Prepratalva

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Prepratalva 10 mg tabletter
  • Dosering:
  • 10 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Prepratalva 10 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54394
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

14. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Prepratalva, tabletter

0.

D.SP.NR.

29362

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Prepratalva

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5 mg

Hver tablet indeholder 5 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 27,9 mg lactosemonohydrat per

tablet.

10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 55,8 mg lactosemonohydrat per

tablet.

15 mg

Hver tablet indeholder 15 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 83,7 mg lactosemonohydrat per

tablet.

30 mg

Hver tablet indeholder 30 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 167,4 mg lactosemonohydrat per

tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

5 mg

Rund, bikonveks og hvid, 5 mm tablet, præget med ”5” på den ene side og ”ZL” på den

anden side.

54394_spc.docx

Side 1 af 21

10 mg

Kapselformet, bikonveks og hvid, 8 mm×5 mm tablet, præget med ”10” på den ene side og

”ZL” på den anden side.

15 mg

Rund, bikonveks og hvid, 7 mm tablet, præget med ”15” på den ene side og ”ZL” på den

anden side.

30 mg

Rund, bikonveks og hvid, 9 mm tablet, præget med ”30” på den ene side og ”ZL” på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Prepratalva er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne og unge i alderen 15 år og

opefter.

Prepratalva er indiceret til behandling af moderate til svære maniske episoder ved bipolær

lidelse type 1

og til forebyggelse af ny manisk episode hos voksne, der har oplevet

hovedsageligt maniske episoder,

og som i maniske episoder har responderet på behandling

med aripiprazol (se pkt. 5.1).

Prepratalva er indiceret til behandling i op til 12 uger af moderate til svære maniske

episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

V

ok

s

ne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis for Prepratalva er 10 eller 15 mg/dag med en

vedligeholdelsesdosis på 15 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden

hensyntagen til måltider.

Prepratalva er effektiv i dosisområdet 10-30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret effekt

ved doser over 15 mg dagligt, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere

dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1: Den anbefalede startdosis for Prepratalva

er 15 mg administreret som en enkelt daglig dosis, uden hensyntagen til måltider, som

enkeltstofbehandling eller kombinationsbehandling (se pkt. 5.1). Nogle patienter kan

have behov for højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.

Forebyggelse af recidiv af maniske episoder ved bipolær lidelse type 1: Til forebyggelse

af recidiv af maniske episoder hos patienter, der har været behandlet med aripiprazol

(monoterapi eller kombinationsbehandling), fortsættes behandlingen med samme dosis.

Justering af den daglige dosis, inklusive dosisreduktion, bør overvejes på baggrund af

klinisk status.

54394_spc.docx

Side 2 af 21

Pædiatrisk population

Skizofreni hos unge i alderen 15 år eller ældre: Den anbefalede dosis for Prepratalva er 10

mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider.

Behandling bør påbegyndes med 2 mg (ved at anvende aripiprazol oral opløsning 1

mg/ml) i 2 dage, der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage, indtil den anbefalede daglige

dosis på 10 mg er nået. Om nødvendigt skal en efterfølgende øgning af dosis ske trinvist

med 5 mg uden at overskride den maksimale daglige dosis på 30 mg (se pkt. 5.1).

Prepratalva er effektivt i et dosisinterval på 10 til 30 mg/dag. Der er ikke påvist

forbedret effekt ved doser over 10 mg dagligt, selvom patienter individuelt kan have

gavn af en højere dosis.

Prepratalva bør ikke anvendes til børn under 15 år med skizofreni på grund af

utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.8 og 5.1).

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre: Den

anbefalede dosis af Prepratalva er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis

uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (ved at anvende

aripiprazol oral opløsning 1 mg/ml) i 2 dage, hvorefter der optitreres til 5 mg i yderligere

2 dage for at nå den anbefalede daglige dosis på 10 mg.

Behandlingsvarigheden bør være den kortest mulige til symptomkontrol og må ikke

overstige 12 uger. Der er ikke påvist forbedret virkning ved doser over 10 mg dagligt, og

en daglig dosis på 30 mg er associeret med en betydelig højere forekomst af signifikante

bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer, døsighed, træthed og vægtstigning

(se pkt. 4.8). Derfor bør doser over 10 mg dagligt kun anvendes i særlige tilfælde og med

tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4, 4.8, og 5.1).

Yngre patienter har en øget risiko for at opleve bivirkninger i forbindelse med

aripiprazol. Derfor frarådes Prepratalva til patienter under 13 år (se pkt. 4.8 og 5.1).

Irritabilitet associeret med autisme: Prepratalvas sikkerhed og virkning hos børn og unge

under 18 år er endnu ikke blevet klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1,

men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Tics associeret med Tourettes syndrom: Prepratalvas sikkerhed og virkning hos børn og

unge i alderen 6-18 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1,

men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering til patienter med let til moderat leverinsufficiens er ikke påkrævet. Hos

patienter med svær leverinsufficiens er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at

fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med

forsigtighed. Den maksimale daglige dosis på 30 mg

bør imidlertid anvendes med

forsigtighed hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet.

Æ

l

d

re p

a

t

i

en

t

er

Sikkerheden ved og virkningen af Prepratalva ved behandling af skizofreni eller maniske

54394_spc.docx

Side 3 af 21

episoder ved bipolær lidelse type 1 hos patienter i alderen 65 år og derover er ikke

undersøgt. På grund af den øgede følsomhed hos denne population, bør en lavere startdosis

overvejes, såfremt kliniske faktorer taler for dette (se pkt. 4.4).

K

øn

Dosisjustering til kvindelige patienter i forhold til mandlige patienter er ikke påkrævet (se

pkt. 5.2).

R

yge

s

t

a

t

u

s

På baggrund af den metaboliske vej for Prepratalva, er dosisjustering for rygere ikke

påkrævet (se pkt. 4.5).

D

o

si

s

j

u

s

t

e

r

i

ng

e

r

g

r

und af interaktioner

Ved samtidig administration af stærke CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere og aripiprazol,

bør dosis af aripiprazol nedsættes. Når CYP3A4 eller CYP2D6-hæmmerne tages ud af

kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol øges (se pkt. 4.5). Ved samtidig

administration af stærke CYP3A4-induktorer og aripiprazol, bør dosis af aripiprazol øges.

Når CYP3A4-induktoren tages ud af kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol

nedsættes til den anbefalede dosis (se pkt. 4.5).

Prepratalva tabletter er til oral anvendelse. Tabletten skal sluges hel.

