Primylis

20. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Primylis, tabletter

1.

D.SP.NR.

27235

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Primylis

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder lisinoprildihydrat svarende til 5 mg vandfrit lisinopril.

En tablet indeholder lisinoprildihydrat svarende til 10 mg vandfrit lisinopril.

En tablet indeholder lisinoprildihydrat svarende til 20 mg vandfrit lisinopril.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

5 mg tabletter:

Lys pink, plettede, runde, bikonvekse tabletter mærket "L og 23"på

hver side af delekærven på den ene side og "M" på den anden side.

Diameter 8,7 mm.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

10 mg tabletter:

Lys pink, plettede, runde, bikonvekse tabletter mærket "M over 24" på

den ene side og med delekærv på den anden.

Diameter 8,7 mm.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

20 mg tabletter:

Pink, plettede, runde, bikonvekse tabletter mærket "M over L 25"

på den ene side og med delekærv på den anden.

Diameter 8,7 mm.

Tabletterne kan deles i to lige store doser.

46844_spc.docx

Side 1 af 19

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Hypertension

Behandling af hypertension.

Hjerteinsufficiens

Behandling af symptomatisk hjerteinsufficiens.

Akut myokardieinfarkt

Korttidsbehandling (6 uger) af hæmodynamisk stabile patienter, inden for 24 timer efter et

akut myokardieinfarkt.

Renale komplikationer som følge af diabetes mellitus

Behandling af nyresygdom hos hypertensive patienter med type 2-diabetes mellitus og

begyndende nefropati (se pkt. 5.1)

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis bør tilpasses den enkelte patient i forhold til profil og blodtryksrespons (se pkt. 4.4).

Hypertension

Lisinopril kan anvendes som monoterapi eller i kombination med andre typer af

antihypertensive lægemidler (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Startdosis

Hos patienter med hypertension er den anbefalede startdosis normalt på 10 mg. Hos

patienter med et stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteron-system (især ved

renovaskulær hypertension, salt og/eller volumendepletion, hjerteinsufficiens eller svær

hypertension) kan der forekomme et markant blodtryksfald efter den første dosis. Der

anbefales en startdosis på 2,5-5 mg til denne patienttype, og initiering bør ske under

medicinsk overvågning. En lavere startdosis bør anvendes i tilfælde af nedsat nyrefunktion

(se tabel 1 nedenfor).

Vedligeholdelsesdosis

Den almindelige effektive vedligeholdelsesdosis er på 20 mg og administreres en gang

daglig. Hvis den ønskede terapeutiske effekt ikke kan opnås efter en periode på 2 til 4 uger

ved et bestemt dosisniveau, kan dosis øges yderligere. Maksimaldosis i længerevarende

kontrollerede kliniske studier var 80 mg/dag.

Patienter i behandling med diuretika

Symptomatisk hypotension kan forekomme efter behandlingsstart med lisinopril. Dette

forekommer oftere hos patienter, som er i behandling med diuretika. Forsigtighed

anbefales, eftersom sådanne patienter kan være volumen- og/eller saltdepleterede.

Diuretikum bør om muligt seponeres 2 til 3 dage før behandlingsstart med lisinopril. Hos

hypertensive patienter, hvor seponering af diuretikum ikke er muligt, bør lisinopril-

behandlingen initieres med en dosis på 5 mg. Nyrefunktion og serum-kalium bør

monitoreres. Den efterfølgende dosering af lisinopril bør justeres efter blodtryksrespons.

Om nødvendigt kan diuretikumbehandling genoptages (se pkt. 4.4 og 4.5).

46844_spc.docx

Side 2 af 19

Dosisjustering ved nedsat nyrefunktion

Dosis til patienter med nedsat nyrefunktion bør baseres på kreatininclearance, som vist i

tabel 1.

Tabel 1. Justering af dosis ved nedsat nyrefunktion.

Kreatininclearance (ml/min)

Startdosis

(mg/døgn)

Mindre end 10 ml/min (inkl. patienter i dialysebehandling)

2,5 mg*

10-30 ml/min

2,5-5 mg

31-80 ml/min

5-10 mg

*Dosis og/eller administrationshyppighed bør justeres afhængig af blodtryksrespons.

Dosis kan titreres op, indtil blodtrykket er kontrolleret eller til maksimalt 40 mg i døgnet.

Hypertensiv pædiatrisk population i alderen 6-16 år

Den anbefalede startdosis er 2,5 mg en gang daglig hos patienter, der vejer 20 til <50 kg og

5 mg en gang daglig til patienter ≥ 50 kg. Doseringen bør justeres individuelt til maksimalt

20 mg daglig til patienter, der vejer 20 til <50 kg og 40 mg til patienter, der vejer ≥ 50 kg.

Doser over 0,61 mg/kg (eller over 40 mg) er ikke blevet undersøgt hos børn (se pkt. 5.1).

Hos børn med nedsat nyrefunktion bør man overveje en lavere startdosis eller øgede

doseringsintervaller.

Hjerteinsufficiens

Hos patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens bør lisinopril anvendes som

tillægsbehandling til diuretika og når det er passende til digitalis eller betablokkere.

Lisinopril kan initieres med en startdosis på 2,5 mg en gang daglig og bør administreres

under medicinsk overvågning for at bestemme den initiale blodtrykseffekt. Lisinopril-dosis

bør øges:

Trinvist med højst 10 mg ad gangen

Med mindst 2 ugers interval

Til den højeste dosis tolereret af patienten med et maksimum på 35 mg en gang daglig.

Dosisjustering bør være baseret på den enkelte patients kliniske respons.

