ekstrapyramidale relaterede hændelser (især tremor), døsighed og vægtøgning
hos gruppen med lithium som tillægsbehandling sammenlignet med gruppen med placebo
som tillægsbehandling (se pkt. 5.1).
Ved samtidig administration af natriumvalproat og quetiapin sås ingen klinisk relevant
ændring af farmakokinetikken. I et retrospektivt studie af børn og unge, som modtog
valproat, quetiapin eller begge, blev der observeret en højere forekomst af leukopeni og
neutropeni i kombinationsgruppen i forhold til i monoterapigrupperne.
Formelle interaktionsstudier med almindeligt anvendte kardiovaskulære lægemidler er ikke
udført.
50541_spc.docx
Side 9 af 23
Der bør udvises forsigtighed, når quetiapin anvendes samtidig med lægemidler, som er
kendt for at medføre elektrolytubalance eller øge QT-intervallet.
Der er blevet indberettet falsk-positive resultater i forbindelse med enzym-immunanalyser
af metadon og tricykliske antidepressiva hos patienter, som har taget quetiapin. Det
anbefales, at man screener tvivlsomme immunanalyseresultater med en passende
kromatografisk metode.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Quetiapins virkninger på fertiliteten hos mennesker er ikke blevet vurderet. Hos rotter blev
der set virkninger relateret til forhøjede prolaktinniveauer, men disse er ikke direkte
relevante for mennesker (se pkt. 5.3).
Graviditet
Første trimester
De begrænsede offentliggjorte data fra anvendelse af quetiapin til gravide kvinder (mellem
300 og 1.000 graviditetsudfald), herunder individuelle rapporter og visse observations-
studier, antyder ingen øget risiko for misdannelser som følge af behandling. Der kan dog
ikke drages nogen endelig konklusion på baggrund af de tilgængelige data. Dyrestudier har
påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Derfor må quetiapin kun bruges under
graviditet, hvis fordelene opvejer de potentielle risici.
Tredje trimester
Nyfødte, der er blevet udsat for antipsykotika, (herunder quetiapin) i løbet af graviditetens
tredje trimester har risiko for bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller
abstinenser af varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet indberettet
agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, åndedrætsbesvær og problemer med at
tage føde til sig. Nyfødte bør som følge heraf overvåges nøje.
Amning
Baseret på meget begrænsede data fra offentliggjorte rapporter om udskillelse af quetiapin
i human mælk er udskillelsen af quetiapin ved brug af terapeutiske doser tilsyneladende
inkonsistent. Grundet manglen på robuste data skal det besluttes, om amning eller
behandling med Quentiax skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for
barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Da effekten primært ses i centralnervesystemet, kan quetiapin påvirke aktiviteter, der
nødvendiggør mental bevågenhed. Derfor bør patienter advares mod at køre bil og betjene
maskiner, indtil den enkeltes påvirkelighed er kendt.
4.8
Bivirkninger
De hyppigst indrapporterede bivirkninger for quetiapin (
1/10 %) er døsighed,
svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, abstinenssymptomer (ved afbrydelse af behandling),
forhøjede serumtriglyceridniveauer, forhøjet total-kolesterol (hovedsagelig LDL-
kolesterol), fald i HDL-kolesterol, vægtøgning, nedsat hæmoglobin og ekstrapyramidale
symptomer.
50541_spc.docx
Side 10 af 23
Forekomsten af bivirkninger i forbindelse med quetiapin-behandling er gengivet nedenfor
(tabel 1) i tabelformat som anbefalet af Council for International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).
Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling
Bivirkningshyppighederne er inddelt som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig
(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),
meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Systemorganklasse
Bivirkning
Blod og lymfesystem
Meget almindelig:
Nedsat hæmoglobin
Almindelig:
Leukopeni
1,28
, nedsat neutrofiltal, stigning i antal eosinole
Ikke almindelig:
Trombocytopeni, anæmi, nedsat antal trombocytter
, neutropeni
Sjælden:
Agranulocytose
Immunsystemet
Ikke almindelig:
Overfølsomhed (herunder allergiske hudreaktioner)
Meget sjælden:
Anafylaktisk reaktion
Det endokrine system
Almindelig:
Hyperprolaktinæmi
, fald i total T
, fald i frit T
, fald i total T
stigning i TSH
Ikke almindelig:
Fald i frit T
, hypothyroidisme
Meget sjælden:
Uhensigtsmæssig antidiuretisk hormonsekretion (ADH)
Metabolisme og ernæring
Meget almindelig:
Stigning i serumtriglycerider
10,30
, stigning i total kolesterol (primært
LDL-kolesterol)
11,30
, fald i HDL-kolesterol
17, 30
, vægtstigning
8, 30
Almindelig:
Øget appetit, blodglucose øget til hyperglykæmi-niveau
, 6,30
Ikke almindelig:
Hyponatriæmi
, diabetes mellitus
, forværring af eksisterende
