Pemetrexed "Norameda"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Pemetrexed "Norameda" 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 100 mg
  • Lægemiddelform:
  • pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Pemetrexed "Norameda" 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58309
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

17. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Pemetrexed "Norameda",

pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 100 mg

0.

D.SP.NR.

30441

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pemetrexed "Norameda"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 100 mg pemetrexed (som pemetrexeddikalium).

Efter rekonstitution (se pkt. 6.6) indeholder hvert hætteglas 25 mg/ml pemetrexed.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (39 mg) kalium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige kaliumfrit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hvidt til lysegult eller grøngult, frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Malignt pleuramesoteliom

Pemetrexed "Norameda" er indiceret til behandling af kemoterapinaive patienter med

inoperabelt malignt pleuramesoteliom i kombination med cisplatin.

Ikke

småcellet lungecancer

Pemetrexed "Norameda" er indiceret til behandling sammen med cisplatin, som

1. linje-behandling til patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet

lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

Pemetrexed "Norameda" er indiceret som monoterapi til vedligeholdelsesbehandling af

lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer

58309_spc.docx

Side 1 af 25

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, hos patienter, hvis sygdom ikke har vist

progression umiddelbart efter platinbaseret kemoterapi (se pkt. 5.1).

Pemetrexed "Norameda" er indiceret som 2. linjes monoterapi til behandling af patienter

med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pemetrexed "Norameda" må kun administreres under tilsyn af en læge, som er kvalificeret

i brugen af kemoterapi mod cancer.

Pemetrexed "Norameda" i kombination med cisplatin

Den anbefalede dosis af Pemetrexed "Norameda" er 500 mg/m

legemesoverflade indgivet

som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i hver 21-dages-serie. Den

anbefalede dosis cisplatin er 75 mg/m

legemsoverflade infunderet over 2 timer cirka

30 minutter efter afsluttet infusion af pemetrexed på den første dag i hver 21-dages-serie.

Patienten skal have modtaget passende antiemetisk behandling og relevant hydrering inden

og/eller efter indgift af cisplatin (se også produktresuméet for cisplatin for at få specifikke

oplysninger om dosering).

Pemetrexed "Norameda" givet alene

Til patienter, der behandles for ikke-småcellet lungecancer efter tidligere behandling med

kemoterapi, er den anbefalede dosis af Pemetrexed "Norameda" 500 mg/m

legemesoverflade indgivet som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i

hver 21-dages-serie.

Præmedicineringsregime

For at reducere incidensen og sværhedsgraden af hudreaktioner bør der indgives et

kortikosteroidpræparat dagen før, på dagen for og dagen efter indgift af pemetrexed. Dette

kortikosteroidpræparat skal svare til 4 mg dexamethason indgivet oralt 2 gange dagligt (se

pkt. 4.4).

For at mindske risikoen for toksicitet skal patienter, der er i behandling med pemetrexed,

også have vitamintilskud (se pkt. 4.4). Patienter skal dagligt tage et oralt folsyretilskud

eller en multivitamin indeholdende folsyre (350-1.000 mikrogram). Patienter skal indtage

mindst fem doser folsyre i løbet af de sidste syv dage inden indgift af den første dosis

pemetrexed, og doseringen skal fortsætte under hele behandlingsforløbet og i 21 dage efter

indgift af den sidste dosis pemetrexed. Patienter skal også have en intramuskulær injektion

af B

-vitamin (1.000 mikrogram) i ugen op til indgift af den første dosis pemetrexed og

herefter en gang hver tredje cyklus. De efterfølgende injektioner af B

-vitamin kan

indgives samme dag som pemetrexed.

Monitorering

Patienter i behandling med pemetrexed, skal før hver dosis monitoreres med en komplet

blodtælling, herunder differentialtælling af hvide blodlegemer (WCC) og bestemmelse af

trombocyttal. Inden hver administration af kemoterapi skal der indsamles

laboratorieanalyser af blodet til evaluering af nyre- og leverfunktion. Før påbegyndelse af

en kemoterapiserie skal patienter opfylde følgende parametre: Det absolutte neutrofiltal

(ANC) skal være ≥ 1.500 celler/mm

og trombocyttallet skal være ≥ 100.000 celler/mm

Kreatinin-clearance skal være ≥ 45 ml/min.

58309_spc.docx

Side 2 af 25

Total-bilirubin skal være ≤ 1,5 gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase

(AP), aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT) skal være

≤ 3 gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤ 5 gange

den normale øvre grænseværdi er acceptabelt, hvis patientens lever er beskadiget af tumor.

Dosisjusteringer

Dosisjusteringer i begyndelsen af en efterfølgende serie skal baseres på hæmatologisk

nadir eller den maksimale ikke-hæmatologiske toksicitet fra den foregående

behandlingsserie. Behandlingen kan eventuelt udsættes, så der er tilstrækkelig tid til

rekonvalescens. Efter rekonvalescens skal patienter efterbehandles ud fra retningslinjerne i

tabel 1, 2 og 3, der gælder for brug af Pemetrexed "Norameda" som enkeltstof eller i

kombination med cisplatin.

Tabel 1 – Dosisjustering for Pemetrexed "Norameda" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – hæmatologisk toksicitet

ANC-nadir < 500/mm

og nadir for

trombocytter ≥ 50.000/mm

75 % af tidligere dosis (både

Pemetrexed "Norameda" og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000/mm

uanset ANC-nadir

75 % af tidligere dosis (både

Pemetrexed "Norameda" og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000/mm

blødning

uanset ANC-nadir

50 % af tidligere dosis (både

Pemetrexed "Norameda" og cisplatin)

Disse kriterier opfylder National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;

NCI 1998) definition på ≥ CTC grad 2 blødning

Hvis patienter udvikler ikke-hæmatologisk toksicitet ≥ grad 3 (undtagen neurotoksicitet),

skal behandlingen med Pemetrexed "Norameda" seponeres, indtil patientens værdier er

nået ned på eller under niveauet fra før behandlingen. Behandlingen bør genoptages i

henhold til retningslinjerne i tabel 2.

Tabel 2 – Dosisjustering for Pemetrexed "Norameda" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – ikke-hæmatologisk toksicitet

a, b

Dosis af Pemetrexed

"Norameda" (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin

(mg/m2)

Al toksicitet af grad 3 eller 4

undtagen mucositis

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Alle tilfælde af diarré, der

kræver indlæggelse (uanset

grad) eller diarré af grad 3 eller

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Mucositis af grad 3 eller 4

50 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Undtagen neurotoksicitet

58309_spc.docx

Side 3 af 25

I tilfælde af neurotoksicitet er den anbefalede dosisjustering for Pemetrexed "Norameda"

og cisplatin angivet i tabel 3. Patienten bør afbryde behandlingen, hvis der observeres

neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Tabel 3 – Dosisjustering for Pemetrexed "Norameda" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – neurotoksicitet

CTC

a

-grad

Dosis af Pemetrexed

"Norameda" (mg/m2)

Dosis af cisplatin (mg/m2)

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

50 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Behandlingen med Pemetrexed "Norameda" skal afbrydes, hvis patienten efter to

dosisreduktioner oplever hæmatologisk eller ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 eller 4,

eller omgående, hvis der observeres neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Ældre

Der er i kliniske studier ikke fundet tegn på, at patienter på 65 år eller ældre har forøget

risiko for bivirkninger sammenlignet med patienter under 65 år. Der kræves ingen særlige

dosisreduktioner ud over de, der anbefales til alle patienter.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at bruge Pemetrexed "Norameda" til malignt pleuramesoteliom og

ikke-småcellet lungecancer i den pædiatriske population.