Patienter med høj risiko for symptomatisk hypotension, såsom saltdepleterede patienter

med eller uden hyponatriæmi, volumendepleterede patienter eller patienter, som er blevet

behandlet med høje doser diuretika, bør om muligt have disse forhold korrigeret, inden

behandling med lisinopril påbegyndes. Nyrefunktion og serum-kalium bør monitoreres (se

pkt. 4.4).

Akut myokardieinfarkt

Patienter bør modtage passende anbefalede standardbehandlinger som trombolytika,

acetylsalisylsyre og betablokkere. Intravenøs eller transdermal glyceryltrinitrat kan

anvendes sammen med lisinopril.

Startdosis (første 3 dage efter infarkt)

46844_spc.docx

Side 3 af 19

Behandling med lisinopril kan påbegyndes inden for 24 timer efter symptomerne er

indtrådt. Behandling bør ikke påbegyndes, hvis det systoliske blodtryk er på under 100 mm

Hg. Den første dosis er 5 mg lisinopril administreret oralt og derefter 5 mg efter 24 timer,

10 mg efter 48 timer og derefter 10 mg en gang daglig. Patienter, som har et lavt systolisk

blodtryk (120 mmHg eller derunder) ved behandlingens start eller i løbet af de første 3

dage efter infarktet, bør gives en lavere dosis – 2,5 mg oralt (se pkt. 4.4).

I tilfælde af nyresvigt (kreatininclearance på <80 ml/min), bør den initiale lisinopril -dosis

tilpasses patientens kreatininclearance (se tabel 1).

Vedligeholdelsesdosis

Vedligeholdelsesdosis er 10 mg en gang daglig. Ved hypotension (systolisk blodtryk på

100 mm Hg eller derunder) kan der gives en daglig vedligeholdelsesdosis på 5 mg med

midlertidig reduktion til 2,5 mg om nødvendigt. Ved længerevarende hypotension

(systolisk blodtryk på mindre end 90 mm Hg i mere end 1 time) bør lisinopril-

behandlingen seponeres.

Behandlingen skal fortsættes i 6 uger, hvorefter patienten bør reevalueres. Patienter, der

udvikler symptomer på hjerteinsufficiens, bør fortsætte med lisinopril-behandlingen (se

pkt. 4.2).

Renale komplikationer som følge af diabetes mellitus

Hos hypertensive patienter med type 2-diabetes mellitus og begyndende nefropati, er dosis

10 mg lisinopril en gang daglig, som om nødvendigt kan forhøjes til 20 mg en gang daglig

for at opnå et diastolisk blodtryk ved hvile på under 90 mm Hg.

I tilfælde af nyresvigt (kreatininclearance <80 ml/min), bør den initiale lisinopril-dosis

tilpasses patientens kreatininclearance (se tabel 1).

Brug i den pædiatriske population

Der er begrænset erfaring med virkning og sikkerhed hos hypertensive børn > 6 år, men

ingen erfaring med andre indikationer (se pkt. 5.1). Lisinopril anbefales ikke til børn med

andre indikationer end hypertension.

Lisinopril anbefales ikke til børn under 6 år eller til børn med svært nedsat nyrefunktion

(GFR < 30 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 5.2).

Ældre

I kliniske studier sås ingen aldersrelaterede forandringer i præparatets effekt eller

sikkerhedsprofil. Når høj alder er ledsaget af nedsat nyrefunktion, bør retningslinierne i

tabel 1 dog anvendes til at fastsætte startdosis af lisinopril. Derefter bør dosis justeres efter

blodtryksrespons.

Anvendelse hos patienter med transplanteret nyre

Der er ingen erfaring med brugen af lisinopril hos patienter, der for nylig har fået en

nyretransplantation. Lisinopril-behandling kan derfor ikke anbefales.

Administration

Til oral anvendelse.

46844_spc.docx

Side 4 af 19

Primylis bør administreres oralt som en enkel daglig dosis. Som med al anden medicin, der

tages en gang daglig, bør lisinopril tages på omkring samme tidspunkt hver dag.

Absorption af lisinopril påvirkes ikke af mad.

5.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, nogen anden angiotensin-konverterende

enzymhæmmer (ACE-hæmmer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Tidligere angioneurotisk ødem i relation til behandling med ACE-hæmmere

Arveligt eller idiopatisk angioneurotisk ødem

Graviditet i andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Samtidig brug af Primylis og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus (type I eller II) eller moderat til svær nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1)

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension ses sjældent hos patienter med ukompliceret hypertension.

Blandt hypertensive patienter i lisinoprilbehandling forekommer hypotension oftere, hvis

patienten er volumendepleteret, f.eks. som følge af behandling med diuretika, saltfattig

diæt, dialyse, diaré eller opkast eller svær reninafhængig hypertension (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hos patienter med hjerteinsufficiens, med eller uden samtidig nyreinsufficiens, er der

observeret symptomatisk hypotension. Dette forekommer oftest hos patienter med mere

udtalt hjerteinsufficiens, som er afspejlet af behandling med høje doser loop-diuretika, med

hyponatriæmi eller med nedsat nyrefunktion. Hos patienter med forøget risiko for

symptomatisk hypotension bør behandlingens start og justering af dosis monitoreres nøje.

Lignende overvejelser bør gøres med hensyn til patienter med iskæmisk hjerte- eller

cerebrovaskulær sygdom, for hvilke et stort fald i blodtrykket kan forårsage

myokardieinfarkt eller blodprop i hjernen.

Hvis der opstår hypotension, bør patienten placeres i liggende stilling og, om nødvendigt,

have tilført en intravenøs infusion af fysiologisk saltvand. Et forbigående hypotensivt

respons kontraindicerer ikke yderligere doser, som almindeligvis kan administreres uden

vanskeligheder, så snart blodtrykket er steget efter volumenekspansion.