diabetes
Sjælden:
Metabolisk syndrom
Psykiske forstyrrelser
Almindelig:
Usædvanlige drømme og mareridt, selvmordstanker og
selvmordsadfærd
Sjælden:
Søvngængeri og relaterede reaktioner såsom tale i søvne og
søvnrelateret spiseforstyrrelse
Nervesystemet
Meget almindelig:
Svimmelhed
4,16
, hovedpine, døsighed
2,16
, ekstrapyramidale
symptomer
1, 21
Almindelig:
Dysartri
Ikke almindelig:
Kramper
, restless-legs syndrom, tardiv dyskinesi
, synkope
4,16
Hjerte
Almindelig:
Takykardi
, palpitationer
Ikke almindelig:
QT-forlængelse
1,12,18
, bradykardi
Øjne
Almindelig:
Sløret syn
Vaskulære sygdomme
Almindelig:
Ortostatisk hypotension
4,16
Sjælden
Venøs tromboemboli
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig:
Rhinitis, dyspnø
Mave-tarm-kanalen
50541_spc.docx
Side 11 af 23
Meget almindelig:
Mundtørhed
Almindelig:
Dyspepsi, obstipation, opkastning
Ikke almindelig:
Dysfagi
Sjælden:
Pankreatitis
, intestinal obstruktion/ileus
Lever- og galdeveje
Almindelig:
Stigning i serumalaninaminotransferaser (ALAT)
, stigning i gamma-
GT -niveauer
Ikke almindelig:
Stigning i serumaspartataminotransferaser (ASAT)
Sjælden:
Gulsot
, hepatitis
Hud og subkutane væv
Meget sjælden:
Angioødem
, Stevens-Johnsons syndrom
Ikke kendt:
Toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme
Knogler, led, muskler og bindevæv
Meget sjælden:
Rhabdomyolyse
Nyrer og urinveje
Ikke almindelig:
Urinretention
Graviditet, puerperium og den perinatale periode
Ikke kendt:
Seponeringssymptomer hos nyfødte
Det reproduktive system og mammae
Ikke almindelig:
Seksuel dysfunktion
Sjælden:
Priapisme, galaktoré, brysthævelse, menstruationsforstyrrelser
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Meget almindelig:
Seponeringssymptomer (abstinenser) symptomer
Almindelig:
Let asteni, perifert ødem, irritabilitet, pyreksi
Sjælden:
Malignt neuroleptikasyndrom
, hypotermi
Undersøgelser
Sjælden:
Stigning i blod kreatinfosfokinase
Se pkt. 4.4.
Døsighed kan forekomme – oftest i de første 2 uger af behandlingen og ophører normalt
ved fortsat administration af quetiapin.
Asymptomatiske stigninger (ændringer fra normal til > 3X ULN når som helst) i
serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-GT niveauer er observeret hos nogle
patienter i quetiapinbehandling. Stigningerne var normalt reversible ved fortsat
quetiapinbehandling.
Som for andre antipsykotika med α
blokerende adrenerg aktivitet kan quetiapin specielt i
den indledende dosistitreringsperiode inducere ortostatisk hypotension forbundet med
svimmelhed, takykardi, og hos nogle patienter besvimelse (se pkt. 4.4).
Udregning af bivirkningsfrekvens stammer udelukkende fra postmarketing data.
Mindst ét tilfælde af fastende blodglucose ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) eller ikke fastende
blodglucose ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).
Det var kun i de kliniske studier i bipolar depression, at der sås en øgning i forekomsten af
dysfagi med quetiapin versus placebo.
Baseret på >7 % øgning i kropsvægt fra baseline. Forekommer hovedsagelig i de første
uger af behandlingen hos voksne.
I akutte placebo-kontrollerede monoterapistudier, hvor seponeringssymptomer blev
evalueret, blev følgende seponeringssymptomer hyppigst observeret: Søvnløshed, kvalme,
hovedpine, diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet. Hyppigheden faldt signifikant 1
uge efter seponering.
(10)
Mindst ét tilfælde af triglycerider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (patienter≥18 år) eller ≥150
mg/dl (≥1,694 mmol/l) (patienter <18 år).
50541_spc.docx
Side 12 af 23
(11)
Mindst ét tilfælde af kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥200
mg/dl (≥5,172 mmol/l) (patienter <18 år). Det er meget almindeligt, at der ses en stigning i
LDL-kolesterol på ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Gennemsnitsændringen blandt patienter
med denne stigning var 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12)
Se tekst nedenfor.
(13)
Mindst ét tilfælde af blodplader ≤100 x 10
(14)
Er baseret på bivirkningsrapporter fra kliniske studier vedrørende forhøjet blod kreatin
phosphokinase, som ikke var relateret til malignt neuroleptikasyndrom.
(15)
Prolaktinniveauer (patienter >18 år): > 20 μl (> 869,56 pmol/l) hankøn: > 30 μl (>1304,34
pmol/l) hunkøn ved ethvert tidspunkt.
(16)
Kan medføre fald.
(17)
HDL-kolesterol: <40 mg/dl (≥1,025 mmol/l) hankøn; <50 mg/dl (≥1,282 mmol/l) hunkøn
ved ethvert tidspunkt.
(18)
Hyppigheden af patienter med et QTc skift fra <450 msek. til ≥450 msek. med en stigning
på ≥30 msek. I placebo-kontrollerede quetiapinstudier var gennemsnitsændringen og
hyppigheden af patienter, som har et skift til et klinisk signifikant niveau ens mellem
quetiapin og placebo.
(19)
Skift fra >132 mmol/l til ≤132 mmol/l ved mindst ét tilfælde.