Patienter med nedsat nyrefunktion

(Standardformel, der er udviklet af Cockcroft og Gault, eller glomerulær

filtrationshastighed baseret på Tc99m-DPTA-serum-clearancemetoden): Pemetrexed

udskilles primært uforandret via nyrerne. I kliniske studier krævede patienter med en

kreatinin-clearance på ≥ 45 ml/min ingen særlige dosisjusteringer ud over de, der anbefales

til alle patienter. Der foreligger ikke tilstrækkelige data om anvendelse af pemetrexed til

patienter med en kreatinin-clearance under 45 ml/min, og pemetrexed anbefales derfor ikke

til disse patienter (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke fundet nogen sammenhæng mellem ASAT, ALAT eller total-bilirubin og

pemetrexeds farmakokinetik. Der er dog ikke foretaget specifikke studier med patienter

med nedsat leverfunktion såsom bilirubin > 1,5 gange den normale øvre grænseværdi

og/eller aminotransferase > 3,0 gange den normale øvre grænseværdi (uden forekomst af

levermetastaser) eller > 5,0 gange den normale øvre grænseværdi (med forekomst af

levermetastaser).

Administration

For information om sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og

administration af Pemetrexed "Norameda", se pkt. 6.6.

Pemetrexed "Norameda" skal administreres som intravenøs infusion over 10 minutter på

den første dag i hver 21-dages-serie. For instruktioner vedrørende rekonstitution og

fortynding af Pemetrexed "Norameda" før administration, se pkt. 6.6.

58309_spc.docx

Side 4 af 25

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af vaccination mod gul feber (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pemetrexed kan hæmme knoglemarvsfunktionen, hvilket kan ytre sig som neutropeni,

trombocytopeni og anæmi (eller pancytopeni) (se pkt. 4.8). Myelosuppression er normalt

den dosisbegrænsende toksicitet. Under behandlingen skal patienten monitoreres for

myelosuppression, og pemetrexed må ikke gives til patienter, før det absolutte neutrofiltal

(ANC) igen er ≥ 1.500 celler/mm

, og trombocyttallet igen er ≥ 100.000 celler/mm

Dosisreduktioner for efterfølgende serier baseres på ANC-nadir, trombocyttal og maksimal

ikke-hæmatologisk toksicitet, som er observeret under den foregående serie (se pkt. 4.2).

Der blev observeret en mindre toksicitet og en reduktion i antallet af hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksiciteter af grad 3/4 såsom neutropeni, febril neutropeni og

infektion med neutropeni af grad 3/4, når patienterne var i forbehandling med folsyre og

-vitamin. Alle patienter, der skal behandles med pemetrexed, skal derfor bedes om at

tage et profylaktisk tilskud af folsyre og B

-vitamin for at reducere den

behandlingsrelaterede toksicitet (se pkt. 4.2).

Der er rapporteret om hudreaktioner hos patienter, som ikke modtog forbehandling med et

kortikosteroidpræparat. Forbehandling med dexamethason (eller tilsvarende) kan reducere

incidensen og sværhedsgraden af hudreaktioner (se pkt. 4.2).

Der er ikke foretaget studier med tilstrækkeligt mange patienter med en kreatinin-clearance

på under 45 ml/min. Pemetrexed anbefales derfor ikke til patienter med en

kreatinin-clearance på < 45 ml/min (se pkt. 4.2).

Patienter med mild til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance på 45-79 ml/min) skal

undgå at tage non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater) såsom

ibuprofen og acetylsalicylsyre (> 1,3 g daglig) i 2 dage før, på dagen for og i 2 dage efter

indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens, som er egnet til behandling med

pemetrexed, skal behandling med NSAID-præparater med en lang halveringstid afbrydes

mindst 5 dage før, på dagen for og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Der er rapporteret om alvorlige nyrepåvirkninger, inklusive akut nyresvigt, med

pemetrexed både som eneste lægemiddel, og når det blev brugt i kombinationsbehandling

med andre cytostatika. Mange af de patienter, der oplevede disse bivirkninger, havde

underliggende risikofaktorer for udvikling af nyrepåvirkninger, inklusive dehydrering,

tidligere hypertension eller diabetes.

Effekten af ekstracellulærvæske, såsom pleuraeffusion eller ascites, på pemetrexed er ikke

fuldt defineret. Et pemetrexed fase 2-studie med 31 patienter med solide tumorer og stabil

ekstracellulærvæske viste ingen forskel i pemetrexeds dosis-normaliserede

plasmakoncentrationer eller clearance sammenlignet med patienter uden ekstracellulære

væskeansamlinger. Derfor bør drænage af ekstracellulære væskeansamlinger inden

behandling med pemetrexed overvejes, men er muligvis ikke nødvendig.

58309_spc.docx

Side 5 af 25

Grundet den gastrointestinale toksicitet af pemetrexed i kombinationsbehandling med

cisplatin forekommer der observationer på svær dehydrering. Patienter skal derfor have

modtaget passende antiemetisk behandling og relevant hydrering inden og/eller efter

behandlingen.

Under kliniske studier med pemetrexed er der, med hyppigheden "ikke almindelig",

rapporteret om svære kardiovaskulære hændelser herunder myokardieinfarkt og

cerebrovaskulære hændelser, sædvanligvis når pemetrexed gives i kombination med et

andet cytotoksisk lægemiddelstof. Størstedelen af de patienter, hvor disse hændelser er

observeret, havde allerede kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.8).

Svækkelse af immunsystemet er almindeligt hos kræftpatienter. Som et resultat heraf

frarådes samtidig indgift af levende svækkede vacciner (se pkt. 4.3 og 4.5).

Pemetrexed kan have skadelige genetiske virkninger. Det frarådes, at kønsmodne mænd

gør en kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det

anbefales at anvende prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem. På grund af

risikoen for, at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel infertilitet, rådes

mandlige patienter til at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden behandlingen

påbegyndes.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive svangerskabsforebyggende midler

under behandlingen med pemetrexed (se pkt. 4.6).

Der er rapporteret om tilfælde af strålingspneumonitis hos patienter, som fik

strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed. Man skal være

særlig opmærksom ved disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved brug af andre

radiosensibiliserende stoffer.

Der er rapporteret tilfælde af radiation recall hos patienter, som uger eller år forinden har

modtaget strålebehandling.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (39 mg) kalium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige kaliumfrit.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pemetrexed udskilles primært uforandret gennem nyrerne ved tubulær sekretion og i

mindre grad ved glomerulær filtration. Samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler

(f.eks. aminoglycosid, loop-diuretika, platinforbindelser, ciclosporin) kan resultere i

forsinket clearance af pemetrexed. Denne kombination skal anvendes med forsigtighed.

Patientens kreatinin-clearance skal om nødvendigt monitoreres nøje.