Hos nogle patienter med hjerteinsufficiens, der har normalt eller lavt blodtryk, kan der

under behandling med lisinopril opstå yderligere sænkning af det systemiske blodtryk.

Denne effekt er forudsigelig og sædvanligvis ikke årsag til seponering af behandlingen.

Hvis hypotensionen bliver symptomatisk, kan en reduktion af dosis eller seponering af

lisinopril-behandlingen blive nødvendig.

Hypotension ved akut myokardieinfarkt

Behandling med lisinopril må ikke påbegyndes hos patienter med akut myokardieinfarkt,

hvis der er risiko for yderligere alvorlig hæmodynamisk forværring efter behandling med

en vasodilator. Dette er patienter med et systolisk blodtryk på 100 mm Hg eller mindre

eller med kardiogent shock. I løbet af de første 3 dage efter infarktet bør dosis reduceres,

hvis det systoliske blodtryk er 120 mm Hg eller lavere. Vedligeholdelsesdosis bør

reduceres til 5 mg eller midlertidigt 2,5 mg, hvis det systoliske blodtryk er 100 mm Hg

eller lavere. Hvis hypotensionen vedvarer (systolisk blodtryk på under 90 mm Hg i mere

end 1 time), bør lisinopril seponeres.

46844_spc.docx

Side 5 af 19

Aorta- og mitralklapstenose/hypertrofisk hjertemyopati

Som det er tilfældet med andre ACE-hæmmere, bør lisinopril gives med forsigtighed til

patienter med mitralklapstenose eller obstruktion af udløbet fra venstre ventrikel, så som

aortastenose eller hypertrofisk hjertemyopati.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) med medicin

indeholdende aliskiren

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat nyrefunktion

I tilfælde af nyresvigt (kreatininclearance <80 mg/min), bør startdosis tilpasses patientens

kreatininclearance (se tabel 1 under pkt. 4.2) og efterfølgende patientens respons til

behandlingen. Rutinemæssig monitorering af kalium og kreatinin er normal medicinsk

praksis hos disse patienter.

Hos patienter med hjerteinsufficiens kan hypotension, som følge af initialbehandling med

ACE-hæmmere, føre til yderligere nedsættelse af nyrefunktionen. Akut nyresvigt,

sædvanligvis reversibel, har været rapporteret i sådanne situationer.

Hos nogle patienter med enkel eller bilateral nyrearteriestenose, der har været i behandling

med ACE-hæmmere, er der set stigninger i blod-urinstof og serum-kreatinin som

sædvanligvis er reversible ved behandlingsophør. Dette er specielt tilfældet for patienter

med nyreinsufficiens. Hvis renovaskulær hypertension også er til stede, er der en øget

risiko for svær hypotension og nyreinsufficiens. Hos sådanne patienter bør behandlingen

initieres under tæt medicinsk overvågning med lav dosis og forsigtig dosistitrering. Da

diuretikabehandling kan medvirke til ovenstående, bør denne behandling afbrydes, og

nyrefunktionen bør monitoreres igennem de første uger af behandlingen med lisinopril.

Nogle hypertensive patienter uden åbenbar forudeksisterende vaskulær nyresygdom har

udviklet, sædvanligvis mindre og forbigående, forhøjelser i blod-urinstof og serum-

kreatinin, især når lisinopril er blevet givet samtidig med et diuretikum. Dette forekommer

oftere hos patienter med forudeksisterende nedsat nyrefunktion. Dosisreduktion af

lisinoprilog/eller seponering af diuretikum og/eller lisinopril kan blive nødvendig.

Ved akut myokardieinfarkt bør lisinpril-behandling ikke initieres hos patienter med tegn på

renal dysfunktion, defineret som en serum-kreatininkoncentration over 177 mikromol/l

og/eller proteinuri, der overstiger 500 mg pr. døgn. Hvis der udvikles renal dysfunktion

under behandling med lisinopril (serum-kreatininkoncentration større end 265 mikromol/l

eller en fordobling af værdien før behandling), bør det overvejes at seponere lisinopril.

46844_spc.docx

Side 6 af 19

Hypersensibilitet/angioneurotisk ødem

Angioneurotisk ødem i ansigtet, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og/eller larynx er

sjældent rapporteret hos patienter behandlet med ACE-hæmmere, inkl. lisinopril. Dette kan

forekomme på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. I sådanne tilfælde bør

lisinopril straks seponeres, og passende behandling og monitorering iværksættes for at

sikre, at symptomerne forsvinder fuldstændigt, før patienten hjemsendes. Selv i de tilfælde,

hvor hævelsen er afgrænset til tungen, uden åndedrætsbesvær, kan patienten behøve

forlænget observation, eftersom behandling med antihistaminer og kortikosteroider kan

være utilstrækkelig.

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret dødsfald som følge af angioneurotisk ødem i

forbindelse med larynxødem og tungeødem. Når tunge, glottis eller larynx er involveret er

det sandsynligt, at det fører til luftvejsobstruktion, især hos patienter med en foregående

luftvejsoperation. I sådanne tilfælde, bør en passende akut behandling straks initieres.

Denne kan inkludere administration af adrenalin og/eller vedligeholdelse af frie luftveje.

Patienten bør være under tæt medicinsk overvågning, indtil symptomerne er aftaget

fuldstændigt og vedvarende.

Der ses en øget hyppighed af angioneurotisk ødem i forbindelse med ACE-hæmmere hos

sorte patienter end hos ikke-sorte patienter.

Patienter, der tidligere har haft angioneurotisk ødem uden forbindelse til ACE-hæmmer

behandling, kan have en højere risiko for angioneurotisk ødem under behandling med

ACE-hæmmere (se pkt. 4.3).

