Pramipexol "Aurobindo"

13. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Pramipexol "Aurobindo", tabletter

0.

D.SP.NR.

29138

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pramipexol "Aurobindo" 0,088 mg tabletter

Pramipexol "Aurobindo" 0,18 mg tabletter

Pramipexol "Aurobindo" 0,35 mg tabletter

Pramipexol "Aurobindo" 0,7 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 0,125 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat svarende til 0,088

mg pramipexol.

Hver tablet indeholder 0,25 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat svarende til 0,18 mg

pramipexol.

Hver tablet indeholder 0,5 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat svarende til 0,35 mg

pramipexol.

Hver tablet indeholder 1,0 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat svarende til 0,7 mg

pramipexol.

Bemærk:

Da der i litteraturen refereres til doser af pramipexol i saltformen, er doseringen anført

både som pramipexolbase og som pramipexolsalt (i parentes).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Pramipexol "Aurobindo" 0,088 mg tabletter:

Hvide til råhvide, runde [5,5 mm diameter], flade, skrå kant, ikke-overtrukne tabletter,

præget med "Y" på den ene side og "41" på den anden side.

Pramipexol "Aurobindo" 0,18 mg tabletter:

Hvide til råhvide, ovale formede, bikonkav, skrå kant, ikke-overtrukne tabletter, præget

med ‘Y’ og ‘42’ med en delekærv på den ene side, og plain på den anden side. Storleken

är6,5 mm x 4,5 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

53715_spc.doc

Side 1 af 17

Pramipexol "Aurobindo" 0,35 mg tabletter:

Hvide til råhvide, ovale formede, bikonkav, skrå kant, ikke-overtrukne tabletter, præget

med ‘Y’ og ‘43’ med en delekærv på den ene side, og plain på den anden side. Storleken

är8,2 mm x 5,8 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Pramipexol "Aurobindo" 0.7 mg tabletter:

Hvide til råhvide, runde [9,3 mm diameter], flade, skrå kant, ikke-overtrukne tabletter,

præget med ‘Y’ og ‘45’ med en delekærv på den ene side, og plain på den anden side.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pramipexol "Aurobindo" er indiceret til voksne til behandling af tegn og symptomer på

idiopatisk Parkinsons sygdom. Pramipexol kan gives, som monoterapi eller i kombination

med levodopa i hele sygdomsforløbet herunder i de sene stadier, når effekten af levodopa

klinger af eller bliver ustabil, og svingninger i den terapeutiske effekt opstår (end of dose

or “on off” fluctuations).

Pramipexol "Aurobindo" er indiceret til voksne til symptomatisk behandling af moderat til

svær idiopatisk restless legs syndrom i doser op til 0,54 mg base (0,75 mg salt) (se pkt.

4.2).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Parkinsons sygdom

Døgndosis bør indtages ligeligt fordelt på 3 daglige doser.

Initialdosis

Dosis skal øges gradvist hver 5 -7. dag fra en startdosis på 0,264 mg base (0,375 mg

salt)/døgn. Forudsat at patienten ikke får uacceptable bivirkninger, skal dosis titreres indtil

den maksimale terapeutiske effect.

Skema for øgning af dosis af Pramipexol "Aurobindo"

Dosis

(mg base)

Total

døgndosis

(mg base)

Dosis

(mg salt)

Total

døgndosis

(mg salt)

3 x 0,088

0,264

3 x 0,125

0,375

3 x 0,18

0,54

3 x 0,25

0,75

3 x 0,35

3 x 0,5

1,50

Hvis en yderligere øgning af den daglige dosis er nødvendig, bør denne øges med 0,54 mg

base (0,75 mg salt) ugentligt op til maksimal døgndosis på 3,3 mg base (4,5 mg salt).

Man skal være opmærksom på, at hyppigheden af døsighed øges ved doser højere end 1,5

mg (salt)/dag (se pkt. 4.8).

53715_spc.doc

Side 2 af 17

Vedligeholdelsesdosis

Den daglige dosis af pramipexol bør være mellem 0,264 mg base (0,375 mg salt) og 3,3

mg base (4,5 mg salt). I kliniske optrapningsforsøg sås en effekt allerede ved en daglig

dosis på 1,1 mg base (1,5 mg salt). Yderligere dosisjusteringer bør foretages på basis af

klinisk respons og forekomst af bivirkninger. Ca. 5 % af patienterne i de kliniske forsøg

blev behandlet med doser mindre end 1,1 mg (1,5 mg salt). For patienter med fremskreden

Parkinsons sygdom, og hvor en reduktion af levodopa-dosis er tilsigtet, kan

pramipexoldoser højere end 1,1 mg base (1,5 mg salt) i døgnet være nyttig. Det kan

anbefales, at levodopadosis reduceres både under dosisstigning og

vedligeholdelsesbehandling med Pramipexol "Aurobindo", afhængigt af den enkelte

patients reaktioner (se pkt. 4.5).