Smeltetabletter eller oral opløsning kan anvendes som et alternativ til Prepratalva-tabletter

til patienter, som har svært ved

at sluge Prepratalva-tabletter (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere dage til nogle uger, før der ses bedring

af patientens kliniske tilstand. Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode.

Suicidalitet

Psykisk sygdom og humørforstyrrelser er forbundet med selvmordsadfærd, som i nogle

tilfælde har været rapporteret kort efter opstart eller ændring af antipsykotisk

behandling, inklusive behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8). Høj-risikopatienter bør

overvåges tæt under antipsykotisk behandling.

Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær

sygdom (anamnestisk myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller

ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande som disponerer for

hypotension (dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensive

lægemidler) eller hypertension, accelereret såvel som malign.

Der er observeret tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med behandling

med antipsykotiske lægemidler. Da patienter, i behandling med antipsykotika, ofte har

sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE

identificeres før og under behandling med Prepratalva, og forebyggende foranstaltninger

54394_spc.docx

Side 4 af 21

iværksættes.

QT-forlængelse

Hyppigheden af QT-forlængelse var i kliniske forsøg med aripiprazol sammenlignelig

med placebo. Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med arvelig QT-

forlængelse.

I kliniske forsøg, af en varighed på et år eller kortere, er der kun sjældent indberettet

behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med aripiprazol. Hvis der

fremkommer symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med

aripiprazol, skal dosisreduktion eller afbrydelse overvejes. Disse symptomer kan

midlertidigt forværres og kan endda opstå efter behandlingsophør.

Der er i kliniske studier af aripiprazol til pædiatriske patienter observeret akatisi og

parkinsonisme. Hvis der fremkommer symptomer på andre ekstrapyramidale symptomer

hos en patient, der behandles med Prepratalva, skal dosisreduktion og tæt klinisk

monitorering overvejes.

M ali gnt neur ol epti kas yndr om ( NM S)

NMS er et potentielt letalt symptomkompleks forbundet med antipsykotika. Der har i

kliniske forsøg været sjældne rapporter om NMS under behandling med aripiprazol.

Kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret mental tilstand

og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi, diaforese og

hjertearytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobinuri

(rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Forhøjet kreatinfosfokinase og rabdomyolyse, der ikke

nødvendigvis er forbundet med NMS, er dog også rapporteret. Hvis patienten udvikler

symptomer på NMS, eller uforklarligt får høj feber uden andre kliniske manifestationer på

NMS, skal alle antipsykotika, inklusive aripiprazol, seponeres.

pean

Der er i kliniske forsøg rapporteret sjældne tilfælde af kramper under behandling med

aripiprazol. Aripiprazol skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere

har haft kramper eller har sygdom forbundet med kramper.

Æl dr e pati ent er med demensr el aterede psykoser

S

ti

g

n

i

ng

i

d

ø

d

s

f

a

l

d

I tre placebokontrollerede forsøg (n = 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: 56-

99 år) med ældre patienter med psykose i forbindelse med Alzheimer-sygdom sås øget

risiko for dødsfald hos patienter behandlet med aripiprazol sammenlignet med placebo.

Dødeligheden var 3,5 % blandt aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 1,7

% i placebogruppen. Selv om dødsårsagerne var forskellige, havde de fleste dødsfald

cerebrovaskulære (fx hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse årsager (fx

lungebetændelse).

C

erebr

o

va

s

ku

l

æ

r

e

b

i

v

i

rk

n

i

nger

Der er i de samme forsøg rapporteret cerebrovaskulære bivirkninger (fx apopleksi og

transitorisk iskæmi (TIA)) samt dødsfald hos patienter (gennemsnitsalder: 84 år;

aldersspænd: 78-88 år). Der er i alt indberettet cerebrovaskulære bivirkninger hos 1,3

% af de aripiprazol-behandlede patienter i forsøgene sammenlignet med 0,6 % af de

54394_spc.docx

Side 5 af 21

placebo-behandlede. Forskellen var ikke statistisk signifikant. I et af disse forsøg, et

forsøg med fast dosis, sås signifikant dosis-responsforhold for cerebrovaskulære

bivirkninger hos

aripiprazol-behandlede patienter (se pkt. 4.8).

Prepratalva er ikke indiceret til behandling af patienter med demensrelateret psykose.

llit

Der er indberettet hyperglykæmi, i nogle tilfælde udtalt og relateret til ketoacidose eller

hyperosmolær koma eller død, hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika,

inklusive aripiprazol. Risikofaktorer, der kan disponere patienterne for alvorlige

komplikationer, omfatter overvægt og arvelig diabetes. I kliniske undersøgelser med

aripiprazol sås ingen signifikant forskel i forekomst af hyperglykæmirelaterede

bivirkninger (herunder diabetes) eller i abnorme glykæmiske laboratorieværdier

sammenlignet med placebo. Præcise risikovurderinger for hyperglykæmirelaterede

bivirkninger hos patienter behandlet med aripiprazol eller andre atypiske antipsykotika er

ikke tilgængelige til at kunne lave en direkte sammenligning. Patienter som behandles

med antipsykotika, herunder aripiprazol, bør observeres for symptomer for hyperglykæmi

(fx polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus, eller

med risiko for at udvikle diabetes mellitus, bør monitoreres regelmæssigt med henblik på

forværring i glukosekontrollen (se pkt. 4.8).

Aripiprazol kan føre til overfølsomhedsreaktioner, som kendetegnes ved allergiske

symptomer (se pkt. 4.8).

V ægts ti gni ng

Vægtstigning er almindeligt forekommende hos patienter med skizofreni og bipolær

sygdom pga. samtidige sygdomme, anvendelse af antipsykotika der vides at forårsage

vægtstigning og dårlig livsstil og kan medføre alvorlige komplikationer. Der er efter

markedsføring indberettet vægtstigning hos patienter behandlet med aripiprazol. Når det

ses, er det sædvanligvis hos patienter med signifikante risikofaktorer som fx anamnestisk

diabetes, thyreoideasygdomme eller hypofyseadenom. Aripiprazol har i kliniske forsøg

ikke induceret klinisk relevant vægtstigning hos voksne (se pkt. 5.1). I kliniske studier

med unge patienter med bipolær mani er aripiprazol vist at være forbundet med

vægtstigning efter 4 ugers behandling. Vægten bør monitoreres hos unge patienter med

bipolær mani og dosisreduktion overvejes, hvis klinisk signifikant vægtstigning optræder

(se pkt. 4.8).

Øsofagusdysmotilitet og aspiration er forbundet med brug af antipsykotika, inklusive

aripiprazol. Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for

aspirationspneumoni.

