Pemetrexed "Mylan Pharma"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Pemetrexed "Mylan Pharma" 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 500 mg
  • Lægemiddelform:
  • pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Pemetrexed "Mylan Pharma" 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54823
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

24. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Pemetrexed "Mylan Pharma",

pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29471

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pemetrexed "Mylan Pharma"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 500 mg pemetrexed (som pemetrexeddinatrium 2,5-hydrat).

Efter rekonstitution (se pkt. 6.6), indeholder hvert hætteglas 25 mg/ml pemetrexed.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder ca. 54 mg natrium (2,35 mmol).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til lysegult eller grøngult frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Malignt pleuramesoteliom

Pemetrexed "Mylan Pharma" i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af

kemoterapinaive patienter med inoperabelt malignt pleuramesoteliom.

Ikke-småcellet lungecancer

Pemetrexed "Mylan Pharma" i kombination med cisplatin er indiceret som 1. linje

behandling til patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet

lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

Pemetrexed "Mylan Pharma" er indiceret som monoterapi til vedligeholdelsesbehandling

af lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer

54823_spc.docx

Side 1 af 26

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, hos patienter, hvis sygdom ikke har vist

progression umiddelbart efter platinbaseret kemoterapi (se pkt. 5.1).

Pemetrexed "Mylan Pharma" er indiceret som 2. linjes monoterapi til behandling af

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer bortset fra

cancer hovedsageligt bestående af pladecelleepitel (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pemetrexed "Mylan Pharma" må kun administreres under tilsyn af en læge, som er

kvalificeret i brugen af kemoterapi mod cancer.

Pemetrexed "Mylan Pharma"

i kombination med cisplatin

Den anbefalede dosis af Pemetrexed "Mylan Pharma" er 500 mg/m

legemesoverflade

indgivet som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i hver 21-dages-serie.

Den anbefalede dosis cisplatin er 75 mg/m

legemsoverflade infunderet over 2 timer ca. 30

minutter efter afsluttet infusion af pemetrexed på den første dag i hver 21-dages-serie.

Patienten skal have modtaget passende antiemetisk behandling og relevant hydrering inden

og/eller efter indgift af cisplatin. (Se også produktresuméet for cisplatin for specifikke

doserings oplysninger).

Pemetrexed "Mylan Pharma"

som monoterapi

Den anbefalede dosis Pemetrexed "Mylan Pharma" for patienter, der behandles for ikke-

småcellet lungecancer efter tidligere behandling med kemoterapi, er 500 mg/m

legemsoverflade indgivet som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i hver

21-dages-serie.

Præmedicineringsregime

For at reducere incidensen og sværhedsgraden af hudreaktioner bør der indgives et

kortikosteroid dagen før, på dagen for og dagen efter indgift af pemetrexed. Dette

kortikosteroidpræparat skal svare til 4 mg dexamethason indgivet oralt 2 gange dagligt (se

pkt. 4.4).

For at mindske risikoen for toksicitet skal patienter, der er i behandling med pemetrexed,

også have vitamintilskud (se pkt. 4.4). Patienter skal dagligt tage et oralt folsyretilskud

eller en multivitamin indeholdende folsyre (350-1.000 mikrogram). Patienter skal indtage

mindst fem doser folsyre i løbet af de sidste syv dage inden indgift af den første dosis

pemetrexed, og doseringen skal fortsætte under hele behandlingsforløbet og i 21 dage efter

indgift af den sidste dosis pemetrexed. Patienter skal også have en intramuskulær injektion

af B

-vitamin (1.000 mikrogram) i ugen op til indgift af den første dosis pemetrexed og

herefter én gang hver tredje serie. De efterfølgende injektioner af B

-vitamin kan indgives

samme dag som pemetrexed.

Monitorering

Patienter i pemetrexed behandling, skal før hver dosis monitoreres med en komplet

blodtælling, herunder differentialtælling af hvide blodlegemer (WCC) og bestemmelse

trombocyttal. Inden hver administration af kemoterapi skal der indsamles

laboratorieanalyser af blodet til evaluering af nyre- og leverfunktion. Før påbegyndelse af

en kemoterapiserie skal patienter opfylde følgende parametre: Det absolutte neutrofiltal

(ANC) bør være ≥ 1.500 celler/mm

, og trombocyttallet bør være ≥ 100.000 celler/mm

54823_spc.docx

Side 2 af 26

Kreatinin-clearance bør være ≥ 45 ml/min.

Total-bilirubin bør være ≤ 1,5 gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase

(AP), aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT) bør være ≤ 3

gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤ 5 gange den

normale øvre grænseværdi er acceptabelt, hvis patientens lever er beskadiget af tumor.