(20)
Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandlingen
med quetiapin samt efter behandlingsophør (se pkt. 4.4 og 5.1).
(21)
Se pkt. 5.1
(22)
Nedsat hæmoglobin til ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos mænd, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos
kvinder ved mindst en lejlighed blev observeret hos 11 % of quetiapin-patienterne i alle
studier, herunder open-label-forlængelserne. Hos disse patienter var den gennemsnitlige
maksimale reduktion i hæmoglobin på et hvilket som helst tidspunkt -1,50 g/dl.
(23)
Disse indberetninger optrådte hyppigt sammen med takykardi, svimmelhed, ortostatisk
hypotension og/eller underliggende hjerte-/åndedrætssygdomme.
(24)
Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som
helst efter baseline i alle studier. Ændringer i total T
, fri T
, total T
og fri T
defineres
som <0,8 x LLN (pmol/l) og ændringer i TSH er > 5 mIU/l når som helst.
(25)
Baseret på en øget forekomst af opkastninger hos ældre patienter (≥65 år).
(26)
Baseret på ændring i neutrofiler fra ≥1,5 x 10
/l ved baseline til <0,5 x 10
/l når som helst
under behandlingen og baseret på patienter med alvorlig neutropeni (<0,5 x 10
/l) og
infektion under alle kliniske studier med quetiapin (se pkt. 4.4).
(27)
Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som
helst efter baseline i alle studier. Ændringer i eosinofiler defineres som >1x 10
celler/l når
som helst.
(28)
Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som
helst efter baseline i alle studier. Ændringer i WBC’er defineres som ≤3x10
celler/l når
som helst.
(29)
Baseret på rapporter om hændelser med metabolisk syndrom i alle studier med quetiapin.
(30)
I kliniske studier blev der observeret en forværring hos nogle patienter af mere end en af de
metaboliske faktorer, dvs. vægt blodglucose og lipider (se pkt. 4.4).
(31)
Se pkt. 4.6.
(32)
Kan forekomme ved eller omkring behandlingsstart og kan være forbundet med
hypotension og/eller synkope. Hyppigheden er baseret på bivirkningsrapporter om
bradykardi og relaterede hændelser i alle kliniske studier med quetiapin.
Ved anvendelse af neuroleptika er der rapporteret QT-forlængelse, ventrikulær arytmi,
pludselig uforklarlig død, hjertestop og torsades de pointes, og disse betragtes som
klasseeffekter.
50541_spc.docx
Side 13 af 23
Pædiatrisk population
De samme bivirkninger, som er beskrevet ovenfor for voksne, bør forventes hos børn og
unge. Følgende tabel opsummerer bivirkninger, som indtræder med større hyppighed hos
børn og unge patienter (i alderen 10-17 år) end hos voksenpopulationen, eller bivirkninger,
som ikke er blevet identificeret hos voksenpopulationen.
Tabel 2: Quetiapinbehandling hos børn og unge. Bivirkninger, der forekommer med
en højere frekvens end hos voksne, eller som ikke er identificeret hos den voksne
population
Bivirkningshyppigheden er inddelt som: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til
<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget
sjælden (<1/10.000).
Det endokrine system
Meget almindelig
Stigning i prolaktin
Metabolisme og ernæring
Meget almindelig
Øget appetit
Nervesystemet
Meget almindelig
Ekstrapyramidale symptomer
Almindelig
Synkope
Vaskulære sygdomme
Meget almindelig
Blodtryksstigning
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig
Rhinitis
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig
Opkastning
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelig
Irritabilitet
Prolaktinniveauer (patienter < 18 år): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) mænd; >26 µg/l
(>1130,428 pmol/l) kvinder ved ethvert tidspunkt. Mindre end 1 % af patienter havde
en stigning til et prolaktinniveau på >100 µg/l.
Baseret på ændringer over klinisk signifikante tærskler (tilpasset fra National Institutes
of Healths kriterier) eller stigninger på >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for
diastolisk blodtryk ved ethvert tidspunkt i to akutte (3-6 uger) placebo-kontrollerede
studier med børn og unge.
Bemærk: Hyppigheden svarer til den, der er set hos voksne, men kan være forbundet
med andre kliniske konsekvenser hos børn og unge sammenlignet med voksne.
Se pkt. 5.1.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
50541_spc.docx
Side 14 af 23
4.9
Overdosering
Symptomer
Generelt var de rapporterede tegn og symptomer resultatet af en forstærkning af det aktive
stofs kendte farmakologiske effekter dvs. søvnighed og sedation, takykardi, hypotension
og anti-cholinerge virkninger. Overdosering kan medføre QT-forlængelse, krampeanfald,
status epilipticus, rhabdomyolyse, åndedrætsdepression, urinretention, konfusion, delirium
og/eller agitation, koma og død. Der kan være en øget risiko for overdosering hos patienter
med kendt alvorlig kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.4. Ortostatisk hypotension).
Behandling af overdosering
Der er ingen specifikt modgift mod quetiapin. I tilfælde af svære symptomer bør det
overvejes, om der er tale om indtagelse af flere slags medicin. Intensiv behandling
anbefales, deriblandt sikring og vedligeholdelse af åbne luftveje, sikring af tilstrækkelig
ilttilførsel og ventilation, og overvågning og understøttelse af det kardiovaskulære system.