Behandlingsophør

Pludseligt ophør med dopaminbehandling kan føre til udvikling af malignt

neuroleptikasyndrom. Pramipexoldosis bør reduceres med 0,54 mg base (0,75 mg salt) per

dag, indtil den daglige dosis er reduceret til 0,54 mg base (0,75 mg salt). Derefter bør dosis

reduceres med 0,264 mg base (0,375 mg salt) per dag (se pkt. 4.4).

Nedsat

nyrefunktion

Eliminationen af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Afhængig af patientens

nyrefunktion foreslås et af følgende doseringsregimer som begyndelsesterapi:

Ved kreatininclearance over 50 ml/min er reduktion af dosis eller doseringshyppighed ikke

nødvendig.

Ved kreatininclearance mellem 20 og 50 ml/min bør initialdosis af Pramipexol

"Aurobindo" fordeles på 2 daglige doser begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt)

to gange dagligt svarende til 0,176 mg base (0,25 mg salt) per døgn. En maksimal daglig

dosis på 1,57 mg pramipexol base (2,25 mg salt) bør ikke overskrides.

Ved kreatininclearance mindre end 20 ml/min bør Pramipexol "Aurobindo"gives som en

enkeltdosis begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt) per døgn. En maksimal daglig

dosis på 1,1 mg pramipexol base (1,5 mg salt) bør ikke overskrides.

Hvis nyrefunktionen bliver nedsat under vedligeholdelsesbehandling med Pramipexol

"Aurobindo", bør dosis reduceres med samme procent, som faldet i kreatininclearance.

Dvs. hvis f.eks. kreatininclearance reduceres med 30 %, så reduceres den daglige dosis

tilsvarende med 30 %. Den daglige dosis kan fordeles på 2 daglige doser, hvis kreatinin-

clearance er mellem 20 og 50 ml/minog gives om en enkeltdosis, hvis kreatininclearance er

under 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Dosisreduktion er sandsynligvis ikke nødvendig for patienter med nedsat leverfunktion, da

omkring 90 % af det absorberede aktive stof udskilles via nyrerne. Den potentielle

indflydelse af nedsat leverfunktion på pramipexol farmakokinetik kendes ikke.

Pædiatrisk population

Pramipexol sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Det er ikke

relevant at bruge Pramipexol til behandling af Parkinsons sygdom hos børn.

53715_spc.doc

Side 3 af 17

Restless legs

syndrom

Den anbefalede startdosis for Pramipexol "Aurobindo" er 0,088 mg (0,125 mg salt) som

tages 1 gang dagligt 2-3 timer før sengetid. For patienter som behøver yderligere

symptomatisk lindring, kan dosis øges hver 4.-7. dag til maksimum 0,54 mg base (0,75 mg

salt) dagligt (som vist i tabellen nedenfor).

Skema for øgning af dosis af Pramipexol "Aurobindo"

Titrerings-

trin

Aftendosis én gang daglig

(mg base)

Aftendosis én gang daglig

(mg salt)

0.088

0.125

0.18

0.25

0.35

0.50

0.54

0.75

* hvis behov

Virkningen hos patienten bør evalueres efter 3 måneders behandling og det bør

genovervejes om der er behov for behandlingsvarighed. Hvis behandlingen bliver afbrudt

med mere end få dage, bør dosistitrering genstartes som ovenfor.

Behandlingsophør

Pramipexol "Aurobindo" kan ved behandling af restless legs syndrom (RLS) seponeres

uden aftrapning, idet den daglige dosis ikke vil overstige 0,54 mg base (0,75 mg salt). I et

26 ugers placebokontrolleret forsøg blev der hos 10% af patienter (14 ud af 135) observeret

rebound af RLS symptomer (forværring af symptomer i forhold til baseline) efter

pludseligt behandlingsophør. Denne indvirkning blev fundet at være uafhængig af dosis.

Nedsat nyrefunktion

Udskillelse af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Patienter med en

kreatininclearance over 20 ml/min behøver ingen reduktion i den daglige dosis.

Brugen af pramipexol har ikke været undersøgt hos hæmodialysepatienter, eller hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med leversvigt er dosisjustering ikke nødvendig, da ca. 90% af det

absorberede aktive stof bliver udskilt via nyrerne.

Pædiatrisk population

Pramipexol "Aurobindo" anbefales ikke til børn og unge under 18 år p.g.a. manglende

dokumentation for sikkerhed og virkning.

