Pemetrexed "Teva B.V."

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Pemetrexed "Teva B.V." 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 25 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Pemetrexed "Teva B.V." 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57206
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

13. juli 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Pemetrexed "Teva B.V.", koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

30139

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pemetrexed "Teva B.V."

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 25 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et hætteglas med 4 ml koncentrat indeholder 100 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et hætteglas med 20 ml koncentrat indeholder 500 mg pemetrexed (som pemetrexed-

diacid).

Et hætteglas med 40 ml koncentrat indeholder 1.000 mg pemetrexed (som pemetrexed-

diacid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat)

Farveløs til gul eller gulliggrøn opløsning.

Fri for synlige partikler.

Koncentratets pH-værdi: 6,6-7,8.

Osmolalitet: 260-320 mOsmol/kg.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Malignt pleuramesoteliom

Pemetrexed "Teva B.V." er indiceret til behandling af kemoterapinaive patienter med

inoperabelt malignt pleuramesoteliom i kombination med cisplatin.

Ikke-småcellet lungecancer

57206_spc.docx

Side 1 af 24

Pemetrexed "Teva B.V." i kombination med cisplatin er indiceret som førstevalg til

behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet

lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

Pemetrexed "Teva B.V." er indiceret som monoterapi til vedligeholdelsesbehandling af

lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, hos patienter, hvis sygdom ikke har vist

progression umiddelbart efter platinbaseret kemoterapi (se pkt. 5.1).

Monoterapi med Pemetrexed "Teva B.V." er indiceret som andetvalg til behandling af

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra

cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pemetrexed "Teva B.V." må kun administreres under tilsyn af en læge, som er kvalificeret

i brugen af kemoterapi mod cancer.

Pemetrexed "Teva B.V." i kombination med cisplatin

Den anbefalede dosis af Pemetrexed "Teva B.V." er 500 mg/m

legemsoverflade (body

surface area, BSA) indgivet som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i

hver serie af 21-dages varighed. Den anbefalede dosis cisplatin er 75 mg/m

infunderet over 2 timer ca. 30 minutter efter afsluttet infusion af pemetrexed på den første

dag i hver 21-dages-serie. Patienten skal have modtaget passende antiemetisk behandling

og relevant hydrering inden og/eller efter indgift af cisplatin. (Se også produktresuméet for

cisplatin for at få specifikke oplysninger om dosering).

Pemetrexed "Teva B.V." givet alene

Til patienter, der behandles for ikke-småcellet lungecancer efter tidligere behandling med

kemoterapi, er den anbefalede dosis af Pemetrexed "Teva B.V." 500 mg/m

BSA indgivet

som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i hver 21-dages-serie.

Præmedicineringsregime

For at reducere forekomsten og sværhedsgraden af hudreaktioner bør der indgives et

kortikosteroidpræparat dagen før, på dagen og dagen efter indgift af pemetrexed.

Kortikosteroidpræparatet skal svare til 4 mg dexamethason indgivet oralt 2 gange dagligt

(se pkt. 4.4).

For at mindske risikoen for toksicitet skal patienter, der er i behandling med pemetrexed,

også have vitamintilskud (se pkt. 4.4). Patienter skal dagligt tage et oralt folsyretilskud

eller et multivitamin indeholdende folsyre (350 til 1.000 mikrogram). Patienter skal

indtage mindst fem doser folsyre i løbet af de forudgående syv dage inden indgift af den

første dosis pemetrexed, og doseringen skal fortsætte under hele behandlingsforløbet og i

21 dage efter indgift af den sidste dosis pemetrexed. Patienter skal også have en

intramuskulær injektion af B

-vitamin (1.000 mikrogram) i ugen op til indgift af den første

dosis pemetrexed og herefter én injektion hver tredje cyklus. De efterfølgende injektioner

af B

-vitamin kan indgives samme dag som pemetrexed.

57206_spc.docx

Side 2 af 24

Monitorering

Patienter i behandling med pemetrexed skal før hver dosis monitoreres med en komplet

blodtælling, herunder differentialtælling af hvide blodlegemer (WCC) og bestemmelse

trombocyttal. Inden hver administration af kemoterapi skal der indsamles laboratorie-

analyser af blodet til evaluering af nyre- og leverfunktion. Før påbegyndelse af en

kemoterapiserie skal patienter opfylde følgende parametre: Det absolutte neutrofiltal

(ANC) skal være ≥ 1.500 celler/mm

, og trombocyttallet skal være ≥ 100.000 celler/mm

Kreatininclearance skal være ≥ 45 ml/min.

Total-bilirubin skal være ≤ 1,5 gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase

(AP), aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT) skal være ≤ 3

gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤ 5 gange den

normale øvre grænseværdi er acceptabelt, hvis patientens lever er beskadiget af tumor.

Dosisjusteringer

Dosisjusteringer i begyndelsen af en efterfølgende serie skal baseres på hæmatologisk

nadir eller den maksimale non-hæmatologiske toksicitet fra den foregående

behandlingsserie. Behandlingen kan eventuelt udsættes, så der er tilstrækkelig tid til

rekonvalescens. Efter rekonvalescens skal patienter efterbehandles ud fra retningslinjerne i

tabel 1, 2 og 3, der gælder for brug af Pemetrexed "Teva B.V." som monoterapi eller i

kombination med cisplatin.

Tabel 1 – Dosisjustering for Pemetrexed "Teva B.V." (som monoterapi eller i

kombination) og cisplatin – Hæmatologisk toksicitet

ANC-nadir < 500/mm

og nadir for

trombocytter ≥ 50.000/mm

75 % af tidligere dosis (både Pemetrexed

"Teva B.V." og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000 /mm

uanset ANC-nadir

75 % af tidligere dosis (både Pemetrexed

"Teva B.V." og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000/mm

med blødning

, uanset ANC-nadir

50 % af tidligere dosis (både Pemetrexed

"Teva B.V." og cisplatin)

Disse kriterier opfylder National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;

NCI 1998) definition på ≥CTC grad 2 blødning.

Hvis patienter udvikler non-hæmatologisk toksicitet ≥ grad 3 (undtagen neurotoksicitet),

skal behandlingen med Pemetrexed "Teva B.V." seponeres, indtil patientens værdier er på

niveau eller under niveauet fra før behandlingen. Behandlingen bør genoptages i henhold

til retningslinjerne i tabel 2.

Tabel 2 – Dosisjustering for Pemetrexed "Teva B.V." (som monoterapi eller i

kombination) og cisplatin – Non-hæmatologisk toksicitet

a, b

Dosis af Pemetrexed

"Teva B.V." (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin

(mg/m

2

)

Enhver toksicitet af grad 3

eller 4, med undtagelse af

mucositis.

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Enhver diarré, der kræver

indlæggelse (uanset grad)

eller diarré af grad 3 eller 4.

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Grad 3 eller 4 mucositis.

50 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).

Eksklusive neurotoksicitet.

57206_spc.docx

Side 3 af 24

I tilfælde af neurotoksicitet er den anbefalede dosisjustering for Pemetrexed "Teva B.V."

og cisplatin angivet i tabel 3. Patienten bør afbryde behandlingen, hvis der observeres

neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Tabel 3 - Dosisjustering for Pemetrexed "Teva B.V." (som monoterapi eller i

kombination) og cisplatin – Neurotoksicitet

CTC

a

-grad

Dosis af Pemetrexed "Teva

B.V." (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin

(mg/m

2

)

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

50 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).

Behandlingen med Pemetrexed "Teva B.V." skal afbrydes, hvis patienten efter to

dosisreduktioner oplever hæmatologisk eller non-hæmatologisk toksicitet af grad 3 eller 4

eller omgående, hvis der observeres neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Ældre

Der er i kliniske studier ikke fundet tegn på, at patienter på 65 år eller derover har øget

risiko for bivirkninger sammenlignet med patienter under 65 år. Der kræves ingen særlige

dosisreduktioner ud over de, der anbefales til alle patienter.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at bruge Pemetrexed "Teva B.V." til malignt pleuramesoteliom og

ikke-småcellet lungecancer i den pædiatriske population.