Baseret på publiceret litteratur kan patienter med delirium og agitation samt et tydeligt
antikolinergt syndrom behandles med 1-2 mg physostigmin under kontinuerligt EKG
monitorering. Dette anbefales ikke som standardbehandling på grund af en potentiel
negativ virkning af physostigmin på hjertets ledningsevne. Physostigmin kan anvendes,
hvis der ikke er nogen ekg-afvigelser. Brug ikke physostigmin i tilfælde af dysarytmier,
alle former for hjerteblok eller QRS-udvidelser.
Selvom hæmning af absorption ved overdosis ikke er undersøgt, kan maveudskylning være
indiceret ved alvorlig forgiftning og bør så vidt muligt udføres inden for en time efter
indtagelsen. Administration af aktivt kul bør overvejes.
I tilfælde af en quetiapin-overdosis skal refraktær hypotension behandles efter
standardforskrifter, herunder med intravenøs væske og/eller sympatomimetika. Epinefrin
og dopamin skal undgås, da betastimulering kan forværre hypotension i et regi med en
quetiapin-fremkaldt alfablokade.
Tæt medicinsk overvågning og monitorering bør fortsætte, indtil patienten kommer sig.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 05 AH 04. Antipsykotika, diazepiner, oxazepiner, thiazepiner og oxepiner.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme:
Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane plasma
metabolit, norquetiapin indvirker på en bred vifte af neurotransmitterreceptorer. Quetiapin
og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5HT
)-receptorer og for dopamin D
- og D
receptorer i hjernen. Det er denne kombination af receptorantagonisme med en højere
selektivitet til 5HT
-receptorer i forhold til D
-receptorer, som menes at medvirke til de
50541_spc.docx
Side 15 af 23
kliniske antipsykotiske egenskaber og den lave tilbøjelighed til at udløse ekstrapyramidale
bivirkninger (EPS) for quetiapin sammenlignet med typiske antipsykotika. Quetiapin og
norquetiapin har ingen væsentlig affinitet til benzodiazepinreceptorer, men høj affinitet til
histaminerge og adrenerge alfa
-receptorer og moderat affinitet til adrenerge alfa
receptorer. Quetiapin har også lav til ingen affinitet til muskarine receptorer, mens
norquetiapin har moderat til høj affinitet til adskillige muskarine receptorer, hvilket kan
forklare de anti-cholinerge (muskarine) virkninger. Norquetiapins hæmning af NET og
delvise agonistvirkning på 5HT1A-stederne kan medvirke til quetiapins terapeutiske
virkning som et antidepressivum.
Farmakodynamisk virkning:
Quetiapin er aktiv i tests for antipsykotisk aktivitet så som i betingede undvigereaktioner
(conditioned avoidance). Det blokerer også virkningen af dopamin-agonister, enten målt
adfærdsmæssigt eller elektrofysiologisk og forhøjer dopamins metabolit-koncentrationer,
et neurokemisk udtryk for D
-receptorblokering.
I prækliniske tests, hvor der undersøges for EPS-tilbøjeligheden, adskiller quetiapin sig fra
de typiske antipsykotiske lægemidler og har en atypisk profil. Ved kronisk administrering
forårsager quetiapin ikke supersensitivitet overfor dopamin D
-receptorer. Quetiapin
forårsager kun svag katalepsi ved effektive dopamin D
-receptorblokerende doser.
Quetiapin udviser ved kronisk administrering selektivitet for det limbiske system, idet der
forekommer en depolariserende blokade af de mesolimbiske, men ikke af de nigrostriatale
dopamin-holdige neuroner. Quetiapin udviser efter akut og kronisk indgift minimal
tilbøjelighed for dystoni hos haloperidol-følsomme Cebus-aber eller Cebus-aber, der ikke
tidligere er testet med quetiapin (se pkt. 4.8).
Klinisk virkning
Skizofreni
I tre placebo-kontrollerede kliniske studier med skizofrene patienter sås ved brug af
variable doser af quetiapin ingen forskelle mellem quetiapin- og placebo-grupperne i
forekomsten af EPS eller samtidig anvendelse af anticholinerge stoffer. Et placebo-
kontrolleret studie, som undersøgte fastsatte doser af quetiapin i intervallet 75-750 mg/dag,
viste ingen tegn på en stigning i EPS eller samtidig anvendelse af anticholinerge stoffer.
Den langsigtede effekt af quetiapin til forebyggelse af recidiv hos skizofrene patienter er
ikke blevet kontrolleret i blindede kliniske studier. I open-label-studier med skizofrene
patienter var quetiapin effektiv til opretholdelse af den kliniske forbedring under
kontinuerlig behandling af patienter, som indledningsvist responderede på behandlingen,
hvilket peger på en langsigtet effekt.
Bipolar lidelse
I fire placebo-kontrollerede kliniske studier med doser af quetiapin på op til 800 mg/dag til
behandling af moderate til svære maniske episoder (to som monoterapi og to som
supplement til lithium eller divalproex) var der ingen forskelle mellem quetiapin og
placebogrupperne i forekomsten af EPS eller samtidig anvendelse af anticholinerge stoffer.