Ludomani og andre forstyrrelser af impulskontrollen

Patienter kan opleve forskellige former for øget trang, især til hasardspil, og manglende

evne til at styre denne trang, når de tager aripiprazol. Andre former for trang, der er blevet

rapporteret, omfatter: øget seksualdrift, kompulsiv trang til indkøb, overspisning samt

anden impulsiv og kompulsiv adfærd. Det er vigtigt for ordinerende læger at spørge

patienterne eller deres plejepersoner specifikt om udvikling af nye former for trang eller

øget trang til hasardspil, sex, indkøb, overspisning eller andre former for trang under

behandling med aripiprazol. Det skal bemærkes, at symptomer på manglende

impulskontrol kan være forbundet med den underliggende tilstand; i nogle tilfælde er

adfærden ifølge rapporter dog ophørt, når dosen er blevet reduceret eller lægemidlet

54394_spc.docx

Side 6 af 21

seponeret. Manglende impulskontrol kan medføre skade på patienten og andre, hvis

tilstanden ikke anerkendes. Overvej dosisreduktion eller seponering af lægemidlet, hvis en

patient udvikler en sådan adfærd under behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8).

Prepratalva tabletter indeholder lactose

. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose malabsorption.

Pat ienter med ADHD som co-mor bi di tet

På trods af den høje hyppighed af co-morbiditet med bipolær lidelse type 1 og ADHD,

foreligger der meget begrænsede sikkerhedsdata for samtidig anvendelse af aripiprazol og

stimulantia. Der skal derfor udvises yderste forsigtighed, når disse midler administreres

samtidigt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den α1-adrenerge receptorantagonisme, kan aripiprazol øge virkningen af

visse antihypertensive lægemidler.

På baggrund af aripiprazols primære CNS-påvirkning bør der udvises forsigtighed, når

aripiprazol administreres i kombination med alkohol eller andre CNS-lægemidler med

overlappende bivirkninger, som fx sedering (se pkt. 4.8).

Der skal udvises forsigtighed, hvis aripiprazol administreres samtidig med lægemidler,

der vides at forårsage QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser.

an på

e op

aripiprazol

Syreblokkeren og H

antagonisten famotidin nedsætter absorptionshastigheden for

aripiprazol, men

denne virkning synes ikke klinisk relevant.

Aripiprazol metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og

CYP3A4-enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet

hos rygere.

Quinidin og andre CYP2D6-hæmmere

I et klinisk forsøg med raske personer øgede en stærk CYP2D6-hæmmer (quinidin)

aripiprazols AUC

med 107 %, mens C

var uforandret. AUC og C

for dehydro-

aripiprazol, den aktive metabolit,

reduceredes med henholdsvis 32 % og 47 %.

Aripiprazol-dosis bør halveres ved samtidig administration af aripiprazol og quinidin.

Andre stærke CYP2D6-hæmmere, som fx fluoxetin og paroxetin, kan forventes at have

lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.

Ketoconazol og andre CYP3A4-hæmmere

I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner øgede en stærk CYP3A4-hæmmer

(ketoconazol)

aripiprazols AUC og C

med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og C

for dehydro-aripiprazol

øgedes med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-

omsættere kan samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere medføre højere

plasmakoncentrationer af aripiprazol end hos ekstensive CYP2D6-omsættere.

Hvis samtidig administration af ketoconazol, eller andre stærke CYP3A4- hæmmere, og

aripiprazol overvejes, bør eventuelle fordele opveje potentielle risici for patienten. Ved

samtidig administration af ketoconazol og aripiprazol bør dosis af aripiprazol halveres.

Andre stærke CYP3A4-hæmmere, som fx itraconazol og HIV-proteasehæmmere, kan

forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes

(se pkt. 4.2).

54394_spc.docx

Side 7 af 21

Ved afbrydelse af behandling med CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmer, bør dosis af

aripiprazol øges til niveauet inden start af den samtidige behandling.

Ved samtidig anvendelse af svage CYP3A4-hæmmere (fx diltiazem) eller CYP2D6-

hæmmere (fx escitalopram) og aripiprazol kan en beskeden stigning i aripiprazol-

koncentrationen i plasma forventes.

Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer

Efter samtidig behandling med carbamazepin, en stærk induktor af CYP3A4, og oral

aripiprazol hos patienter med skizofreni eller skizoaffektive forstyrrelser var de geometriske

middelværdier for C

og AUC for aripiprazol henholdsvis 68 % og 73 % lavere end,

hvis aripiprazol (30 mg) blev givet alene. Ligeledes var de geometriske middelværdier for

dehydro-aripiprazol for C

max og AUC efter samtidig brug af carbamazepin henholdsvis

69 % og 71 % lavere end ved behandling med aripiprazol alene.

Dosis af aripiprazol bør fordobles ved samtidig administration af aripiprazol og

carbamazepin. Samtidig administration af aripiprazol og andre CYP3A4-induktorer (fx

rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevarapin og perikum)

kan forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisøgninger bør derfor anvendes.

Ved seponering af stærke CYP3A4-induktorer bør dosis af aripiprazol nedsættes til den

anbefalede dosis.

V

a

l

p

r

o

at

og

l

i

t

i

um

Ved samtidig administration af valproat eller lithium og aripiprazol sås ingen

klinisk signifikant ændring i koncentrationerne af aripiprazol, og derfor er

dosisjustering ikke påkrævet ved samtidig administration af aripiprazol og valproat

eller lithium.

Se

r

o

t

on

i

n

s

yn

d

r

om

Der er rapporteret om tilfælde af serotoninsyndrom hos patienter, der tager

aripiprazol. Tegn og symptomer på denne tilstand kan især forekomme ved samtidig

anvendelse af andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI/SNRI, og af

lægemidler, der er kendt for at øge aripiprazol- koncentrationen (se pkt. 4.8).

Andr e l ægemi dl er , der kan påvirkes af aripiprazol

I kliniske forsøg havde en daglig dosis på 10-30 mg aripiprazol ingen signifikant effekt

på metabolismen af CYP2D6-substrater (dextromethorphan/3-methoxymorphinan

forholdet), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (dextromethorphan).

Derudover viste aripiprazol og dehydro-aripiprazol ikke potentiale til at ændre CYP1A2-

medieret metabolisme in vitro. Det er derfor ikke sandsynligt, at aripiprazol kan

forårsage klinisk relevant lægemiddelinteraktion medieret ved disse enzymer.

Der sås ingen klinisk signifikante ændringer i valproat-, lithium- eller

lamotriginkoncentrationer ved samtidig administration af aripiprazol og valproat,

lithium eller lamotrigin.