Dosisjusteringer

Dosisjusteringer i begyndelsen af en efterfølgende serie skal baseres på hæmatologisk

nadir eller den maksimale ikke-hæmatologiske toksicitet fra den foregående

behandlingsserie. Behandlingen kan eventuelt udsættes, så der er tilstrækkelig tid til

rekonvalescens. Efter rekonvalescens skal patienter efterbehandles ud fra retningslinjerne i

tabel 1, 2 og 3, der gælder for brug af Pemetrexed "Mylan Pharma" som enkeltstof eller i

kombination med cisplatin.

Tabel 1 – Dosisjustering for Pemetrexed "Mylan Pharma" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – hæmatologisk toksicitet

ANC nadir < 500 /mm

og nadir for

trombocytter ≥ 50.000 /mm

75 % af tidligere dosis (både Pemetrexed

"Mylan Pharma" og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000 /mm

uanset

ANC-nadir

75 % af tidligere dosis (både Pemetrexed

"Mylan Pharma" og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000/mm

blødning

uanset ANC-nadir

50 % af tidligere dosis (både Pemetrexed

"Mylan Pharma" og cisplatin)

Disse kriterier opfylder National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI

1998) definition på ≥CTC grad 2 blødning.

Hvis patienter udvikler ikke-hæmatologisk toksicitet ≥ grad 3 (undtagen neurotoksicitet),

skal behandlingen med Pemetrexed "Mylan Pharma" seponeres, indtil patientens værdier

er mindre end eller på samme niveau som før behandlingen. Behandlingen bør genoptages

i henhold til retningslinjerne i tabel 2.

Tabel 2 – Dosisjustering for Pemetrexed "Mylan Pharma" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – ikke-hæmatologisk toksicitet

a, b

Dosis af Pemetrexed "Mylan

Pharma" (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin

(mg/m

2

)

Toksicitet grad 3 eller 4 undtagen

mucositis

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Alle tilfælde af diarré, der kræver

indlæggelse (uanset grad) eller

diarré grad 3 eller 4.

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Mucositis grad 3 eller 4

50 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998)

Undtagen neurotoksicitet

I tilfælde af neurotoksicitet er den anbefalede dosisjustering for Pemetrexed "Mylan

Pharma" og cisplatin angivet i tabel 3. Patienter bør afbryde behandlingen, hvis der

observeres neurotoksicitet grad 3 eller 4.

54823_spc.docx

Side 3 af 26

Tabel 3 – Dosisjustering for Pemetrexed "Mylan Pharma" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – neurotoksicitet

CTC

a

-grad

Dosis af Pemetrexed "Mylan

Pharma" (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin

(mg/m

2

)

0 – 1

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

50 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v 2.0; NCI 1998)

Behandlingen med Pemetrexed "Mylan Pharma" skal afbrydes, hvis patienten efter to

dosisreduktioner oplever hæmatologisk eller ikke-hæmatologisk toksicitet grad 3 eller 4

eller omgående, hvis der observeres neurotoksicitet grad 3 eller 4.

Ældre

Der er i kliniske studier ikke fundet tegn på, at patienter på 65 år eller ældre har forøget

risiko for bivirkninger sammenlignet med patienter under 65 år. Der kræves ingen særlige

dosisreduktioner ud over de, der anbefales til alle patienter.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at bruge Pemetrexed "Mylan Pharma" til malignt pleuramesoteliom og

ikke-småcellet lungecancer i den pædiatriske population.

Nedsat nyrefunktion

(standardformel, der er udviklet af Cockcroft og Gault, eller

glomerulær filtrationshastighed baseret på Tc99m-DPTA-serum-clearancemetoden)

Pemetrexed udskilles primært uforandret via nyrerne. I kliniske studier krævede patienter

med en kreatininclearance på ≥ 45 ml/min ingen særlige dosisjusteringer ud over de, der

anbefales til alle patienter. Der foreligger ikke tilstrækkelige data om anvendelse af

pemetrexed til patienter med en kreatininclearance under 45 ml/min, og pemetrexed

anbefales derfor ikke til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke fundet nogen sammenhæng mellem ASAT, ALAT eller total bilirubin og

pemetrexeds farmakokinetik. Der er dog ikke foretaget specifikke studier med patienter

med nedsat leverfunktion såsom bilirubin > 1,5 gange den normale øvre grænseværdi

og/eller aminotransferase > 3,0 gange den normale øvre grænseværdi (uden forekomst af

levermetastaser) eller > 5,0 gange den normale øvre grænseværdi (med forekomst af

levermetastaser).