Til behandling af moderate til svære maniske episoder har quetiapin, i to monoterapi-
studier, vist bedre effekt end placebo på reduktion af maniske symptomer ved uge 3 og uge
12. Der findes ingen data fra langtidsstudier, der viser quetiapins evne til at forebygge
senere maniske eller depressive episoder. Der er begrænsede data for quetiapin i
kombination med divalproex eller lithium i moderate til svære maniske episoder ved 3 og 6
50541_spc.docx
Side 16 af 23
uger, dog var kombinationsbehandlingen veltolereret. Data viste en additiv effekt ved uge
3. Et andet studie viste ikke en additiv effekt ved uge 6.
Den gennemsnitlige mediandosis hos responderende patienter sidste uge i behandlingen
var cirka 600 mg daglig, og ca. 85 % af de responderende lå i et dosisinterval mellem 400
og 800 mg/dag.
I 4 kliniske studier med quetiapin, med en varighed på 8 uger hos patienter med moderate
til svære depressive episoder inden for bipolar I og bipolar II lidelse, var quetiapin 300 mg
og 600 mg signifikant bedre end placebobehandlede patienter for de relevante effektmål:
MADRS gennemsnitsforbedring og for respons defineret som mindst en 50 % forbedring i
MADRS totalscore fra baseline. Der sås ingen forskel i effektens størrelse mellem de
patienter, der fik quetiapin 300 mg og dem der fik 600 mg.
I opfølgningsfasen i to af disse kliniske studier blev det vist, at langtidsbehandling af
patienter, som responderede på quetiapin 300 eller 600 mg var effektfuldt sammenlignet
med placebobehandling med hensyn til depressive symptomer, men ikke hvad angår
maniske symptomer.
I to kliniske studier til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder hvor quetiapin
blev evalueret i kombination med stemningsstabiliserende behandling hos patienter med
maniske, depressive eller blandede sygdomsepisoder var kombinationen med quetiapin
bedre end stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til at øge tiden til
tilbagevendende sygdomsepisoder (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin blev givet
to gange daglig totalt 400 til 800 mg pr. dag som kombinationsbehandling med litium eller
valproat.
I et 6-ugers randomiseret studie med lithium og quetiapin depottabletter versus placebo og
quetiapin depottabletter hos voksne patienter med akut mani, var forskellen mellem den
gennemsnitlige forbedring på YMRS mellem gruppen med lithium som tillægsbehandling
og gruppen med placebo som tillægsbehandling 2,8 point, og forskellen i % respondenter
(defineret som 50 % forbedring fra baseline på YMRS) var 11 % (79 % i gruppen med
lithium som tillægsbehandling versus 68 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling).
I et langtidsstudie (op til 2 års behandling) hvor man evaluerede forebyggelse af
tilbagevendende sygdomsepisoder hos patienter med maniske, deprimerede eller blandede
stemningsepisoder var quetiapin bedre end placebo til at øge tiden til tilbagevendende
sygdomsepisoder for enhver stemningshændelse (manisk, blandet eller deprimeret) hos
patienter med bipolar I lidelse. Antallet af patienter med en stemningshændelse var
henholdsvis 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,5 %) i placebogruppen og 95 (26,1
%) i de lithiumbehandlede grupper. Hvis man sammenligner fortsat behandling med
quetiapin med skift til lithium hos patienter, som har responderet på quetiapin, så indikerer
resultaterne, at et skift til lithiumbehandling ikke ser ud til at være forbundet med en øget
tid til en tilbagevendende stemningshændelse.
Kliniske studier har vist effekt af quetiapin ved skizofreni og mani ved administration to
gange daglig, selvom quetiapin har en halveringstid på ca. 7 timer. Dette understøttes
yderligere af data fra et positronemissionstomografi (PET)-studie, som for quetiapin, 5HT
og D
viste, at besættelsen af receptorer er opretholdt i op til 12 timer. Sikkerhed og effekt
af doser større end 800 mg/dag er ikke undersøgt.
50541_spc.docx
Side 17 af 23
Klinisk sikkerhed
I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med skizofreni og bipolær mani svarede
den samlede hyppighed af ekstrapyramidale symptomer til hyppigheden ved placebo
(skizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolær mani: 11,2 % for quetiapin
og 11,4 % for placebo). I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med unipolar
depression og bipolar depression blev der observeret en højere forekomst af
ekstrapyramidale symptomer hos quetiapin-behandlede patienter sammenlignet med
placebobehandlede patienter. Placebokontrollerede korttidsstudier med bipolar depression
viste en samlet hyppighed af ekstrapyramidale symptomer på 8,9 % for quetiapin
sammenlignet med 3,8 % for placebo. I placebokontrollerede, kliniske korttids-
monoterapistudier med patienter med unipolar depression var den samlede forekomst af
ekstrapyramidale symptomer 5,4% for quetiapin depottabletter og 3,2 % for placebo. I et
placebokontrolleret korttids-monoterapistudie med ældre patienter med unipolar
depression var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer 9,0 % for quetiapin
depottabletter og 2,3 % for placebo. Ved såvel bipolar depression som ved unipolar
depression var forekomsten af de enkelte bivirkninger (f.eks. akatisi, ekstrapyramidale
symptomer, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshed, ufrivillige muskelsammentrækninger,
psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhed) ikke over 4 % i nogen af
behandlingsgrupperne.