4.6

Graviditet og amning

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aripiprazol hos gravide kvinder. Der

er rapporteret om medfødte anomalier; der kunne dog ikke konstateres nogen kausal

sammenhæng mellem disse og aripiprazol. Dyreforsøg kan ikke udelukke potentiel

udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Patienterne skal rådes til at informere lægen, hvis de

bliver gravide, eller planlægger at blive gravide, under behandling med aripiprazol. På

54394_spc.docx

Side 8 af 21

grund af utilstrækkelige humane sikkerhedsdata, og forstyrrelser set ved

reproduktionsforsøg hos dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre

de forventede fordele for kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive aripiprazol) under tredje

trimester af graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale

og/eller abstinenssymptomer, som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen.

Der er blevet rapporteret om ophidselse, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut

respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor bør

nyfødte overvåges nøje (se

pkt. 4.8).

A mni ng

Aripiprazol udskilles i human mælk. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller

behandling med aripiprazol seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for

barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Aripiprazol har ingen indvirkning på fertiliteten i he

nhold til data fra

reproduktionstoksicitetsforsøg.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Aripiprazol påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at køre bil eller betjene

maskiner som følge af den mulige indvirkning på nervesystemet og synet. Der kan fx

være tale om sedation, døsighed, synkope, sløret syn og diplopi (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

é af s

De hyppigst rapporterede bivirkninger i placebokontrollerede forsøg er akatisi og

kvalme, som hver forekom hos mere end 3 % af de patienter, der blev behandlet med

oral aripiprazol.

Resumé af bi vir kni nger i tabelform

Incidensen af bivirkninger forbundet med aripiprazol-behandling er opstillet nedenfor.

Tabellen er baseret på bivirkninger rapporteret under kliniske studier og/eller efter

markedsføringen.

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig

1/10)

, almindelig

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til < 1/100),

sjælden (≥

1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføringen, kan ikke

fastsættes, da der er tale om spontane indberetninger. Hyppigheden af sådanne

bivirkninger er derfor angivet som "ikke kendt".

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Allergisk reaktion (fx

anafylaktisk reaktion,

54394_spc.docx

Side 9 af 21

angioødem, herunder

hævelse af tunge,

tungeødem, ansigtsødem,

pruritus og urticaria)

Det endokrine

system

Hyperprolaktinæmi

Diabetisk hyperosmolær

koma

Diabetisk ketoacidose

Metabolisme og

ernæring

Diabetes mellitus

Hyperglykæmi

Hyponatriæmi

Anoreksi

Vægttab

Vægtøgning

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Depression

Hyperseksualitet

Selvmordsforsøg,

selvmordsforestillinger og

gennemførte selvmord (se

pkt. 4.4)

Ludomani

Manglende impulskontrol

Overspisning

Kompulsiv trang til indkøb

Poriomani

Aggressivitet

Agitation

Nervøsitet

Nervesystemet

Akatisi

Ekstrapyramidale

forstyrrelser

Tremor

Hovedpine

Sedation

Somnolens

Svimmelhed

Tardiv dyskinesi

Dystoni

Malignt

neuroleptikasyndrom

(MNS)

Grand mal-kramper

Serotoninsyndrom

Taleforstyrrelser

Øjne

Sløret syn

Diplopi

Hjerte

Takykardi

Pludselig uforklarlig død

Torsades de pointes

QT-forlængelse

Ventrikulære arytmier

Hjertestop

Bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Venøs tromboemboli

(inklusive lungeemboli og

dyb venetrombose)

Hypertension

Synkope

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hikke

Aspirationspneumoni

Laryngospasmer

Orofaryngeale spasmer

Mave-tarm-

kanalen

Forstoppelse

Dyspepsi

Kvalme

Øget spytsekretion

Opkastning

Pankreatitis

Dysfagi

Diarré

Ubehag i abdomen

Ubehag i maven

54394_spc.docx

Side 10 af 21

Lever og galdeveje

Leversvigt

Hepatitis

Gulsot

Forhøjet alanin-

aminotransferase (ALAT)

Forhøjet aspartat-

aminotransferase (ASAT)

Forhøjet

gammaglutamyltransferase

(GGT)

Forhøjet alkalinfosfatase

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Fotosensibilitetsreaktion

Alopeci

Hyperhidrose

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rabdomyolyse

Myalgi

Stivhed

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Graviditet,

puerperium og den

perinatale periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Det reproduktive

system og mammae

Priapisme

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsste

det

Fatigue

Forstyrrelser i

temperaturreguleringen (fx

hypotermi, pyreksi)

Brystsmerter

Perifert ødem

Undersøgelser

Forhøjet blodsukker

Forhøjet glykosyleret

hæmoglobin

Fluktuerende

blodsukkerniveau

Forhøjet kreatinkinase

Beskri vel se af udval gt e bi vir kni nger

Voksne

Ekstrapyramidale symptomer (EPS)

Skizofreni

I et længerevarende, 52-ugers kontrolleret forsøg havde aripiprazol-behandlede patienter

totalt set en lavere forekomst (25,8 %) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi, dystoni

og dyskinesi sammenlignet med patienter behandlet med haloperidol (57,3 %). I et

længerevarende, 26-ugers placebo-kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 19 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 13,1 % for placebo-behandlede patienter. I et andet

længerevarende, 26-ugers kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 14,8 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 15,1 % for olanzapin-behandlede patienter.

54394_spc.docx

Side 11 af 21

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

I et 12-ugers, kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 23,5 % for aripiprazol-

behandlede patienter og 53,3 % for haloperidol-behandlede patienter. I et andet 12-ugers

forsøg var forekomsten af EPS 26,6 % for aripiprazol-behandlede patienter og 17,6 % for

lithium-behandlede patienter. I den længerevarende 26-ugers vedligeholdelsesfase i et

placebokontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 18,2 % for aripiprazol-behandlede

patienter og

15,7 % for placebo-behandlede patienter.

A

ka

t

i

si

I placebokontrollerede forsøg var forekomsten af akatisi hos bipolære patienter 12,1

% med aripiprazol og 3,2 % med placebo. Hos skizofrene patienter var forekomsten

af akatisi 6,2 % med aripiprazol og 3,0 % med placebo.

D

ys

t

o

n

i

Klasseeffekt - der kan forekomme symptomer på dystoni, længerevarende anormale

sammentrækninger af muskelgrupper hos modtagelige individer i de første par dage af

behandlingen. Dystoniske symptomer kan være: spasmer i nakkemusklerne, der i nogle

tilfælde kan udvikle sig til en sammensnørende fornemmelse i halsen, synkebesvær,

vejrtrækningsbesvær, og/eller tungen stikker ud. Symptomerne kan forekomme selv ved

lave doser, men er imidlertid hyppigere og kraftigere med høj potens antipsykotika og ved

højere doser af første generationsantipsykotika. Der er observeret forhøjet risiko for akut

dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper.