Samtidig brug af mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patienter, der får behandling med samtidige mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) kan have en øget risiko for angioødem (f.eks. hævelse i

luftvejene eller tungen, med eller uden åndedrætshæmning) (se pkt. 4.5).

Anafylaktiske reaktioner hos patienter i hæmodialyse

Der er rapporteret om anafylaktiske reaktioner hos patienter, i dialyse med high flux

membraner (f.eks. AN 69) og samtidig i behandling med en ACE-hæmmer. Hos sådanne

patienter bør man overveje at bruge en anden type dialysemembran eller en anden gruppe

af antihypertensiva.

Anafylaktiske reaktioner i forbindelse med low-density lipoproteins (LDL) aferese

I sjældne tilfælde har patienter i ACE-hæmmerbehandling under low-density lipoprotein

(LDL) aferese med dextransulfat haft livstruende anafylaktiske reaktioner. Disse

symptomer kunne undgås ved midlertidigt at seponere ACE-hæmmerbehandlingen før

hver aferese.

Desensibilisering

Patienter, der anvender ACE-hæmmere under desensibiliserende behandling (f.eks.

hymenoptera venom) har vedvarende anafylaktiske reaktioner. I de samme patienter har

disse reaktioner været undgået, når ACE-hæmmerne midlertidigt blev holdt tilbage, men

de kom igen ved utilsigtet udsættelse for ACE-hæmmere.

46844_spc.docx

Side 7 af 19

Leversvigt

I meget sjældne tilfælde, har ACE-hæmmere været forbundet med et syndrom, der

begynder med kolestatisk gulsot eller hepatitis, og som udvikler sig til voldsom nekrose og

(undertiden) død. Mekanismen bag dette syndrom er ikke klarlagt. Patienter i lisinopril-

behandling der udvikler gulsot eller markant stigning i leverenzymer, bør seponere

lisinopril-behandlingen og modtage passende medicinsk opfølgning.

Neutropeni/agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi er set hos patienter under ACE-

hæmmerbehandling. Hos patienter med normal nyrefunktion og uden andre

komplikationer, ses neutropeni sjældent. Neutropeni og agranulocytose er reversibelt ved

seponering af ACE-hæmmerbehandlingen. Lisinopril bør administreres med yderste

forsigtighed hos patienter med collagen vaskulær sygdom, i behandling med

immunsuppressiva, i behandling med allopurinol eller procainamid, eller ved kombination

af disse forhold, især ved præeksisterende nedsat nyrefunktion. Nogle af disse patienter fik

alvorlige infektioner, og i få tilfælde reagerede de ikke på intensiv antibiotikabehandling.

Hvis lisinopril bruges hos denne type patienter, bør koncentrationen af hvide blodlegemer

monitoreres regelmæssigt, og patienter bør instrueres i at rapportere et hvilket som helst

tegn på infektion.

Race

Andelen af patienter, der får angioneurotisk ødem som følge af ACE-hæmmerbehandling,

er større blandt sorte patienter end ikke-sorte patienter.

Som det også er tilfældet med andre ACE-hæmmere, kan lisinopril være mindre effektiv til

blodtrykssænkning hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, det kan muligvis

skyldes en større hyppighed af lav-renin tilstande hos disse patienter.

Hoste

Hoste har været rapporteret i forbindelse med brug af ACE-hæmmere. Der er typisk tale

om en tør, vedvarende hoste, der forsvinder ved behandlingens ophør. ACE-

hæmmereinduceret hoste bør betragtes som en differentialdiagnose.

Operation/anæstesi

Hos patienter, der gennemgår en større operation eller er i anæstesi med stoffer, der

forårsager hypotension, kan lisinopril blokere angiotensin-II-dannelsen sekundært til den

kompensatoriske reninfrigørelse. Hvis der opstår hypotension som følge af denne

mekanisme, kan der korrigeres med volumenekspansion.

Hyperkaliæmi

Stigning i serum-kalium har været rapporteret hos patienter i ACE-hæmmerbehandling

deriblandt lisinopril. Risikopatienter for udvikling af hyperkaliæmi er patienter med nedsat

nyrefunktion, diabetes mellitus, eller dem, der samtidig får kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller kaliumholdig salttilskud, eller patienter, som tager andre lægemidler,

som fører til en stigning i serum-kalium (f.eks. heparin, co-trimoxazol, også kendt som

trimethoprim/sulfamethoxazol). Hvis samtidig brug af nogen af de ovennævnte lægemidler

anses for at være nødvendig, anbefales regelmæssig monitorering af serum-kalium (se pkt.

4.5).

46844_spc.docx

Side 8 af 19

Diabetikere

Hos diabetikere, der behandles oralt med antidiabetika eller insulin, bør den glykæmiske

kontrol monitoreres nøje den første måned af ACE-hæmmerbehandlingen (se pkt. 4.5).

Lithium

Kombinationen af lisinopril og lithium kan generelt ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Graviditet

ACE-hæmmerbehandling bør ikke initieres under graviditet. Medmindre det anses for

yderst vigtigt at fortsætte ACE hæmmerbehandlingen, skal patienter, der planlægger

graviditet skifte til alternativ antihypertensiv behandling med dokumenteret

sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Ved påvisning af graviditet bør

behandling ACE-hæmmer omgående seponeres, og om nødvendigt bør alternativ

behandling indledes (se pkt. 4.3 og 4.6).

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Diuretika

Når et diuretikum lægges oveni lisinopril-behandlingen, er den antihypertensive effekt

almindeligvis additiv.

Hos patienter, der allerede er i diuretikabehandling, og især hos dem, der for nyligt er sat i

diuretikabehandling, kan der lejlighedsvist ses et kraftigt blodtryksfald, når lisinopril

adderes. Risikoen for symptomatisk hypotension under lisinopril-behandling kan mindskes

ved seponering af diuretikum før behandlingsstart med lisinopril (se pkt. 4.4 og 4.2).

Kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller kaliumholdige salttilskud

I kliniske studier forblev serum-kalium sædvanligvis inden for normalområdet. Dog er der

i enkelte tilfælde observeret hyperkaliæmi. Risikofaktorer for udvikling af hyperkaliæmi

inkluderer nyreinsufficiens, diabetes mellitus og samtidig anvendelse af kaliumbesparende

diuretika (såsom spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller

kaliumholdige salttilskud. Anvendelsen af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller

kaliumholdige salttilskud, især hos patienter med nedsat nyrefunktion, kan føre til en

signifikant stigning i serum-kalium.

Hvis lisinopril ordineres sammen med et kaliumtabende diuretikum, kan den

diuretikainducerede hypokaliæmi forbedres.

Co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)

Patienter, der får samtidig co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), kan have en øget

risiko for hyperkaliæmi (se pkt. 4.4).

Lithium

Der er rapporteret om reversible stigninger i serum-lithiumkoncentration og toksicitet ved

samtidig brug af lithium og ACE-hæmmere. Samtidig behandling med thiazid-diuretika,

kan øge risikoen for lithiumtoksicitet, der allerede er øget pga. samtidig behandling med

ACE-hæmmere. Samtidig behandling med lisinopril og lithium er ikke anbefalet, men hvis

det er nødvendigt, bør serum-lithiumniveauet monitoreres nøje (se pkt. 4.4).

Non-steroide anti-inflammatoriske stoffer (NSAID) inklusiv acetylsalicylsyre

3g/dag

Ved administration af ACE-hæmmere samtidig med non-steroide anti-inflammatoriske

lægemidler (f.eks. acetylsalisylsyre ved anti-inflammatoriske koncentrationer, COX-2-

46844_spc.docx

Side 9 af 19

hæmmere og non-selektive NSAID’er), kan den antihypertensive virkning svækkes.

Samtidig brug af ACE-hæmmere og NSAID’er kan forårsage øget risiko for forværret

nyrefunktion, inklusiv risiko for akut nyresvigt, og en stigning i serumkalium, særligt hos

patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion. Disse virkninger er som regel

reversible. I sjældne tilfælde kan der forekomme akut nyresvigt især hos patienter med

nedsat nyrefunktion såsom ældre eller dehydrerede patienter.

Kombinationen bør administreres med forsigtighed, især hos ældre. Patienterne skal

indtage tilstrækkeligt med væske, og det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter

initiering af samtidig behandling og regelmæssigt derefter.

Guld

Efter injektion med guld (for eksempel natriumaurothiomalat) er der oftere rapporteret om

nitritoide reaktioner (symptomer på vasodilatation som rødme, kvalme, svimmelhed og

hypotension, der kan være meget alvorlig) hos patienter, der er i behandling med en ACE-

hæmmer.

Andre antihypertensiva

Blodtrykket kan sænkes yderligere, når lisinopril kombineres med andre antihypertensiva

(f.eks. glyceryltrinitrat og andre nitrater eller andre vasodilatatorer).

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Kombination af lisinopril og medicin indeholdende aliskiren bør undgås (se pkt. 4.3 og

4.4).

Tricykliske antidepressiva/antipsykotika/bedøvelsesmidler

Samtidig brug af visse bedøvelsesmidler, tricykliske antidepressiva og antipsykotika med

ACE-hæmmere kan føre til yderligere blodtrykssænkning (se pkt. 4.4).

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan nedsætte ACE-hæmmernes antihypertensive effekt.

Antidiabetika

Epidemiologiske studier tyder på, at samtidig administration af ACE-hæmmere og

antidiabetiske lægemidler (insulin, orale hypoglycæmiske midler) kan føre til en øgning i

den blodglucosenedsættende effekt med risiko for hypoglycæmi. Dette fænomen ser ud til

at være mere sandsynligt under de to første ugers kombinationsbehandling og hos patienter

med nedsat nyrefunktion.

Vævsplasminogen-aktivatorer

Samtidig behandling med vævsplasminogen-aktivatorer kan øge risikoen for angioødem.

mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patienter, der får samtidig behandling med mTOR-hæmmere, kan have en øget risiko for

angioødem (se pkt. 4.4).

46844_spc.docx

Side 10 af 19

Acetylsalicylsyre, trombolytika, betablokkere og nitrater

Primylis kan bruges samtidig med acetylsalicylsyre (ved kardiologiske doser),

trombolytika, betablokkere og/eller nitrater.

5.6

Graviditet og amning

Graviditet

Anvendelse af ACE-hæmmere frarådes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4).

Anvendelse af ACE-hæmmere er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester (se

pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet efter eksponering af gravide

for ACE-hæmmere i første trimester har ikke været entydige, men en lille forøgelse af

risikoen kan dog ikke udelukkes. Medmindre det anses for absolut nødvendigt at fortsætte

ACE-hæmmerbehandlingen, skal patienter, der planlægger graviditet, skifte til andre

antihypertensiva med en sikkerhedsprofil, der gør dem egnet til brug under graviditet. Ved

påvisning af graviditet bør ACE-hæmmerbehandlingen omgående indstilles, og om

nødvendigt indledes en anden behandling.

Det er påvist, eksponering for ACE-hæmmere i andet og tredje trimester kan medføre

inducerer human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket

ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se

pkt. 5.3).

I tilfælde af eksponering for ACE-hæmmer fra og med graviditetens andet trimester

anbefales en ultralydsundersøgelse fostrets nyrefunktion og kranium.