Tourettes sygdom

Pædiatrisk population

Pramipexole "Aurobindo" anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og

virkning ikke er klarlagt hos denne population. Pramipexole "Aurobindo" bør ikke

anvendes til børn og unge med Tourettes sygdom på grund af en negativ balance mellem

fordele og ulemper ved denne sygdom (se pkt. 5.1).

Administration

53715_spc.doc

Side 4 af 17

Tabletterne kan både indtages sammen med mad og alene og indtages oralt sammen med

vand.

53715_spc.doc

Side 5 af 17

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hos patienter med Parkinsons sygdom og nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres, se pkt.

4.2.

Hallucinationer

Hallucinationer er en kendt bivirkning ved behandling med dopaminagonister og

levodopa.Patienterne bør informeres om, at hallucinationer (hyppigst visuelle) kan

forekomme.

Dyskinesi

Ved fremskreden Parkinsons sygdom kan dyskinesi forekomme i optitreringsfasen med

Pramipexol "Aurobindo", når det gives i kombination med levodopa.I disse tilfælde bør

levodopa-dosis reduceres.

Dystoni

Der er en gang imellem rapporteret om aksial dystoni, herunder antecollis, camptocormia

og pleurothotonus (Pisa-syndrom) hos patienter med Parkinsons sygdom efter

påbegyndelse af behandling med eller efter gradvis dosisøgning af pramipexol. Selvom

dystoni kan være et symptom på Parkinsons sygdom, er symptomerne hos disse patienter

blevet mildere efter reduktion eller seponering af pramipexol. Hvis der opstår dystoni, bør

det dopaminerge medicineringsregime gennemgås og en justering af pramipexol-dosen

overvejes.

Pludseligt opståede søvnanfald, døsighed og somnolens

Pramipexol

blevet

forbundet

døsighed,

somnolens

(søvnlignende

bevidsthedssvækkelse) og episoder med pludseligt opståede søvnanfald, især hos patienter

med Parkinsons sygdom. Tilfælde af pludseligt opstået søvn under daglige aktiviteter, i

nogle tilfælde uden nogen form for advarsel, har været rapporteret. Patienterne bør

informeres om dette, og rådes til forsigtighed ved bilkørsel og betjening af maskiner.

Patienter, som har oplevet døsighed, somnolens og/eller en episode med pludseligt opstået

søvn, må ikke køre bil eller betjene maskiner. En reduktion af dosis eller ophør med

behandling kan overvejes. Pga. en mulig additiv effekt, bør forsigtighed udvises, når

patienter tager anden sedativ medicin eller alkohol i kombination med pramipexol (se pkt.

4.5, 4.7 og pkt. 4.8).

Manglende impulskontrol

Patienter skal kontrolleres regelmæssigt for evt.udvikling af manglende impulskontrol.

Patienter og pårørende bør informeres om, at adfærdsmæssige symptomer på manglende

impulskontrol herunder ludomani, forøget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger, der

fører til overdrevent indkøbsmønster og uhæmmet og overdreven madindtagelse, kan

forekomme

patienter

behandling

dopaminagonister,

herunder

Pramipexol.Dosisreduktion/gradvis seponering bør overvejes, hvis sådanne symptomer

opstår.

Mani og delirium

53715_spc.doc

Side 6 af 17

Patienter bør kontrolleres regelmæssigt for evt. udvikling af mani og delirium. Patienter og

pårørende bør informeres om, at mani og delirium kan forekomme hos patienter i

behandling med pramipexol. Dosisreduktion/gradvis seponering bør overvejes, hvis

sådanne symptomer opstår.

Patienter med psykotiske lidelser

Patienter, som lider af psykotiske lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister, hvis

de potentielle fordele opvejer risikoen.Samtidig behandling med antipsykotiske lægemidler

og pramipexol bør undgås (se pkt. 4.5).

Oftalmologisk monitorering

Der anbefales oftalmologisk undersøgelse med regelmæssige mellemrum eller hvis der

opstår synsabnormaliteter.

Alvorlig kardiovaskulær sygdom

Forsigtighed tilrådes i tilfælde af alvorlig kardiovaskulær sygdom. Det anbefales at

monitorere blodtrykket, særlig i starten af behandlingen, pga. risikoen for hypotention i

forbindelse med dopaminbehandling.

Malignt neuroleptikasyndrom

Symptomer, der ligner malignt neuroleptikasyndrom, har været set i forbindelse med

pludseligt ophør med dopaminbehandling (se pkt. 4.2).

Dopaminagonist abstinenssyndrom

Pramipexol skal nedtrappes hvis behandlingen skal ophøre hos patienter med Parkinsons

sygdom (se pkt. 4.2). Ikke-motoriske bivirkninger kan opstå når behandlingen med

dopaminagonister herunder pramipexole nedtrappes eller stoppes. Symptomerne inkludere

apati, angst, depression, træthed, svedtendens eller smerter som kan forværres. Patienten

skal informeres om dette inden nedtrapning af dopaminagonisten, og monitoreres

regelmæssigt efterfølgende. I tilfælde af vedvarende symptomer kan det være nødvendigt

at øge dosis af pramipexole midlertidigt (se pkt. 4.8).