Prolaktin

I kliniske studier af aripiprazol til godkendte indikationer og efter markedsføringen er der

observeret både forhøjet og nedsat serumprolaktin sammenholdt med baseline (pkt. 5.1).

Laboratorieparametre

Sammenligning af aripiprazol og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede

potentielt klinisk signifikante ændringer i rutinemæssige laboratorie- og lipidprøver (se

pkt. 5.1) viste ingen medicinsk vigtige forskelle. Der sås forhøjelser i CPK

(kreatinfosfokinase), almindeligvis forbigående og asymptomatiske, hos 3,5 % af de

aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 2,0 % af de placebo-behandlede.

Pædi atr is k popul ati on

Sk

iz

o

f

r

eni

hos

u

n

ge

i

a

l

de

r

en 15 år

og

æ

l

d

r

e

I et korterevarende, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, der involverede 302 unge (13-17

år) med skizofreni, var bivirkningsfrekvensen og -typen lig den for voksne undtagen for

følgende bivirkninger, der blev rapporteret hyppigere hos unge, der fik aripiprazol end

hos voksne, der fik aripiprazol (og hyppigere end med placebo): døsighed/sedation og

ekstrapyramidale forstyrrelser blev meget almindeligt rapporteret (≥ 1/10) og tør mund,

øget appetit og ortostatisk hypotension blev almindeligt rapporteret (≥ 1/100 til < 1/10).

Sikkerhedsprofilen i et 26-ugers åbent, forlænget forsøg var den samme som den, der blev

observeret i det korte, placebokontrollerede forsøg.

Sikkerhedsprofilen i et længerevarende, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg var

også den samme, når der ses bort fra følgende reaktioner, som blev indberettet oftere end

hos pædiatriske

patienter, der fik placebo: Vægttab, øget blodinsulin, arytmi og leukopeni blev rapporteret

hyppigheden almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).

I den poolede population af unge med skizofreni (13-17 år) med en eksponering i op til 2

år var incidensen af lave serum prolaktinniveauer for kvinder (< 3 ng/ml) og mænd (< 2

54394_spc.docx

Side 12 af 21

ng/ml) henholdsvis 29,5 % og 48,3 %. Hos den unge population (13-17 år) med

skizofreni, der blev eksponeret for 5 til 30 mg aripiprazol i op til 72 måneder, var

incidensen af lavt serumprolaktin hos pigerne (< 3 ng/ml) og drengene (< 2 ng/ml)

henholdsvis 25,6 % og 45,0 %.

I to længerevarende forsøg med unge patienter i alderen 13-17 år med skizofreni og

bipolær lidelse, der blev behandlet med aripiprazol, var forekomsten af lavt

serumprolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) henholdsvis 37,0 % og 59,4

M

an

i

ske

e

p

i

sod

e

r

v

ed b

i

po

r

li

d

e

l

s

e

t

ype

1 hos

unge

i

a

l

d

e

r

en 13

år

og

æ

l

d

r

e

Hyppigheden og typen af bivirkninger hos unge med bipolær lidelse type 1 var de

samme som hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger: meget almindelig (≥

1/10) døsighed (23,0 %), ekstrapyramidale symptomer (18,4 %), akatisi (16,0 %) og

træthed (11,8 %); og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) øvre abdominalsmerter, øget

hjertefrekvens, vægtstigning, øget appetit, muskeltrækninger og dyskinesi.

Følgende bivirkninger har et muligt dosis-respons-forhold: ekstrapyramidale symptomer

(incidensen var 10 mg: 9,1 %; 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) og akatisi (incidensen var

10 mg: 12,1 %; 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).

Hos unge med bipolær lidelse type 1 var den gennemsnitlige ændring i kropsvægten ved

uge 12 og 30 henholdsvis 2,4 kg og 5,8 kg med aripiprazol og 0,2 kg og 2,3 kg med

placebo.

I den pædiatriske population blev der hyppigere observeret døsighed og træthed hos

patienter med bipolær lidelse end hos patienter med skizofreni.

I den pædiatriske population (10-17 år) med bipolær lidelse, som fik behandling i op til

30 uger, var incidensen af lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2

ng/ml) henholdsvis 28,0 % og

53,3 %.

Ludomani og andre forstyrrelser af impulskontrollen

Ludomani, hyperseksualitet, kompulsiv trang til indkøb og overspisning kan forekomme

hos patienter, der behandles med aripiprazol (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

n og

Der er hos voksne patienter i kliniske forsøg og efter markedsføring konstateret utilsigtet

eller tilsigtet overdosering med aripiprazol alene i estimerede doser på op til 1260 mg

uden dødsfald. De observerede, potentielt vigtige medicinske tegn og symptomer

omfatter lethargi, blodtryksstigning, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og diarré.

Derudover er der rapporteret utilsigtet overdosering af aripiprazol alene (op til 195 mg)

hos børn uden dødelighed. De potentielt alvorlige medicinske symptomer rapporteret er

54394_spc.docx

Side 13 af 21

døsighed, forbigående bevidstløshed og ekstrapyramidale symptomer.

Behandli ng af overdos er ing

Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie

luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for, at flere

lægemidler kan være involveret bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor

straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning med henblik på

eventuelle arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte indtil

patienten er i bedring efter bekræftet eller mistænkt overdosis med aripiprazol.

Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol nedsatte aripiprazol C

med omkring

41 % og AUC med omkring 51 %; dette viser, at kul kan være effektivt i

behandlingen af overdosering.

Selvom virkningen af hæmodialyse ved overdosering med aripiprazol ikke er

undersøgt, er det ikke sandsynligt, at hæmodialyse kan anvendes til behandling af

overdosering, da aripiprazol i udstrakt grad bindes til plasmaproteiner.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AX 12. Psykoleptika, andre antipsykotika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

V ir kni ngs me kanis me

Det er foreslået, at aripiprazols virkning på skizofreni og bipolær lidelse type 1 medieres

gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2- og serotonin 5-HT

receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT

-receptorer. Aripiprazol viser

antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske

egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol har høj

bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2- og D3-, serotonin 5-HT

- og 5-HT

receptorer og moderat affinitet for dopamin D4-, serotonin 5-HT

- og 5-HT

-, alfa 1-

adrenerge og histamin H1- receptorer. Aripiprazol viser også moderat bindingsaffinitet

for serotonin-reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer.

Interaktion med andre receptorer end dopamin- og serotonin-subtyper kan forklare nogle

af de andre kliniske virkninger af aripiprazol.