Samtidig administration af præparater, som også udskilles tubulært (f.eks. probenecid,

penicillin), kan resultere i en forsinket clearance af pemetrexed. Der skal udvises

forsigtighed, når disse stoffer bruges i kombination med pemetrexed. Patientens

kreatinin-clearance skal om nødvendigt monitoreres nøje.

Hos patienter med en normal nyrefunktion (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/min) kan høje

doser af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater såsom

ibuprofen > 1.600 mg/dag) og acetylsalicylsyre i høje doser (≥ 1,3 g daglig) nedsætte

udskillelsen af pemetrexed, og dermed øge forekomsten af bivirkninger relateret til

pemetrexed. Der skal derfor udvises forsigtighed ved administration af højere doser af

58309_spc.docx

Side 6 af 25

NSAID-præparater eller acetylsalicylsyre samtidig med pemetrexed hos patienter med

normal nyrefunktion (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/min).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance 45-79 ml/min) bør

samtidig administration af pemetrexed og NSAID-præparater (f.eks. ibuprofen) eller

acetylsalicylsyre i højere doser undgås 2 dage inden, på behandlingsdagen og i 2 dage efter

indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4).

Da der ikke foreligger data om potentielle interaktioner mellem pemetrexed og

NSAID-præparater med længere halveringstid, såsom piroxicam og rofecoxib, skal

behandling med disse afbrydes hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens mindst

5 dage før, på behandlingsdagen og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se

pkt. 4.4). Hvis samtidig administration af NSAID-præparater er nødvendig, skal

patienterne følges nøje for toksicitet, især myelosuppression og gastrointestinal toksicitet.

Pemetrexed gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Resultaterne af in

vitro-studier med humane levermikrosomer tyder på, at pemetrexed ikke burde forårsage

en klinisk signifikant inhibition af den metaboliske clearance af lægemidler, der

metaboliseres af CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.

Interaktioner, der er fælles for alle cytotoksiske stoffer:

På grund af den forøgede risiko for trombotiske komplikationer hos cancerpatienter

anvendes antikoagulationsbehandling ofte til disse patienter. Den høje intra-individuelle

variation i koagulationsstatus under sygdomsforløb og risikoen for interaktion mellem

orale antikoagulantia og kemoterapi mod cancer kræver hyppigere monitorering af INR

(International Normalised Ratio), hvis der træffes beslutning om at behandle patienten med

orale antikoagulantia.

Følgende samtidig brug er kontraindiceret: Gul feber vaccine: risiko for generel

vaccinesygdom med dødelig udgang (se pkt. 4.3).

Følgende samtidig brug frarådes: Levende svækkede vacciner (med undtagelse af gul

feber, for hvilken samtidig brug er kontraindiceret): risiko for systemisk sygdom med

mulig dødelig udgang. Risikoen øges hos patienter, som i forvejen har et svækket

immunforsvar på grund af deres tilgrundliggende sygdom. Brug en inaktiveret vaccine,

hvis muligt (poliomyelitis) (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv kontraception under behandling med

pemetrexed. Pemetrexed kan have genetisk skadelige virkninger. Det frarådes, at

kønsmodne mænd gør en kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter

behandlingen. Det anbefales at anvende prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af pemetrexed til gravide kvinder, men ligesom andre

anti-metabolitter formodes pemetrexed at kunne forårsage alvorlige misdannelser, hvis det

indgives under graviditet. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Pemetrexed må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt og

kun efter nøje vurdering af moderens behov og risikoen for fostret (se pkt. 4.4).

Amning

58309_spc.docx

Side 7 af 25

Det vides ikke, om pemetrexed udskilles i human mælk, og bivirkninger hos ammede børn

kan ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med pemetrexed (se pkt. 4.3).

Fertilitet

På grund af risikoen for, at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel

infertilitet, rådes mandlige patienter til at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden

behandlingen påbegyndes.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af påvirkningen på evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

Det er dog blevet rapporteret, at pemetrexed kan forårsage træthed. Patienten skal derfor

advares mod at køre bil eller betjene maskiner, hvis han/hun oplever træthed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger relateret til pemetrexed ved både monoterapi og

kombinationsbehandling, er knoglemarvssuppression med anæmi, neutropeni, leukopeni,

trombocytopeni samt gastrointestinal toksicitet med anoreksi, kvalme, opkastning, diarré,

forstoppelse, pharyngitis, mucositis og stomatitis. Andre bivirkninger omfatter renal

toksicitet, forhøjede aminotransferaser, alopeci, træthed, dehydrering, udslæt,

infektion/sepsis og neuropati.

Sjældne bivirkninger omfatter Stevens-Johnson's syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 168 patienter med mesoteliom, som var randomiseret til

behandling med cisplatin og pemetrexed, og 163 patienter med mesoteliom, som var

randomiseret til enkeltstofbehandling med cisplatin. I begge behandlingsarme fik disse

patienter, som ikke tidligere havde været i kemoterapi, fuldt tilskud af folsyre og

-vitamin.

Bivirkninger

Hyppighed: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme hyppighed er bivirkningerne opstilles

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

58309_spc.docx

Side 8 af 25

Systemorgan-

klasse

Hyppighed Bivirkning*

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

(n = 168)

(n = 163)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

neutrofiltal/

granulocyttal

56,0

23,2

13,5

Nedsat

leukocyttal

53,0

14,9

16,6

Nedsat

hæmoglobin

26,2

10,4

Nedsat

trombocyttal

23,2

Metabolisme og

ernæring

Almindelig

Dehydrering

Nervesystemet

Meget

almindelig

Sensorisk

neuropati

10,1

Almindelig

Smagsforstyr-

relser

0,0***

0,0***

Øjne

Almindelig

Konjunktivitis

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Diarré

16,7

Opkastning

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/

pharyngitis

23,2

Kvalme

82,1

11,9

76,7

Anoreksi

20,2

14,1

Forstoppelse

11,9

Almindelig

Dyspepsi

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt

16,1

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet

kreatininniveau

10,7

Nedsat

kreatinin-

clearance**

16,1

17,8

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Meget

almindelig

Træthed

47,6

10,1

42,3

Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet, undtaget

udtrykket “nedsat kreatinin-clearance".

som stammer fra udtrykket "andre renale/genitourinære faktorer".

58309_spc.docx

Side 9 af 25

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør smagsforstyrrelsen

og alopeci kun rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed og cisplatin.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de

patienter, der var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: nyresvigt, infektion,

pyreksi, febril neutropeni, forhøjet ASAT, ALAT og GGT, urticaria og brystsmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede arytmi og motorisk neuropati.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 265 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med

pemetrexed og tilskud af folsyre og B

-vitamin, og 276 patienter, som var randomiseret til

enkeltstofbehandling med docetaxel. Alle patienterne var blevet diagnosticeret med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer og havde tidligere modtaget

kemoterapi.

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivir

kning*

Pemetrexed n = 265

Docetaxel n = 276

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

neutrofiltal/

granulocyttal

10,9

45,3

40,2

Nedsat

leukocyttal

12,1

34,1

27,2

Nedsat

hæmoglobin

19,2

22,1

Almindelig

Nedsat

trombocyttal

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Diarré

12,8

24,3

Opkastning

16,2

12,0

Stomatitis/

pharyngitis

14,7

17,4

Kvalme

30,9

16,7

Anoreksi

21,9

23,9

Almindelig

Forstoppelse

Lever og

galdeveje

Almindelig

Forhøjet ALAT

Forhøjet ASAT

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt/

hudafskalning

14,0

Almindelig

Pruritus

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

58309_spc.docx

Side 10 af 25

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrati-

onsstedet

Meget

almindelig

Træthed

34,0

35,9

Almindelig

Feber

Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet.

** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør alopeci kun

rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de

patienter, der var randomiseret til pemetrexed, omfattede: infektion uden neutropeni, febril

neutropeni, allergisk reaktion/overfølsomhed, forhøjet kreatinin, motorisk neuropati,

sensorisk neuropati, erythema multiforme og mavesmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til pemetrexed, omfattede supraventrikulær arytmi.

De klinisk relevante laboratorierelaterede toksiciteter af grad 3 og 4 var ensartede mellem

de integrerede fase 2-resultater fra tre studier med pemetrexed som enkeltstofbehandling

(n = 164) og det fase 3-enkeltstofstudie med pemetrexed, som er beskrevet ovenfor, med

undtagelse af neutropeni (12,8 % versus 5,3 %) og forhøjet alaninaminotransferase (15,2 %

versus 1,9 %). Disse forskelle skyldtes sandsynligvis forskelle i patientpopulationen,

eftersom fase 2-studierne både omfattede patienter, som ikke tidligere havde modtaget

kemoterapi, og intensivt forbehandlede brystcancerpatienter med eksisterende

levermetastaser og/eller unormale leverfunktionsanalyser ved baseline.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studiemedicinen, og som blev rapporteret hos > 5 % af de

839 patienter med NSCLC (ikke-småcellet lungekræft), der blev randomiseret til at få

cisplatin og pemetrexed, samt de 830 patienter med NSCLC, som blev randomiseret til at

få cisplatin og gemcitabin. Alle patienter fik studiebehandling som initial behandling for

lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, og patienterne i begge behandlingsgrupper

fik fuldstændigt dækkende tilskud af folsyre og B

-vitamin.

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivirkning**

Pemetrexed/ cisplatin

(n = 839)

Gemcitabin/

cisplatin (n = 830)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

hæmoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Nedsat

neutrofiltal/

granulocyttal

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

58309_spc.docx

Side 11 af 25

Nedsat

leukocyttal

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Nedsat

trombocyttal

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervesystemet Almindelig

Sensorisk

neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Smagsforstyr-

relser

0,0***

0,0***

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Opkastning

39,7

35,5

Anoreksi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Forstoppelse

21,0

19,5

Stomatitis/

pharyngitis

13,5

12,4

Diarré uden

kolostomi

12,4

12,8

Almindelig

Dyspepsi/hals-

brand

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Almindelig

Udslæt/

hudafskalning

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet

kreatinin

10,1*

6,9*

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrati-

onsstedet

Meget

almindelig

Træthed

42,7

44,9

P-værdier < 0.05 sammenligning af pemetrexed/cisplatin med gemcitabin/cisplatin,

ved brug af Fisher Exact test.

Se National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for hver toksicitetsgrad.

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør smagsforstyrrelser

og alopeci kun rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed og cisplatin.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de patienter, der var

randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet ASAT, forhøjet ALAT,

infektion, febril neutropeni, nyresvigt, pyreksi, dehydrering, konjunktivitis og nedsat

kreatininclearance. Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos < 1 % af de

patienter, som blev randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet

GGT, brystsmerter, arytmier og motorisk neuropati.

Den klinisk relevante toksicitet med hensyn til køn var den samme for den totale

population af de patienter, som fik pemetrexed plus cisplatin.

58309_spc.docx

Side 12 af 25

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af de bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studiemedicinen. Bivirkningerne blev rapporteret hos

> 5 % af de 800 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med pemetrexed,

og de 402 patienter, som var randomiseret til placebo i studiet med pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (JMEN: n = 663) og studiet med pemetrexed

induktionsbehandling efterfulgt af pemetrexed vedligeholdelsesbehandling

(PARAMOUNT: n = 539). Alle patienter var diagnosticeret med NSCLC (ikke-småcellet

lungekræft) stadie IIIB eller IV og havde forud fået platinbaseret kemoterapi. Patienterne i

begge behandlingsgrupper fik fuldstændigt dækkende tilskud af folsyre og B

-vitamin.

Systemorgan-

klasse

Hyppighed*

Bivirkning**

Pemetrexed***

(n = 800)

Placebo***

(n = 402)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

hæmoglobin

18,0

Almindelig

Nedsat

leukocyttal

Nedsat

neutrofiltal

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk

neuropati

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

17,3

Anoreksi

12,8

Almindelig

Opkastning

Mucositis/

stomatitis

Lever og

galdeveje

Almindelig

Forhøjet

ALAT

Forhøjet

ASAT

Hud og

subkutane væv

Almindelig

Udslæt/

hudafskalning

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Meget

almindelig

Træthed

24,1

10,9

Almindelig

Smerter

Ødemer

Nyrer og

urinveje

Almindelig

Nyresygdom

me****

Forkortelser: ALAT = alanin-aminotransferase; ASAT = aspartate-aminotransferase;

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer

Institute.

Definition af hyppighed: Meget almindelig ≥ 10 %; Almindelig > 5 % og < 10 %. Til

denne tabel blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed.

58309_spc.docx

Side 13 af 25

Se NCI CTCAE Criteria (Version 3.0; NCI 2003) for hver toksicitetsgrad. De viste

indberetningshyppigheder er i henhold til CTCAE version 3.0.

Den integrerede bivirkningstabel kombinerer resultaterne fra de to studier JMEN

(pemetrexed vedligeholdelsesbehandling (n = 663)) og PARAMOUNT (pemetrexed

induktionsbehandling efterfulgt af pemetrexed vedligeholdelsesbehandling

(n = 539)).

**** Den kombinerede term omfatter forøget serum/blod-kreatinin, nedsat glomerulær

filtrationshastighed, nyresvigt og andre renale/genitourinale faktorer.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter af enhver grad, der blev rapporteret hos ≥ 1 % og

≤ 5 % af de patienter, som var randomiseret til pemetrexed, omfatter: febril neutropeni,

infektion, nedsat trombocyttal, diarré, forstoppelse, alopeci, kløe, feber (uden neutropeni),

sygdom i øjets overflade (inklusive konjunktivitis), øget tåreflåd, svimmelhed og motorisk

neuropati.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, som

blev randomiseret til pemetrexed, omfatter: allergisk reaktion/overfølsomhed, erythema

multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.

Sikkerheden blev vurderet for de patienter, som blev randomiseret til pemetrexed

(n = 800). Incidensen af bivirkninger blev evalueret for de patienter, som fik ≤ 6 serier af

pemetrexed vedligeholdelsesbehandling (n = 519), og sammenlignet med de patienter, som

fik > 6 serier pemetrexed (n = 281). Der blev observeret en øget hyppighed af bivirkninger

(alle grader) ved længere eksponering. Der blev observeret en signifikant øget forekomst af

grad 3/4 neutropeni, som muligvis var relateret til studiemedicinen, ved længere

eksponering for pemetrexed (≤ 6 serier: 3,3 %; > 6 serier: 6,4 %; p = 0,046). Der blev ikke

set statistisk signifikante forskelle i andre individuelle grad 3/4/5 bivirkninger ved længere

eksponering.

Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære bivirkninger, inklusive myokardieinfarkt,

angina pectoris, cerebrovaskulære hændelser og forbigående iskæmisk anfald er

rapporteret med hyppigheden "ikke almindelig" under kliniske studier med pemetrexed,

sædvanligvis når pemetrexed gives i kombination med et andet cytotoksisk lægemiddel.

Størstedelen af de patienter, hvor disse hændelser blev observeret, havde allerede

kardiovaskulære risikofaktorer.

Potentielt alvorlige tilfælde af hepatitis er sjældent rapporteret under kliniske studier med

pemetrexed.

Pancytopeni er sjældent rapporteret under kliniske studier med pemetrexed.

Tilfælde af colitis (inklusive intestinal og rektal blødning, sommetider dødelig, intestinal

perforation, intestinal nekrose og typhlitis) er rapporteret med hyppigheden "ikke

almindelig" hos patienter behandlet med pemetrexed i kliniske studier.

Tilfælde af interstitiel pneumonitis med respiratorisk insufficiens, sommetider dødelig, er

rapporteret med hyppigheden "ikke almindelig" hos patienter behandlet med pemetrexed i

kliniske studier.

Hos patienter behandlet med pemetrexed er tilfælde af ødem rapporteret med hyppigheden

"ikke almindelig".

58309_spc.docx

Side 14 af 25

Øsophagitis/strålings-øsophagitis er rapporteret med hyppigheden "ikke almindelig" under

kliniske studier med pemetrexed.

Sepsis, sommetider dødelig, er rapporteret med hyppigheden "almindelig" under kliniske

studier med pemetrexed.

I forbindelse med overvågning efter markedsføring er der rapporteret følgende bivirkninger

hos patienter behandlet med pemetrexed:

Tilfælde af akut nyresvigt er rapporteret med hyppigheden "ikke almindelig" ved brug af

pemetrexed alene og i kombinationsbehandling med andre cytostatika (se pkt. 4.4).

Tilfælde af strålingspneumonitis er rapporteret med hyppigheden "ikke almindelig" hos

patienter i strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed (se

pkt. 4.4).

Der er rapporteret sjældne tilfælde af radiation recall hos patienter, som tidligere har fået

strålebehandling (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret tilfælde af perifer iskæmi med hyppigheden "ikke almindelig", som af

og til medfører ekstremitetsnekrose.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af bulløse tilstande, inklusive Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, som i nogle tilfælde var dødelige.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af immunmedieret hæmolytisk anæmi hos patienter

behandlet med pemetrexed.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af anafylaktisk shock.

Der er med ukendt hyppighed rapporteret erytematøst ødem, primært i

underekstremiteterne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

De rapporterede symptomer ved overdosering omfattede neutropeni, anæmi,

trombocytopeni, mucositis, sensorisk polyneuropati og udslæt. De forventede

komplikationer ved overdosering omfattede knoglemarvshæmning, som ytrede sig ved

neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Derudover kan der optræde infektion med eller

uden feber, diarré og/eller mucositis. Hvis der er mistanke om overdosering, skal patienten

monitoreres med blodtællinger og eventuelt i understøttende behandling. Til afhjælpning af

en overdosering af pemetrexed bør det overvejes at anvende kalciumfolinat/folsyre.

58309_spc.docx

Side 15 af 25

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 BA 04. Folsyreanaloger.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Pemetrexed er et bredspektret anti-cancer-antifolat, som virker ved at forstyrre de centrale

folatafhængige metaboliske processer, der er afgørende for celledannelsen.

In vitro-studier har vist, at pemetrexed fungerer som et bredspektret anti-folat ved at

hæmme thymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og

glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT), som er folatafhængige nøgleenzymer

i forbindelse med de novo-biosyntesen af thymidin og purinnukleotider. Pemetrexed

transporteres ind i cellerne både via to proteintransportsystemer: den reducerede folatbærer

og membranens folatbindingsprotein. Når pemetrexed er trængt ind i cellen, omdannes det

hurtigt til polyglutamatformer via enzymfolylpolyglutamatsyntetase.

Polyglutamatformerne forbliver i cellerne og fungerer som endnu mere potente hæmmere

af TS og GARFT. Polyglutamation er en tids- og koncentrationsafhængig proces, som

primært finder sted i tumorceller og i mindre grad i normalt væv. Polyglutamerede

metabolitter har en forøget intracellulær halveringstid, hvilket resulterer i en forlænget

virkning af lægemidlet i maligne celler.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med pemetrexed i alle undergrupper af den pædiatriske population

for de godkendte indikationer (se pkt 4.2).

Klinisk effekt

Mesoteliom

EMPHACIS, et randomiseret, enkeltblindet, fase 3-multicenterstudie med pemetrexed plus

cisplatin versus cisplatin alene til patienter, der ikke tidligere havde fået kemoterapi, og

som led af malignt pleuramesoteliom, viste, at de patienter, som blev behandlet med

pemetrexed og cisplatin, havde en klinisk meningsfuld længere median-levetid på

2,8 måneder end patienter, som kun blev behandlet med cisplatin.

I løbet af studiet blev patienternes behandling suppleret med et lavdosistilskud af folsyre

og B

-vitamin for at mindske toksiciteten. Den primære analyse af dette studie blev udført

på en population bestående af alle de patienter, som var randomiseret til en

behandlingsarm, og som modtog studiemedicinen (randomiseret og behandlet). Der blev

udført en undergruppeanalyse af de patienter, som fik folsyre- og B

-vitamintilskud under

hele studieforløbet (fuldt tilskud). Resultaterne af disse effektanalyser er vist i

nedenstående tabel:

Effekt af pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alene til patienter med malignt

pleuramesoteliom

Randomiseret og behandlet

Fuldt tilskud

patienter

patienter

58309_spc.docx

Side 16 af 25

Effektparameter

Pemetrexed/

cisplatin

Cisplatin

Pemetrexed/

cisplatin

Cisplatin

(n = 226)

(n = 222)

(n = 168)

(n = 163)

Median overlevelse (OS)

12,1

13,3

10,0

(95 % CI)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Log-rank p-værdi*

0,020

0,051

Median-tid til

tumorprogression (måneder)

(95 % CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log-rank p-værdi*

0,001

0,008

Tid til behandlingssvigt

(måneder)

(95 % CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log-rank p-værdi*

0,001

0,001

Samlet responsrate**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % CI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2)

(37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fishers eksakte p-værdi*

< 0,001

< 0,001

Forkortelse: CI = konfidensinterval

p-værdi henviser til sammenligning mellem arme.

** I pemetrexed/cisplatin-armen, randomiseret og behandlet (n = 225) og fuldt tilskud

(n = 167)

Ved hjælp af lungecancersymptomskalaen blev der påvist en statistisk signifikant bedring

af de klinisk relevante symptomer (smerte og dyspnø) i forbindelse med malignt

pleuramesoteliom i pemetrexed/cisplatin-armen (212 patienter) versus armen med cisplatin

alene (218 patienter). Der blev også observeret en signifikant forskel ved test af

lungefunktionen. Spredningen mellem behandlingsarmene viste sig ved en forbedring af

lungefunktionen i pemetrexed/cisplatin-armen og en med tiden dårligere lungefunktion i

kontrolarmen.