Augmentation

Litteraturen rapporterer, at behandling af restless legs syndrom med dopaminerge

lægemidler kan resultere i augmentation. Således kan symptomerne optræde tidligere på

aftenen (eller tilmed om eftermiddagen), og symptomerne kan forværres og kan involvere

andre ekstremiteter. Augmentation blev specielt undersøgt i et kontrolleret klinisk forsøg

på 26 uger. Augmentation blev observeret hos 11,8% af patienterne i pramipexolgruppen

(N = 152) og hos 9,4% af patienterne i placebogruppen (N= 149). Kaplan-Meier-analyse af

tid til augmentation viste ingen signifikant forskel mellem pramipexol- og placebogruppen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Plasmaproteinbinding

Pramipexol er kun i ringe udstrækning bundet til plasmaproteiner (< 20 %), og der er kun

set beskeden biotransformation hos mennesker. Derfor er interaktioner med andre

lægemidler, der påvirker plasmaproteinbinding eller elimination ved biotransformation,

usandsynlig. Da antikolinergika hovedsageligt elimineres via biotransformation, er den

potentielle risiko for interaktion begrænset, selvom interaktion med antikolinergika ikke er

blevet undersøgt. Der er ingen pharmakokinetisk interaktion med selegelin og levodopa.

Inhibitorer/kompetitiv hæmmere af den renale eliminationsvej

53715_spc.doc

Side 7 af 17

Cimetidin reducerer den renale clearance af pramipexol med ca. 34 %, antagelig ved en

hæmning af det kationiske sekretionstransportsystem i de renale tubuli. Lægemidler, der

hæmmer den aktive, renale eliminationsvej eller elimineres via denne vej, såsom cimetidin,

amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatin, quinin og procainamid, kan være årsag til

interaktioner, resulterende i nedsat clearance af pramipexol. Det bør overvejes at nedsætte

pramipexoldosis i tilfælde, hvor disse lægemidler administreres samtidigt med Pramipexol

"Aurobindo".

Kombination med levodopa

Når Pramipexol "Aurobindo" gives i kombination med levodopa, anbefales det at reducere

levodopadosis og at holde dosis af andre antiparkinson-lægemidler konstant, mens dosis af

Pramipexol "Aurobindo" øges.

Pga. en mulig additiv effekt ved kombination af anden sedativ medicin eller alkohol med

pramipexol bør der udvises forsigtighed i sådanne tilfælde (se pkt. 4.4, 4.7 og 4.8).

Antipsykotiske lægemidler

Samtidig behandling med antipsykotiske lægemidler og pramipexol bør undgås (se pkt.

4.4), f.eks. i tilfælde hvor en antagonistisk virkning kan forventes.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ikke gennemført studier over påvirkningen af human fertilitet. I dyrestudier

påvirkede pramipexol brunstperioden og nedsatte fertiliteten hos hunner som forventet for

en dopaminagonist. Disse studier viste ikke tegn på direkte eller indirekte skadelig

virkning på fertiliteten hos hanner.

Graviditet

Effekten på graviditet og amning hos mennesker er ikke kendt. Pramipexol er ikke

teratogent i rotter og kaniner; men er embryotoksisk i rotter ved maternotoksiske doser (se

pkt. 5.3).

Pramipexol "Aurobindo" bør ikke bruges under graviditet, medmindre det er strengt

nødvendigt, og hvis fordelene opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Da pramipexol hæmmer sekretionen af prolaktin hos mennesker, forventes amningen også

at blive hæmmet. Udskillelsen af pramipexol i human mælk er ikke kendt. Hos rotter var

koncentrationen af lægemidlet højere i modermælken end i plasma.

På grund af manglende data fra undersøgelser med mennesker bør Pramipexol

”Aurobindo” ikke anvendes under amningen. Hvis anvendelsen dog er uundgåelig, bør

amningen afbrydes.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Pramipexol "Aurobindo" kan have stor virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Der kan opstå hallucinationer, døsighed eller somnolens.

Patienter, som bliver behandlet med Pramipexol "Aurobindo" og som har oplevet

døsighed, somnolens og/eller episoder med pludseligt opstået søvn, bør informeres om, at

53715_spc.doc

Side 8 af 17

de skal afstå fra at køre bil eller deltage i aktiviteter, hvor nedsat årvågenhed kan udsætte

dem eller andre for alvorlig fare eller død (f.eks. betjening af maskiner), indtil sådanne

tilbagevendende episoder, døsighed og/eller somnolens er ophørt (se også pkt. 4.4, 4.5 og

4.8).