Administration

For information om sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og

administration af lægemidlet, se pkt. 6.6.

Pemetrexed "Mylan Pharma" skal administreres som intravenøs infusion over 10 minutter

på den første dag i hver 21-dages-serie.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.

6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af vaccination mod gul feber (se pkt. 4.5).

54823_spc.docx

Side 4 af 26

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pemetrexed kan hæmme knoglemarvsfunktionen, hvilket kan manifestere sig som

neutropeni, trombocytopeni og anæmi (eller pancytopeni) (se pkt. 4.8). Myelosuppression

er normalt den dosisbegrænsende toksicitet. Under behandlingen skal patienten

monitoreres for myelosuppression, og pemetrexed må ikke gives til patienter, før det

absolutte neutrofiltal (ANC) igen er ≥ 1.500 celler/mm

, og trombocyttallet igen er ≥

100.000 celler/mm

. Dosisreduktioner for efterfølgende serier baseres på ANC-nadir,

trombocyttal og maksimal ikke-hæmatologisk toksicitet som er observeret under den

foregående serie (se pkt. 4.2).

Der blev observeret en mindre toksicitet og en reduktion i antallet af hæmatologisk og

ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3/4 såsom neutropeni, febril neutropeni og infektion

med neutropeni grad 3/4, når patienterne var i forbehandling med folsyre og B

-vitamin.

Alle patienter, der skal behandles med pemetrexed, skal derfor bedes om at tage et

profylaktisk tilskud af folsyre og B

-vitamin for at reducere den behandlingsrelaterede

toksicitet (se pkt. 4.2).

Der er rapporter om hudreaktioner hos patienter, som ikke modtog forbehandling med et

kortikosteroidpræparat. Præ-behandling med dexamethason (eller tilsvarende) kan reducere

forekomst og sværhedsgrad af hudreaktioner (se pkt. 4.2).

Der er ikke foretaget studier med tilstrækkeligt mange patienter med en kreatinin-clearance

på under 45 ml/min. Pemetrexed anbefales derfor ikke til patienter med en kreatinin-

clearance på < 45 ml/min (se pkt. 4.2).

Patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance på 45-79 ml/min) skal

undgå at tage non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater) såsom

ibuprofen og acetylsalicylsyre (>1,3 g daglig) 2 dage før, på dagen for og 2 dage efter

indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens, som er egnet til behandling med

pemetrexed, skal behandling med NSAID-præparater med en lang halveringstid afbrydes

mindst 5 dage før, på dagen for og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Der er rapporteret alvorlige nyrepåvirkninger, inklusive akut nyresvigt, med pemetrexed

både som monoterapi, og ved kombinationsbehandling med andre cytostatika. Mange af de

patienter, der oplevede disse bivirkninger, havde underliggende risikofaktorer for

udvikling af nyrepåvirkninger inklusive dehydrering, tidligere hypertension eller diabetes.

Nefrogen diabetes insipidus og renal tubulær nekrose blev også indberettet efter

markedsføring af lægemidlet både med pemetrexed alene og i kombination med andre

cytostatika. De fleste af disse bivirkninger forsvandt efter seponering af pemetrexed.

Patienterne bør overvåges regelmæssigt for akut tubulær nekrose, nedsat nyrefunktion og

tegn og symptomer på nefrogen diabetes insipidus (f.eks. hypernatriæmi).

Effekten af ekstracellulærvæske, såsom pleuraleffusion eller ascites, på pemetrexed er ikke

fuldt defineret. Et pemetrexed fase 2-studie med 31 patienter med solide tumorer og stabil

ekstracellulærvæske viste ingen forskel i pemetrexeds dosis-normaliserede

plasmakoncentrationer eller clearance sammenlignet med patienter uden ekstracellulære

væskeansamlinger. Derfor bør dræning af tredje rums væskeansamlinger inden behandling

med pemetrexed overvejes, men er muligvis ikke nødvendig.

54823_spc.docx

Side 5 af 26

Grundet den gastrointestinale toksicitet af pemetrexed i kombinationsbehandling med

cisplatin forekommer der observationer på svær dehydrering. Patienter skal derfor have

modtaget passende anti-emetisk behandling og relevant hydrering inden og/eller efter

behandling.

Under kliniske studier med pemetrexed er der rapporteret ikke almindelige svære

kardiovaskulære hændelser herunder myokardieinfarkt og cerebrovaskulære hændelser

sædvanligvis når pemetrexed gives i kombination med et andet cytotoksisk

lægemiddelstof. Størstedelen af de patienter, hvor disse hændelser er observeret, havde

allerede kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.8).

Svækkelse af immunsystemet er almindeligt hos kræftpatienter. Som et resultat heraf

frarådes samtidig indgift af levende svækkede vacciner (se pkt. 4.3 og 4.5).

Pemetrexed kan have genetisk skadelige virkninger. Det frarådes, at kønsmodne mænd gør

en kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det

anbefales at anvende prævention eller at afholde sig fra seksuelt samkvem. På grund af

risikoen for, at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel infertilitet, tilrådes

mandlige patienter at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden behandlingen

påbegyndes.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive svangerskabsforebyggende midler

under behandlingen med pemetrexed (se pkt. 4.6).

Der er rapporteret om tilfælde af strålingspneumonitis hos patienter, som fik

strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed. Man skal være

særlig opmærksom ved disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved brug af andre

radiosensibiliserende stoffer.

Der er rapporteret tilfælde af radiation recall hos patienter, som uger eller år forinden har

modtaget strålebehandling.

Dette lægemiddel indeholder ca. 54 mg (2,35 mmol) natrium pr. hætteglas. Der bør udvises

forsigtighed ved administration hos patienter på natriumkontrolleret diæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pemetrexed udskilles primært uforandret gennem nyrerne ved tubulær sekretion og i

mindre grad ved glomerulær filtration. Samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler

(f.eks. aminoglycosid, loopdiuretika, platinforbindelser, ciclosporin) kan potentielt

resultere i forsinket clearance af pemetrexed. Denne kombination skal anvendes med

forsigtighed. Kreatinin-clearance skal om nødvendigt monitoreres nøje.

Samtidig indgivelse af præparater, som også udskilles tubulært (f.eks. probenecid,

penicillin), kan potentielt resultere i en forsinket clearance af pemetrexed. Der skal udvises

forsigtighed, når disse stoffer bruges i kombination med pemetrexed. Kreatinin-clearance

skal om nødvendigt monitoreres nøje.

Hos patienter med en normal nyrefunktion (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/min) kan høje

doser af nonsteroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater såsom

ibuprofen > 1600 mg/dag) og acetylsalicylsyre i høje doser (≥ 1,3 g daglig) nedsætte

udskillelsen af pemetrexed, og dermed øge forekomsten af pemetrexed relaterede

54823_spc.docx

Side 6 af 26

bivirkninger. Der skal derfor udvises forsigtighed ved indgift af højere doser af NSAID-

præparater eller acetylsalicylsyre samtidig med pemetrexed hos patienter med normal

nyrefunktion (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/min).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance 45-79 ml/min) bør

samtidig administration af pemetrexed og NSAID-præparater (for eksempel ibuprofen)

eller acetylsalicylsyre i højere doser undgås 2 dage inden, på behandlingsdagen og 2 dage

efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4).

Da der ikke foreligger data om potentielle interaktioner mellem pemetrexed og NSAID-

præparater med længere halveringstid, såsom piroxicam og rofecoxib, skal behandling med

disse afbrydes hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens mindst 5 dage før, på

behandlingsdagen og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4). Hvis

samtidig administration af NSAID-præparater er nødvendig, skal patienterne følges nøje

for toksicitet, især myelosuppression og gastrointestinal toksicitet.

Pemetrexed gennemgår begrænset metabolisering i leveren. Resultaterne af in vitro-forsøg

med humane levermikrosomer tydede på, at pemetrexed ikke burde forårsage en klinisk

signifikant inhibition af den metaboliske clearance af lægemidler, der metaboliseres af

CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.

Interaktioner, der er fælles for alle cytotoksiske stoffer:

På grund af den forøgede risiko for trombotiske komplikationer hos cancerpatienter

anvendes antikoagulationsbehandling ofte til disse patienter. Hvis man beslutter at

behandle patienten med orale antikoagulantia, kræver den høje intra-individuelle variation

i koagulationsstatus under sygdomsforløb og risikoen for interaktion mellem orale

antikoagulantia og kemoterapi mod cancer en hyppigere monitorering af INR

(International Normalised Ratio).

Samtidig brug er kontraindiceret: Gul feber vaccine: risiko for generel vaccine sygdom

med dødelig udgang (se pkt. 4.3).

Samtidig brug frarådes: Levende svækkede vacciner (med undtagelse af gul feber, for

hvilken samtidig brug er kontraindiceret): risiko for systemisk sygdom med mulig dødelig

udgang. Risikoen øges hos patienter, som i forvejen har et svækket immunforsvar på grund

af deres grundlæggende sygdom. Brug en inaktiveret vaccine, hvis muligt (poliomyelitis)

(se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

På grund af risikoen for, at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel

infertilitet, tilrådes mandlige patienter at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden

behandlingen påbegyndes.