Ved administration af aripiprazoldoser i intervallet 0,5-30 mg, én gang dagligt til raske

personer i 2 uger, sås dosisafhængig reduktion i bindingen af

C-racloprid, en D2/D3-

receptorligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi.

K li nis k vir kni ng og si kker hed

Voksne

Sk

i

z

o

f

r

eni

I tre kortere varende (4-6 uger), placebokontrollerede undersøgelser med 1228

skizofrene, voksne patienter med positive eller negative symptomer var aripiprazol

forbundet med statistisk signifikant, større forbedring i psykotiske symptomer

sammenlignet med placebo.

54394_spc.docx

Side 14 af 21

Aripiprazol er effektivt til at opretholde klinisk forbedring under fortsættelsesbehandling

hos voksne patienter med respons på den indledende behandling. I et kontrolleret forsøg

med haloperidol var

andelen af responderende patienter, der opretholdt respons på

lægemidlet efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77 % og haloperidol 73 %).

Andelen af patienter, der gennemførte forsøget, var signifikant højere for patienter i

behandling med aripiprazol (43 %) end med halperidol (30 %). Faktiske scorer på

bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endepunkt, inklusive PANSS og Montgomery-

Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til haloperidol.

I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg med voksne stabiliserede patienter med kronisk

skizofreni

aripiprazol

forbundet

signifikant

større

reduktion

tilbagefaldsraten; 34 % i aripiprazolgruppen og 57 % i placebo.

Vægtøgning:

Aripiprazol er i kliniske forsøg ikke vist at forårsage klinisk relevante vægtstigninger. I et

26-ugers, kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt forsøg med olanzapin til behandling af

skizofreni, som inkluderede 314 voksne patienter, og hvor det primære endepunkt var

vægtstigning, fandtes signifikant færre patienter at have 7 % eller yderligere vægtstigning i

forhold til baseline (dvs en

stigning på mindst 5,6 kg for en middel-baselinevægt på

80,5

kg) med aripiprazol (n = 18 eller 13 %

af de evaluérbare patienter) sammenlignet med

olanzapin (n = 45 eller 33 % af de evaluérbare patienter).

Lipidparametre

I en samlet analyse af lipidparametre fra placebokontrollerede kliniske forsøg med

voksne har aripiprazol vist ikke at inducere klinisk relevante ændringer i totalkolesterol,

triglycerider, HDL og LDL.

Prolaktin

Prolaktin-niveauerne blev vurderet i alle studier og ved alle doser af aripiprazol (n =

28.242). Forekomsten af hyperprolaktinæmi eller forhøjet serumprolaktin i aripiprazol-

gruppen (0,3 %) svarede til forekomsten i placebo-gruppen (0,2 %). Hos de patienter, der

fik aripiprazol, var mediantiden til debut 42 dage og medianvarigheden 34 dage.

Forekomsten af hypoprolaktinæmi eller nedsat serumprolaktin i aripiprazol-gruppen var

0,4 %, mens den var 0,02 % i placebo-gruppen. Hos de patienter, der fik aripiprazol, var

mediantiden til debut 30 dage og medianvarigheden 194 dage.

M

an

i

ske

e

p

i

sod

e

r

v

ed b

i

po

r

li

d

e

l

se

t

ype

1

I to, 3-ugers placebokontrollerede enkeltstof-forsøg med fleksible doser til patienter med

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, viste aripiprazol bedre effekt end

placebo til reduktion af de maniske symptomer over 3 uger. Disse forsøg inkluderede

patienter med eller uden psykotiske træk og med eller uden et hurtigt skiftende forløb

(rapid cycling course).

I et 3-ugers, placebokontrolleret enkeltstof-forsøg med fast dosis til patienter med manisk

eller blandet episode med bipolær lidelse type 1, havde aripiprazol ikke bedre effekt end

placebo.

I to, 12-ugers, placebo- og aktivt kontrollerede enkeltstof-forsøg med patienter med en

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk,

havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved uge 3 og en vedligeholdelse af effekt

sammenlignelig med lithium eller haloperidol ved uge 12. Andelen af patienter i

symptomatisk remission fra mani var sammenlignelig mellem aripiprazol og lithium

54394_spc.docx

Side 15 af 21

eller haloperidol ved uge 12.

I et 6-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med manisk eller blandet episode af

bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk, som havde delvist manglende

respons på

enkeltstofbehandling med lithium eller valproat efter 2 uger med terapeutiske

serumniveauer, medførte tillæg af aripiprazol en forbedring af reduktionen af de maniske

symptomer i forhold til enkeltstofbehandling med lithium eller valproat.

I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg, efterfulgt af en 74-ugers forlængelse, med

maniske patienter, som oplevede remission med aripiprazol under en stabiliseringsfase

inden randomisering, havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved forebyggelse af

bipolært recidiv, primært ved at forebygge recidiv af mani, men havde ikke bedre effekt

end placebo ved forebyggelse af recidiv af depression.

I et 52-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med en aktuel manisk eller blandet

episode af bipolær lidelse type 1, som opnåede vedvarende remission (Y-MRS- og

MADRS-totalscore ≤ 12) med aripiprazol (10-30 mg/dag) som tillægsbehandling til

lithium eller valproat i 12 konsekutive uger, var aripiprazol som tillægsbehandling

superior i forhold til placebo som tillægsbehandling med en 46 % reduceret risiko (hazard

ratio på 0,54) for recidiv af bipolær lidelse og en 65 % reduceret risiko (hazard risiko på

0,35) for recidiv af mani, mens der ikke kunne påvises superioritet i forhold til placebo til

forebyggelse af recidiv af depression. Aripiprazol som tillægsbehandling viste superioritet

i forhold til placebo for det sekundære endepunkt CGI-BP Severity of Illness score (mani).

I dette forsøg blev patienterne af investigatorerne tildelt enten ikke-blindet lithium eller

valproat monoterapi for at bestemme delvist manglende respons. Patienterne blev

stabiliseret i mindst 12 konsekutive uger med kombinationsbehandling med aripiprazol og

den samme stemningsstabilisator. Stabiliserede patienter blev herefter randomiseret til at

fortsætte med at tage den samme stemningsstabilisator med dobbeltblind aripiprazol eller

placebo. Fire subgrupper blev undersøgt i den randomiserede fase: aripiprazol + lithium,

aripiprazol + valproat; placebo + lithium; placebo + valproat. Kaplan-Meier recidivrate for

alle stemningsepisoder i armen med tillægsbehandling var 16 % for aripiprazol + lithium

og 18 % for aripiprazol + valproat sammenlignet med 45 % for placebo + lithium og 19 %

for placebo + valproat.