Spædbørn, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension, (se

pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Da der ikke findes tilgængelige oplysninger om brugen af lisinopril under amning, bør

lisinopril ikke anvendes, og anden behandling med en bedre fastlagt sikkerhedsprofil bør

foretrækkes under amning, især når det drejer sig om et nyfødt eller for tidligt født barn.

5.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke mærkning.

Man bør ved bilkørsel eller maskinbetjening være opmærksom på, at svimmelhed eller

træthed kan forekomme lejlighedsvist.

5.8

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er set og rapporteret i forbindelse med lisinopril-behandling og

andre ACE-hæmmere med følgende hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til

<1/100) sjælden (

1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

46844_spc.docx

Side 11 af 19

Almindelig

(

1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(

1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(

1/10.000

til <1/1.000)

Meget sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenvær

ende data)

Blod og

lymfesystem

Fald i

hæmoglobin,

fald i

hæmatokrit

Knoglemarvsdepr

ession, anæmi,

trombocytopeni,

leukopeni,

neutropeni,

agranulocytose

(se pkt. 4.4),

hæmolytisk

anæmi,

lymfeknudesvulst

er, autoimmun

sygdom

Det endokrine

system

Syndrom

uhensigtsmæ

ssig sekretion

antidiuretisk

hormon

(SIADH)

Metabolisme

og ernæring

Hyperkaliæmi

Hypo-

natriæmi

Hypoglycæmi

Nervesysteme

t og psykiske

forstyrrelser

Svimmelhed,

hovedpine

Humør-

svingninger,

paræstesi,

vertigo,

smagsforstyrrelse

r, søvn-

forstyrrelser,

hallucinationer

Mental

konfusion,

ændret

lugtesans

Depressions-

symptomer,

synkope

Hjerte

Ortostatisk

effekt

(herunder

hypotension)

Myokardie-

infarkt eller

cerebrovaskulære

hændelser,

muligvis

sekundært til

svær hypotension

hos højrisiko-

patienter (se pkt.

4.4),

palpitationer,

takykardi,

Raynauds

syndrom

Rødmen

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Rhinitis

Bronkospasme,

sinusitis, allergisk

alveolitis /

eosinofil

46844_spc.docx

Side 12 af 19

pneumoni

Mave-tarm-

kanalen

Diaré, opkast

Kvalme, smerter i

abdomen og

dårlig fordøjelse

Mundtørhed

Pancreatitis,

intestinal

angioneurotisk

ødem

Lever og

galdeveje

Hepatitis - enten

hepatocellulær

eller cholestatisk

gulsot, leversvigt

(se pkt. 4.4)

Hud og

subkutane

væv

Udslæt, kløe

Urticaria,

alopecia,

psoriasis,

hyper-

sensitivitet/

Angio-

neurotisk

ødem i

ansigtet,

ekstremiteter,

læber,

tungeglottis

og/eller

larynx

(se pkt. 4.4)

Svedudbrud,

pemphigus,

toksisk epidermal

nekrolyse,

Stevens-

Johnson's

syndrom og

erythema

multiforme, kutan

pseudolymphoma

Nyrer og

urinveje

Renal

dysfunktion

Uræmi, akut

nyresvigt

Oliguri/anuri

reproduktive

system og

mammae

Impotens

Gynækomast

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

s-stedet

Træthed, asteni

Undersøgelser

Stigning af

urinstof i serum,

serum-kreatinin,

forhøjede

leverenzymer

Stigning i

serum-

bilirubin

* Et syndrom er rapporteret, der kan omfatte en eller flere af følgende symptomer: Feber, vaskulitis,

myalgia, arthralgi/arthritis, positiv ANA, forhøjet ESR-værdi, eosinofilia og leukocytose, udslæt,

fotosensitivitet eller andre dermatologiske manifestationer.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsdata fra kliniske studier antyder, at lisinopril generelt er veltolereret af

hypertensive pædiatriske patienter, og at sikkerhedsprofilen i denne aldersgruppe er

sammenlignelig med den, der ses hos voksne.

46844_spc.docx

Side 13 af 19

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

5.9

Overdosering

Symptomer

Der findes kun begrænset data vedrørende overdosering hos mennesker. Symptomer på

overdosering med ACE-hæmmere kan være hypotension, kredsløbsshock,

elektrolytforstyrrelser, nyresvigt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi,

svimmelhed, angst og hoste.

Behandling

Ved overdosering anbefales intravenøs infusion af fysiologisk saltvand. I tilfælde af

hypotension, bør patienten placeres i liggende position. Hvis det er muligt kan behandling

med angiotensin II og/eller katekolamin overvejes. Ved nylig optagelse, bør det forsøges at

fjerne Primylis (f.eks. ved opkast, maveudskylning, administration af absorbanter og

natriumsulfat). Lisinopril kan fjernes fra blodomløbet ved hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Behandling med pacemaker er indiceret i tilfælde af behandlingsresistent bradykardi.

Vitale tegn, serum-elektrolytter og serum-kreatinin bør monitoreres jævnligt.

5.10

Udlevering

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Farmakoterapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 AA 03: Midler med virkning på renin-angiotensin systemet, ACE-

hæmmere, usammensatte.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Lisinopril er en peptidyl-dipeptidase-hæmmer. Det hæmmer det angiotensin-

konverterende-enzym (ACE), der katalyserer omdannelsen af angiotensin I til det

vasokonstriktoriske peptid, angiotensin II. Angiotensin II stimulerer endvidere

aldosteronsekretionen i binyrebarken. Inhibition af ACE resulterer i nedsat plasma

angiotensin II-koncentration, hvilket medfører en nedsat vasokonstriktorisk aktivitet og en

reduceret aldosteronsekretion. Det sidst nævnte kan endvidere medføre en forhøjelse af

serum-kaliumkoncentrationen.