Der foreligger en begrænset mængde data for de patienter med malignt pleuramesoteliom,

som blev behandlet med pemetrexed alene. Pemetrexed i en dosis på 500 mg/m

blev

undersøgt som enkeltstofbehandling til 64 patienter med malignt pleuramesoteliom, som

ikke tidligere havde modtaget kemoterapi. Den samlede responsrate var 14,1 %.

NSCLC (ikke

småcellet lungekræft), 2.

linje

behandling

Et åbent, randomiseret fase 3-multicenterstudie med pemetrexed versus docetaxel til

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, der tidligere var behandlet med

kemoterapi, har vist en median-overlevelsestid på 8,3 måneder for patienter, som blev

behandlet med pemetrexed (Intent-To-Treat (ITT)-population n = 283), og 7,9 måneder for

patienter, som blev behandlet med docetaxel (ITT n = 288). Forudgående kemoterapi

inkluderede ikke pemetrexed. En analyse af virkningen på NSCLCs histologi for

behandlingens virkning på overlevelse var til fordel for pemetrexed versus docetaxel

bortset fra cancerformer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 399; 9,3 versus

8,0 måneder, justeret HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00; p = 0,047) og til fordel for

docetaxel for carcinom af pladeepitelceller (n = 172; 6,2 versus 7,4 måneder, justeret

HR = 1,56; 95 % CI = 1,08-2,26; p = 0,0018). Der blev ikke set nogen klinisk relevante

forskelle i pemetrexeds sikkerhedsprofil inden for de histologiske undergrupper.

Begrænsede kliniske data fra et andet randomiseret fase 3 kontrolleret studie tyder på, at

effektdata (total overlevelse (OS, overall survival), progressionsfri overlevelse) for

pemetrexed er sammenlignelig for patienter, som tidligere er behandlet med docetaxel

(n = 41), og patienter, som ikke tidligere har fået docetaxelbehandling (n = 540).

58309_spc.docx

Side 17 af 25

Effekt af pemetrexed versus docetaxel mod NSCLC – ITT-population

pemetrexed

Docetaxel

Overlevelsestid (måneder)

Median (m)

95 % CI for median

(n = 283)

(7,0-9,4)

(n = 288)

(6,3-9,2)

95 % CI for HR

p-værdi for non-inferioritet (HR)

0,99

(0,82-1,20)

0,226

Progressionsfri overlevelse (måneder)

Median

(n = 283)

(n = 288)

HR (95 % CI)

0,97 (0,82-1,16)

Tid til behandlingssvigt (måneder)

Median

(n = 283)

(n = 288)

HR (95 % CI)

0,84 (0,71-0,997)

Respons (n: kvalificeret til respons)

Responsrate (%) (95 % CI)

Stabil sygdom (%)

(n = 264)

9,1 (5,9-13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7-12,8)

46,4

Forkortelser: CI = konfidensinterval; HR = hazard-ratio; ITT = intent to treat; n = samlet

populationsstørrelse.

NSCLC (ikke

småcellet lungekræft), 1.

linje

behandling

Et randomiseret, åbent, fase 3-multicenterstudie af pemetrexed plus cisplatin versus

gemcitabin plus cisplatin med patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi, med lokalt

fremskreden eller metastatisk (fase IIIb eller IV) NSCLC viste, at pemetrexed plus

cisplatin (Intent-To-Treat (ITT)-population n = 862) mødte dets primære endepunkt og

viste lignende klinisk virkning som gemcitabin plus cisplatin (ITT n = 863) på total

overlevelse (OS, overall survival) (justeret hazard ratio 0,94; 95 % CI = 0,84-1,05). Alle

patienter, der var inkluderet i dette studie, havde en ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group) performancestatus på 0 eller 1.

De primære effektanalyser var baseret på ITT-populationen. Følsomhedsanalyser af

hovedvirkningens endepunkter blev også bedømt ud fra den protokolkvalificerede (PQ)

population. Effektalyser med brug af PQ-populationen er konsistente med analyser for

ITT-populationen og understøtter non-inferiøriteten af AC versus GC.

Progressionsfri overlevelse (PFS) og størrelsen af det totale respons var ens mellem de to

behandlingsarme: Median PFS var 4,8 måneder for pemetrexed plus cisplatin versus

5,1 måneder for gemcitabin plus cisplatin (justeret hazard ratio 1.04; 95 % CI = 0,94-1,15)

og det totale respons var 30,6 % (95 % CI = 27,3-33,9) for pemetrexed plus cisplatin

versus 28,2 % (95 % CI = 25,0-31,4) for gemcitabin plus cisplatin. PFS data blev delvist

bekræftet af en uafhængig undersøgelse (400/1.715 patienter blev randomiseret og udvalgt

til undersøgelsen).

Analysen af indvirkningen på NSCLC-histologien for total overlevelse (OS, overall

survival) viste klinisk relevante forskelle i overlevelse baseret på histologi, se

nedenstående tabel.

Effekt af pemetrexed + cisplatin versus gemcitabin + cisplatin ved 1. linje-behandling

af ikke-småcellet lungecancer – ITT-population og histologiske undergrupper

58309_spc.docx

Side 18 af 25

ITT-population

og histologiske

undergrupper

Median overlevelse i måneder

(95 % CI)

Justeret

hazard

ratio (HR)

(95 % CI)

Superioritet

p-værdi

Pemetrexed +

cisplatin

Gemcitabine +

cisplatin

ITT-population

(n = 1.725)

10,3

(9,8-11,2)

n = 862

10,3

(9,6-10,9)

n = 863

0.94

(0,84-1,05)

0,259

Adenocarcinom

(n = 847)

12,6

(10,7-13,6)

n = 436

10,9

(10,2-11,9)

n = 411

0,84

(0,71-0,99)

0,033

Store celler

(n = 153)

10,4

(8,6-14,1)

n = 76

(5,5-9,0)

n = 77

0,67

(0,48-0,96)

0,027

Andre

(n = 252)

(6,8-10,2)

n = 106

(8,1-10,6)

n = 146

1,08

(0,81-1,45)

0,586

Pladeepitelcelle

r (n = 473)

(8,4-10,2)

n = 244

10,8

(9,5-12,1)

n = 229

1,23

(1,00-1,51)

0,050

Forkortelser: CI = konfidensinterval; ITT = intent-to-treat; n = samlet populationsstørrelse.

Statistisk signifikans for non-inferiøritet med hele konfidensintervallet for HR pænt under

1,17645 for non-inferiøritet-margin (p < 0,001).

Kaplan Meier-kurver over overlevelse (OS, overall survival) efter histologi

Der blev ikke set klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed plus

cisplatin inden for de histologiske undergrupper.

Patienter, der blev behandlet med pemetrexed og cisplatin, havde brug for færre

transfusioner (16,4 % versus 28,9 %; p < 0,001), transfusioner af røde blodlegemer

(16,1 % versus 27,3 %; p < 0,001) og blodpladetransfusioner (1,8 % versus 4,5 %;

p = 0,002). Patienterne behøvede ligeledes mindre erythropoietin/darbopoietin (10,4 %

versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %; p = 0,004) og midler

med jern (4,3 % versus 7,0 %; p = 0,021).