Nedsat nyrefunktion

(Standardformel, der er udviklet af Cockcroft og Gault, eller glomerulær filtrations-

hastighed baseret på Tc99m-DPTA-serum-clearancemetoden):

Pemetrexed udskilles primært uforandret via nyrerne. I kliniske studier krævede patienter

med en kreatininclearance på ≥ 45 ml/min. ingen særlige dosisjusteringer ud over de, der

anbefales til alle patienter.

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om anvendelse af pemetrexed til patienter med en

kreatininclearance under 45 ml/min., og pemetrexed anbefales derfor ikke til disse

patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke fundet nogen sammenhæng mellem ASAT, ALAT eller total-bilirubin og

farmakokinetikken for pemetrexed. Der er dog ikke foretaget specifikke studier med

patienter med nedsat leverfunktion såsom bilirubin > 1,5 gange den normale øvre

grænseværdi og/eller aminotransferase > 3,0 gange den normale øvre grænseværdi (uden

forekomst af levermetastaser) eller > 5,0 gange den normale øvre grænseværdi (med

forekomst af levermetastaser).

Administration

For information om sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og

administration af Pemetrexed "Teva B.V.", se pkt. 6.6.

Pemetrexed "Teva B.V." skal administreres som intravenøs infusion over 10 minutter på

den første dag i hver 21-dages serie. For instruktioner vedrørende rekonstitution og

fortynding af Pemetrexed "Teva B.V." før administration, se pkt. 6.6.

57206_spc.docx

Side 4 af 24

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af vaccination mod gul feber (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pemetrexed kan hæmme knoglemarvsfunktionen, hvilket kan ytre sig som neutropeni,

trombocytopeni og anæmi (eller pancytopeni) (se pkt. 4.8). Myelosuppression er normalt

den dosisbegrænsende toksicitet. Under behandlingen skal patienten monitoreres for

myelosuppression, og pemetrexed må ikke gives til patienter, før det absolutte neutrofiltal

(ANC) igen er ≥ 1.500 celler/mm

, og trombocyttallet igen er ≥ 100.000 celler/mm

Dosisreduktioner for efterfølgende serier baseres på ANC-nadir, trombocyttal og maksimal

non-hæmatologisk toksicitet, som er observeret under den foregående serie (se pkt. 4.2).

Der blev observeret en mindre toksicitet og en reduktion i antallet af hæmatologisk og non-

hæmatologisk toksicitet af grad 3/4 såsom neutropeni, febril neutropeni og infektion med

neutropeni af grad 3/4, når patienterne var i forbehandling med folsyre og B

-vitamin. Alle

patienter, der skal behandles med pemetrexed, skal derfor tage et profylaktisk tilskud af

folsyre og B

-vitamin for at reducere behandlingsrelateret toksicitet (se pkt. 4.2).

Der er rapporteret om hudreaktioner hos patienter, som ikke modtog forbehandling med et

kortikosteroidpræparat. Forbehandling med dexamethason (eller tilsvarende) kan reducere

forekomsten og sværhedsgraden af hudreaktioner (se pkt. 4.2).

Der er ikke foretaget studier med tilstrækkeligt mange patienter med en kreatininclearance

under 45 ml/min. Pemetrexed anbefales derfor ikke til patienter med en kreatininclearance

< 45 ml/min (se pkt. 4.2).

Patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance på 45-79 ml/min.) skal

undgå at tage non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater) såsom

ibuprofen og acetylsalicylsyre (>1,3 g daglig) i mindst 2 dage før, på dagen og i mindst 2

dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens, som er egnet til behandling med

pemetrexed, skal behandling med NSAID-præparater med en lang halveringstid afbrydes

mindst 5 dage før, på dagen og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Der er rapporteret om alvorlige nyrepåvirkninger, inklusive akut nyresvigt, for pemetrexed

både som monoterapi, og når det blev brugt i kombinationsbehandling med andre

cytostatika. Mange af patienterne der oplevede disse bivirkninger, havde underliggende

risikofaktorer for udvikling af nyrepåvirkninger inklusive dehydrering, tidligere

hypertension eller diabetes.

Effekten af ekstracellulærvæske, såsom pleural effusion eller ascites, på pemetrexed er

ikke fuldt defineret. Et fase 2-studie af pemetrexed med 31 patienter med solide tumorer og

stabil ekstracellulærvæske viste ingen forskel i pemetrexeds dosis-normaliserede

plasmakoncentrationer eller clearance sammenlignet med patienter uden ekstracellulære

væskeansamlinger. Derfor bør drænage af ekstracellulære væskeansamlinger inden

behandling med pemetrexed overvejes, men kan være unødvendig.

57206_spc.docx

Side 5 af 24

Der er blevet observeret tilfælde af svær dehydrering grundet den gastrointestinale

toksicitet af pemetrexed i kombination med cisplatin. Patienter skal derfor have modtaget

passende antiemetisk behandling og relevant hydrering inden og/eller efter behandlingen.

Under kliniske studier med pemetrexed, er der, ikke almindeligt, rapporteret om alvorlige

kardiovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt og cerebrovaskulære hændelser,

sædvanligvis når pemetrexed gives i kombinationsbehandling med andre cytostatika.

Størstedelen af de patienter, hvor disse hændelser er blevet observeret, havde i forvejen

kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.8).

Svækkelse af immunsystemet er almindeligt hos cancerpatienter. Som et resultat heraf

frarådes samtidig indgift af levende svækkede vacciner (se pkt. 4.3 og 4.5).

Pemetrexed kan have en skadelig genetisk effekt. Det frarådes, at kønsmodne mænd gør en

kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det anbefales,

at anvende prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem. På grund af risikoen for, at

behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel infertilitet, rådes mandlige patienter

til at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden behandlingen påbegyndes.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive svangerskabsforebyggende midler

under behandlingen med pemetrexed (se pkt. 4.6).

Der er rapporteret om tilfælde af strålingspneumonitis hos patienter, som fik stråle-

behandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed. Der bør udvises særlig

opmærksomhed ved disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved brug af andre

radiosensibiliserende stoffer.

Der er rapporteret tilfælde af radiation recall hos patienter, som uger eller år forinden har

modtaget stråle behandling.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pemetrexed udskilles primært uforandret gennem nyrerne ved tubulær sekretion og i

mindre grad ved glomerulær filtration. Samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler

(f.eks. aminoglycosid, loop-diuretika, platinforbindelser, ciclosporin) kan resultere i

forsinket clearance af pemetrexed. Denne kombination skal anvendes med forsigtighed.

Patientens kreatininclearance skal, om nødvendigt, monitoreres nøje.

Samtidig indgivelse af præparater, som også udskilles tubulært (f.eks. probenecid,

penicillin), kan potentielt resultere i en forsinket clearance af pemetrexed. Der skal udvises

forsigtighed, når disse stoffer bruges i kombination med pemetrexed. Patientens

kreatininclearance skal, om nødvendigt, monitoreres nøje.

Hos patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml/min.) kan høje doser

af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater såsom ibuprofen >

1.600 mg/dag) og acetylsalicylsyre i høje doser (≥ 1,3 g daglig) nedsætte udskillelsen af

pemetrexed, og dermed øge forekomsten af bivirkninger relateret til pemetrexed. Der skal

derfor udvises forsigtighed ved indgift af højere doser af NSAID-præparater eller

acetylsalicylsyre samtidig med pemetrexed hos patienter med normal nyrefunktion

(kreatininclearance ≥ 80 ml/min.). Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens

(kreatininclearance 45-79 ml/min.) bør samtidig administration af pemetrexed og NSAID-

præparater (f.eks. ibuprofen) eller acetylsalicylsyre i højere doser undgås 2 dage inden, på

57206_spc.docx

Side 6 af 24

behandlingsdagen og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4). Da der ikke

foreligger data om potentielle interaktioner mellem pemetrexed og NSAID-præparater med

længere halveringstid, såsom piroxicam og rofecoxib, skal behandling med disse afbrydes

hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens mindst 5 dage før, på behandlingsdagen

og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4). Hvis samtidig administration af

NSAID-præparater er nødvendig, skal patienterne monitoreres nøje for toksicitet, især

myelosuppression og gastrointestinal toksicitet.