4.8

Bivirkninger

En analyse af poolede placebokontrollerede kliniske forsøg, omfattende 1.923 patienter i

behandling med pramipexol og 1.354 patienter i placebobehandlling viste, at rapportering

af bivirkninger var hyppigt forekommende i begge grupper. 63 % af patienterne i

pramipexolbehandling og 52% af patienterne i placebobehandling rapporterede mindst én

bivirkning.

Størstedelen af bivirkninger starter som regel tidligt i behandlingen, og de fleste har en

tendens til at forsvinde når behandlingen fortsættes.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og hyppighed (antal patienter, der

forventes, at opleve en bivirkning) ved brug af følgende kategorier: Meget almindelig

(≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Almindeligste bivirkninger ved Parkinsons sygdom

De mest almindeligt (≥ 5 %) rapportede bivirkninger hos patienter med Parkinsons

sygdom, som oftere ses efter behandling med pramipexol end efter behandling med

placebo er kvalme, dyskinesi, hypotension, svimmelhed, døsighed, søvnløshed,

forstoppelse, hallucinationer, hovedpine og træthed. Forekomsten af døsighed var større

ved doser højere end 1,5 mg pramipexol salt /dag (se pkt. 4.2). Dyskinesi ses hyppigere i

kombination med levodopa. Hypotension kan forekomme i begyndelsen af behandlingen,

specielt hvis pramipexol optitreres for hurtigt.

Tabel 1: Parkinsons sygdom

Systemorgankl

asse

Meget

almindelig

(

≥

1/10)

Almindelig

(

≥

1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(

≥

1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(

≥

1/10.000

til

<1/1.000)

Ikke

kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

pneumoni

Det endokrine

system

uhensigtsmæssig

udskillelse af

antidiuretisk

hormon

Psykiske

forstyrrelser

søvnløshed,

hallucinatione

r, unormale

drømme,

konfusion,

usædvanlig

adfærd med

symptomer på

overdrevent

indkøbsmønster,

ludomani,

rastløshed,

hyperseksualitet,

vrangforestilling

er, ændring af

libido, paranoia,

mani

53715_spc.doc

Side 9 af 17

manglende

impulskontrol

tvangshandlin

delirium,

uhæmmet

fødeindtagelse

hyperfagia

Nervesystemet

somnolens

svimmelhed,

dyskinesi

hovedpine

pludseligt

opstående

søvnanfald,

hukommelsestab

, hyperkinesi,

synkope

Øjne

synsnedsættels

e herunder

diplopi, sløret

syn og nedsat

synsskarphed

Hjerte

hjertesvigt

Vaskulære

sygdomme

hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø, hikke

Mave-tarm-

kanalen

kvalme

forstoppelse,

opkastning

Hud og

subkutane væv

overfølsomhed,

pruritus, udslæt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationss

tedet

træthed,

perifere

ødemer

Dopamin

agonist

abstinens

syndrom

herunder

apati,

angst,

depressio

træthed,

svedtend

ens og

smerter

Undersøgelser

vægttab samt

nedsat appetit

vægtøgning

Bivirkninger observeret efter markedsføring.Med 95% sandsynlighed er

frekvenskategorien ikke højere end "ikke almindelig" og kan være lavere. En præcis

estimering af hyppigheden er ikke mulig, da bivirkningerne ikke blev observeret i kliniske

forsøg med 2.762 patienter med Parkinsons sygdom, som fik pramipexol.

Almindeligste bivirkninger ved

restless legs

syndrom

De mest almindeligt (

≥

5%) rapporterede bivirkninger hos patienter med restless legs

syndrom behandlet med pramipexol er kvalme, hovedpine, svimmelhed og træthed.

Kvalme og træthed blev oftere rapporteret hos kvindelige patienter behandlet med

53715_spc.doc

Side 10 af 17

pramipexol (henholdsvis 20,8% og 10,5%) sammenlignet med mandlige patienter

(henholdsvis 6,7% og 7,3%).