58309_spc.docx

Side 19 af 25

NSCLC (ikke

småcellet lungekræft), vedligeholdelsesbehandling:

JMEN

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 3-multicenterstudie (JMEN)

sammenlignede virkning og sikkerhed af vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus

bedste understøttende pleje (BSC) (n = 441) med placebo plus BSC (n = 222) hos patienter

med lokalt fremskreden (trin IIIB) eller metastatisk (trin IV) NSCLC, som ikke fik bedring

efter 4 serier med 1. linje-dubletbehandling bestående af cisplatin eller carboplatin sammen

med gemcitabin, paclitaxel eller docetaxel. 1. linje-dubletbehandling inkluderende

pemetrexed blev ikke inkluderet. Alle patienter, som var inkluderet i dette studie, havde en

ECOG performancestatus på 0 eller 1. Patienterne fik vedligeholdelsesbehandling indtil

sygdomsprogression. Virkning og sikkerhed blev målt fra tidspunktet for randomisering

efter gennemført 1. linje-(induktions) behandling. Patienterne fik i gennemsnit 5 serier

vedligeholdelsesbehandling af pemetrexed og 3,5 serier af placebo. I alt gennemførte 213

(48,3 %) patienter ≥ 6 serier og i alt 103 (23,4 %) patienter ≥ 10 serier med pemetrexed.

Studiet mødte dets primære endepunkt og viste statistisk signifikant forbedring i

progressionsfri overlevelse (PFS) i pemetrexed-armen i forhold til placebo-armen (n = 581,

en uafhængig overvåget population, median på henholdsvis 4 måneder og 2 måneder)

(hazard ratio = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Den uafhængige undersøgelse af

patientscanninger bekræftede PFS fundene som fastslået af investigator. Median

overlevelse (OS, overall survival) for den totale population (n = 663) var 13,4 måneder for

pemetrexed-armen og 10,6 måneder for placebo-armen, hazard ratio = 0,79 (95 %

CI = 0,650,95; p = 0,01192).

I lighed med andre studier med pemetrexed blev der i JMEN set en forskel i virkning i

overensstemmelse med NSCLC´s histologi. For patienter med NSCLC, bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 430), uafhængig overvåget population),

var median PFS 4,4 måneder for pemetrexed-armen og 1,8 måneder for placebo-armen,

hazard ratio = 0,47, 95 % CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Median OS for patienter med

NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 481), var

15,5 måneder for pemetrexed-armen og 10,3 måneder for placebo-armen (hazard

ratio = 0,70, 95 % CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Ved at inkludere induktionsfasen blev

median OS for patienter med NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af

pladeepitelceller, 18,6 måneder for pemetrexed-armen og 13,6 måneder for placebo-armen

(hazard ratio = 0,71, 95 % CI = 0,56-0,88, p = 0,002).

PFS og OS resultaterne hos patienter med pladecellehistologi tydede ikke på nogen fordel

for pemetrexed i forhold til placebo.

Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed

inden for de histologiske undergrupper.

58309_spc.docx

Side 20 af 25

JMEN: Kaplan Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total

overlevelse (OS, overall survival). Pemetrexed versus placebo hos patienter med

NSCLC bortset fra cancer hovedsagelig bestående af pladeepitelceller

Progressionsfri overlevelse

Total overlevelse (OS)

PARAMOUNT

Et multi-center, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie

(PARAMOUNT) sammenlignede virkningen og sikkerheden af fortsat

vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus bedste understøttende pleje (BSC, Best

Supportive Care) (n = 359) med placebo plus BSC (n = 180) hos patienter med lokalt

fremskreden (stadium IIIB) eller metastaserende (stadium IV) NSCLC (ikke-småcellet

lungekræft), bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, som ikke

progredierede efter 4 serier med 1. linje-dubletbehandling bestående af pemetrexed i

kombination med cisplatin. Ud af de 939 patienter, som blev behandlet med pemetrexed og

cisplatin i induktionfasen, blev 539 patienter randomiseret til vedligeholdelsesbehandling

med pemetrexed eller placebo. 44,9 % af de randomiserede patienter havde

komplet/partielt respons, og 51,9 % af de randomiserede patienter havde respons i form af

stabil sygdom på pemetrexed og cislatin induktionsbehandling. De patienter, som blev

randomiseret til vedligeholdelsesbehandling, skulle have en ECOG performancestatus på 0

eller 1. Median-tiden fra start af pemetrexed og cisplatin-induktionsbehandling til start af

vedligeholdelsesbehandling var 2,96 måneder i både pemetrexed- og placebo-armen. De

randomiserede patienter fik vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression.

Virkning og sikkerhed blev målt fra randomiseringstidspunktet efter fuldførelse af

1. linje-behandlingen (induktionsbehandlingen). Median var 4 serier af

vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed og 4 serier med placebo. I alt fuldførte

169 patienter (47,1 %) ≥ 6 serier af vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed, hvilket

svarer til mindst 10 komplette serier pemetrexed.

Studiets primære endepunkt blev mødt og viste en statistisk signifikant forbedring i

progressionsfri overlevelse (PFS) i pemetrexed-armen over for placebo-armen (n = 472,

uafhængigt evalueret population; median på henholdsvis 3,9 måneder og 2,6 måneder)

(hazard ratio = 0,64; 95 % CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Den uafhængige evaluering af

patienternes skanninger bekræftede investigatorernes vurdering af PFS. Investigatorernes

mediane PFS-vurdering for de randomiserede patienter var 6,9 måneder for

pemetrexed-armen og 5,6 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,59; 95 %

CI = 0,47-0,74) målt fra start af pemetrexed og cisplatin førstelinje-induktionsbehandling.

58309_spc.docx

Side 21 af 25

Efter induktionsbehandling med pemetrexed plus cisplatin (4 serier) var behandling med

pemetrexed statistisk superior i forhold til placebo med hensyn til total overlevelse (OS,

overall survival) (median 13,9 måneder versus 11,0 måneder, hazard ratio = 0,78; 95 %

CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). På tidspunktet for den endelige analyse af den totale

overlevelse var 28,7 % af patienterne i pemetrexed-armen i live eller kunne ikke følges op

versus 21,7 % i placebo-armen. Den relative behandlingseffekt af pemetrexed var internt

konsistent imellem undergrupperne (inklusive sygdomsstadie, induktionsrespons, ECOG

performancestatus, rygestatus, køn, histologi og alder) og svarende til det, som blev

observeret i analyserne for den ikke-justerede totale overlevelse og progressionsfrie

overlevelse. Den 1-årige og 2-årige overlevelsesrate for patienterne i behandling med

pemetrexed var henholdsvis 58 % og 32 % sammenlignet med 45 % og 21 % for

patienterne i placebobehandling. Målt fra starttidspunktet for pemetrexed plus cisplatin

førstelinje-induktionsbehandling var den mediane overlevelse 16,9 måneder for

pemetrexed-armen og 14,0 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,78, 95 %

CI = 0,64-0,96). 64,3 % af pemetrexed-patienterne og 71,7 % af placebo-patienterne fik

behandling efter studiet.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total

overlevelse (OS, overall survival) for pemetrexed-induktionsbehandling efterfulgt af

pemetrexed-vedligeholdelsesbehandling versus placebo hos patienter med NSCLC

bortset fra cancer hovedsagelig bestående af pladeepitelceller (målt fra

randomiseringen)