Pemetrexed gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Resultater fra in vitro-

studier med humane levermikrosomer indikerer, at pemetrexed ikke burde forårsage en

klinisk signifikant inhibition af den metaboliske clearance af lægemidler, der metaboliseres

af CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.

Interaktioner, der er fælles for alle cytotoksiske stoffer:

På grund af den forøgede risiko for trombotiske komplikationer hos cancerpatienter

anvendes antikoagulationsbehandling hyppigt. Den høje intra-individuelle variation i

koagulationsstatus under sygdomsforløb og risikoen for interaktion mellem orale

antikoagulantia og kemoterapi mod cancer kræver hyppigere monitorering af INR

(International Normalised Ratio), hvis der træffes beslutning om at behandle patienten med

orale antikoagulantia.

Følgende samtidig brug er kontraindiceret: gul feber vaccine: risiko for generel vaccine

sygdom med dødelig udgang (se pkt. 4.3).

Følgende samtidig brug frarådes: levende svækkede vacciner (med undtagelse af gul feber,

for hvilken samtidig brug er kontraindiceret): risiko for systemisk sygdom med mulig

dødelig udgang. Risikoen øges hos patienter, som i forvejen har et svækket immunforsvar

på grund af deres tilgrundliggende sygdom. Brug en inaktiveret vaccine, hvis muligt

(poliomyelitis) (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Prævention til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv prævention under behandling med

pemetrexed.

Pemetrexed kan have genetisk skadelig effekt. Det frarådes, at kønsmodne mænd gør en

kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det anbefales

at anvende prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem.

Graviditet

Der er ingen data for anvendelse af pemetrexed til gravide kvinder, men ligesom andre

anti-metabolitter formodes pemetrexed at kunne forårsage alvorlige misdannelser, hvis det

indgives under graviditeten. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Pemetrexed må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt og

kun efter nøje vurdering af moderens behov og risikoen for fostret (se pkt. 4.4).

Amning

Det er ukendt, om pemetrexed udskilles i human mælk, og påvirkning af ammede børn kan

ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med pemetrexed (se pkt. 4.3).

57206_spc.docx

Side 7 af 24

Fertilitet

På grund af risikoen for at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel

infertilitet, rådes mandlige patienter til at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden

behandlingen påbegyndes.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af påvirkningen af evnen til at køre bil eller betjene

maskiner. Det er dog blevet rapporteret, at pemetrexed kan forårsage træthed. Patienten

skal derfor advares mod at køre bil eller betjene maskiner, hvis han/hun oplever træthed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger relateret til pemetrexed ved både monoterapi og

kombinationsbehandling er knoglemarvssuppression med anæmi, neutropeni, leukopeni,

trombocytopeni samt gastrointestinal toksicitet med appetitløshed, kvalme, opkastning,

diarré, forstoppelse, pharyngitis, mucositis og stomatitis. Andre bivirkninger omfatter renal

toksicitet, forhøjede aminotransferaser, alopeci, træthed, dehydrering, udslæt,

infektion/sepsis og neuropati. Sjældne bivirkninger omfatter Stevens-Johnson syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse.

Liste over bivirkninger i tabelform

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 168 patienter med mesoteliom, som var randomiseret til

behandling med cisplatin og pemetrexed, og 163 patienter med mesoteliom, som var

randomiseret til monoterapi med cisplatin. I begge behandlingsarme fik disse patienter,

som ikke tidligere havde været i kemoterapi, fuldt tilskud af folsyre og B

-vitamin.

Bivirkninger

Estimeret hyppighed: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme hyppighed er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste er anført først.

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

(N=168)

(N=163)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicite

t i grad 3-

4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Fald i

neutrophiler/

granulocytter

56,0

23,2

13,5

Fald i

leukocytter

53,0

14,9

16,6

Fald i

hæmoglobin

26,2

10,4

Fald i

23,2

57206_spc.docx

Side 8 af 24

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

(N=168)

(N=163)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicite

t i grad 3-

4

(%)

trombocytter

Metabolisme og

ernæring

Almindelig

Dehydrering

Nervesystemet

Meget

almindelig

Sensorisk

neuropati

10,1

Almindelig

Smags-

forstyrrelser

0,0***

0,0***

Øjne

Almindelig

Konjunctiviti

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Diarré

16,7

Opkastning

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/

pharyngitis

23,2

Kvalme

82,1

11,9

76,7

Appetitløshe

20,2

14,1

Forstoppelse

11,9

Almindelig

Dyspepsi

Hud dog

subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt

16,1

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet

kreatinin

10,7

Nedsat

kreatinin-

clearance**

16,1

17,8

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet.

Meget

almindelig

Træthed

47,6

10,1

42,3

* Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet, undtagen udtrykket "nedsat

kreatininclearance".

** Som stammer fra udtrykket "andre renale/genitourinære faktorer".

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) bør smagsforstyrrelser og alopeci

kun rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed og cisplatin.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de

patienter, der var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: nyresvigt, infektion,

pyreksi, febril neutropeni, forhøjet ASAT, ALAT og GGT, nældefeber og brystsmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede arytmi og motorisk neuropati.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 265 patienter, som var randomiseret til monoterapi med

57206_spc.docx

Side 9 af 24

pemetrexed og tilskud af folsyre og B

-vitamin, og 276 patienter, som var randomiseret til

monoterapi med docetaxel. Alle patienterne var blevet diagnosticeret med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer og havde tidligere modtaget

kemoterapi.

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed

N=265

Docetaxel

N=276

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicite

t i grad 3-

4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Fald i

neutrophiler/

granulocytter

10,9

45,3

40,2

Fald i

leukocytter

12,1

34,1

27,2

Fald i

hæmoglobin

19,2

22,1

Almindelig

Fald i

trombocytter

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Diarré

12,8

24,3

Opkastning

16,2

12,0

Stomatitis/

pharyngitis

14,7

17,4

Kvalme

30,9

16,7

Appetitløshe

21,9

23,9

Almindelig

Forstoppelse

Lever og

galdeveje

Almindelig

ALAT-

øgning

ASAT-

øgning

Hud dog

subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt/husaf

skalning

14,0

Almindelig

Pruritus

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Meget

almindelig

Træthed

34,0

35,9

Almindelig

Feber

* Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet.

** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør alopeci kun rapporteres som

grad 1eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de

patienter, der var randomiseret til pemetrexed, omfattede: infektion uden neutropeni, febril

neutropeni, allergisk reaktion/overfølsomhed, forhøjet kreatinin, motorisk neuropati,

sensorisk neuropati, erythema multiforme og mavesmerter.

57206_spc.docx

Side 10 af 24

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til pemetrexed, omfattede supraventrikulær arytmi.

De klinisk relevante laboratorierelaterede toksiciteter af grad 3 og 4 var ensartede mellem

de integrerede fase 2-resultater fra tre studier med pemetrexed som monoterapi (n = 164)

og det fase 3-enkeltstofstudie med pemetrexed, som er beskrevet ovenfor, med undtagelse

af neutropeni (12,8 % versus 5,3 %) og forhøjet ALAT (15,2 % versus 1,9 %). Disse

forskelle skyldtes sandsynligvis forskelle i patientpopulationen, eftersom fase 2-studierne

både omfattede patienter, som ikke tidligere havde modtaget kemoterapi, og intensivt

forbehandlede brystcancerpatienter med eksisterende levermetastaser og/eller unormale

leverfunktionsanalyser ved baseline.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studiesubstans, og som blev rapporteret hos > 5 % af de

839 patienter med NSCLC, der blev randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, samt de

830 patienter med NSCLC, som blev randomiseret til at få cisplatin og gemcitabin. Alle

patienter fik studiebehandling som initial behandling for lokalt fremskreden eller

metastatisk NSCLC, og patienterne i begge behandlingsgrupper fik fuldstændigt dækkende

tilskud af folsyre og vitamin B

Systemorgan-

klasse

Hyppighe

d

Bivirkning*

Pemetrexed/cisplatin

(N=839)

Gemcitabin/cisplatin

(N=830)

Toksicite

t i alle

grader

(%)

Toksicite

t

i grad 3-4

(%)

Toksicite

t i alle

grader

(%)

Toksicite

t i grad 3-

4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Fald i hæmoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Fald i neutrophiler/

granulocytter

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Fald i leukocytter

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Fald i trombocytter

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Smags-forstyrrelser

0,0***

0,0***

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Opkastning

39,7

35,5

Appetitløshed

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Forstoppelse

21,0

19,5

Stomatitis/

pharyngitis

13,5

12,4

Diarré uden

kolostomi

12,4

12,8

Almindelig

Dyspepsi/halsbrand

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Almindelig

Udslæt/hudafskalnin

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet kreatinin

10,1*

6,9*

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

sstedet

Meget

almindelig

Træthed

42,7

44,9

57206_spc.docx

Side 11 af 24

* P-værdier <0,05 ved sammenligning af pemetrexed/cisplatin med gemcitabin/cisplatin, ved brug

af Fisher Exact test.