I placebokontrollerede korttidsstudier (over 3 til 8 uger) med en fast dosis (50 mg/dag til
800 mg/dag) viste en gennemsnitlig vægtøgning hos quetiapinbehandlede patienter på 0,8
kg ved en daglig dosis på 50 mg til 1,4 kg ved 600 mg/dag (hvor den laveste vægtøgning
forekom ved 800 mg/dag) sammenlignet med 0,2 kg hos placebobehandlede patienter.
Procenten af quetiapinbehandlede patienter, hvis vægt steg med ≥7 % af legemsvægten
varierede fra 5,3 % ved 50 mg/dag til 15,5 % ved 400 mg/dag (hvor den laveste
vægtøgning forekom ved daglige doser på 600 og 800 mg) sammenlignet med 3,7 % af de
placebobehandlede patienter.
Et randomiseret 6-ugers studie med lithium og quetiapin depottabletter versus placebo og
quetiapin depottabletter hos voksne patienter med akut mani indikerede, at kombinationen
af quetiapin depottabletter og lithium medfører flere bivirkninger (63 % versus 48 % ved
quetiapin depottabletter i kombination med placebo). Resultaterne for sikkerhed viste en
højere forekomst af ekstrapyramidale symptomer, der blev rapporteret hos 16,8 % af
patienterne i gruppen med lithium som tillægsbehandling og hos 6,6 % i gruppen med
placebo som tillægsbehandling, hvor størstedelen bestod af tremor, som blev rapporteret
hos 15,6 % af patienterne i gruppen med lithium som tillægsbehandling og hos 4,9 % af
gruppen med placebo som tillægsbehandling. Forekomsten af døsighed var højere i
gruppen med quetiapin depottabletter og lithium som tillægsbehandling (12,7 %)
sammenlignet med quetiapin depottabetter og placebo som tillægsbehandling (5,5 %).
Derudover oplevede en højere procentdel af de patienter, der blev behandlet i gruppen med
lithium som tillægsbehandling (8,0 %) vægtøgning (≥7 %) ved afslutning af behandlingen
sammenlignet med patienterne i gruppen med placebo som tillægsbehandling (4,7 %).
Recidivforebyggende langtidsstudier havde en open label-periode (fra 4 til 36 uger), hvor
patienterne blev behandlet med quetiapin, efterfulgt af en randomiseret afvænningsperiode,
hvor patienterne blev randomiseret til quetiapin eller placebo. Hos de patienter, der blev
randomiseret til quetiapin, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,56 kg i open label-
perioden, og i uge 48 i den randomiserede periode var den gennemsnitlige vægtøgning
3,22 kg sammenlignet med open-label baseline. Hos de patienter, der blev randomiseret til
50541_spc.docx
Side 18 af 23
placebo, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,39 kg i open label-perioden, og i uge 48 i
den randomiserede periode var vægtøgningen 0,89 kg sammenlignet med open-label
baseline.
I placebo-kontrollerede studier med ældre patienter med demensrelateret psykose var
hyppigheden af cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100 patientår ikke højere hos quetiapin-
behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter.
I alle placebokontrollerede korttidsstudier med monoterapi til patienter med et baseline
neutrofiltal på ≥1,5 x 10
/l var hyppigheden af mindst ét tilfælde af ændring i neutrofiltallet
til <1,5 x 10
/l 1,9% blandt de patienter, som fik quetiapin, sammenlignet med 1,5 % hos
patienter, som fik placebo. Hyppigheden af ændringer til >0,5-<1,0 x 10
/l var den samme
(0,2 %) hos de patienter, der fik quetiapin, som hos patienter, der fik placebo. I alle
kliniske studier (placebokontrollerede, open-label, aktiv komparator) med patienter med et
baseline-neutrofiltal ≥1,5 x 10
/, lå hyppigheden af mindst ét tilfælde af ændring i
neutrofiltallet til <1,5 x 10
/l på 2,9 % og til 0,5 x 10
/l på 0,21 % hos patienter, der blev
behandlet med quetiapin.
Behandlingen med quetiapin var forbundet med dosisrelaterede fald i thyroidea-
hormonniveauerne. Hyppigheden af ændringer i TSH var 3,2 % for quetiapin over for 2,7
% for placebo. Hyppigheden af gensidige, potentielt klinisk signifikante ændringer i både
eller T
og TSH i disse studier var sjældne, og de observerede ændringer i thyroidea-
hormonniveauerne var ikke forbundne med klinisk symptomatisk hypotyroidisme.
Reduktionen i total og fri T
var maksimal inden for de første seks uger af quetiapin-
behandlingen uden yderligere reduktion under langtidsbehandlingen. I 2 ud af 3 tilfælde
var ophør med quetiapinbehandlingen forbundet med en reversering af virkningen på det
totale og frie T
, uanset behandlingens varighed.
Katarakt/linseuklarhed
I et klinisk studie, der skulle evaluere det kataraktogene potentiale ved quetiapin (200-800
mg/dag) over for risperidon (2-8 mg/dag) hos til patienter med skizofreni eller
skizoaffektiv sindslidelse var procentdelen af patienter med øget linseuklarhed ikke højere
for quetiapin (4 %) sammenlignet med risperidon (10 %), hos patienter, der var blevet
udsat for lægemidlet i mindst 21 måneder.