Tabel 2: Restless Legs Syndrom

Systemorganklasse

Meget al-

mindelig

(

≥

1/10)

Almindelig

(

≥

1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(

≥

1/1.000 til

<1/100)

Ikke kendt

Infektioner og para-

sitære sygdomme

pneumoni

Det endokrine sys-

uhensigtsmæssig

udskillelse af

antidiuretisk

hormon

Psykiske

forstyrrelser

søvnløshed

unormale

drømme

rastløshed

konfusion

hallucinationer

ændring af libido

vrangforestillinger

hyperfagi

paranoia

mani

delirium

usædvanlig adfærd

med symptomer på

manglende

impulskontrol og

tvangshandlinger

(så som

overdrevent

indkøbsmønster,

ludomani,

hyperseksualitet,

uhæmmet

fødeindtagelse)

Nervesystemet

hovedpine

svimmelhed

somnolens

pludseligt opstået

søvn

synkope

dyskinesi

amnesi

hyperkinesi

Øjne

synsnedsættelse

herunder

nedsat

synsskarphed

diplopi

sløret syn

Hjerte

hjertesvigt

Vaskulære syg-

domme

hypotension

53715_spc.doc

Side 11 af 17

Luftveje, thorax og

mediastinum

dyspnø

hikke

Mave-tarm-kanalen

kvalme

forstoppelse

opkastning

Hud og subkutane

væv

overfølsomhed

pruritus

udslæt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

træthed

perifere ødem

dopaminagonist

abstinenssyndrom

inklusive apati,

angst, depression,

træthed,

svedtendens og

smerte

Undersøgelser

vægttab samt

nedsat appetit

vægtøgning

Denne bivirkning er observeret efter markedsføring. Med 95% sikkerhed er

frekvenskategorien ikke højere end "ikke almindelig" og kan være lavere. En præcis

estimering af frekvens er ikke mulig, da bivirkningen ikke fandtes i en database med data

for kliniske forsøg med 1.395 patienter med Restless Legs syndrom behandlet med

pramipexol.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Døsighed/somnolens

Det er almindeligt, at pramipexolbehandling er forbundet med døsighed, men det er ikke

almindeligt, at det er forbundet med somnolens i dagtimerne og pludseligt opståede

søvnepisoder (se også pkt. 4.4).

Ændring af libido

Pramipexol kan i ikke almindelige tilfælde være forbundet med ændringer i libido (øget

eller nedsat).

Unormal adfærd

Ludomani, forøget libido, hyperseksualitet og tvangshandlinger, der fører til overdrevent

indkøbsmønster og uhæmmet og overdreven madindtagelse, kan forekomme hos patienter i

behandling med dopaminagonister, herunder Pramipexole (se pkt. 4.4).

I et retrospektivt screening og case-kontrol studie med 3.090 Parkinsonpatienter, fik 13,6%

af alle patienter behandlet med dopaminerge eller non-dopaminerge lægemidler

symptomer på unormal adfærd i løbet af de sidste 6 måneders behandling. Observerede

manifestationer var ludomani, tvangshandling, der førte til overdrevent indkøbsmønster,

uhæmmet madindtagelse og hyperseksualitet. De mulige uafhængige risikofaktorer for

unormal adfærd omfatter dopaminbehandling, højere doser af dopaminbehandling, en

yngre alder (≤ 65 år), at være ugift og at have arvelig ludomani.

Dopaminagonist abstinenssyndrom

Ikke-motoriske bivirkninger kan opstå når behandlingen med dopaminagonister herunder

pramipexole nedtrappes eller stoppes. Symptomerne er apati, angst, depression, træthed,

svedtendens eller smerter (se pkt. 4.4).

53715_spc.doc

Side 12 af 17

Hjertesvigt

Hjertesvigt er rapporteret hos pramipexolbehandlede patienter i kliniske forsøg og efter

markedsføring. I et farmakoepidemiologisk forsøg var brug af pramipexol associeret med

en øget risiko for hjertesvigt sammenlignet med ikke-brug af pramipexol (observeret

risikoratio 1,86; 95% CI 1,21-2,85).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ingen klinisk erfaring med massiv overdosering. De forventede bivirkninger vil

relateres til den farmakodynamiske profil for en dopaminagonist herunder kvalme,

opkastning, hyperkinesi, hallucinationer, agitation og hypotension. Der er ingen kendt

antidot ved overdosering af dopaminagonister. I tilfælde af, at centralnervesystemet synes

at være stimuleret, kan et neuroleptisk middel anvendes. Behandling af overdosering kan

kræve generel understøttende behandling med udpumpning, intravenøst drop, indgivelse af

aktivt kul og elektrokardiografisk overvågning.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: N 04 BC 05. Anti-Parkinson lægemiddel, dopaminreceptoragonist.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Pramipexol er en dopaminreceptoragonist. Det bindes med høj selektivitet og specificitet

til undergruppen dopamin D

receptorerne og har primært affinitet til D

receptorer. Det har

fuld intrinsic aktivitet.

Pramipexol lindrer det motoriske underskud forbundet med Parkinsons sygdom ved

stimulation af dopaminreceptorer i corpus striatum. Dyreforsøg har vist, at pramipexol

hæmmer dopaminsyntese, -frigørelse og -omsætning.

Virkningsmekanismen for pramipexol til behandling af restless legs syndrom er ukendt.