** Se National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for hver toksicitetsgrad.

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), smagsforstyrrelser og alopeci bør

kun rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser,

hvor indberetteren vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed og

cisplatin.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de patienter, der var

randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet ASAT, forhøjet ALAT,

infektion, febril neutropeni, nyresvigt, pyreksi, dehydrering, konjunktivitis og nedsat

kreatininclearance.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, som blev

randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet GGT, brystsmerter,

arytmier og motorisk neuropati.

Den klinisk relevante toksicitet med hensyn til køn var den samme for den totale

population af de patienter, som fik pemetrexed og cisplatin.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af de bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studiemedicinen. Bivirkningerne blev rapporteret hos > 5

% af de 800 patienter, som var randomiseret til monoterapi med pemetrexed og 402

patienter, som var randomiseret til placebo i studiet med pemetrexed vedligeholdelses-

behandling (JMEN: N=663) og studiet med pemetrexed induktionsbehandling efterfulgt af

pemetrexed vedligeholdelsesbehandling (PARAMOUNT: N=539). Alle patienter var

diagnosticeret med NSCLC stadie IIIB eller IV og havde forud fået platinbaseret

kemoterapi. Patienterne i begge behandlingsgrupper fik fuldstændigt dækkende tilskud af

folsyre og B

-vitamin.

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed***

(N=800)

Placebo***

(N=402)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Fald i

hæmoglobin

18,06

Almindelig

Fald i

leukocytter

Fald i

neutrofiler

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk

neuropati

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

17,3

Appetitløshed

12,8

Almindelig

Opkastning

Mucositis/

stomatitis

Lever og

galdeveje

Almindelig

Forhøjet

ALAT

Forhøjet

ASAT

57206_spc.docx

Side 12 af 24

Hud og

subkutane væv

Almindelig

Udslæt/hud-

afskalning

Almene

symptomer og

reakationer på

administrationsst

edet

Meget

almindelig

Træthed

24,1

10,9

Almindelig

Smerter

Ødemer

Nyrer og

urinveje

Almindelig

Nyresyg-

domme****

Forkortelser: ALAT = alanin-aminotransferase; ASAT = aspartat-aminotransferase; CTCAE =

Common

Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute.

* Definition af hyppighed: Meget almindelig - ≥ 10 %; Almindelig - > 5 % og < 10 %. Til denne

tabel blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser, hvor indberetteren

vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed.

** Se NCI CTCAE Criteria (Version 3.0; NCI 2003) for hver toksicitetsgrad. De viste

indberetningshyppigheder er i henhold til CTCAE version 3.0.

*** Den integrerede bivirkningstabel kombinerer resultaterne fra de to studier JMEN (pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (N=663)) og PARAMOUNT (pemetrexed-induktionsbehandling

efterfulgt af pemetrexed-vedligeholdelsesbehandling (N=539)).

**** Den kombinerede term omfatter forøget serum/blod-kreatinin, nedsat glomerulær

filtrationshastighed, nyresvigt og andre renale/genitourinale faktorer.

Klinisk relevant CTC-toksicitet af enhver grad, der blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af

de patienter, som var randomiseret til pemetrexed, omfatter: febril neutropeni, infektion,

nedsat antal blodplader, diarré, forstoppelse, alopeci, kløe, feber (uden neutropeni),

sygdom i øjets overflade (inklusive konjunctivitis), øget tåreflåd, svimmelhed og motorisk

neuropati.

Klinisk relevant CTC-toksicitet, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, som var

randomiseret til pemetrexed, omfatter: allergisk reaktion/overfølsomhed, erythema

multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.

Sikkerheden blev vurderet for de patienter, som blev randomiseret til pemetrexed (N=800).

Forekomsten af bivirkninger blev evalueret for de patienter, som fik ≤ 6 serier af

pemetrexed vedligeholdelsesbehandling (N=519), og sammenlignet med de patienter, som

fik > 6 serier pemetrexed (N=281). Der blev observeret en øget hyppighed af bivirkninger

(alle grader) ved længere eksponering. Der blev observeret en signifikant øget forekomst af

grad 3/4 neutropeni, som muligvis var relateret til studiemedicinen, ved længere

eksponering for pemetrexed (≤ 6 serier: 3,3 %; > 6 serier: 6,4 %; p = 0,046). Der blev ikke

set statistisk signifikant forskel for andre individuelle bivirkninger af grad 3/4/5 ved

længere eksponering.

Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære bivirkninger, herunder myokardieinfarkt,

angina pectoris, cerebrovaskulære hændelser og forbigående iskæmisk anfald, er i ikke

almindelig grad blevet rapporteret under kliniske studier med pemetrexed, sædvanligvis

når pemetrexed gives i kombination med et andet cytotoksisk lægemiddelstof. Størstedelen

af de patienter, hvor disse hændelser er blevet observeret, havde eksisterende

kardiovaskulære risikofaktorer.

57206_spc.docx

Side 13 af 24

Sjældne, potentielt alvorlige, tilfælde af hepatitis er blevet rapporteret under kliniske

studier med pemetrexed.

Pancytopeni er blevet rapporteret i ikke almindelig grad under kliniske studier med

pemetrexed.

Tilfælde af colitis (inklusive intestinal og rektal blødning, til tider dødelig, intestinal

perforation, intestinal nekrose og typhliitis) er blevet rapporteret i ikke almindelig grad hos

patienter behandlet med pemetrexed i kliniske studier.

Tilfælde af pnemonia interstitialis med respiratorisk insufficiens, til tider dødeligt, er

blevet rapporteret i ikke almindelig grad hos patienter behandlet med pemetrexed i kliniske

studier.

Hos patienter behandlet med pemetrexed, er tilfælde af ødem rapporteret som ikke

almindelig.

Øsophagitis/strålings-øsophagitis er blevet rapporteret i ikke almindelig grad under kliniske

studier med pemetrexed.

Sepsis, til tider dødelig, blev rapporteret med hyppigheden almindelig under kliniske

studier med pemetrexed.

I forbindelse med overvågning efter markedsføring er der rapporteret følgende bivirkninger

hos patienter behandlet med pemetrexed:

Ikke almindelige tilfælde af akut nyresvigt er rapporteret ved brug af pemetrexed alene

eller i kombinationsbehandling med andre cytostatika (se pkt. 4.4).

Ikke almindelige tilfælde af strålingspneumonitis (se pkt. 4.4) er rapporteret hos patienter i

strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed.

Sjældne tilfælde af radiation recall er blevet rapporteret hos patienter, som tidligere har

modtaget strålebehandling (se pkt. 4.4).

Ikke almindelige tilfælde af perifer iskæmi, som af og til fører til ekstremitetsnekrose, er

blevet rapporteret.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af bulløse tilstande, inklusive Stevens-Johnson syndrom

og toksisk epidermal nekrolyse, som i nogle tilfælde var dødelige.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af immunmedieret hæmolytisk hos patienter behandlet

med pemetrexed.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af anafylaktisk shock.

Erytematøst ødem, hovedsageligt i benene, er blevet rapporteret med ukendt hyppighed.