Farmakodynamisk virkning

Selv om lisinopril primært menes at sænke blodtrykket via en suppression af renin-

angiotensionaldosteron systemet, er det vist, at lisinopril også har en antihypertensiv effekt

46844_spc.docx

Side 14 af 19

hos patienter med lav-renin hypertension. ACE er identisk med kininase II, et enzym, der

nedbryder bradykinin. Bradykinin er et potentielt vasodepressivt peptid, og hvorvidt det

forhøjede bradykinin-niveau spiller en rolle for lisinoprils terapeutiske effekt er endnu ikke

klarlagt.

Klinisk virkning og sikkerhed

Lisoprils effekt på mortalitet og morbiditet ved hjerteinsufficiens er undersøgt ved at

sammenligne en høj dosis (32,5 mg eller 35 mg en gang daglig) med en lav dosis (2,5 mg

eller 5 mg en gang daglig). I et studie med 3164 patienter med en median

opfølgningsperiode på 46 måneder på patienter i live, reducerede en høj dosis af lisinopril i

forhold til en lav dosis risikoen for ’alle typer af mortalitet’ i kombination med ’alle typer

af hospitalsindlæggelser’ med 12 % (p=0,002). Høj dosis i forhold til lav dosis reducerede

risikoen med 8 % i ’alle typer af mortalitet’ og ’kardiovaskulær hospitalsindlæggelse’

(p=0,036). Der sås en reduktion af risikoen for ’alle typer af mortalitet’ (8 %; p=0,128) og

’kardiovaskulær mortalitet’ (10 %; p=0,073).

Post-hoc analyser viste, at antallet af hospitalsindlæggelser for hjerteinsufficiens blev

reduceret med 24 % (p=0,002) hos patienter i behandling med høj dosis af lisinopril

sammenlignet med lav dosis. De symptomatiske fordele ved behandling med høj og lav

dosis af lisinopril var sammenlignelige.

Studiets resultater viste, at de overordnede bivirkningsprofiler hos patienter i behandling

med høj eller lav dosis af lisinopril var sammenlignelige i både art og antal. Forudsigelige

hændelser som følge af ACE-hæmning såsom hypotension eller ændret nyrefunktion var

håndterbare og medførte sjældent seponering af behandlingen. Hoste sås mindre hyppigt

hos patienter i behandling med høj dosis lisinopril i forhold til lav dosis.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

46844_spc.docx

Side 15 af 19

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

I GISSI-3 studiet, der havde et 2x2 faktorielt design, blev lisinopril og glyceryltrinitrat

sammenlignet alene eller i kombination versus en kontrolgruppe. Studiet omfattede 19.394

patienter, som fik behandlingen i 6 uger indenfor 24 timer efter et akut myokardieinfarkt.

I gruppen, der fik lisinopril alene, sås en signifikant risikonedsættelse af mortalitet med

11 % i forhold til kontrolgruppen (2p = 0,03). Glyceryltrinitrat alene gav ikke en

signifikant risikonedsættelse. Men ved lisinopril og glyceryltrinitrat kombineret sås

derimod en signifikant risikonedsættelse af mortalitet med 17 % i forhold til

kontrolgruppen (2p=0,02). Hos undergruppen af ældre (alder > 70 år) og kvinder,

prædefineret som patienter med en høj mortalitetsrisiko, sås en signifikant fordel ved det

kombinerede endepunkt mortalitet og hjertefunktion. Det kombinerede endepunkt for alle

patienter, inklusiv højrisiko patienter, efter 6 måneder viste også en signifikant fordel for

de der var blevet behandlet i 6 uger med lisinopril eller lisinopril + glyceryltrinitrat

kombineret, hvilket er et tegn på, at lisinopril har en forebyggende effekt. Som det kan

forventes med enhver vasodilatorbehandling, sås en øget hyppighed af hypotension og

nedsat nyrefunktion i forbindelse med lisinoprilbehandling, men det medførte ikke en

proportionel stigning i mortalitet.

I et dobbeltblindt, randomiseret, multicenter studie, hvor lisinopril blev sammenlignet med

en calciumantagonist 335 hypertensive type2-diabetikere med begyndende nefropati

karakteriseret ved mikroalbuminuri, reducerede 10-20 mg lisinopril administreret en gang

daglig i et år systolisk/diastolisk blodtryk med 13/10 mmHg og urin-

albuminudskillelseshastighed med 40 %. Sammenlignet med calciumantagonisten, som

gav en blodtrykssænkning i samme størrelsesorden, sås et signifikant større fald i urin-

albuminudskillelseshastighed for lisinopril, hvilket giver evidens for at lisinoprils ACE-

hæmmende effekt reducerede mikroalbuminuri ved en direkte effekt på nyrevævet ud over

dets blodsænkende effekt.

Lisinoprilbehandling indvirker ikke på den glycæmiske kontrol, hvilket kan ses på den

manglende effekt på niveauet af glukosyleret hæmoglobin (HbAlc).

Pædiatrisk population

I et klinisk studie med 115 pædiatriske patienter med hypertension i alderen 6-16 år, fik

patienter, som vejede under 50 kg enten 0,625 mg, 2,5 mg eller 20 mg lisinopril en gang

daglig, og patienter, der vejede 50 kg eller derover fik enten 1,25 mg, 5 mg eller 40 mg

lisinopril en gang daglig. Efter næsten 2 uger medførte lisinopril en gang daglig

blodtryksreduktion ved laveste måling på dosisafhængig vis med en konsistent

antihypertensiv virkning ved doser over 1,25 mg.

Denne effekt blev bekræftet i seponeringsfasen, hvor det diastoliske blodtryk steg med ca.