Pædiatrisk population
Klinisk virkning
Quetiapins effekt og sikkerhed blev undersøgt i et 3-ugers placebo-kontrolleret studie
vedrørende behandling af mani (n=284 patienter fra USA i alderen 10-17). Ca. 45 % af
patientpopulationen havde en yderligere diagnose af ADHD. Endvidere blev der udført et
6-ugers placebo-kontrolleret studie vedrørende behandling af skizofreni (n=222 patienter i
alderen 13-17). I begge studier blev patienter med kendt manglende respons på quetiapin
ekskluderet. Behandlingen med quetiapin blev begyndt med 50 mg/dag og blev dag 2 øget
til 100 mg/dag; derefter blev dosis titreret til en måldosis (mani 400-600 mg/dag;
skizofreni 400-800 mg/dag) i trin på 100 mg/dag givet to eller tre gange daglig.
I manistudiet var forskellen i LS-gennemsnitsændringen fra baseline i YMRS totalscore
(aktiv minus placebo) –5,21 for quetiapin 400 mg/dag og –6,56 for quetiapin 600 mg/dag.
Responsrater (YMRS forbedring ≥50 %) var 64 % for quetiapin 400 mg/dag, 58 % for 600
mg/dag og 37 % i placebogruppen.
50541_spc.docx
Side 19 af 23
I skizofrenistudiet var forskellen i LS-gennemsnitsændring fra baseline i PANSS totalscore
(aktiv minus placebo) –8,16 for quetiapin 400 mg/dag og –9,29 for quetiapin 800 mg/dag. I
hverken lavdosis- (400 mg/dag) eller højdosis-regimet (800 mg/dag) var quetiapin bedre
end placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der fik respons, defineret som ≥30 %
reduktion fra baseline i PANSS totalscore. Både i mani og skizofreni resulterede højere
doser i numerisk lavere responsrater.
I et tredje kortvarigt placebokontrolleret monoterapistudie med quetiapin depottabletter til
børn og unge patienter (10-17 år) med bipolar depression blev der ikke påvist nogen effekt.
Der foreligger ingen data om vedligeholdelse af effekt eller forebyggelse af
tilbagevendende sygdomsepisoder i denne aldersgruppe.
Klinisk sikkerhed
I de pædiatriske studier af kort varighed med quetiapin, som er beskrevet ovenfor, var
hyppigheden af EPS i den aktive arm versus placebo 12,9 % hhv. 5,3 % i skizofrenistudiet.
3,6 % hhv. 1,1 % i studiet med bipolar mani og 1,1 % hhv. 0 % i studiet med bipolar
depression. Hyppigheden af vægtøgning ≥ 7 % af baseline-legemsvægt i den aktive arm
versus placebo var 17 % hhv. 2,5 % i studierne med skizofreni og bipolar mani, og 13,7 %
hhv. 6,8 % i studiet med bipolar depression. Hyppigheden af selvmordsrelaterede
hændelser i den aktive arm versus placebo var 1,4 % hhv. 1,3 % i skizofrenistudiet, 1,0 %
hhv. 0 % i studiet med bipolar mani, og 1,1 % hhv. 0 % i studiet med bipolar depression. I
løbet af en udvidet opfølgende postbehandlingsfase i studiet med bipolar depression, var
der yderligere to selvmordsrelaterede hændelser hos to patienter; en af disse patienter var i
behandling med quetiapin på tidspunktet for hændelsen.
Sikkerhed på langtidsstudier
En 26-ugers open-label-forlængelse af de akutte studier (n=380 patienter) med quetiapin
med en fleksibel dosis på 400-800 mg/dag gav yderligere sikkerhedsdata. Der blev
rapporteret blodtryksstigninger hos børn og unge, og øget appetit, ekstrapyramidale
symptomer og forhøjet serumprolaktin blev rapporteret med større hyppighed hos børn og
unge end hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Med hensyn til vægtøgning blev der
anvendt en stigning på mindst 0,5 standardafvigelse fra baseline i Body Mass Index (BMI),
med justering for normal vækst over længere tid, som mål for klinisk signifikant ændring;
18,3 % af patienterne, som blev behandlet med quetiapin i mindst 26 uger, opfyldte dette
kriterium.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Quetiapin bliver velabsorberet og metaboliseres i udstrakt grad efter oral administration.
Biotilgængeligheden af quetiapin påvirkes ikke signifikant af samtidig fødeindtagelse.
Steady-state peak molære koncentrationer af den aktive metabolit norquetiapin er 35 % af
den, der er set for quetiapin.
Farmakokinetikken af quetiapin og norquetiapin er lineær inden for det godkendte
doseringsinterval.
Fordeling
Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.
50541_spc.docx
Side 20 af 23
Biotransformation
Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hvor umetaboliseret quetiapin udgør
mindre end 5 % af uomdannet lægemiddel-relateret stof i urinen eller afføringen efter
indgift af radioaktivt mærket quetiapin.
In vitro-studier påviste, at CYP3A4 er det primære enzym, ansvarligt for cytochrom P450-
medieret metabolisme af quetiapin. Norquetiapin er primært dannet og elimineret via
CYP3A4.
Ca. 73 % af radioaktiviteten udskilles i urinen og 21 % i afføringen.