Neurofarmakologisk evidens foreslår primært involvering af det dopaminerge system.

Farmakodynamisk virkning

53715_spc.doc

Side 13 af 17

Hos frivillige forsøgspersoner fandt man et dosisafhængigt fald i prolaktin. I et klinisk

studie med raske, frivillige forsøgspersoner, hvor dosisjustering af pramipexol

depottabletter var hurtigere (hver 3. dag) end anbefalet, op til 3,15 mg pramipexolbase/dag

(4,5 mg salt), blev der observeret en stigning i blodtrykket samt en forøgelse af

hjerterytmen. Der er ikke set en tilsvarende virkning i patientstudier.

Klinisk virkning og sikkerhed ved Parkinsons sygdom

Hos patienter reducerer pramipexol tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom.

Placebokontrollerede kliniske undersøgelser inkluderede ca. 1.800 patienter på Hoehn &

Yahr stadier I-V behandlet med pramipexol. Ud af disse var ca. 1.000 på mere avancerede

stadier, de fik ledsagende levodopaterapi og led af motoriske komplikationer.

Ved tidlig og fremskreden Parkinsons sygdom blev effekten af pramipexol i de

kontrollerede kliniske undersøgelser bevaret i ca. 6 måneder. I fortsatte, åbne

undersøgelser over mere end 3 år var der ikke tegn på aftagende effekt.

I en kontrolleret dobbeltblind klinisk undersøgelse af 2 års varighed, forsinkede initial

behandling med pramipexole signifikant fremkomsten af motoriske komplikationer, og

reducerede deres forekomst sammenlignet med initial behandling med levodopa. Denne

forsinkelse af motoriske komplikationer med pramipexol skal opvejes imod en større

bedring af den motoriske funktion med levodopa (målt ved den gennemsnitlige ændring i

UPDRS-score). Den samlede incidens af hallucinationer og døsighed var generelt højere i

optitreringsfase for pramipexol gruppen.Imidlertid var der ingen signifikant forskel i

vedligeholdelsesfasen. Disse punkter skal overvejes ved initiering af pramipexol

behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med Pramipexol i alle undergrupper af den pædiatriske population

med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 med oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Klinisk virkning og sikkerhed ved

restless legs

syndrom

Virkningen af pramipexol er blevet evalueret i fire placebo kontrollerede kliniske forsøg

hos cirka 1.000 patienter med moderat til meget svær idiopatisk restless legs syndrom.

De primære virkningsparametre var gennemsnitsændringen fra baseline af restless legs

syndrom Rating Scale (IRLS) og Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). For

begge primære endpoints er statistiske signifikante forskelle set for pramipexoldoserne

0,25 mg, 0,5 mg og 0,75 mg pramipexolsalt sammenlignet med placebo. Efter 12 ugers

behandling var baseline IRLS scoren forbedret fra 23,5 til 14,1 point for placebo og fra

23,4 til 9,4 point for pramipexol (kombinerede doser). Den justerede gennemsnitsforskel

var -4,3 point (CI 95 % -6,4; -2,1 point, p-værdi <0,0001). CGI-I svarrater (forbedret,

meget forbedret) var henholdsvis 51,2 % og 72,0 % for placebo og pramipexol (forskel

20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Virkning blev set ved 0,088 mg base (0,125 mg

salt) pr. dag efter den første uges behandling.

I et placebo-kontrolleret polysomnografi-studie over 3 uger reducerede pramipexol

signifikant antallet af periodiske benbevægelser, mens forsøgspersonerne var

sengeliggende.

53715_spc.doc

Side 14 af 17

Langtidsvirkningen blev evalueret i et placebokontrolleret klinisk forsøg. Efter 26 ugers

behandling var der en gennemsnitlig justeret reduktion i IRLS total-score på mindst 13,7

og 11,1 point i henholdsvis pramipexol- og placebogruppen med en statistisk signifikant (p

= 0,008) gennemsnitlig behandlingsforskel på -2,6. CGI-I-responsraten (meget forbedret,

rigtig meget forbedret) var 50,3 % (80/159) og 68,5 % (111/162) for henholdsvis placebo

og pramipexol (p = 0,001), svarende til ”number needed to treat” (NNT) på 6 patienter (CI

95 %: 3,5, 13,4).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med pramipexol i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med

restless legs syndrom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Klinisk virkning og sikkerhed ved Tourettes sygdom

Virkningen af pramipexol (0,0625-0,5 mg/dag) hos pædiatriske patienter mellem 6-17 år

med Tourettes sygdom blev evalueret i et 6-ugers, dobbeltblind, randomiseret,

placebokontrolleret fleksibelt dosis-studie. I alt blev 63 patienter randomiseret (43 til

pramipexol, 20 til placebo). Det primære endepunkt var ændring fra baseline i Total Tic