Progressionsfri overlevelse

Total overlevelse (OS)

Sikkerhedsprofilerne for vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed var

sammenlignelig i de to studier JMEN og PARAMOUNT.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Pemetrexeds farmakokinetiske egenskaber efter enkeltstofadministration er blevet vurderet

hos 426 cancerpatienter med forskellige typer massive tumorer i doser på 0,2-838 mg/m

infunderet over 10 minutter. Pemetrexed har et steady state-fordelingsvolumen på 9 l/m

In vitro-studier tyder på, at omtrent 81 % bindes til plasmaproteiner. Bindingen blev ikke

bemærkelsesværdigt påvirket af varierende grader af nedsat nyrefunktion. Pemetrexed

gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Pemetrexed udskilles primært med

urinen, og 70-90 % af den indgivne dosis kan genfindes uforandret i urinen inden for de

første 24 timer efter indgift. In vitro-studier indikerer, at pemetrexed udskilles ved aktiv

sekretion via OAT3 (organisk anion-transporter). Pemetrexeds samlede systemiske

58309_spc.docx

Side 22 af 25

clearance er 91,8 ml/min, og halveringstiden i plasma er 3,5 timer hos patienter med

normal nyrefunktion (kreatinin-clearance på 90 ml/min). Der er en moderat variation i

clearance blandt patienterne på 19,3 %. Pemetrexeds samlede systemiske eksponering

(AUC) og maksimale plasmakoncentration er proportionalt stigende med dosis.

Pemetrexeds farmakokinetik er ensartet over flere behandlingscykler.

De farmakokinetiske egenskaber for pemetrexed påvirkes ikke af samtidig indgivelse af

cisplatin. Oral folsyre og intramuskulært tilskud af B

-vitamin påvirker ikke pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af pemetrexed til gravide mus resulterede i lavere føtal levedygtighed, lavere føtal

fødselsvægt, ufuldstændig forbening af visse skeletstrukturer og ganespalte.

Indgift af pemetrexed til hanmus resulterede i reproduktionstoksicitet karakteriseret ved

nedsatte fertilitetsrater og testikelatrofi. Der blev set en påvirkning af testiklerne

(degenerering/nekrose af seminiferous epithelium) i et studie udført i beaglehunde, der fik

intravenøse bolus-injektioner i 9 måneder. Dette tyder på, at pemetrexed kan nedsætte

fertiliteten hos hanner. Fertiliteten hos hunner blev ikke undersøgt.

Pemetrexed var hverken mutagent i in vitro-testen for kromosomafvigelse hos kinesiske

hamstere eller i Ames-testen. Pemetrexed har vist sig at være clastogent hos mus i in

vivo-mikronukleustesten.

Der er ikke foretaget studier til klarlæggelse af pemetrexeds mulige karcinogene effekt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Saltsyre (til justering af pH)

Kaliumhydroxid (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Pemetrexed er fysisk inkompatibelt med fortyndinger, der indeholder calcium, inklusive

Ringers laktat og Ringers væske. Da der ikke foreligger studier af eventuelle

uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

Ubrudt hætteglas

2 år.

Rekonstituerede opløsninger og infusionsopløsninger

Rekonstituerede opløsninger og infusionsopløsninger af pemetrexed har en kemisk og

fysisk holdbarhed på 96 timer, når det opbevares i køleskab eller ved stuetemperatur. Ud

fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks. Hvis produktet ikke

anvendes med det samme, er det brugeren der er ansvarlig for opbevaringstid og

-betingelser, og denne må normalt ikke overstige 24 timer ved 2 °C til 8 °C, medmindre

rekonstitution/fortynding er foretaget under kontrollerede og godkendte aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

58309_spc.docx

Side 23 af 25

Ubrudt hætteglas

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Type I hætteglas med gummiprop (chlorobutyl), der indeholder 100 mg pemetrexed.

Pakningsstørrelser: 1 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Anvend aseptisk teknik ved rekonstituering og yderligere fortynding af pemetrexed til

intravenøs infusion.

Beregn den nødvendige dosis og det nødvendige antal hætteglas med Pemetrexed

"Norameda". Hvert hætteglas indeholder tilstrækkeligt pemetrexed til at levere den

angivne mængde.

Hvert hætteglas med 100 mg rekonstitueres med 4 ml natriumchlorid injektionsvæske

9 mg/ml (0,9 %) eller glucose injektionsvæske 50 mg/ml (5 %), uden

konserveringsmiddel, til en opløsning indeholdende cirka 25 mg/ml pemetrexed.

Vend forsigtigt hvert hætteglas op og ned, indtil pulveret er helt opløst. Opløsningen

bliver derefter klar og kan variere i farve fra farveløs til gul eller grøngul, uden at det

har negativ indflydelse på produktets kvalitet. Den rekonstituerede opløsning har en

pH-værdi på 6,6-7,8. Yderligere fortynding er nødvendig.

Den passende mængde rekonstituerede pemetrexedopløsning skal fortyndes yderligere

til 100 ml med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske eller med 50 mg/ml

(5 %) glucose injektionsvæske, uden konserveringsmiddel, og indgives som intravenøs

infusion over 10 minutter.

Pemetrexed infusionsopløsninger, der er forberedt som angivet ovenfor, er kompatible

med indgivelsessæt og dropposer, som er belagt med polyvinylchlorid og polyolefin.

Parenterale lægemidler bør kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning før

indgivelse. Hvis der observeres partikler, må opløsningen ikke indgives.

Pemetrexedopløsninger er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt

affald herfra bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Forsigtighedsregler i forbindelse med forberedelse og indgivelse

Som med et hvilket som helst andet potentielt toksisk lægemiddel til behandling af kræft

skal der udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af infusionsopløsninger af

pemetrexed. Det anbefales at bruge handsker. Hvis pemetrexedopløsningen kommer i

kontakt med huden, skal det berørte område straks vaskes grundigt med vand og sæbe.

Hvis pemetrexedopløsningen kommer i kontakt med slimhinderne, skal de skylles grundigt

med vand. Pemetrexed er ikke blæretrækkende. Der findes ikke en specifik modgift mod

ekstravasation af pemetrexed. Der er rapporteret enkelte tilfælde af ekstravasation af

pemetrexed, som investigatoren ikke betragtede som alvorlige. Som med andre

ikke-blæretrækkende stoffer skal eventuel ekstravasation håndteres i henhold til lokal

standardpraksis.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

58309_spc.docx

Side 24 af 25

UAB Norameda

Meistrų 8A

02189 Vilnius

Litauen

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

58309

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. november 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58309_spc.docx

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-3-2018

Pending EC decision:  Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-1-2018

Ciambra (Menarini International Operations Luxembourg S.A.)

Ciambra (Menarini International Operations Luxembourg S.A.)

Ciambra (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)253 of Wed, 17 Jan 2018

Europe -DG Health and Food Safety

26-4-2017

Pemetrexed Hospira UK Limited (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira UK Limited (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira UK Limited (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2017)2848 of Wed, 26 Apr 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4488

Europe -DG Health and Food Safety