Quetiapin og flere af stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svage inhibitorer af
human cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktiviteter i in vitro. In vitro CYP-
inhibering ses kun ved koncentrationer, ca. 5 - 50 gange højere end de, der ses ved et
doseringsinterval hos mennesker på 300 - 800 mg/dag. På basis af disse in vitro resultater,
er det usandsynligt, at samtidig indgift af quetiapin og anden medicin, vil resultere i klinisk
signifikant lægemiddel inhibering af cytochrom P450 medieret metabolisme af det andet
stof. Fra dyrestudier forekommer det, at quetiapin kan inducere cytochrom P450 enzymer.
I et specifikt interaktionsstudie hos psykotiske patienter sås dog ingen stigning i cytochrom
P450 aktiviteten efter administration af quetiapin.
Elimination
Halveringstiden for elimination af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12
timer. Den gennemsnitlige molære dosisfraktion af fri quetiapin og den aktive humane
plasmametabolit norquetiapin er <5 %, udskilt i urinen.
Køn
Der er ingen forskel mellem mænd og kvinder hvad angår kinetikken for quetiapin.
Ældre
Den gennemsnitlige clearance af quetiapin hos ældre er ca. 30 – 50 % lavere end hos
voksne mellem 18 og 65 år.
Nedsat nyrefunktion
Middelværdien af plasmaclearance af quetiapin blev reduceret med ca. 25 % hos individer
med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 ml/min/1,73 m
), men de
individuelle clearanceværdier ligger inden for normalområdet.
Nedsat leverfunktion
Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance er reduceret med ca. 25 % hos individer med
nedsat leverfunktion (stabil alkoholisk cirrhosis). Da quetiapin metaboliseres i udstrakt
grad i leveren forventes højere plasmaværdier hos individer med nedsat leverfunktion, og
dosisjustering kan være nødvendig i denne patientgruppe (se pkt. 4.2).
Pædiatrisk population
Farmakokinetiske data blev undersøgt hos 9 børn i alderen 10-12 år og 12 unge, som var
på steady-state-behandling med 400 mg quetiapin to gange daglig. Ved steady-state
lignede de dosisnormaliserede plasmaniveauer af moderstoffet, quetiapin, hos børn og
unge (10-17 år) generelt voksnes, selvom C
hos børn var i den højere ende af det
område, som blev observeret hos voksne. AUC og C
for den aktive metabolit,
norquetiapin, var højere, ca. hhv. 62 % og 49 % hos børn (10-12 år) og hhv. 28 % og 14 %
hos unge (13-17 år) sammenlignet med voksne.
50541_spc.docx
Side 21 af 23
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Der sås ingen evidens for genotoksicitet i en serie af in vitro og in vivo
genotoksicitetsstudier. Hos laboratoriedyr sås i klinisk relevante eksponeringsniveauer
følgende afvigelser, som indtil videre ikke er bekræftet i længere varende klinisk
forskning: Der er set pigmentaflejringer i skjoldbruskkirtlen hos rotter. Der er observeret
hypertropi af skjoldbruskkirtlens follikelceller, en nedsættelse af T3 plasmaniveauet, fald i
hæmoglobinkoncentrationen samt et fald i antallet af røde og hvide blodlegemer hos
cynomolgus aber og linseuklarheder og katarakt hos hunde. (Angående
katarakter/linseuklarheder, se pkt. 5.1)
I et embryoføtal toksicitetsstudie hos kaniner var den føtale incidens af carpal/tarsal
bøjning øget. Denne virkning forekom i tilfælde af tydelige maternelle påvirkninger, som
f.eks. reduceret vægtøgning. Disse påvirkninger var tydelige ved maternelle
ekspositionsniveauer, der svarede til eller var lidt højere end niveauerne hos mennesker
ved maksimal terapeutisk dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt.
I et fertilitetsstudie hos rotter så man marginal reduktion i fertilitet hos hanrotter og
pseudodrægtighed, langvarige perioder med diestrus, øget precoital interval og nedsat
drægtighedsrate. Disse virkninger er relateret til forhøjet prolaktinniveauer og ikke direkte
relevant for mennesker på grund af artsforskelle i den hormonelle reproduktionskontrol.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Lactosemonohydrat
Calciumhydrogenfosfatdihydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon K 25
Natriumstivelsesglycolat (type A)
Magnesiumstearat (E572)
Tabletfilm
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol 4000
Gul jernoxid (E172) – kun i tabletter med 25 mg og 100 mg
Rød jernoxid (E172) – kun i tabletter med 25 mg
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
5 år.
HDPE beholder:
Opbevaringstid efter første åbning er 3 måneder.
50541_spc.docx
Side 22 af 23
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blister (PVC/Alu): 6 (kun 25 mg tabletter), 10, 20, 30, 30×1, 50, 60, 90, 98, 100, 100×1,
120 (kun 300 mg tabletter), 180 (300 mg tabletter) eller 240 (300 mg tabletter) tabletter i
en æske.
Polyethylen (HDPE) plastbeholder med polypropylen plastlukke: 250 tabletter (kun 100
mg og 200 mg) i en æske.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenien
Repræsentant
KRKA Sverige AB
Göta Ark 175
118 72 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg:
50538
100 mg:
50539
200 mg:
50540
300 mg:
50541
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
8. juli 2013
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
17. februar 2017
50541_spc.docx
Side 23 af 23
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang