Quentiax

17. februar 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Quentiax, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28308

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Quentiax

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg, 100 mg, 200 mg eller 300 mg quetiapin

(som quetiapinhemifumarat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

25 mg

100 mg

200 mg

300 mg

Lactosemonohydrat

4,50 mg

18 mg

36 mg

54 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg tabletterne er runde (5 mm i diameter), lyserøde filmovertrukne tabletter med skrå

kanter.

100 mg tabletterne er runde (9 mm i diameter), gul-brune filmovertrukne tabletter.

200 mg tabletterne er runde (11 mm i diameter), hvide filmovertrukne tabletter.

300 mg tabletterne er kapselformede (18 mm lange, 8 mm bredde), hvide filmovertrukne

tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Quentiax er indiceret til:

behandling af skizofreni

behandling af bipolar lidelse:

til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse,

til behandling af major depressive episoder inden for bipolare lidelser

50541_spc.docx

Side 1 af 23

til forebyggelse af tilbagevenden af maniske eller depressive episoder hos

patienter med bipolar lidelse, som tidligere har responderet på quetiapin-

behandling.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Der er forskellig dosering for hver indikation. Det er derfor vigtigt, at patienterne får klare

oplysninger om den korrekte dosis ved deres sygdom.

Voksne:

Til behandling af skizofreni

Til behandling af skizofreni bør Quentiax tages to gange daglig. Den totale daglige dosis

de første 4 dage af behandlingen er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og

300 mg (dag 4). Fra dag 4 og frem skal dosis titreres til det normale effektive

doseringsniveau mellem 300 - 450 mg/dag. Afhængigt af det kliniske respons og

tolerabiliteten hos den enkelte patient kan dosis justeres i intervallet fra 150 – 750 mg/dag.

Til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse

Til behandling af maniske episoder i forbindelse med bipolær lidelse, bør Quentiax tages to

gange daglig. Den totale daglige dosis de første 4 dage er 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2),

300 mg (dag 3) og 400 mg (dag 4).

Yderligere dosisjusteringer op til 800 mg/dag på dag 6 bør ske trinvist med maksimalt

200 mg daglig.

Afhængigt af den enkelte patients kliniske respons og tolerabilitet kan dosis justeres i

intervallet 200 til 800 mg/dag. Normal effektive dosis er i intervallet 400 til 800 mg/dag.

Til behandling af major depressive episoder inden for bipolar lidelse

Quentiax bør tages én gang daglig ved sengetid. Den totale daglige dosis de første fire dage

af behandlingen er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4). Den

anbefalede dosis er 300 mg daglig. I kliniske studier sås der ingen yderligere fordel i

600 mg-gruppen i forhold til 300 mg-gruppen (se pkt. 5.1). Enkelte patienter kan have

gavn af en dosis på 600 mg. Doser højere end 300 mg bør initieres af læger med erfaring i

behandling af bipolar lidelse.

Kliniske studier har indikeret, at ved mistanke om toleransudvikling hos enkelte patienter

kan en reduktion af dosis til minimum 200 mg overvejes.

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder inden for bipolar lidelse

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder ved maniske, depressive eller

blandede episoder inden for bipolar lidelse bør de patienter, som har responderet på

quetiapin ved akut behandling af bipolar lidelse fortsætte behandlingen ved samme dosis.

Dosis kan, afhængigt af det kliniske respons og tolerabiliteten hos den enkelte patient,

justeres inden for doseringsintervallet mellem 300 mg og 800 mg/dag givet 2 gange daglig.

Det er vigtigt, at der anvendes laveste effektive dosis til vedligeholdelses-behandling.

Ældre

Quentiax bør, som andre antipsykotika anvendes med forsigtighed hos ældre, især i den

indledende doseringsperiode. Afhængig af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte

patient, kan dosistitreringsperioden være længere og den daglige terapeutiske dosis lavere

50541_spc.docx

Side 2 af 23

end hos yngre patienter. Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance var reduceret med 30

%-50 % hos ældre, sammenlignet med yngre patienter.

Sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter over 65 år med depressive episoder

inden for bipolar lidelse.

Pædiatrisk population

Quentiax anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data

til støtte for brugen i denne aldersgruppe De forhåndenværende beviser fra placebo-

kontrollerede kliniske studier er anført i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.

Nedsat nyrefunktion

Justering af dosis er ikke nødvendigt hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Derfor bør Quentiax, især i den

indledende doseringsperiode, anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt

leverfunktionsnedsættelse. Patienter med kendt nedsat leverfunktion bør starte med

25 mg/dag. Dosis bør, afhængig af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient,

øges trinvist med 25 – 50 mg/dag indtil effektiv dosis er opnået.

Administration

Quentiax kan tages med eller uden samtidig fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

angivet i pkt. 6.1.

Samtidig administration af CYP3A4-inhibitorer, såsom hiv-proteaseinhibitorer,

svampemidler af azoltypen, erythromycin, clarithromycin og nefazodon er kontraindiceret

(se også pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da Quentiax har flere indikationer, skal der tages højde for sikkerhedsprofilen under

hensyntagen til den enkelt patientens diagnose og den administrerede dosis.

Pædiatrisk population

Quetiapin anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data

til støtte for brugen i denne aldersgruppe. Kliniske studier med quetiapin har vist, at ud

over den kendte sikkerhedsprofil identificeret hos voksne (se pkt. 4.8) indtrådte visse

bivirkninger med større hyppighed hos børn og unge sammenlignet med voksne (øget

appetit, forhøjet serumprolaktin, opkastning, rhinitis og synkope), eller der kan være

forskellige implikationer for børn og unge (ekstrapyramidale symptomer og irritabilitet Der

blev identificeret én bivirkning, som ikke tidligere er set i studier med voksne (forhøjet

blodtryk). Ændringer i thyroidea funktionstest er også blevet observeret hos børn og unge.

Endvidere er langsigtede sikkerhedskonsekvenser af quetiapinbehandlingen på vækst og

modning ikke blevet undersøgt ud over 26 uger. Langsigtede konsekvenser for kognitiv og

adfærdsmæssig udvikling kendes ikke.

I placebo-kontrollerede kliniske studier med børn og unge patienter er quetiapin blevet

forbundet med en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet

50541_spc.docx

Side 3 af 23

med placebo hos patienter behandlet for skizofrenibipolar mani og bipolar depression (se

pkt. 4.8).

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring:

Depression ved bipolar lidelse er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker,

selvdestruktiv adfærd og selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Risikoen varer ved,

indtil der forekommer signifikant remission. Da det ikke er sikkert, at der sker en

forbedring i de første få til flere uger af behandlingen, bør patienterne monitoreres tæt

indtil bedring. Det er generel klinisk erfaring, at selvmords-risikoen kan stige i

restitutionens tidlige stadier.

Desuden bør læger overveje den potentielle risiko for selvmordsrelaterede hændelser efter

pludselig ophør af behandling med quetiapin, som følge af de kendte risikofaktorer for den

behandlede sygdom.

Andre psykiske lidelser, for hvilke der ordineres quetiapin, er også forbundet med en øget

risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Derudover kan disse lidelser være komorbide

ved depressive episoder. De samme forholdsregler, som der tages ved behandling af

patienter med depressive episoder, bør derfor tages ved behandling af patienter med andre

psykiske lidelser.

Patienter med selvmordsrelaterede hændelser i anamnesen og patienter med hyppige

selvmordstanker inden behandlingsstart har en højere risiko for suicidale tanker eller

selvmordsforsøg, og disse patienter skal derfor monitoreres grundigt, under behandlingen.

En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske studier med antidepressiva hos voksne

patienter med psykiske lidelser viste en øget risiko for selvmordsadfærd ved antidepressiva

sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.

Tæt supervision af patienterne, og især af patienter i højrisikogruppe, skal ledsage den

medicinske behandling, specielt ved behandlingsstart og efter dosisjustering. Patienter

(eller patienternes plejere) skal underrettes om nødvendigheden af at monitorere en hvilken

som helst forværring i patienternes kliniske tilstand, selvmordsadfærd eller -tanker og

usædvanlige ændringer i adfærd og om straks at søge læge, hvis symptomerne optræder.

I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med patienter med depressive episoder

inden for bipolar lidelse sås en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser hos unge,

voksne patienter (under 25 år), som blev behandlet med quetiapin sammenlignet med dem,

som fik placebo (3,0 % versus 0 %).

Metabolisk risiko

På baggrund af den observerede risiko for forværring af patientens metaboliske profil,

herunder ændringer i vægt, blodglucose (se hyperglykæmi) og lipider, der blev set i

kliniske studier, skal de metaboliske parametre vurderes ved behandlingsstart, og der skal

regelmæssigt kontrolleres for ændringer i disse parametre under behandlingen. Forværring

af disse parametre skal håndteres i henhold til normal klinisk praksis (se også pkt. 4.8).

Ekstrapyramidale symptomer

I placebo-kontrollerede kliniske studier med voksne patienter var quetiapin forbundet med

en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos

patienter, som blev behandlet for depressive episoder inden for bipolar lidelse (se pkt. 4.8

og 5.1).

50541_spc.docx

Side 4 af 23

Anvendelse af quetiapin er blevet forbundet med udvikling af akatisi, som er karakteriseret

ved subjektivt ubehagelig eller generende rastløshed med behov for at bevæge sig hyppigt,

ledsaget af en manglende evne til at sidde eller stå stille. Sandsynligheden for, at dette

opstår, er størst inden for de første par uger af behandlingen. Hos patienter med disse

symptomer kan en forøgelse af dosis have en ugunstig virkning.

Tardiv dyskinesi

Hvis der udvises tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, bør det overvejes, om quetiapin

skal reduceres, eller behandlingen ophøre. Symptomer på tardiv dyskinesi kan forværres

eller endda opstå efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Døsighed og svimmelhed:

Quetiapinbehandling er blevet forbundet med døsighed og relaterede symptomer som f.eks.

sedation (se pkt. 4.8). I kliniske studier med patienter med bipolar depression indtrådte det

sædvanligvis inden for de første 3 dages behandling, og intensiteten var hovedsagelig let til

moderat. Patienter, som får døsighed i svær grad, kan have brug for hyppigere kontakt i

minimum 2 uger fra somnolens indtræder eller indtil symptomerne forbedres, og der kan

være behov for at overveje seponering.

Ortostatisk hypotension

Behandlingen med quetiapin har været forbundet med ortostatisk hypotension ledsaget af

svimmelhed (se pkt. 4.8). Ligesom døsighed indtræder dette sædvanligvis i løbet af den

indledende periode med dosistitrering. Det kan øge risikoen for faldulykker, især hos den

ældre del af populationen. Derfor skal patienterne rådes til at udøve forsigtighed, indtil de

kender medicinens potentielle virkning.

Quetiapin

bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom,

cerebrovaskulær sygdom eller andre tilstande, hvor patienten er disponeret for

hypotension.

Hvis der opstår ortostatisk hypotension, bør dosisreduktion eller en mere gradvis titrering

overvejes, især hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom.

Søvnapnøsyndrom

Der er rapporteret søvnapnøsyndrom hos patienter, der anvender quetiapin. For patienter,

der samtidig får andre CNS-suppresiva og, som tidligere har haft eller har risiko for at få

søvnapnø, f.eks. overvægtige eller mænd, skal quetiapin anvendes med forsigtighed.

Krampeanfald

I kontrollerede kliniske studier sås ingen forskel i hyppigheden af krampeanfald hos

patienter behandlet med quetiapin eller placebo. Der foreligger ingen data om hyppigheden

af krampeanfald hos patienter med krampelidelser i anamnesen. Som for andre

antipsykotika bør forsigtighed udvises ved behandling af patienter, som tidligere har

oplevet krampeanfald (se pkt. 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom er blevet sat i forbindelse med antipsykotisk behandling,

inklusiv quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske tegn er bl.a. hypertermi, bevidsthedsændring,

muskelstivhed, autonome forstyrrelser og forhøjet kreatininfosfokinase. I sådanne tilfælde

bør behandlingen med quetiapin ophøre, og passende medicinsk behandling påbegyndes.

50541_spc.docx

Side 5 af 23

Alvorlig neutropeni og agranulocytose

I kliniske studier med quetiapin er der set alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 10

/l). De

fleste alvorlige neutropenitilfælde er sket inden for et par måneder efter quetiapin-

behandlingen er startet. Der var tilsyneladende ingen dosissammenhæng. Erfaringer opnået

efter markedsføring viser, at nogle tilfælde var fatale. Mulige risikofaktorer for neutropeni

er et eksisterende lavt antal hvide blodlegemer (WBC) og tidligere medicininduceret

neutropeni. Nogle tilfælde forekom imidlertid hos patienter uden eksisterende

risikofaktorer. Quetiapin skal seponeres hos patienter med et neutrofiltal <1,0 x 10

Patienterne skal observeres med hensyn til tegn og symptomer på infektion og

neutrofiltallene skal følges (indtil de overstiger <1,5 x 10

/l), (se pkt. 5.1).

Neutropeni bør overvejes hos patienter med infektion eller feber, især ved fravær af

tydelige prædisponerende faktorer, og bør behandles klinisk hensigtsmæssigt.

Patienter skal informeres om omgående at indberette tegn/symptomer på agranulocytose

eller infektion (f.eks. feber, svaghed, letargi eller ondt i halsen) på et hvilket som helst

tidspunkt under behandlingen med Quentiax. Hos sådanne patienter skal der omgående

foretages tælling af hvide blodlegemer (WBC) og absolut neutrofiltælling (ANC), især hvis

der ikke er disponerende faktorer.

Anti-cholinerge (muskarine) virkninger:

Norquentiapin, en aktiv metabolit af quentiapin, har moderat til stærk affinitet over for

adskillige undertyper af muskarine receptorer. Det bidrager til ADR’s reflekterende anti-

cholinerge virkninger når quetiapin anvendes i de anbefalede doser, når det anvendes

sammen med andre lægemidler, der har anti-cholinerg effekt og i tilfælde af overdosis.

Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, som samtidig får medicin med anti-

cholinerge (muskarine) virkninger. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter,

som har eller tidligere har haft urinretention, klinisk signifikant prostatahypertrofi,

intestinal obstruktion eller relaterede tilstande, øget intraokulart tryk eller snævervinklet

glaukom (se pkt. 4.5, 4.8, 5.1 og 4.9).

Interaktioner

Se desuden pkt. 4.5.

Samtidig brug af quetiapin og en stærk leverenzyminducer, som f.eks. carbamazepin eller

phenytoin, medfører et betydeligt fald i plasmakoncentrationen af quetiapin, hvilket kan

påvirke effektenaf quetiapin.

Hos patienter, som er i behandling med en leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin

behandling kun ske, såfremt lægen vurderer, at fordelene ved quetiapin overstiger risici

ved at stoppe behandlingen med leverenzym-induceren. Det er vigtigt, at enhver ændring

af behandlingen med induceren sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en

non-inducer (f.eks. natriumvalproat).

Vægt

Det er blevet rapporteret vægtøgning hos patienter, som er blevet behandlet med quetiapin,

og patienterne bør derfor monitoreres og behandles klinisk hensigtsmæssigt i overens-

stemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling (se pkt. 4.8 og

5.1).

50541_spc.docx

Side 6 af 23

Hyperglykæmi

Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om hyperglykæmi og/eller udvikling eller

forværring af diabetes, sommetider i forbindelse med ketoacidose eller koma, herunder

nogle letale tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde blev der rapporteret om en forudgående

vægtøgning, hvilket kan være en prædisponerende faktor. Passende klinisk monitorering i

overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling anbefales.

Patienter, der behandles med antipsykotisk medicin, herunder quetiapin, bør observeres for

tegn og symptomer på hyperglykæmi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse),

og patienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for diabetes mellitus bør monitoreres

regelmæssigt for dårligere glucosekontrol. Vægten skal monitoreres regelmæssigt.

Lipider

I kliniske studier med quetiapin er der set stigninger i triglycerider, LDL - og

totalkolesterol, og fald i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Lipidændringer skal håndteres i

henhold til normal klinisk praksis.

QT forlængelse

Quetiapin blev i kliniske studier og ved anvendelse i henhold til produktresuméet ikke

forbundet med vedvarende forlængelse af absolutte QT-intervaller. Efter markedsføring er

der rapporteret QT-forlængelse for quetiapin ved de terapeutiske doser (se pkt. 4.8) og ved

overdosering (se pkt. 4.9). Som med ethvert andet antipsykotisk middel skal der udvises

forsigtighed, når quetiapin ordineres til patienter med kardiovaskulær sygdom eller

familiær disponering for QT-forlængelse. Forsigtighed bør også udvises, når quetiapin

ordineres enten sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet eller med

samtidig neuroleptika, specielt hos ældre, hos patienter med medfødt langt QT-syndrom,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi (se pkt. 4.5).

Kardiomyopati og myokarditis

Der er rapporteret om kardiomyopati og myokarditis i kliniske studier og efter

markedsføringen. Der er dog ikke fastlagt nogen kausal sammenhæng med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin skal revurderes hos patienter med mistænkt kardiomyopati

eller myokarditis.

Seponering

Der er beskrevet akutte seponeringssymptomer såsom søvnløshed, kvalme, hovedpine,

diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet efter pludseligt ophør med quetiapin.

Gradvis seponering over en periode på mindst 1 til 2 uger anbefales (se pkt. 4.8).

Ældre med demensrelateret psykose

Quetiapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose.

For nogle atypiske antipsykotika er der i randomiserede placebo-kontrollerede studier set

en ca. 3-dobbelt øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demens-populationen.

Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke udelukkes, at der er en øget

risiko for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for slagtilfælde.

I en metaanalyse af atypiske antipsykotika er det blevet rapporteret, at ældre patienter med

demensrelateret psykose er i øget risiko for at dø sammenlignet med placebo.

50541_spc.docx

Side 7 af 23

I to 10-ugers placebo-kontrollerede quetiapinstudier var mortalitetshyppigheden hos

quetiapin-behandlede patienter i samme patientpopulation (n=710; gennemsnitsalder:

83 år, interval: 56-99 år) 5,5 % mod 3,2 % i placebo-gruppen. Patienterne i disse studier

døde af en række forskellige årsager, som var i henhold til det forventede i denne

population.

Dysfagi

Der er rapporteret dysfagi med quetiapin (se pkt. 4.8). Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Forstoppelse og intestinal obstruktion

Forstoppelse udgør en risikofaktor for intestinal obstruktion. Forstoppelse og intestinal

obstruktion er set med quetiapin (se pkt. 4.8). Der er rapporteret om dødelige tilfælde hos

patienter med en højere risiko for intestinal obstruktion, herunder patienter i samtidig

behandling med flere lægemidler, som nedsætter den intestinale motilitet og /eller

patienter, der ikke rapporterede symptomer på forstoppelse. Patienter med intestinal

obstruktion/ileus skal monitoreres tæt og have øjeblikkelig behandling.

Venøs tromboemboli (VTE)

Ved anvendelse af antipsykotiske lægemidler er der blevet rapporteret tilfælde af venøs

tromboemboli. Patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler udviser ofte

risikofaktorer for VTE, derfor skal alle risikofaktorer for VTE identificeres før og under

behandling med quetiapin og forebyggende foranstaltninger skal foretages.

Pankreatitis

Pankreatitis er blevet rapporteret ved kliniske studier og efter markedsføring. Selvom ikke

alle tilfældene var påvirket af disse risikofaktorer, havde mange af patienterne blandt de

indberettede tilfælde efter markedsføring faktorer, som vides at være forbundet med

pankreatitis, herunder forhøjede triglycerider (se pkt. 4.4), galdesten og alkoholindtagelse.

Yderligere information

Der er begrænsede data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til

behandling af moderate til svære maniske episoder, men ikke desto mindre var

kombinationsbehandlingen veltolereret (se pkt. 4.8 og 5.1). Data viste en additiv virkning

ved uge 3.

Misbrug

Der er blevet rapporteret tilfælde af misbrug. Det kan være nødvendigt at udvise

forsigtighed ved ordination af quetiapin til patienter med tidligere alkohol- eller

stofmisbrug.

Lactose

Quentiax indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da quetiapin primært virker på centralnervesystemet, bør quetiapin anvendes med

forsigtighed, når det kombineres med andre centralt virkende lægemidler og alkohol.

50541_spc.docx

Side 8 af 23

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter, der får anden medicin med anti-

cholinerge (muskarine) virkninger (se pkt. 4.4).

CYP3A4 er det primære enzym ved CYP-medieret metabolisering af quetiapin. I et

interaktionsstudie hos raske forsøgspersoner medførte samtidig administrering af quetiapin

(25 mg) og ketoconazol (CYP3A4-inhibitor) en faktor 5 til 8 stigning i quetiapins AUC.

På baggrund heraf er samtidig brug af quetiapin og CYP3A4-inhibitorer kontraindiceret.

Det anbefales ligeledes ikke at tage grapefrugt juice, når man er i behandling med

quetiapin.

I et multidosis-studie til bestemmelse af quetiapins farmakokinetik, når det administreres

hhv. før og samtidig med carbamazepin (en kendt leverenzym-inducer), gav samtidig

behandling med carbamazepin en signifikant øget quetiapin-clearance. Denne øgede

clearance reducerede den systemiske eksponering af quetiapin (målt som AUC) til

gennemsnitlig 13 % af eksponeringen ved quetiapin alene, selvom en større effekt blev

observeret hos nogle patienter. Som en konsekvens af denne interaktion, kan lavere

plasmakoncentrationer forekomme, hvilket kan påvirke effekten af quetiapin. Samtidig

indgift af quetiapin og phenytoin (en anden mikrosomal enzyminducer) medførte en

mærkbar stigning i clearance af quetiapin på ca. 450 %. Hos patienter, som er i behandling

med en leverenzym-inducer, bør initiering af behandling kun ske, såfremt lægen vurderer,

at fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med leverenzym-

induceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren sker gradvist

og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks. natriumvalproat) (se pkt.

4.4).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antidepressive midler imipramin (en kendt CYP2D6-inhibitor) eller

fluoxetin (en kendt CYP3A4- og CYP2D6-inhibitor).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant efter samtidig administration af de

antipsykotiske stoffer risperidon eller haloperidol. Samtidig indgift af quetiapin og

thioridazin medførte forøget clearance af quetiapin på omkring 70 %.

Quetiapins farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administration af cimetidin.

Lithiums farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administration af quetiapin.

I et 6-ugers randomiseret studie med lithium og quetiapin depottabletter versus placebo og

quetiapin depottabletter hos voksne patienter med akut mani, blev der observeret en højere

forekomst af ekstrapyramidale relaterede hændelser (især tremor), døsighed og vægtøgning

hos gruppen med lithium som tillægsbehandling sammenlignet med gruppen med placebo

som tillægsbehandling (se pkt. 5.1).

Ved samtidig administration af natriumvalproat og quetiapin sås ingen klinisk relevant

ændring af farmakokinetikken. I et retrospektivt studie af børn og unge, som modtog

valproat, quetiapin eller begge, blev der observeret en højere forekomst af leukopeni og

neutropeni i kombinationsgruppen i forhold til i monoterapigrupperne.

Formelle interaktionsstudier med almindeligt anvendte kardiovaskulære lægemidler er ikke

udført.

50541_spc.docx

Side 9 af 23

Der bør udvises forsigtighed, når quetiapin anvendes samtidig med lægemidler, som er

kendt for at medføre elektrolytubalance eller øge QT-intervallet.

Der er blevet indberettet falsk-positive resultater i forbindelse med enzym-immunanalyser

af metadon og tricykliske antidepressiva hos patienter, som har taget quetiapin. Det

anbefales, at man screener tvivlsomme immunanalyseresultater med en passende

kromatografisk metode.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Quetiapins virkninger på fertiliteten hos mennesker er ikke blevet vurderet. Hos rotter blev

der set virkninger relateret til forhøjede prolaktinniveauer, men disse er ikke direkte

relevante for mennesker (se pkt. 5.3).

Graviditet

Første trimester

De begrænsede offentliggjorte data fra anvendelse af quetiapin til gravide kvinder (mellem

300 og 1.000 graviditetsudfald), herunder individuelle rapporter og visse observations-

studier, antyder ingen øget risiko for misdannelser som følge af behandling. Der kan dog

ikke drages nogen endelig konklusion på baggrund af de tilgængelige data. Dyrestudier har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Derfor må quetiapin kun bruges under

graviditet, hvis fordelene opvejer de potentielle risici.

Tredje trimester

Nyfødte, der er blevet udsat for antipsykotika, (herunder quetiapin) i løbet af graviditetens

tredje trimester har risiko for bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller

abstinenser af varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet indberettet

agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, åndedrætsbesvær og problemer med at

tage føde til sig. Nyfødte bør som følge heraf overvåges nøje.

Amning

Baseret på meget begrænsede data fra offentliggjorte rapporter om udskillelse af quetiapin

i human mælk er udskillelsen af quetiapin ved brug af terapeutiske doser tilsyneladende

inkonsistent. Grundet manglen på robuste data skal det besluttes, om amning eller

behandling med Quentiax skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for

barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Da effekten primært ses i centralnervesystemet, kan quetiapin påvirke aktiviteter, der

nødvendiggør mental bevågenhed. Derfor bør patienter advares mod at køre bil og betjene

maskiner, indtil den enkeltes påvirkelighed er kendt.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst indrapporterede bivirkninger for quetiapin (

1/10 %) er døsighed,

svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, abstinenssymptomer (ved afbrydelse af behandling),

forhøjede serumtriglyceridniveauer, forhøjet total-kolesterol (hovedsagelig LDL-

kolesterol), fald i HDL-kolesterol, vægtøgning, nedsat hæmoglobin og ekstrapyramidale

symptomer.

50541_spc.docx

Side 10 af 23

Forekomsten af bivirkninger i forbindelse med quetiapin-behandling er gengivet nedenfor

(tabel 1) i tabelformat som anbefalet af Council for International Organizations of Medical

Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling

Bivirkningshyppighederne er inddelt som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Nedsat hæmoglobin

Almindelig:

Leukopeni

1,28

, nedsat neutrofiltal, stigning i antal eosinole

Ikke almindelig:

Trombocytopeni, anæmi, nedsat antal trombocytter

, neutropeni

Sjælden:

Agranulocytose

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhed (herunder allergiske hudreaktioner)

Meget sjælden:

Anafylaktisk reaktion

Det endokrine system

Almindelig:

Hyperprolaktinæmi

, fald i total T

, fald i frit T

, fald i total T

stigning i TSH

Ikke almindelig:

Fald i frit T

, hypothyroidisme

Meget sjælden:

Uhensigtsmæssig antidiuretisk hormonsekretion (ADH)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Stigning i serumtriglycerider

10,30

, stigning i total kolesterol (primært

LDL-kolesterol)

11,30

, fald i HDL-kolesterol

17, 30

, vægtstigning

8, 30

Almindelig:

Øget appetit, blodglucose øget til hyperglykæmi-niveau

, 6,30

Ikke almindelig:

Hyponatriæmi

, diabetes mellitus

, forværring af eksisterende

diabetes

Sjælden:

Metabolisk syndrom

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Usædvanlige drømme og mareridt, selvmordstanker og

selvmordsadfærd

Sjælden:

Søvngængeri og relaterede reaktioner såsom tale i søvne og

søvnrelateret spiseforstyrrelse

Nervesystemet

Meget almindelig:

Svimmelhed

4,16

, hovedpine, døsighed

2,16

, ekstrapyramidale

symptomer

1, 21

Almindelig:

Dysartri

Ikke almindelig:

Kramper

, restless-legs syndrom, tardiv dyskinesi

, synkope

4,16

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

, palpitationer

Ikke almindelig:

QT-forlængelse

1,12,18

, bradykardi

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatisk hypotension

4,16

Sjælden

Venøs tromboemboli

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Rhinitis, dyspnø

Mave-tarm-kanalen

50541_spc.docx

Side 11 af 23

Meget almindelig:

Mundtørhed

Almindelig:

Dyspepsi, obstipation, opkastning

Ikke almindelig:

Dysfagi

Sjælden:

Pankreatitis

, intestinal obstruktion/ileus

Lever- og galdeveje

Almindelig:

Stigning i serumalaninaminotransferaser (ALAT)

, stigning i gamma-

GT -niveauer

Ikke almindelig:

Stigning i serumaspartataminotransferaser (ASAT)

Sjælden:

Gulsot

, hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Angioødem

, Stevens-Johnsons syndrom

Ikke kendt:

Toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget sjælden:

Rhabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Urinretention

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Ikke kendt:

Seponeringssymptomer hos nyfødte

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion

Sjælden:

Priapisme, galaktoré, brysthævelse, menstruationsforstyrrelser

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Seponeringssymptomer (abstinenser) symptomer

Almindelig:

Let asteni, perifert ødem, irritabilitet, pyreksi

Sjælden:

Malignt neuroleptikasyndrom

, hypotermi

Undersøgelser

Sjælden:

Stigning i blod kreatinfosfokinase

Se pkt. 4.4.

Døsighed kan forekomme – oftest i de første 2 uger af behandlingen og ophører normalt

ved fortsat administration af quetiapin.

Asymptomatiske stigninger (ændringer fra normal til > 3X ULN når som helst) i

serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-GT niveauer er observeret hos nogle

patienter i quetiapinbehandling. Stigningerne var normalt reversible ved fortsat

quetiapinbehandling.

Som for andre antipsykotika med α

blokerende adrenerg aktivitet kan quetiapin specielt i

den indledende dosistitreringsperiode inducere ortostatisk hypotension forbundet med

svimmelhed, takykardi, og hos nogle patienter besvimelse (se pkt. 4.4).

Udregning af bivirkningsfrekvens stammer udelukkende fra postmarketing data.

Mindst ét tilfælde af fastende blodglucose ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) eller ikke fastende

blodglucose ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

Det var kun i de kliniske studier i bipolar depression, at der sås en øgning i forekomsten af

dysfagi med quetiapin versus placebo.

Baseret på >7 % øgning i kropsvægt fra baseline. Forekommer hovedsagelig i de første

uger af behandlingen hos voksne.

I akutte placebo-kontrollerede monoterapistudier, hvor seponeringssymptomer blev

evalueret, blev følgende seponeringssymptomer hyppigst observeret: Søvnløshed, kvalme,

hovedpine, diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet. Hyppigheden faldt signifikant 1

uge efter seponering.

(10)

Mindst ét tilfælde af triglycerider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (patienter≥18 år) eller ≥150

mg/dl (≥1,694 mmol/l) (patienter <18 år).

50541_spc.docx

Side 12 af 23

(11)

Mindst ét tilfælde af kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥200

mg/dl (≥5,172 mmol/l) (patienter <18 år). Det er meget almindeligt, at der ses en stigning i

LDL-kolesterol på ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Gennemsnitsændringen blandt patienter

med denne stigning var 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12)

Se tekst nedenfor.

(13)

Mindst ét tilfælde af blodplader ≤100 x 10

(14)

Er baseret på bivirkningsrapporter fra kliniske studier vedrørende forhøjet blod kreatin

phosphokinase, som ikke var relateret til malignt neuroleptikasyndrom.

(15)

Prolaktinniveauer (patienter >18 år): > 20 μl (> 869,56 pmol/l) hankøn: > 30 μl (>1304,34

pmol/l) hunkøn ved ethvert tidspunkt.

(16)

Kan medføre fald.

(17)

HDL-kolesterol: <40 mg/dl (≥1,025 mmol/l) hankøn; <50 mg/dl (≥1,282 mmol/l) hunkøn

ved ethvert tidspunkt.

(18)

Hyppigheden af patienter med et QTc skift fra <450 msek. til ≥450 msek. med en stigning

på ≥30 msek. I placebo-kontrollerede quetiapinstudier var gennemsnitsændringen og

hyppigheden af patienter, som har et skift til et klinisk signifikant niveau ens mellem

quetiapin og placebo.

(19)

Skift fra >132 mmol/l til ≤132 mmol/l ved mindst ét tilfælde.

(20)

Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandlingen

med quetiapin samt efter behandlingsophør (se pkt. 4.4 og 5.1).

(21)

Se pkt. 5.1

(22)

Nedsat hæmoglobin til ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos mænd, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos

kvinder ved mindst en lejlighed blev observeret hos 11 % of quetiapin-patienterne i alle

studier, herunder open-label-forlængelserne. Hos disse patienter var den gennemsnitlige

maksimale reduktion i hæmoglobin på et hvilket som helst tidspunkt -1,50 g/dl.

(23)

Disse indberetninger optrådte hyppigt sammen med takykardi, svimmelhed, ortostatisk

hypotension og/eller underliggende hjerte-/åndedrætssygdomme.

(24)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som

helst efter baseline i alle studier. Ændringer i total T

, fri T

, total T

og fri T

defineres

som <0,8 x LLN (pmol/l) og ændringer i TSH er > 5 mIU/l når som helst.

(25)

Baseret på en øget forekomst af opkastninger hos ældre patienter (≥65 år).

(26)

Baseret på ændring i neutrofiler fra ≥1,5 x 10

/l ved baseline til <0,5 x 10

/l når som helst

under behandlingen og baseret på patienter med alvorlig neutropeni (<0,5 x 10

/l) og

infektion under alle kliniske studier med quetiapin (se pkt. 4.4).

(27)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som

helst efter baseline i alle studier. Ændringer i eosinofiler defineres som >1x 10

celler/l når

som helst.

(28)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som

helst efter baseline i alle studier. Ændringer i WBC’er defineres som ≤3x10

celler/l når

som helst.

(29)

Baseret på rapporter om hændelser med metabolisk syndrom i alle studier med quetiapin.

(30)

I kliniske studier blev der observeret en forværring hos nogle patienter af mere end en af de

metaboliske faktorer, dvs. vægt blodglucose og lipider (se pkt. 4.4).

(31)

Se pkt. 4.6.

(32)

Kan forekomme ved eller omkring behandlingsstart og kan være forbundet med

hypotension og/eller synkope. Hyppigheden er baseret på bivirkningsrapporter om

bradykardi og relaterede hændelser i alle kliniske studier med quetiapin.

Ved anvendelse af neuroleptika er der rapporteret QT-forlængelse, ventrikulær arytmi,

pludselig uforklarlig død, hjertestop og torsades de pointes, og disse betragtes som

klasseeffekter.

50541_spc.docx

Side 13 af 23

Pædiatrisk population

De samme bivirkninger, som er beskrevet ovenfor for voksne, bør forventes hos børn og

unge. Følgende tabel opsummerer bivirkninger, som indtræder med større hyppighed hos

børn og unge patienter (i alderen 10-17 år) end hos voksenpopulationen, eller bivirkninger,

som ikke er blevet identificeret hos voksenpopulationen.

Tabel 2: Quetiapinbehandling hos børn og unge. Bivirkninger, der forekommer med

en højere frekvens end hos voksne, eller som ikke er identificeret hos den voksne

population

Bivirkningshyppigheden er inddelt som: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget

sjælden (<1/10.000).

Det endokrine system

Meget almindelig

Stigning i prolaktin

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Øget appetit

Nervesystemet

Meget almindelig

Ekstrapyramidale symptomer

Almindelig

Synkope

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Blodtryksstigning

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Irritabilitet

Prolaktinniveauer (patienter < 18 år): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) mænd; >26 µg/l

(>1130,428 pmol/l) kvinder ved ethvert tidspunkt. Mindre end 1 % af patienter havde

en stigning til et prolaktinniveau på >100 µg/l.

Baseret på ændringer over klinisk signifikante tærskler (tilpasset fra National Institutes

of Healths kriterier) eller stigninger på >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for

diastolisk blodtryk ved ethvert tidspunkt i to akutte (3-6 uger) placebo-kontrollerede

studier med børn og unge.

Bemærk: Hyppigheden svarer til den, der er set hos voksne, men kan være forbundet

med andre kliniske konsekvenser hos børn og unge sammenlignet med voksne.

Se pkt. 5.1.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

50541_spc.docx

Side 14 af 23

4.9

Overdosering

Symptomer

Generelt var de rapporterede tegn og symptomer resultatet af en forstærkning af det aktive

stofs kendte farmakologiske effekter dvs. søvnighed og sedation, takykardi, hypotension

og anti-cholinerge virkninger. Overdosering kan medføre QT-forlængelse, krampeanfald,

status epilipticus, rhabdomyolyse, åndedrætsdepression, urinretention, konfusion, delirium

og/eller agitation, koma og død. Der kan være en øget risiko for overdosering hos patienter

med kendt alvorlig kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.4. Ortostatisk hypotension).

Behandling af overdosering

Der er ingen specifikt modgift mod quetiapin. I tilfælde af svære symptomer bør det

overvejes, om der er tale om indtagelse af flere slags medicin. Intensiv behandling

anbefales, deriblandt sikring og vedligeholdelse af åbne luftveje, sikring af tilstrækkelig

ilttilførsel og ventilation, og overvågning og understøttelse af det kardiovaskulære system.

Baseret på publiceret litteratur kan patienter med delirium og agitation samt et tydeligt

antikolinergt syndrom behandles med 1-2 mg physostigmin under kontinuerligt EKG

monitorering. Dette anbefales ikke som standardbehandling på grund af en potentiel

negativ virkning af physostigmin på hjertets ledningsevne. Physostigmin kan anvendes,

hvis der ikke er nogen ekg-afvigelser. Brug ikke physostigmin i tilfælde af dysarytmier,

alle former for hjerteblok eller QRS-udvidelser.

Selvom hæmning af absorption ved overdosis ikke er undersøgt, kan maveudskylning være

indiceret ved alvorlig forgiftning og bør så vidt muligt udføres inden for en time efter

indtagelsen. Administration af aktivt kul bør overvejes.

I tilfælde af en quetiapin-overdosis skal refraktær hypotension behandles efter

standardforskrifter, herunder med intravenøs væske og/eller sympatomimetika. Epinefrin

og dopamin skal undgås, da betastimulering kan forværre hypotension i et regi med en

quetiapin-fremkaldt alfablokade.

Tæt medicinsk overvågning og monitorering bør fortsætte, indtil patienten kommer sig.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AH 04. Antipsykotika, diazepiner, oxazepiner, thiazepiner og oxepiner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme:

Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane plasma

metabolit, norquetiapin indvirker på en bred vifte af neurotransmitterreceptorer. Quetiapin

og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5HT

)-receptorer og for dopamin D

- og D

receptorer i hjernen. Det er denne kombination af receptorantagonisme med en højere

selektivitet til 5HT

-receptorer i forhold til D

-receptorer, som menes at medvirke til de

50541_spc.docx

Side 15 af 23

kliniske antipsykotiske egenskaber og den lave tilbøjelighed til at udløse ekstrapyramidale

bivirkninger (EPS) for quetiapin sammenlignet med typiske antipsykotika. Quetiapin og

norquetiapin har ingen væsentlig affinitet til benzodiazepinreceptorer, men høj affinitet til

histaminerge og adrenerge alfa

-receptorer og moderat affinitet til adrenerge alfa

receptorer. Quetiapin har også lav til ingen affinitet til muskarine receptorer, mens

norquetiapin har moderat til høj affinitet til adskillige muskarine receptorer, hvilket kan

forklare de anti-cholinerge (muskarine) virkninger. Norquetiapins hæmning af NET og

delvise agonistvirkning på 5HT1A-stederne kan medvirke til quetiapins terapeutiske

virkning som et antidepressivum.

Farmakodynamisk virkning:

Quetiapin er aktiv i tests for antipsykotisk aktivitet så som i betingede undvigereaktioner

(conditioned avoidance). Det blokerer også virkningen af dopamin-agonister, enten målt

adfærdsmæssigt eller elektrofysiologisk og forhøjer dopamins metabolit-koncentrationer,

et neurokemisk udtryk for D

-receptorblokering.

I prækliniske tests, hvor der undersøges for EPS-tilbøjeligheden, adskiller quetiapin sig fra

de typiske antipsykotiske lægemidler og har en atypisk profil. Ved kronisk administrering

forårsager quetiapin ikke supersensitivitet overfor dopamin D

-receptorer. Quetiapin

forårsager kun svag katalepsi ved effektive dopamin D

-receptorblokerende doser.

Quetiapin udviser ved kronisk administrering selektivitet for det limbiske system, idet der

forekommer en depolariserende blokade af de mesolimbiske, men ikke af de nigrostriatale

dopamin-holdige neuroner. Quetiapin udviser efter akut og kronisk indgift minimal

tilbøjelighed for dystoni hos haloperidol-følsomme Cebus-aber eller Cebus-aber, der ikke

tidligere er testet med quetiapin (se pkt. 4.8).

Klinisk virkning

Skizofreni

I tre placebo-kontrollerede kliniske studier med skizofrene patienter sås ved brug af

variable doser af quetiapin ingen forskelle mellem quetiapin- og placebo-grupperne i

forekomsten af EPS eller samtidig anvendelse af anticholinerge stoffer. Et placebo-

kontrolleret studie, som undersøgte fastsatte doser af quetiapin i intervallet 75-750 mg/dag,

viste ingen tegn på en stigning i EPS eller samtidig anvendelse af anticholinerge stoffer.

Den langsigtede effekt af quetiapin til forebyggelse af recidiv hos skizofrene patienter er

ikke blevet kontrolleret i blindede kliniske studier. I open-label-studier med skizofrene

patienter var quetiapin effektiv til opretholdelse af den kliniske forbedring under

kontinuerlig behandling af patienter, som indledningsvist responderede på behandlingen,

hvilket peger på en langsigtet effekt.

Bipolar lidelse

I fire placebo-kontrollerede kliniske studier med doser af quetiapin på op til 800 mg/dag til

behandling af moderate til svære maniske episoder (to som monoterapi og to som

supplement til lithium eller divalproex) var der ingen forskelle mellem quetiapin og

placebogrupperne i forekomsten af EPS eller samtidig anvendelse af anticholinerge stoffer.

Til behandling af moderate til svære maniske episoder har quetiapin, i to monoterapi-

studier, vist bedre effekt end placebo på reduktion af maniske symptomer ved uge 3 og uge

12. Der findes ingen data fra langtidsstudier, der viser quetiapins evne til at forebygge

senere maniske eller depressive episoder. Der er begrænsede data for quetiapin i

kombination med divalproex eller lithium i moderate til svære maniske episoder ved 3 og 6

50541_spc.docx

Side 16 af 23

uger, dog var kombinationsbehandlingen veltolereret. Data viste en additiv effekt ved uge

3. Et andet studie viste ikke en additiv effekt ved uge 6.

Den gennemsnitlige mediandosis hos responderende patienter sidste uge i behandlingen

var cirka 600 mg daglig, og ca. 85 % af de responderende lå i et dosisinterval mellem 400

og 800 mg/dag.

I 4 kliniske studier med quetiapin, med en varighed på 8 uger hos patienter med moderate

til svære depressive episoder inden for bipolar I og bipolar II lidelse, var quetiapin 300 mg

og 600 mg signifikant bedre end placebobehandlede patienter for de relevante effektmål:

MADRS gennemsnitsforbedring og for respons defineret som mindst en 50 % forbedring i

MADRS totalscore fra baseline. Der sås ingen forskel i effektens størrelse mellem de

patienter, der fik quetiapin 300 mg og dem der fik 600 mg.

I opfølgningsfasen i to af disse kliniske studier blev det vist, at langtidsbehandling af

patienter, som responderede på quetiapin 300 eller 600 mg var effektfuldt sammenlignet

med placebobehandling med hensyn til depressive symptomer, men ikke hvad angår

maniske symptomer.

I to kliniske studier til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder hvor quetiapin

blev evalueret i kombination med stemningsstabiliserende behandling hos patienter med

maniske, depressive eller blandede sygdomsepisoder var kombinationen med quetiapin

bedre end stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til at øge tiden til

tilbagevendende sygdomsepisoder (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin blev givet

to gange daglig totalt 400 til 800 mg pr. dag som kombinationsbehandling med litium eller

valproat.

I et 6-ugers randomiseret studie med lithium og quetiapin depottabletter versus placebo og

quetiapin depottabletter hos voksne patienter med akut mani, var forskellen mellem den

gennemsnitlige forbedring på YMRS mellem gruppen med lithium som tillægsbehandling

og gruppen med placebo som tillægsbehandling 2,8 point, og forskellen i % respondenter

(defineret som 50 % forbedring fra baseline på YMRS) var 11 % (79 % i gruppen med

lithium som tillægsbehandling versus 68 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling).

I et langtidsstudie (op til 2 års behandling) hvor man evaluerede forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder hos patienter med maniske, deprimerede eller blandede

stemningsepisoder var quetiapin bedre end placebo til at øge tiden til tilbagevendende

sygdomsepisoder for enhver stemningshændelse (manisk, blandet eller deprimeret) hos

patienter med bipolar I lidelse. Antallet af patienter med en stemningshændelse var

henholdsvis 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,5 %) i placebogruppen og 95 (26,1

%) i de lithiumbehandlede grupper. Hvis man sammenligner fortsat behandling med

quetiapin med skift til lithium hos patienter, som har responderet på quetiapin, så indikerer

resultaterne, at et skift til lithiumbehandling ikke ser ud til at være forbundet med en øget

tid til en tilbagevendende stemningshændelse.

Kliniske studier har vist effekt af quetiapin ved skizofreni og mani ved administration to

gange daglig, selvom quetiapin har en halveringstid på ca. 7 timer. Dette understøttes

yderligere af data fra et positronemissionstomografi (PET)-studie, som for quetiapin, 5HT

og D

viste, at besættelsen af receptorer er opretholdt i op til 12 timer. Sikkerhed og effekt

af doser større end 800 mg/dag er ikke undersøgt.

50541_spc.docx

Side 17 af 23

Klinisk sikkerhed

I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med skizofreni og bipolær mani svarede

den samlede hyppighed af ekstrapyramidale symptomer til hyppigheden ved placebo

(skizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolær mani: 11,2 % for quetiapin

og 11,4 % for placebo). I placebokontrollerede, kliniske korttidsstudier med unipolar

depression og bipolar depression blev der observeret en højere forekomst af

ekstrapyramidale symptomer hos quetiapin-behandlede patienter sammenlignet med

placebobehandlede patienter. Placebokontrollerede korttidsstudier med bipolar depression

viste en samlet hyppighed af ekstrapyramidale symptomer på 8,9 % for quetiapin

sammenlignet med 3,8 % for placebo. I placebokontrollerede, kliniske korttids-

monoterapistudier med patienter med unipolar depression var den samlede forekomst af

ekstrapyramidale symptomer 5,4% for quetiapin depottabletter og 3,2 % for placebo. I et

placebokontrolleret korttids-monoterapistudie med ældre patienter med unipolar

depression var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer 9,0 % for quetiapin

depottabletter og 2,3 % for placebo. Ved såvel bipolar depression som ved unipolar

depression var forekomsten af de enkelte bivirkninger (f.eks. akatisi, ekstrapyramidale

symptomer, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshed, ufrivillige muskelsammentrækninger,

psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhed) ikke over 4 % i nogen af

behandlingsgrupperne.

I placebokontrollerede korttidsstudier (over 3 til 8 uger) med en fast dosis (50 mg/dag til

800 mg/dag) viste en gennemsnitlig vægtøgning hos quetiapinbehandlede patienter på 0,8

kg ved en daglig dosis på 50 mg til 1,4 kg ved 600 mg/dag (hvor den laveste vægtøgning

forekom ved 800 mg/dag) sammenlignet med 0,2 kg hos placebobehandlede patienter.

Procenten af quetiapinbehandlede patienter, hvis vægt steg med ≥7 % af legemsvægten

varierede fra 5,3 % ved 50 mg/dag til 15,5 % ved 400 mg/dag (hvor den laveste

vægtøgning forekom ved daglige doser på 600 og 800 mg) sammenlignet med 3,7 % af de

placebobehandlede patienter.

Et randomiseret 6-ugers studie med lithium og quetiapin depottabletter versus placebo og

quetiapin depottabletter hos voksne patienter med akut mani indikerede, at kombinationen

af quetiapin depottabletter og lithium medfører flere bivirkninger (63 % versus 48 % ved

quetiapin depottabletter i kombination med placebo). Resultaterne for sikkerhed viste en

højere forekomst af ekstrapyramidale symptomer, der blev rapporteret hos 16,8 % af

patienterne i gruppen med lithium som tillægsbehandling og hos 6,6 % i gruppen med

placebo som tillægsbehandling, hvor størstedelen bestod af tremor, som blev rapporteret

hos 15,6 % af patienterne i gruppen med lithium som tillægsbehandling og hos 4,9 % af

gruppen med placebo som tillægsbehandling. Forekomsten af døsighed var højere i

gruppen med quetiapin depottabletter og lithium som tillægsbehandling (12,7 %)

sammenlignet med quetiapin depottabetter og placebo som tillægsbehandling (5,5 %).

Derudover oplevede en højere procentdel af de patienter, der blev behandlet i gruppen med

lithium som tillægsbehandling (8,0 %) vægtøgning (≥7 %) ved afslutning af behandlingen

sammenlignet med patienterne i gruppen med placebo som tillægsbehandling (4,7 %).

Recidivforebyggende langtidsstudier havde en open label-periode (fra 4 til 36 uger), hvor

patienterne blev behandlet med quetiapin, efterfulgt af en randomiseret afvænningsperiode,

hvor patienterne blev randomiseret til quetiapin eller placebo. Hos de patienter, der blev

randomiseret til quetiapin, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,56 kg i open label-

perioden, og i uge 48 i den randomiserede periode var den gennemsnitlige vægtøgning

3,22 kg sammenlignet med open-label baseline. Hos de patienter, der blev randomiseret til

50541_spc.docx

Side 18 af 23

placebo, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,39 kg i open label-perioden, og i uge 48 i

den randomiserede periode var vægtøgningen 0,89 kg sammenlignet med open-label

baseline.

I placebo-kontrollerede studier med ældre patienter med demensrelateret psykose var

hyppigheden af cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100 patientår ikke højere hos quetiapin-

behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter.

I alle placebokontrollerede korttidsstudier med monoterapi til patienter med et baseline

neutrofiltal på ≥1,5 x 10

/l var hyppigheden af mindst ét tilfælde af ændring i neutrofiltallet

til <1,5 x 10

/l 1,9% blandt de patienter, som fik quetiapin, sammenlignet med 1,5 % hos

patienter, som fik placebo. Hyppigheden af ændringer til >0,5-<1,0 x 10

/l var den samme

(0,2 %) hos de patienter, der fik quetiapin, som hos patienter, der fik placebo. I alle

kliniske studier (placebokontrollerede, open-label, aktiv komparator) med patienter med et

baseline-neutrofiltal ≥1,5 x 10

/, lå hyppigheden af mindst ét tilfælde af ændring i

neutrofiltallet til <1,5 x 10

/l på 2,9 % og til 0,5 x 10

/l på 0,21 % hos patienter, der blev

behandlet med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin var forbundet med dosisrelaterede fald i thyroidea-

hormonniveauerne. Hyppigheden af ændringer i TSH var 3,2 % for quetiapin over for 2,7

% for placebo. Hyppigheden af gensidige, potentielt klinisk signifikante ændringer i både

eller T

og TSH i disse studier var sjældne, og de observerede ændringer i thyroidea-

hormonniveauerne var ikke forbundne med klinisk symptomatisk hypotyroidisme.

Reduktionen i total og fri T

var maksimal inden for de første seks uger af quetiapin-

behandlingen uden yderligere reduktion under langtidsbehandlingen. I 2 ud af 3 tilfælde

var ophør med quetiapinbehandlingen forbundet med en reversering af virkningen på det

totale og frie T

, uanset behandlingens varighed.

Katarakt/linseuklarhed

I et klinisk studie, der skulle evaluere det kataraktogene potentiale ved quetiapin (200-800

mg/dag) over for risperidon (2-8 mg/dag) hos til patienter med skizofreni eller

skizoaffektiv sindslidelse var procentdelen af patienter med øget linseuklarhed ikke højere

for quetiapin (4 %) sammenlignet med risperidon (10 %), hos patienter, der var blevet

udsat for lægemidlet i mindst 21 måneder.

Pædiatrisk population

Klinisk virkning

Quetiapins effekt og sikkerhed blev undersøgt i et 3-ugers placebo-kontrolleret studie

vedrørende behandling af mani (n=284 patienter fra USA i alderen 10-17). Ca. 45 % af

patientpopulationen havde en yderligere diagnose af ADHD. Endvidere blev der udført et

6-ugers placebo-kontrolleret studie vedrørende behandling af skizofreni (n=222 patienter i

alderen 13-17). I begge studier blev patienter med kendt manglende respons på quetiapin

ekskluderet. Behandlingen med quetiapin blev begyndt med 50 mg/dag og blev dag 2 øget

til 100 mg/dag; derefter blev dosis titreret til en måldosis (mani 400-600 mg/dag;

skizofreni 400-800 mg/dag) i trin på 100 mg/dag givet to eller tre gange daglig.

I manistudiet var forskellen i LS-gennemsnitsændringen fra baseline i YMRS totalscore

(aktiv minus placebo) –5,21 for quetiapin 400 mg/dag og –6,56 for quetiapin 600 mg/dag.

Responsrater (YMRS forbedring ≥50 %) var 64 % for quetiapin 400 mg/dag, 58 % for 600

mg/dag og 37 % i placebogruppen.

50541_spc.docx

Side 19 af 23

I skizofrenistudiet var forskellen i LS-gennemsnitsændring fra baseline i PANSS totalscore

(aktiv minus placebo) –8,16 for quetiapin 400 mg/dag og –9,29 for quetiapin 800 mg/dag. I

hverken lavdosis- (400 mg/dag) eller højdosis-regimet (800 mg/dag) var quetiapin bedre

end placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der fik respons, defineret som ≥30 %

reduktion fra baseline i PANSS totalscore. Både i mani og skizofreni resulterede højere

doser i numerisk lavere responsrater.

I et tredje kortvarigt placebokontrolleret monoterapistudie med quetiapin depottabletter til

børn og unge patienter (10-17 år) med bipolar depression blev der ikke påvist nogen effekt.

Der foreligger ingen data om vedligeholdelse af effekt eller forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder i denne aldersgruppe.

Klinisk sikkerhed

I de pædiatriske studier af kort varighed med quetiapin, som er beskrevet ovenfor, var

hyppigheden af EPS i den aktive arm versus placebo 12,9 % hhv. 5,3 % i skizofrenistudiet.

3,6 % hhv. 1,1 % i studiet med bipolar mani og 1,1 % hhv. 0 % i studiet med bipolar

depression. Hyppigheden af vægtøgning ≥ 7 % af baseline-legemsvægt i den aktive arm

versus placebo var 17 % hhv. 2,5 % i studierne med skizofreni og bipolar mani, og 13,7 %

hhv. 6,8 % i studiet med bipolar depression. Hyppigheden af selvmordsrelaterede

hændelser i den aktive arm versus placebo var 1,4 % hhv. 1,3 % i skizofrenistudiet, 1,0 %

hhv. 0 % i studiet med bipolar mani, og 1,1 % hhv. 0 % i studiet med bipolar depression. I

løbet af en udvidet opfølgende postbehandlingsfase i studiet med bipolar depression, var

der yderligere to selvmordsrelaterede hændelser hos to patienter; en af disse patienter var i

behandling med quetiapin på tidspunktet for hændelsen.

Sikkerhed på langtidsstudier

En 26-ugers open-label-forlængelse af de akutte studier (n=380 patienter) med quetiapin

med en fleksibel dosis på 400-800 mg/dag gav yderligere sikkerhedsdata. Der blev

rapporteret blodtryksstigninger hos børn og unge, og øget appetit, ekstrapyramidale

symptomer og forhøjet serumprolaktin blev rapporteret med større hyppighed hos børn og

unge end hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Med hensyn til vægtøgning blev der

anvendt en stigning på mindst 0,5 standardafvigelse fra baseline i Body Mass Index (BMI),

med justering for normal vækst over længere tid, som mål for klinisk signifikant ændring;

18,3 % af patienterne, som blev behandlet med quetiapin i mindst 26 uger, opfyldte dette

kriterium.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Quetiapin bliver velabsorberet og metaboliseres i udstrakt grad efter oral administration.

Biotilgængeligheden af quetiapin påvirkes ikke signifikant af samtidig fødeindtagelse.

Steady-state peak molære koncentrationer af den aktive metabolit norquetiapin er 35 % af

den, der er set for quetiapin.

Farmakokinetikken af quetiapin og norquetiapin er lineær inden for det godkendte

doseringsinterval.

Fordeling

Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.

50541_spc.docx

Side 20 af 23

Biotransformation

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hvor umetaboliseret quetiapin udgør

mindre end 5 % af uomdannet lægemiddel-relateret stof i urinen eller afføringen efter

indgift af radioaktivt mærket quetiapin.

In vitro-studier påviste, at CYP3A4 er det primære enzym, ansvarligt for cytochrom P450-

medieret metabolisme af quetiapin. Norquetiapin er primært dannet og elimineret via

CYP3A4.

Ca. 73 % af radioaktiviteten udskilles i urinen og 21 % i afføringen.

Quetiapin og flere af stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svage inhibitorer af

human cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktiviteter i in vitro. In vitro CYP-

inhibering ses kun ved koncentrationer, ca. 5 - 50 gange højere end de, der ses ved et

doseringsinterval hos mennesker på 300 - 800 mg/dag. På basis af disse in vitro resultater,

er det usandsynligt, at samtidig indgift af quetiapin og anden medicin, vil resultere i klinisk

signifikant lægemiddel inhibering af cytochrom P450 medieret metabolisme af det andet

stof. Fra dyrestudier forekommer det, at quetiapin kan inducere cytochrom P450 enzymer.

I et specifikt interaktionsstudie hos psykotiske patienter sås dog ingen stigning i cytochrom

P450 aktiviteten efter administration af quetiapin.

Elimination

Halveringstiden for elimination af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12

timer. Den gennemsnitlige molære dosisfraktion af fri quetiapin og den aktive humane

plasmametabolit norquetiapin er <5 %, udskilt i urinen.

Køn

Der er ingen forskel mellem mænd og kvinder hvad angår kinetikken for quetiapin.

Ældre

Den gennemsnitlige clearance af quetiapin hos ældre er ca. 30 – 50 % lavere end hos

voksne mellem 18 og 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Middelværdien af plasmaclearance af quetiapin blev reduceret med ca. 25 % hos individer

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 ml/min/1,73 m

), men de

individuelle clearanceværdier ligger inden for normalområdet.

Nedsat leverfunktion

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance er reduceret med ca. 25 % hos individer med

nedsat leverfunktion (stabil alkoholisk cirrhosis). Da quetiapin metaboliseres i udstrakt

grad i leveren forventes højere plasmaværdier hos individer med nedsat leverfunktion, og

dosisjustering kan være nødvendig i denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data blev undersøgt hos 9 børn i alderen 10-12 år og 12 unge, som var

på steady-state-behandling med 400 mg quetiapin to gange daglig. Ved steady-state

lignede de dosisnormaliserede plasmaniveauer af moderstoffet, quetiapin, hos børn og

unge (10-17 år) generelt voksnes, selvom C

hos børn var i den højere ende af det

område, som blev observeret hos voksne. AUC og C

for den aktive metabolit,

norquetiapin, var højere, ca. hhv. 62 % og 49 % hos børn (10-12 år) og hhv. 28 % og 14 %

hos unge (13-17 år) sammenlignet med voksne.

50541_spc.docx

Side 21 af 23

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der sås ingen evidens for genotoksicitet i en serie af in vitro og in vivo

genotoksicitetsstudier. Hos laboratoriedyr sås i klinisk relevante eksponeringsniveauer

følgende afvigelser, som indtil videre ikke er bekræftet i længere varende klinisk

forskning: Der er set pigmentaflejringer i skjoldbruskkirtlen hos rotter. Der er observeret

hypertropi af skjoldbruskkirtlens follikelceller, en nedsættelse af T3 plasmaniveauet, fald i

hæmoglobinkoncentrationen samt et fald i antallet af røde og hvide blodlegemer hos

cynomolgus aber og linseuklarheder og katarakt hos hunde. (Angående

katarakter/linseuklarheder, se pkt. 5.1)

I et embryoføtal toksicitetsstudie hos kaniner var den føtale incidens af carpal/tarsal

bøjning øget. Denne virkning forekom i tilfælde af tydelige maternelle påvirkninger, som

f.eks. reduceret vægtøgning. Disse påvirkninger var tydelige ved maternelle

ekspositionsniveauer, der svarede til eller var lidt højere end niveauerne hos mennesker

ved maksimal terapeutisk dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt.

I et fertilitetsstudie hos rotter så man marginal reduktion i fertilitet hos hanrotter og

pseudodrægtighed, langvarige perioder med diestrus, øget precoital interval og nedsat

drægtighedsrate. Disse virkninger er relateret til forhøjet prolaktinniveauer og ikke direkte

relevant for mennesker på grund af artsforskelle i den hormonelle reproduktionskontrol.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Calciumhydrogenfosfatdihydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon K 25

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Magnesiumstearat (E572)

Tabletfilm

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

Gul jernoxid (E172) – kun i tabletter med 25 mg og 100 mg

Rød jernoxid (E172) – kun i tabletter med 25 mg

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

HDPE beholder:

Opbevaringstid efter første åbning er 3 måneder.

50541_spc.docx

Side 22 af 23

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (PVC/Alu): 6 (kun 25 mg tabletter), 10, 20, 30, 30×1, 50, 60, 90, 98, 100, 100×1,

120 (kun 300 mg tabletter), 180 (300 mg tabletter) eller 240 (300 mg tabletter) tabletter i

en æske.

Polyethylen (HDPE) plastbeholder med polypropylen plastlukke: 250 tabletter (kun 100

mg og 200 mg) i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

50538

100 mg:

50539

200 mg:

50540

300 mg:

50541

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

8. juli 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. februar 2017

50541_spc.docx

Side 23 af 23