9 mmHg mere hos patienter, der var randomiseret til placebo end hos patienter, som var

randomiseret til at fortsætte med at tage mellemstore og store doser af lisinopril. Den

dosisafhængige antihypertensive effekt af lisinopril var konsistent i adskillige

demografiske undergrupper: alder, Tanner-stadie, køn og race.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Lisinopril er en oralt aktiv ACE-hæmmer, som ikke indeholder sulphydryl.

Absorption

46844_spc.docx

Side 16 af 19

Efter oral administration af lisinopril opnås den maksimale plasmakoncentration inden for

ca. 7 timer. AMI patienter har dog udvist en tendens til lidt længere tid til peak

plasmakoncentration. Urinudskillelsesmålinger viser at middel absorptionsfraktionen af

lisinopril er cirka 25 %, med en variation imellem patienter på 6-60 % i dosis intervallet

5-80 mg. Den absolutte biotilgængelighed hos patienter med hjerteinsufficiens er omkring

16 % lavere. Lisinoprilabsorptionen påvirkes ikke af føde.

Fordeling

Lisinopril synes ikke at bindes til andre serumproteiner end circulerende angiotensin

konverterende enzym (ACE). Forsøg med rotter har vist, at lisinopril passerer blod-hjerne-

barrieren i ringe omfang.

Elimination

Lisinopril metaboliseres ikke og udskilles fuldstændigt og uforandret i urinen. Ved

gentagen dosering har lisinopril en effektiv halveringstid på 12,6 timer. Lisinoprilclearance

hos raske individer er på omkring 50 ml/min. Faldende serumkoncentrationer udviser en

forlænget terminal fase, der ikke bidrager til lægemiddelakkumulering. Denne terminale

fase repræsenterer sandsynligvis en mættet binding til ACE og er ikke proportional med

dosis.

Nedsat leverfunktion

Ved nedsat leverfunktion i forbindelse med levercirrose sås nedsat lisinoprilabsorption

(omkring 30 % bestemt ud fra urin udskillelsen) men en øget eksponering (omkring 50 %)

sammenlignet med raske individer på grund af nedsat clearance.

Nedsat nyrefunktion

Ved nedsat nyrefunktion nedsættes udskillelsen af lisinopril gennem nyrerne. Dette bliver

dog kun klinisk vigtigt, når den glomerulære filtrationshastighed er lavere end 30 ml/min.

Ved mild til moderat nyresvigt (kreatininclearance 30-80 ml/min) steg AUC med kun 13

%, hvorimod en stigning på 4,5 gange i gennemsnits AUC blev observeret ved svær

nyresvigt (kreatininclearance 5-30 ml/min).

Lisinopril kan fjernes ved dialyse. Under 4 timers hæmodialyse, faldt plasma lisinopril

koncentration med 60 % i gennemsnit, med en dialyseclearance på mellem 40 til 55

ml/min.

Hjerteinsufficiens

Patienter med hjerteinsufficiens har en større lisinoprileksponering sammenlignet med

raske individer (en stigning i AUC på 125 % i gennemsnit), men baseret på

urinudskillelsen af lisinopril, nedsættes absorptionen med 16 % i sammenligning med

raske individer.

Ældre

Ældre patienter har højere blodværdier og højere AUC-værdier end unge patienter

(stigning på omkring 60%).

Pædiatrisk population

Lisinoprils farmakokinetiske profil er blevet undersøgt hos 29 pædiatriske patienter i

alderen 6-16 år med GFR over 30 ml/min/1,73 m

. Efter doser på 0,1-0,2 mg/kg blev

46844_spc.docx

Side 17 af 19

maksimal plasmakoncentration ved steady state nået inden for 6 timer og absorption

baseret på uomdannet stof i urinen var ca. 28 %. Disse værdier ligner de værdier, der

tidligere er fundet hos voksne.

AUC og C

værdier hos børn i denne undersøgelse var de samme, som de værdier, der er

observeret hos voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, gentoksicitet og

karcinogenicitet. Som klasse er det vist, at ACE-hæmmere kan inducere bivirkninger under

den sene fosterudvikling, førende til fosterdød og medfødte misdannelser, med speciel

indvirkning på kraniet. Fostertoksicitet, intrauterin vækstretardering samt åbenstående

ductus arteriosus er set. Det menes, at disse udviklingsanomalier delvis skyldes ACE-

hæmmernes direkte påvirkning af fosterets renin-angiotensin-system og delvis skyldes

iskæmi som følge af moderens hypotension, nedsat blodgennemstrømning mellem foster

og placenta samt nedsat tilførsel af ilt og næring til fosteret.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Calciumhydrogenphosphatdihydrat

Mannitol

Prægelatineret majsstivelse

Croscarmellosenatrium

Povidon

Magnesiumstearat/Natriumlaurilsulfat (94/6)

Silica, kolloid vandfri

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

sIkke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakning:

PVC/PVDC/Alu blister 3 år

OPA/Al/PVC (formstøbt) blister 2 år

Beholder

HDPE-beholder 3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Al/PVC (formstøbt) blister: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 og 100 tabletter.

OPA/Al/PVC (formstøbt) perforeret enkeltdosisblister: 28 x 1 tabletter og 60 x 1 tabletter.

PVC/PVdC/Alu blister: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 og 100 tabletter.

PVC/PVdC/Alu perforeret enkeltdosisblister: 28 x 1 og 60 x 1 tabletter.

46844_spc.docx

Side 18 af 19

HDPE-beholder med tørremiddel af silicagel og PP-låg: Hospitalspakninger med 500 og

1000 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

46842

10 mg: 46843

20 mg: 46844

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. januar 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. december 2017

46844_spc.docx

Side 19 af 19