Pædi atr is k popul ati on

Sk

iz

o

f

r

eni

hos

u

n

ge

I et 6-ugers placebokontrolleret forsøg, der involverede 302 skizofrene, unge patienter

(13-17 år) med positive eller negative symptomer, var aripiprazol forbundet med

statistisk signifikant større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med

placebo.

I en delanalyse af de unge patienter mellem 15 og 17 år, som repræsenterede 74 %

af den totale inkluderede population, blev effekten bibeholdt i det 26-uger åbne,

forlængelsesforsøg.

I et 60-89-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med unge i

alderen 13-17 år (n = 146) med skizofreni sås en statistisk signifikant forskel i forekomsten

af recidiverende psykotiske symptomer mellem aripiprazol-gruppen (19,39 %) og placebo-

gruppen (37,50 %). Punktestimatet for hazard ratioen i hele populationen var 0,461 (95 %-

konfidensinterval, 0,242-0,879). I delgruppe- analyserne var punktestimatet for hazard

ratioen 0,495 hos patienter i alderen 13-14 år og 0,454 hos patienter i alderen 15-17 år.

Estimatet for hazard ratio hos den yngste gruppe (13-14 år) var imidlertid ikke præcist,

idet der var et lavere antal patienter i den gruppe (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12),

og konfidensintervallet for dette estimat (0,151-1,628) gjorde det ikke muligt at drage en

konklusion med hensyn til eventuel behandlingseffekt. Derimod var konfidensintervallet

54394_spc.docx

Side 16 af 21

for hazard ratioen i den ældste delgruppe (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242-

0,879, og derfor kunne der konstateres en behandlingseffekt blandt de ældste patienter.

M

an

i

ske

e

p

i

sod

e

r

v

ed b

i

po

r

li

d

e

l

s

e

t

ype

1 hos

r

n

o

g unge

Aripiprazol blev undersøgt i et 30-ugers placebokontrolleret forsøg med 296 børn og

unge (10-17 år), som opfyldte DSM-IV-kriterierne for maniske eller blandede episoder

af bipolær lidelse type 1 med

eller uden psykotiske træk, og som havde Y-MRS-score

20 ved baseline. Blandt patienterne,

inkluderet i den primære effektanalyse, var 139

patienter diagnosticeret med ADHD som co- morbiditet.

Aripiprazol havde bedre effekt end placebo ved ændring fra baseline ved uge 4 og ved

uge 12 målt på total Y-MRS-score. I en post hoc-analyse var forbedringen versus

placebo mere udtalt hos patienter med associeret ADHD som co-morbiditet

sammenlignet med gruppen uden ADHD, hvor der ikke var nogen forskel sammenlignet

med placebo. Forebyggelse af tilbagefald blev ikke påvist.

De hyppigst forekommende behandlingskrævende bivirkninger hos patienter,

behandlet med 30 mg, var ekstrapyramidale symptomer (28,3 %), døsighed (27,3 %),

hovedpine (23,2 %) og kvalme (14,1 %). Den gennemsnitlige vægtstigning i det 30-

ugers behandlingsforløb var 2,9 kg sammenlignet med 0,98 kg for patienter behandlet

med placebo.

Ir

r

it

a

b

i

l

i

t

et

f

o

r

bun

d

et

m

ed

au

t

i

s

m

e h

o

s

p

æ

d

i

a

t

r

i

s

ke p

a

ti

e

n

t

e

r

(

se p

k

t

. 4

.

2)

Aripiprazol blev undersøgt hos patienter i aldersgruppen 6 til 17 år i to 8-ugers,

placebokontrollerede forsøg [én fleksibel dosis (2-15 mg/dag) og én fast dosis (5, 10 eller

15 mg/dag)] og i et 52-ugers åbent forsøg. Dosis i disse forsøg var initialt 2 mg/dag,

forhøjet til 5 mg/dag efter en uge og øget ugentligt med 5 mg/dag, indtil måldosis var nået.

Mere end 75 % af patienterne var yngre end 13 år.

Aripiprazol udviste statistisk overlegen virkning sammenlignet med placebo på Aberrant

Behaviour Checklist Irritability-underskalaen. Den kliniske relevans af disse fund er dog

ikke blevet etableret.

Sikkerhedsprofilen omfattede vægtøgning og ændring i prolaktinniveauet. Varigheden af

langtidssikkerhedsstudiet var begrænset til 52 uger. I de samlede forsøg var incidensen af

lav serum- prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) hos

aripiprazolbehandlede patienter henholdsvis 27/46 (58,7 %) og 258/298 (86,6 %). I de

placebokontrollerede forsøg var den gennemsnitlige vægtstigning 0,4 kg for placebo og

1,6 kg for aripiprazol.

Aripiprazol blev også undersøgt i et placebokontrolleret, langvarigt vedligeholdelsesstudie.

Efter 13- 26 ugers stabilisering med aripiprazol (2-15 mg/dag) fik patienter med stabil

respons enten vedligeholdelse med aripiprazol eller blev skiftet over til placebo i

yderligere 16 uger. Kaplan-Meier recidivraten ved uge 16 var 35 % for aripiprazol og 52 %

for placebo; hazard ratio for recidiv inden for 16 uger (aripiprazol/placebo) var 0,57 (ikke

statistisk signifikant forskel). Den gennemsnitlige vægtstigning i stabiliseringsfasen (op til

26 uger) med aripiprazol var 3,2 kg, og en yderligere gennemsnitlig vægtstigning på 2,2 kg

for aripiprazol, sammenlignet med 0,6 kg for placebo, blev observeret i den anden fase (16

uger) af studiet. Ekstrapyramidale symptomer blev rapporteret hos 17 % af patienterne,

hovedsageligt i stabiliseringsfasen; heraf udgjorde tremor 6,5 %.

T

i

cs

a

ss

o

c

i

e

r

e

t

m

ed To

u

re

tt

es s

y

ndrom

h

o

s p

æ

d

i

a

t

r

i

s

ke

pa

t

i

en

t

er

(

se

pk

t

.

4.2)

Aripiprazols virkning blev undersøgt hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret 8-ugers studie med et vægtbaseret fastdosisdesign inden for et

54394_spc.docx

Side 17 af 21

dosisområde på 5-20 mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 7-17 år og havde

en gennemsnitlig baseline-score for samlede tics (Total Tic Score) på 30 på Yale Global

Tic Severity-skalaen (TTS-YGTSS). Aripiprazol gav en TTS-YGTSS-forbedring fra

baseline til uge 8 på 13,35 i lavdosisgruppen (5 mg eller 10 mg) og på 16,94 i

højdosisgruppen (10 mg eller 20 mg); til sammenligning var forbedringen i

placebogruppen på 7,09.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret 10-ugers studie gennemført i

Sydkorea blev aripiprazols virkning hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) undersøgt inden for et fleksibelt dosisområde på

2-20 mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 6-18 år og havde en

gennemsnitlig baseline-score på 29 på TTS-YGTSS-skalaen. Aripiprazol-gruppen

havde en forbedring på 14,97 på TTS-YGTSS-skalaen fra baseline til uge 10; til

sammenligning var forbedringen i placebogruppen på 9,62.