Indberetning af formodede bivirkninger

57206_spc.docx

Side 14 af 24

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

De rapporterede symptomer ved overdosering inkluderer neutropeni, anæmi,

trombocytopeni, mucositis, sensorisk polyneuropati og udslæt. De forventede

komplikationer ved overdosering omfatter knoglemarvssuppression, manifesteret ved

neutropeni, trombocytopeni og anæmi.

Derudover kan der optræde infektion med eller uden feber, diarré og/eller mucositis. Hvis

der er mistanke om overdosering, skal patienten monitoreres med blodtællinger og

eventuelt i understøttende behandling. For at afhjælpe overdosering af pemetrexed bør det

overvejes at anvende calciumfolinat/folsyre.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 BA 04. Folsyreanalog.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Pemetrexed "Teva B.V." (pemetrexed) er et bredspektret anti-cancer-antifolat, som virker

ved at forstyrre de centrale folatafhængige metaboliske processer, der er afgørende for

celledannelsen.

In vitro-studier har vist, at pemetrexed fungerer som et bredspektret antifolat ved at

hæmme thymidylat syntase (TS), dihydrofolat reduktase (DHFR) og glycinamidribo-

nucleotidformyl transferase (GARFT), som er folatafhængige nøgleenzymer, i forbindelse

med de novo-biosyntesen af thymidin og purinnukleotider. Pemetrexed transporteres ind i

cellerne både via to transportsystemer: den reducerede folatbærer og via membranens

folatbindingsprotein. Når pemetrexed er trængt ind i cellen, omdannes det hurtigt og

effektivt til polyglutamatformer via enzymfolylpolyglutamat syntetase.

Polyglutamatformerne forbliver i cellerne og fungerer som endnu mere potente hæmmere

af TS og GARFT.

Polyglutamation er en tids- og koncentrationsafhængig proces, som primært finder sted i

tumorceller og i mindre grad i normalt væv. Polyglutamerede metabolitter har en forøget

intracellulær halveringstid, hvilket resulterer i en forlænget virkning af lægemidlet i

maligne celler.

Klinisk virkning

Mesoteliom

57206_spc.docx

Side 15 af 24

EMPHACIS, et randomiseret, enkeltblindet, fase 3-multicenterstudie med pemetrexed plus

cisplatin versus cisplatin alene til patienter, der ikke tidligere havde fået kemoterapi, og

som led af malignt pleuramesoteliom, viste, at de patienter, som blev behandlet med

pemetrexed og cisplatin, havde en klinisk meningsfuld længere median-levetid på 2,8

måneder end patienter, som kun blev behandlet med cisplatin.

I løbet af studiet blev patienternes behandling suppleret med et lavdosistilskud af folsyre

og B

-vitamin for at mindske toksiciteten. Den primære analyse af dette studie blev udført

på en population bestående af alle de patienter, som var randomiseret til en

behandlingsarm, og som modtog studiemedicinen (randomiseret og behandlet). Der blev

udført en undergruppeanalyse af de patienter, som fik et folsyre- og B

-vitamintilskud

under hele studieforløbet (fuldt tilskud). Resultaterne af disse effektanalyser er vist i

nedenstående tabel:

Effekt af pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alene

Til patienter med malignt pleuramesoteliom

Randomiseret og behandlet

patienter

Fuldt tilskud

patienter

Effektparameter

Pemetrexed/

cisplatin

(N=226)

Cisplatin

(N=222)

Pemetrexed/

cisplatin

(N=168)

Cisplatin

(N=163)

Median overlevelse (måneder)

(95 % CI)

12,1

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

13,3

(11,-14,9)

10,0

(8,4-11,9)

Log Rank p-værdi*

0,020

0,051

Median tid til tumorprogression

(måneder)

(95 % CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log Rank p-værdi*

0,001

0,008

Tid til behandlingssvigt

(måneder)

(95 % CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log Rank p-værdi*

0,001

0,001

Samlet respons rate**

(95 % CI)

41,3%

(34,8-48,1)

16,7%

(12,0-22,2)

45,5%

(37,8-53,4)

19,6%

(13,8-26,6)

Fishers eksakte p-værdi*

< 0,001

< 0,001

Forkortelse: CI = konfidensinterval.

* p-værdi henviser til sammenligning mellem arme.

** I pemetrexed/cisplatin-armen, randomiseret og behandlet (n = 225) og fuldt tilskud (n = 167).

Ved hjælp af lungecancersymptomskalaen blev der påvist en statistisk signifikant bedring

af de klinisk relevante symptomer (smerte og dyspnø) i forbindelse med malignt

pleuramesoteliom i pemetrexed/cisplatin-armen (212 patienter) versus armen med cisplatin

alene (218 patienter). Der blev desuden observeret en statistisk signifikant forskel ved test

af lungefunktionen. Spredningen mellem behandlingsarmene viste sig ved en forbedring af

lungefunktionen i pemetrexed/cisplatin-armen og en med tiden dårligere lungefunktion i

kontrolarmen.

Der foreligger en begrænset mængde data for de patienter med malignt pleuramesoteliom,

som blev behandlet med pemetrexed alene. Pemetrexed i en dosis på 500 mg/m

blev

undersøgt som monoterapi til 64 patienter med malignt pleuramesoteliom, som ikke

tidligere havde modtaget kemoterapi. Den samlede responsrate var 14,1 %.

57206_spc.docx

Side 16 af 24

NSCLC, andetvalgsbehandling

Et åbent, randomiseret fase 3-multicenterstudie med pemetrexed versus docetaxel til

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC (ikke-småcellet lungecancer),

der tidligere var behandlet med kemoterapi, har vist en median-overlevelsestid på 8,3

måneder for patienter, som blev behandlet med pemetrexed (Intent To Treat (ITT)-

population n = 283), og 7,9 måneder for patienter, som blev behandlet med docetaxel (ITT

n = 288). Forudgående kemoterapi inkluderede ikke pemetrexed. En analyse af virkningen

på NSCLCs histologi for behandlingens virkning på overlevelse var til fordel for

pemetrexed versus docetaxel bortset fra cancerformer hovedsageligt bestående af

pladeepitelceller (n=399; 9,3 versus 8,0 måneder, justeret HR= 0,78; 95 % CI= 0,61-1,00;

p= 0,047) og til fordel for docetaxel for karcinom af pladeepitelceller (n= 172; 6,2 versus

7,4 måneder, justeret HR = 1,56; 95 % CI= 1,08-2,26; p= 0,0018). Der blev ikke set nogen

klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed inden for de histologiske

undergrupper.

Begrænsede kliniske data fra et andet randomiseret, kontrolleret fase 3-studie tyder på, at

effektdata (total overlevelse, progressionsfri overlevelse) for pemetrexed er

sammenlignelig for patienter, som tidligere er behandlet med docetaxel (n=41), og

patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med docetaxel (n=540).

Effekt af pemetrexed versus docetaxel hos NSCLC – ITT population

Pemetrexed

Docetaxel

Overlevelsestid (måneder)

Median (m)

95 % CI for median

95 % CI for HR

p-værdi for non-inferioritet (HR)

(n=283)

(7,0-9,4)

(n=288)

(6,3-9,2)

0,99

(0,82-1,20)

0,226

Progressionsfri overlevelse (måneder)

Median

HR (95 % CI)

(n=283)

(n=288)

0,97 (0,82-1,16)

Tid til behandlingssvigt (TTTF – måneder)

Median

HR (95 % CI)

(n=283)

(n=288)

0,84 (0,71-0,997)

Respons (n: kvalificeret til respons)

Responsrate (%) (95 % CI)

Stabil sygdom (%)

(n=264)

9,1 (5,9-13,2)

45,8

(n=274)

8,8 (5,7-12,8)

46,4

Forkortelser: CI = konfidensinterval; HR = hazard-ratio; ITT = intent to treat; n = samlet

populationsstørrelse.

NSCLC, førstevalgsbehandling

Et randomiseret, åbent, fase 3-multicenterstudie af pemetrexed plus cisplatin mod

gemcitabin plus cisplatin med patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi, med lokalt

fremskreden eller metastatisk (fase IIIb eller IV) ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

viste, at pemetrexed plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n=865) mødte dets

primære endepunkt og viste lignende klinisk effekt som gemcitabin plus cisplatin (ITT

n=863) på total overlevelse (justeret hazard ratio 0,94; 95 % CI = 0,84-1,05). Alle

patienter, der var inkluderet i dette studie, havde en ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group) performance-status på 0 eller 1.

De primære effektanalyser var baseret på ITT-populationen. Følsomhedsanalyser af

hovedvirkningens endepunkter blev også bedømt ud fra den protokolkvalificerede (PQ)

57206_spc.docx

Side 17 af 24

population. Effektanalyser med brug af PQ-populationen er konsistente med analyser for

ITT-populationen og understøtter non-inferioritet af AC mod GC.

Progressionsfri overlevelse (PFS) og størrelsen af det totale respons var ens mellem de to

behandlingsarme: Middel PFS var 4,8 måneder for pemetrexed plus cisplatin mod 5,1

måneder for gemcitabin plus cisplatin (justeret hazard ratio 1.04; 95 % CI = 0,94-1,15) og

det totale respons var 30,6 % (95 % CI = 27,3- 33,9) for pemetrexed plus cisplatin mod

28,2 % (95 % CI = 25,0-31,4) for gemcitabin plus cisplatin. PFS data blev delvist

bekræftet af en uafhængig undersøgelse (400/1715 patienter blev randomiseret og udvalgt

til undersøgelsen).

Analysen af indvirkningen på NSCLC-histologien for total overlevelse viste klinisk

relevante forskelle i overlevelse baseret på histologi, se nedenstående tabel.

Effekten af pemetrexed + cisplatin versus gemcitabin + cisplatin som førstevalg til ikke-

småcellet lungecancer – ITT population og histologiske undergrupper

ITT-population og

histologiske

undergrupper

Median overlevelse i måneder

(95% CI)

Justeret

hazard ra-

tio (HR)

(95% CI)

Superioritet

p-værdi

Pemetrexed + cisplatin

Gemcitabin + cisplatin

ITT-population

(n = 1725)

10,3

(9,8-11,2)

n = 862

10,3

(9,6-10,9)

n = 863

0,94

(0,84-1,05)

0,259

Adenocarcinom

(n = 847)

12,6

(10,7-13,6)

n = 436

10,9

(10,2-11,9)

n = 411

0,84

(0,71-0,99)

0,033

Store celler

(n = 153)

10,4

(8,6-14,1)

n = 76

(5,5-9,0)

n = 77

0,67

(0,48-0,96)

0,027

Andre

(n = 252)

(6,8-10,2)

n = 106

(8,1-10,6)

n = 146

1,08

(0,81-1,45)

0,586

Pladeepitelceller

(n = 473)

(8,4-10,2)

n = 244

10,8

(9,5-12,1)

n = 229

1,23

(1,00-1,51)

0,050

Forkortelser: CI = konfidensinterval; ITT = intent-to-treat; n = samlet populationsstørrelse.

Statistisk signifikans for non-inferioritet med hele konfidensintervallet for HR pænt under 1,17645

for noninferiøritet- margin (p <0,001).

Kaplan Meier plot over samlet overlevelse (overall survival) efter histologi

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed

plus cisplatin inden for de histologiske undergrupper.

Patienter, der blev behandlet med pemetrexed og cisplatin, havde behov for færre

transfusioner (16,4 % mod 28,9 %; p<0,001), transfusioner af røde blodlegemer (16,1 %

mod 27,3 %; p<0,001) og blodpladetransfusioner (1,8 % mod 4,2 %; p=0,002). Patienterne

57206_spc.docx

Side 18 af 24

behøvede ligeledes mindre erythropoietin/darbopoietin (10,4 % mod 18,1 %, p<0,001), G-

CSF/GM-CSF (3,1 % mod 6,1 %; p=0,004) og midler med jern (4,3 % mod 7,0 %;

p=0,021).

NSCLC, vedligeholdelsesbehandling

JMEN

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 3-multicenterstudie (JMEN)

sammenlignede virkning og sikkerhed af vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus

bedste understøttende pleje (BSC) (n = 441) med placebo plus BSC (n = 222) hos patienter

med lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastatisk (stadie IV) ikke-småcellet

lungecancer (NSCLC), som ikke var i bedring efter 4 serier med førstevalg

dubletbehandling bestående af cisplatin eller carboplatin plus gemcitabin, paclitaxel eller

docetaxel. Førstevalg dubletbehandling inkluderende pemetrexed blev ikke inkluderet. Alle

patienter, som var inkluderet i dette studie, havde en ECOG performancestatus på 0 eller 1.

Patienterne fik vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression. Virkning og

sikkerhed blev målt fra tidspunktet for randomisering efter gennemført førstevalgs-

(induktions) behandling. Patienterne fik i gennemsnit 5 serier vedligeholdelsesbehandling

af pemetrexed og 3,5 serier af placebo. I alt gennemførte 213 (48,3 %) patienter ≥6 serier

og i alt 103 (23,4 %) ≥10 serier med pemetrexed.

Studiet mødte dets primære endepunkt og viste statistisk signifikant forbedring i PFS i

pemetrexed-armen i forhold til placebo-armen (n = 581, en uafhængig overvåget

population; gennemsnit på hhv. 4 måneder og 2 måneder) (hazard ratio = 0,60, 95 % CI =

0,49-0,73; p < 0,00001). Den uafhængige undersøgelse af patientscanninger bekræftede

PFS fundene som fastslået af investigator.

Den gennemsnitlige OS for den totale population (n = 663) var 13,4 måneder for

pemetrexed-armen og 10,6 måneder for placebo-armen, hazard ratio = 0,79 (95 % CI =

0,65-0,95; p = 0,01192).

I lighed med andre studier med pemetrexed, blev der i JMEN set en forskel i effekt i

overensstemmelse med NSCLC´s histologi. For patienter med NSCLC bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 430), uafhængig overvåget population)

var middel PFS 4,4 måneder for pemetrexed-armen og 1,8 måneder for placebo-armen,

hazard ratio = 0,47, 95 % CI =0,37-0,60; p=0,00001. Den gennemsnitlige OS for patienter

med NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, (n = 481) var

15,5 måneder for pemetrexed-armen og 10,3 måneder for placeboarmen (hazard ratio =

0,70, 95 % CI = 0,56 – 0,88, p = 0,002). Ved at inkludere induktionsfasen blev middel OS

for patienter med NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller,

18,6 måneder for pemetrexed-armen og 13,6 måneder for placebo-armen (hazard

ratio=0,71, 95 % CI = 0,56 – 0,88, p=0,002).

PFS- og OS-resultaterne hos patienter med pladecellehistologi tydede ikke på nogen fordel

for pemetrexed i forhold til placebo.

Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed

inden for de histologiske undergrupper.

57206_spc.docx

Side 19 af 24

JMEN: Kaplan Meier-plot for progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse

for pemetrexed versus placebo hos patienter med NSCLC, bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller

Progressionsfri overlevelse

Total overlevelse (OS)

Progressionsfri periode (måneder)

Overlevelsesperiode (måneder)

PARAMOUNT

Et multi-center, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie

(PARAMOUNT) sammenlignede virkningen og sikkerheden af fortsat

vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus BSC (n=359) med placebo plus BSC

(n=180) hos patienter med lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastaserende (stadie IV)

ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), bortset fra cancer hovedsageligt bestående af

pladeepitelceller, som ikke var i bedring efter 4 serier med førstevalgs-dubletbehandling,

bestående af pemetrexed i kombination med cisplatin. Ud af 939 patienter, som blev

behandlet med pemetrexed og cisplatin i induktionsfasen, blev 539 patienter randomiseret

til vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed eller placebo. 44,9 % af de randomiserede

patienter havde komplet/partielt respons, og 51,9 % af de randomiserede patienter havde

respons i form af stabil sygdom på pemetrexed og cisplatin-induktionsbehandling. De

patienter, som blev randomiseret til vedligeholdelsesbehandling, skulle have en ECOG

performancestatus på 0 eller 1. Median-tiden fra start af pemetrexed og cisplatin-

induktionsbehandling til start af vedligeholdelsesbehandling var 2,96 måneder i både

pemetrexed- og placeboarmen. De randomiserede patienter fik vedligeholdelsesbehandling

indtil sygdomsprogression. Virkning og sikkerhed blev målt fra randomiseringstidspunktet

efter fuldførelse af førstevalgsbehandlingen (induktionsbehandlingen). Medianen var 4

serier af vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed og 4 serier med placebo. I alt

fuldførte 169 patienter (47,1 %) ≥ 6 serier af vedligeholdelsesbehandlingen med

pemetrexed, hvilket svarer til mindst 10 komplette serier pemetrexed.

Studiets primære endepunkt blev mødt og viste en statistisk signifikant forbedring i PFS i

pemetrexed-armen over for placebo-armen (n = 472, uafhængigt evalueret population;

median på henholdsvis 3,9 måneder og 2,6 måneder) (hazard ratio = 0,64; 95 % CI = 0,51-

0,81; p = 0,0002). Den uafhængige evaluering af patienternes skanninger, bekræftede

investigatorens vurdering af PFS.

Investigatorens median PFS-vurdering for de randomiserede patienter var 6,9 måneder for

pemetrexed-armen og 5,6 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,59; 95 % CI =

0,47-0,74) målt fra start af pemetrexed og cisplatin førstevalg-induktionsbehandling.

57206_spc.docx

Side 20 af 24

Efter induktionsbehandling med pemetrexed plus cisplatin (4 serier) var behandling med

pemetrexed statistisk bedre sammenlignet med placebo med hensyn til OS (median 13,9

måneder versus 11,0 måneder, hazard ratio = 0,78; 95 % CI=0,64-0,96; p=0,0195). På

tidspunktet for den endelige analyse af den totale overlevelse var 28,7 % af patienterne i

pemetrexed-armen i live eller kunne ikke følges op versus 21,7 % i placebo-armen. Den

relative behandlingseffekt af pemetrexed var internt konsistent imellem undergrupperne

(inklusive sygdomsstadie, induktionsrespons, ECOG performancestatus, rygestatus, køn,

histologi og alder) og svarende til det, som blev observeret i analyserne for den ikke-

justerede totale overlevelse og progressionsfrie overlevelse. Den 1-årige og 2-årige

overlevelsesrate for patienterne i behandling med pemetrexed var hhv. 58 % og 32 %

sammenlignet med 45 % og 21 % for patienterne i placebo-behandling. Målt fra

starttidspunktet for pemetrexed plus cisplatin førstevalgs-induktionsbehandling var median

overlevelsen 16,9 måneder for pemetrexed-armen og 14,0 måneder for placebo-armen

(hazard ratio= 0,78, 95 % CI= 0,64-0,96). 64,3 % af pemetrexed-patienterne og 71,7 % af

placebo-patienterne fik behandling efter studiet.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-plot for progressionsfri overlevelse (PFS) og total

overlevelse for pemetrexed vedligeholdelsesbehandling vs. placebo hos patienter

NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (målt fra

randomisering)

Progressionsfri overlevelse

Total overlevelse (OS)

Sikkerhedsprofilerne for vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed var

sammenlignelig i de to studier JMEN og PARAMOUNT.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Pemetrexeds farmakokinetiske egenskaber efter enkeltstof-administration, er blevet

vurderet hos 426 cancerpatienter med forskellige typer massive tumorer i doser på 0,2-838

mg/m

infunderet over 10 minutter. Pemetrexed har et steady-state-fordelingsvolumen på 9

. In vitro-studier tyder på, at omtrent 81 % bindes til plasmaproteiner. Bindingen blev

ikke bemærkelsesværdigt påvirket af varierende grader af nedsat nyrefunktion. Pemetrexed

gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Pemetrexed udskilles primært i urinen,

og 70-90 % af den indgivne dosis kan genfindes uforandret i urinen inden for de første 24

timer efter indgift. In vitro-studier indikerer, at pemetrexed udskilles ved aktiv sekretion

via OAT3 (organisk anion-transporter). Pemetrexeds samlede systemiske clearance er 91,8

ml/min., og halveringstiden i plasma er 3,5 timer hos patienter med normal nyrefunktion

(kreatininclearance på 90 ml/min.). Der er en moderat variation i clearance blandt patienter

57206_spc.docx

Side 21 af 24

på 19,3 %. Pemetrexeds samlede systemiske eksponering (AUC) og maksimale

plasmakoncentration er proportionalt stigende med dosis. Pemetrexeds farmakokinetik er

ensartet over flere behandlingscykler.

De farmakokinetiske egenskaber for pemetrexed påvirkes ikke af samtidig indgivelse af

cisplatin. Oral folsyre og intramuskulært tilskud af B

-vitamin påvirker ikke pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af pemetrexed til gravide mus resulterede i lavere føtal overlevelse, lavere føtal

fødselsvægt, ufuldstændig knogledannelse af visse skeletstrukturer og ganespalte.

Indgift af pemetrexed til hanmus resulterede i reproduktionstoksicitet karakteriseret ved

nedsat fertilitet og testikelatrofi. Der blev observeret påvirkning af testiklerne

(degenerering/nekrose af seminifere epitel) i et studie udført i beaglehunde, der fik

intravenøse bolusinjektioner i 9 måneder. Dette indikerer, at pemetrexed kan nedsætte

fertiliteten hos hanner. Fertiliteten hos hunner blev ikke undersøgt.

Pemetrexed var hverken mutagent i in vitro-testen for kromosomafvigelse hos kinesiske

hamstre eller i Ames-testen. Pemetrexed har vist sig at være clastogent hos mus i in vivo-

mikronukleustesten.

Der er ikke foretaget studier til klarlæggelse af pemetrexeds mulige karcinogene effekt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Citronsyre, vandfri

Trometamol

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Pemetrexed er fysisk inkompatibelt med fortyndingsmidler indeholdende calcium,

herunder Ringers laktat og Ringers væske. Da der ikke er foretaget andre

forligelighedsstudier, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

Pemetrexed "Teva B.V." indeholder hjælpestoffet trometamol. Trometamol er

inkompatibelt med cisplatin og medfører nedbrydning af cisplatin. Dette lægemiddel må

ikke blandes med andre lægemidler. Intravenøse adgange skal skylles efter administration

med Pemetrexed "Teva B.V.".

6.3

Opbevaringstid

Ubrudt hætteglas

100 mg: 12 måneder

500 mg og 1.000 mg: 18 måneder.

57206_spc.docx

Side 22 af 24

Infusionsopløsninger

Fortyndet Pemetrexed "Teva B.V." har vist sig at have en kemisk og fysisk holdbarhed på

24 timer ved 2 - 8 °C. Fra et mikrobielt synspunkt skal produktet anvendes med det

samme. Hvis produktet ikke anvendes med det samme, er det brugerens ansvar, at vurdere

holdbarheden og opbevaringsforholdene inden produktet anvendes. Holdbarheden vil højst

være 24 timer ved 2 - 8 °C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ubrudt hætteglas

Opbevares i køleskab (ved 2 - 8 °C). Opbevar hætteglasset i den ydre æske for at beskytte

mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

100 mg/4 ml type I-hætteglas af farveløst glas med bromobutylprop med

fluoropolymerovertræk og aluminiumhætte omgivet af plastbeskyttelse, indeholdende 4 ml

oplysning; hver ml indeholder 25 mg pemetrexed.

500 mg/20 ml type I-hætteglas af farveløst glas med bromobutylprop med

fluoropolymerovertræk og aluminiumhætte omgivet af plastbeskyttelse, indeholdende 20

ml oplysning; hver ml indeholder 25 mg pemetrexed.

1.000 mg/40 ml type I-hætteglas af farveløst glas med bromobutylprop med

fluoropolymerovertræk og aluminiumhætte omgivet af plastbeskyttelse, indeholdende 40

ml oplysning; hver ml indeholder 25 mg pemetrexed.

Hætteglassene forsynet med beskyttende transparent plastikindpakning inden i papæsken.

Pakninger med 1 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Anvend aseptisk teknik ved fortynding af pemetrexed til intravenøs infusion.

Beregn den nødvendige dosis og mængde af Pemetrexed Teva.

Pemetrexed "Teva B.V." må kun fortyndes med 5 % glucoseopløsning uden

konserveringsmiddel. Passende mængde pemetrexed-koncentrat skal fortyndes til 100

ml med 5 % glucoseopløsning og indgives som langsom intravenøs infusion over 10

minutter.

Pemetrexed-infusionsopløsninger, der er forberedt som angivet ovenfor, er kompatible

med indgivelsessæt og dropposer belagt med polyolefin.

Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning før

indgift. Hvis der observeres partikler, må opløsningen ikke indgives.

Pemetrexed-infusionsvæske er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel

samt affald herfra skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer for cytotoksiske

midler.

57206_spc.docx

Side 23 af 24

Forsigtighedsregler i forbindelse med forberedelse og administration

Som med et hvilket som helst andet potentielt toksisk lægemiddel til behandling af cancer,

skal der udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af infusionsopløsninger af

pemetrexed. Det anbefales at bruge handsker. Hvis pemetrexed-opløsning kommer i

kontakt med huden, skal det berørte område straks vaskes grundigt med vand og sæbe.

Hvis pemetrexed-opløsning kommer i kontakt med slimhinderne, skal de skylles grundigt

med vand. Pemetrexed er ikke blæretrækkende. Der findes ikke en specifik modgift mod

ekstravasation af pemetrexed. Der er kun rapporteret enkelte tilfælde af ekstravasation af

pemetrexed, som investigatoren ikke betragtede som alvorlige. Som med andre ikke-

blæretrækkende stoffer skal eventuel ekstravasation håndteres i henhold til lokal

standardpraksis.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57206

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. juli 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57206_spc.docx

Side 24 af 24

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-3-2018

Pending EC decision:  Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

5-3-2018

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Hydromorphone HCL Injection, USP CII Due to The Potential for Empty or Cracked Glass Vials

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Hydromorphone HCL Injection, USP CII Due to The Potential for Empty or Cracked Glass Vials

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling three lots of Hydromorphone HCl Injection, USP CII 10 mg/mL, 1 mL in 2 mL Single Dose Vials lot numbers 71330DD (NDC 0409-2634-01), and 691853F and 700753F (NDC 0703-0110-01 – Teva lots) to the hospital/institution level. Hospira, Inc. initiated this recall on February 07, 2018 due to the potential that units from these lots may be empty or cracked at the bottom of the glass vial.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-7-2018

Raloxifene Teva (Teva B.V.)

Raloxifene Teva (Teva B.V.)

Raloxifene Teva (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)4939 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

6-4-2018

PROGLYCEM (Diazoxide) Suspension [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

PROGLYCEM (Diazoxide) Suspension [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Apr 6, 2018 EST

US - DailyMed

4-4-2018

GLYBURIDE Tablet [TEVA Pharmaceuticals USA Inc]

GLYBURIDE Tablet [TEVA Pharmaceuticals USA Inc]

Updated Date: Apr 4, 2018 EST

US - DailyMed

30-3-2018

DIAMOX SEQUELS (Acetazolamide) Capsule, Extended Release [Teva Women'S Health, Inc.]

DIAMOX SEQUELS (Acetazolamide) Capsule, Extended Release [Teva Women'S Health, Inc.]

Updated Date: Mar 30, 2018 EST

US - DailyMed

30-3-2018

ACETAZOLAMIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

ACETAZOLAMIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Mar 30, 2018 EST

US - DailyMed

28-3-2018

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

Updated Date: Mar 28, 2018 EST

US - DailyMed

21-3-2018

LINEZOLID Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA Inc]

LINEZOLID Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA Inc]

Updated Date: Mar 21, 2018 EST

US - DailyMed

20-3-2018

ISONIAZID Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

ISONIAZID Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Mar 20, 2018 EST

US - DailyMed

14-3-2018

DuoResp Spiromax (Teva Pharma B.V.)

DuoResp Spiromax (Teva Pharma B.V.)

DuoResp Spiromax (Active substance: budesonide / formoterol) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1614 of Wed, 14 Mar 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-3-2018

Myfenax (Teva B.V.)

Myfenax (Teva B.V.)

Myfenax (Active substance: Mycophenolate mofetil) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)1485 of Wed, 07 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10550/201705

Europe -DG Health and Food Safety

7-3-2018

Mycophenolate mofetil Teva (Teva B.V.)

Mycophenolate mofetil Teva (Teva B.V.)

Mycophenolate mofetil Teva (Active substance: Mycophenolate mofetil) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)1486 of Wed, 07 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/882/PSUSA/10550/201705

Europe -DG Health and Food Safety

5-3-2018

BiResp Spiromax (Teva Pharma B.V.)

BiResp Spiromax (Teva Pharma B.V.)

BiResp Spiromax (Active substance: budesonide / formoterol) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1410 of Mon, 05 Mar 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-3-2018

HYDROXYUREA Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

HYDROXYUREA Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Mar 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-3-2018

HALOPERIDOL DECANOATE Injection [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

HALOPERIDOL DECANOATE Injection [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

Updated Date: Mar 2, 2018 EST

US - DailyMed

21-2-2018

Airexar Spiromax (Teva B.V.)

Airexar Spiromax (Teva B.V.)

Airexar Spiromax (Active substance: salmeterol/fluticasone propionate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1122 of Wed, 21 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-2-2018

Aerivio Spiromax (Teva B.V.)

Aerivio Spiromax (Teva B.V.)

Aerivio Spiromax (Active substance: salmeterol/fluticasone propionate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1123 of Wed, 21 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-2-2018

Olanzapine Teva (Teva B.V.)

Olanzapine Teva (Teva B.V.)

Olanzapine Teva (Active substance: Olanzapine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1130 of Wed, 21 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

20-2-2018

PARAGARD T 380A (Copper) Intrauterine Device [Teva Women'S Health, Inc.]

PARAGARD T 380A (Copper) Intrauterine Device [Teva Women'S Health, Inc.]

Updated Date: Feb 20, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

Colobreathe (Teva B.V.)

Colobreathe (Teva B.V.)

Colobreathe (Active substance: Colistimethate sodium) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)648 of Thu, 01 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-2-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 640 of Thu, 01 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

31-1-2018

COPAXONE (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Teva Neuroscience, Inc.]

COPAXONE (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Teva Neuroscience, Inc.]

Updated Date: Jan 31, 2018 EST

US - DailyMed

30-1-2018

PANTOPRAZOLE SODIUM Tablet, Delayed Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

PANTOPRAZOLE SODIUM Tablet, Delayed Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 30, 2018 EST

US - DailyMed

29-1-2018

RIZATRIPTAN BENZOATE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

RIZATRIPTAN BENZOATE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 29, 2018 EST

US - DailyMed

29-1-2018

PIOGLITAZONE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

PIOGLITAZONE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 29, 2018 EST

US - DailyMed

22-1-2018

Zoledronic acid Teva Pharma (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva Pharma (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva Pharma (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)411 of Mon, 22 Jan 2018

Europe -DG Health and Food Safety

19-1-2018

NEOMYCIN SULFATE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

NEOMYCIN SULFATE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 19, 2018 EST

US - DailyMed

17-1-2018

Ciambra (Menarini International Operations Luxembourg S.A.)

Ciambra (Menarini International Operations Luxembourg S.A.)

Ciambra (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)253 of Wed, 17 Jan 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-1-2018

Levetiracetam Teva (Teva B.V.)

Levetiracetam Teva (Teva B.V.)

Levetiracetam Teva (Active substance: levetiracetam) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)201 of Mon, 15 Jan 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-1-2018

TOBRAMYCIN Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

TOBRAMYCIN Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

Updated Date: Jan 12, 2018 EST

US - DailyMed

12-1-2018

BICALUTAMIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

BICALUTAMIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 12, 2018 EST

US - DailyMed

10-1-2018

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 10, 2018 EST

US - DailyMed

5-1-2018

CRYSELLE (Norgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

CRYSELLE (Norgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 5, 2018 EST

US - DailyMed