Score (TTS) på Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Der blev ikke observeret nogen

forskel på pramipexol og placebo for hverken det primære endepunkt eller for nogen af de

sekundære endepunkter inklusive YGTSS total score, Patient Global Impression of

Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) eller Clinical

Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Der forekom bivirkninger hos mindst

5% af patienterne i pramipexolgruppen. Følgende bivirkninger var mere almindelige hos

de pramipexolbehandlede patienter end hos de placebobehandlede patienter: Hovedpine

(27,9%, placebo 25,0%), døsighed (7,0%, placebo 5,0%), kvalme (18,6%, placebo 10,0%),

opkastning (11,6%, placebo 0,0%), øvre abdominalsmerter (7,0%, placebo 5,0%),

ortostatisk hypotension (9,3%, placebo 5,0%), myalgi (9,3%, placebo 5,0%),

søvnforstyrrelser (7,0%, placebo 0,0%), dyspnø (7,0%, placebo 0,0%) og infektion i de

øvre luftveje (7,0%, placebo 5,0%). Andre signifikante bivirkninger, der førte til

seponering af forsøgsmedicinen hos de patienter, der fik pramipexol, var

konfusionstilstand, taleforstyrrelse og forværret tilstand (se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pramipexol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral administration. Den absolutte

biotilgængelighed er større end 90%, og maksimal plasmakoncentration opnås efter 1-3

timer. Absorptionshastigheden reduceres ved samtidig indtagelse af et måltid, men

påvirker ikke den samlede optagelse af pramipexol. Pramipexol udviser lineær kinetik og

kun en lille interpatient variation i plasmaniveauet.

Fordeling

Hos mennesket er proteinbindingen af pramipexol meget lav (< 20%) og

distributionsvolumet stort (400 l). Høj koncentration i hjernevæv blev observeret hos rotter

(omkring 8 gange sammenlignet med plasma).

Biotransformation

Pramipexol metaboliseres kun i ringe omfang hos mennesket.

Elimination

53715_spc.doc

Side 15 af 17

Den væsentligste eliminationsvej er renal udskillelse af ikke-metaboliseret pramipexol. Ca.

90 % af en

C-mærket dosis udskilles via nyrerne og mindre end 2 % via fæces. Den totale

clearance for pramipexol er omkring 500 ml/min og den renale clearance er omkring 400

ml/min. Eliminationens halveringstid (t½) varierer mellem 8 timer hos yngre og 12 timer

hos ældre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsstudier med gentagen dosering viser, at pramipexol udøver funktionelle

virkninger, som hovedsagelig involverer CNS og det kvindelige reproduktionssystem,

antagelig stammende fra en overdreven farmakodynamisk virkning af lægemidlet.

Fald i det diastoliske og systoliske blodtryk og hjerterytmen blev fundet i minigrise, og en

tendens til en hypotensiv virkning blev set i aber.

Den potentielle virkning af pramipexol på den reproduktive funktion er blevet undersøgt i

rotter og kaniner. Pramipexol var ikke teratogen i rotter og kaniner, men var embryotoksisk

i rotter ved maternotoksiske doser. Pga. de valgte dyrearter og det begrænsede antal

undersøgte parametre er pramipexols bivirkninger i forbindelse med graviditet og mandlig

fertilitet ikke fuldt belyst.

Forsinket kønsudvikling er observeret hos rotter (dvs. forsinket præputial separation og

forsinket vaginalåbning). Relevansen for mennesker er ukendt.

Pramipexol var ikke genotoksisk. I et karcinogenitets-studie udviklede hanrotter Leydig-

celle-hyperplasi og adenomer, pga. pramipexols prolaktinhæmmende effekt. Dette fund er

ikke klinisk relevant for mennesket. Samme studie viste tillige, i albinorotter, der fik doser

på 2 mg/kg (salt) pramipexol og derover, en sammenhæng med retinal degeneration.

Sidstnævnte fund blev hverken observeret i pigmenterede rotter eller i albinomus i et

karcinogenitetsstudie over 2 år eller hos nogen anden undersøgt dyreart.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Majsstivelse

Kolloid vandfri silica

Povidon K30

Povidon K90

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

53715_spc.doc

Side 16 af 17

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Pramipexol "Aurobindo" tabletter fås i polyamid/Aluminium folie/ PVC- Aluminium folie

blister og HDPE-flaske med polypropylen låg indeholder bomuld.

Pakningsstørrelser

Blisterpakninger: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 & 200 tabletter

HDPE flaske: 90, 100 & 1000 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2

Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

0,088 mg: 53715

0,18 mg: 53716

0,35 mg: 53717

0,7 mg: 53718

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. juli 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. april 2018

53715_spc.doc

Side 17 af 17