I betragtning af behandlingseffektens størrelsesorden sammenlignet med den store

placeboeffekt og de uklare virkninger med hensyn til psykosociale funktioner er den

kliniske relevans af virkningsresultaterne i disse to kortvarige studier ikke klarlagt. Der

mangler langtidsdata, hvad angår aripiprazols virkning og sikkerhed til behandling af

denne udsvingsprægede lidelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med aripiprazol i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved

behandling af skizofreni og bipolær lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aripiprazol absorberes godt, med maksimal plasmakoncentration inden for 3-5 timer

efter administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme.

Den absolutte orale biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87 %. Måltid med

højt fedtindhold påvirker ikke farmakokinetik for aripiprazol.

For deli ng

Aripiprazol fordeles i stor udstrækning, med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg,

indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer

bindes aripiprazol og dehydro- aripiprazol mere end 99 % til serumproteiner, primært til

albumin.

Aripiprazol metaboliseres hovedsageligt i leveren via tre biotransformationsveje:

dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro-forsøg er

CYP3A4 og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol,

og N-dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den dominerende

lægemiddelhalvdel ved systemisk cirkulation. Ved steady-state repræsenterer dehydro-

aripiprazol, den aktive metabolit, omkring 40 % af aripiprazol AUC i plasma.

Eli mi nati on

Middel-eliminationshalveringstiden for aripiprazol er cirka 75 timer hos ekstensive

omdannere via

CYP2D6 og cirka 146 timer hos dårlige omdannere.

Total-clearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, primært hepatisk.

54394_spc.docx

Side 18 af 21

Efter enkelt oral dosis af

C-mærket aripiprazol, blev ca. 27 % af den administrerede

radioaktivitet genfundet i urinen og cirka 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomdannet

aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces.

Far mako ki neti k i sær li ge pat ient gr upper

d

i

a

t

ri

s

k pop

u

l

a

ti

o

n

Farmakokinetikken af aripiprazol og dehydroaripiprazol hos pædiatriske patienter i

alderen 10-17 år, svarede til den hos voksne, efter der er taget højde for forskellen i

kropsvægt.

Æ

l

d

re

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske, ældre og yngre voksne

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig effekt af alder.

K

øn

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske mandlige og kvindelige

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig effekt af køn.

Rygning

Populationsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn på, at rygning skulle påvirke

aripiprazols farmakokinetik i klinisk signifikant grad.

Race

I en farmakokinetisk populationsanalyse fandt man ingen tegn på racerelaterede forskelle,

hvad angår aripiprazols farmakokinetik.

N

ed

s

at

ny

r

e

f

u

n

k

t

i

on

Farmakokinetiske karakteristika ved aripiprazol og dehydro-aripiprazol er fundet at være

ens hos patienter med svær nyrelidelse og unge, raske forsøgspersoner.

N

ed

s

at

l

e

ve

r

f

un

k

t

i

on

Et enkeltdosis-forsøg med patienter med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh-

klasse A, B og C) har ikke vist, at hepatisk svækkelse skulle have signifikant betydning

for farmakokinetik for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men undersøgelsen omfattede

kun 3 patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkelig basis for en

konklusion vedrørende metabolisk kapacitet.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata studier

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser,

genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Der er kun observeret signifikante toksikologiske virkninger ved doser eller optagelse,

der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering eller optagelse. Disse

virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Dette

indbefattede: dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigmentakkumulering og/eller

parenkymalt celletab) hos rotter efter 104 uger med 20-60 mg/kg/dag (3-10 gange

middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget

forekomst af binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos

hunrotter ved 60 mg/kg/dag (10 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale,

54394_spc.docx

Side 19 af 21

anbefalede humane dosis). Den højeste ikke-tumorfremkaldende eksponering hos

hunrotter var 7 gange den anbefalede humane dosis.

Derudover sås cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af

hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-

125 mg/kg/dag (1-3 gange middel- steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede

kliniske dosis eller 16-81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m

Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære

ved den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6 % af de

galdekoncentrationer, der sås hos aber i 39-ugers forsøget og lå godt under (6 %)

grænserne for in vitro opløselighed.

I forsøg med gentagne doser hos juvenile rotter og hunde var toksicitetsprofilen

af aripiprazol sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne dyr, og

der var intet, der tydede på neurotoksicitet eller negative virkninger på

udviklingen.

Aripiprazol er, baseret på resultater fra en fuld skala af standard-genotoksicitetstest, ikke

fundet at være genotoksisk. Aripiprazol har i reproduktionstoksicitetsforsøg ikke påvirket

fertiliteten. Der er hos rotter observeret udviklingsmæssig toksicitet, inklusive

dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulig teratogen effekt ved doser som

resulterede i sub-terapeutisk optagelse (baseret på AUC), og i kaniner ved doser, der

resulterede i optagelser henholdsvis 3 og 11 gange middel-steady-state AUC ved

maksimal, anbefalet klinisk dosis. Der sås maternal toksicitet ved doser svarende til de, der

medfører udviklingsmæssig toksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Aluminium blistre:

3 år

Flasker:

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blistre:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Flaske:

54394_spc.docx

Side 20 af 21

Opbevares ved temperaturer under 30 °C. Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod

fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakning (OPA/Aluminium/PVC/aluminium blistre) med gennemtrykkelig folie.

Flasker (højdensitets-polyethylen), børnesikret og forseglet skruelågslukning (PP).

Pakningstørrelser:

Gennemtrykkelig blisterpakning: 14, 28, 30, 56 og 98 tabletter

Flasker: 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sigillata Limited

Fourth Floor 20 Margaret Street

W1W 8RS London

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

54393

10 mg: 54394

15 mg: 54395

30 mg: 54396

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. september 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

54394_spc.docx

Side 21 af 21

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-8-2018

ABILIFY MAINTENA (Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd)

ABILIFY MAINTENA (Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd)

ABILIFY MAINTENA (Active substance: Aripiprazole) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5780 of Wed, 29 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2755/R/25

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

Abilify (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

Abilify (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

Abilify (Active substance: aripiprazole) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5681 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/471/T/131

Europe -DG Health and Food Safety