Prævention til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektive prævention under behandling med

pemetrexed. Pemetrexed kan have genetisk skadelige virkninger. Det frarådes, at

kønsmodne mænd gør en kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter

behandlingen. Det anbefales at anvende prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af pemetrexed til gravide kvinder, men ligesom andre

anti-metabolitter formodes pemetrexed at kunne forårsage alvorlige foster misdannelser,

54823_spc.docx

Side 7 af 26

hvis det indgives under graviditeten. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt.

5.3). Pemetrexed må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt

og kun efter nøje vurdering af moderens behov og risikoen for fostret (se pkt. 4.4).

Amning

Det er ukendt, om pemetrexed udskilles i human mælk, og en påvirkning af ammende børn

kan ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med pemetrexed (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af påvirkningen af evnen til at køre bil eller betjene

maskiner. Det er dog blevet rapporteret, at pemetrexed kan forårsage træthed. Patienten

skal derfor advares mod at køre bil eller betjene maskiner, hvis han/hun oplever træthed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger relateret til pemetrexed ved både monoterapi og

kombinationsbehandling, er knoglemarvssuppression med anæmi, neutropeni, leukopeni,

trombocytopeni samt gastrointestinal toksicitet med anoreksi, kvalme, opkastning, diarré,

forstoppelse, pharyngitis, mucositis og stomatitis. Andre bivirkninger omfatter renal

toksicitet, forhøjede aminotransferaser, alopeci, træthed, dehydrering, udslæt,

infektion/sepsis og neuropati.

Sjældne bivirkninger omfatter Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Skema over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 168 patienter med mesoteliom, som var randomiseret til

behandling med cisplatin og pemetrexed, og 163 patienter med mesoteliom, som var

randomiseret til enkeltstofbehandling med cisplatin. I begge behandlingsarme fik disse

patienter, som ikke tidligere havde været i kemoterapi, fuldt tilskud af folsyre og B

vitamin.

Bivirkninger

Hyppighed: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 og <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 og <1/100), sjælden (≥1/10.000 og <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstilles

efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De alvorligste er anført først.

Systemorganklass

e

Hyppighe

d

Bivirkning*

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

(N = 168)

(N = 163)

Toksicite

t i alle

grader

(%)

Toksicite

t i grad

3-4 (%)

Toksicite

t i alle

grader

(%)

Toksicite

t i grad

3-4 (%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

neutrofiler/granulo-

cyter

56,0

23,2

13,5

Nedsat leukocytter

53,0

14,9

16,6

54823_spc.docx

Side 8 af 26

Nedsat hæmoglobin

26,2

10,4

Nedsat trombocytter

23,2

Metabolisme og

ernæring

Almindeli

Dehydrering

Nervesystemet

Meget

almindelig

Sensorisk neuropati

10,1

Almindeli

Smagsforstyrrelser

0,0***

0,0***

Øjne

Almindeli

Konjunctivitis

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Diarré

16,7

Opkastning

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/pharyngit

23,2

Kvalme

82,1

11,9

76,7

Anoreksi

20,2

14,1

Forstoppelse

11,9

Almindeli

Dyspepsi

Hud og subkutane

væv

Meget

almindelig

Udslæt

16,1

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Nyrer og urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet

kreatininniveau

10,7

Nedsat

kreatininclearance**

16,1

17,8

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Meget

almindelig

Træthed

47,6

10,1

42,3

* Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet, undtagen udtrykket "nedsat

kreatinin-clearance",

** som stammer fra udtrykket "andre renale/genitourinære faktorer".

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør smagsforstyrrelser og alopeci

kun rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed og cisplatin.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og < 5 % af de

patienter, der var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: nyresvigt, infektion,

pyreksi, febril neutropeni, forhøjet ASAT, ALAT og GGT, nældefeber og brystsmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede arytmi og motorisk neuropati.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 265 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med

pemetrexed og tilskud af folsyre og B

-vitamin, og 276 patienter, som var randomiseret til

enkeltstofbehandling med docetaxel. Alle patienterne var blevet diagnosticeret med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer og havde tidligere modtaget

kemoterapi.

54823_spc.docx

Side 9 af 26

54823_spc.docx

Side 10 af 26

Systemorganklasse

Hyppig-

hed

Bivirkning*

Pemetrexed

Docetaxel

N = 265

N = 276

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod- og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

neutrofiler/

granulocytter

10,9

45,3

40,2

Nedsat

leukocytter

12,1

34,1

27,2

Nedsat

hæmoglobin

19,2

22,1

Almindelig

Nedsat

trombocytter

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Diarré

12,8

24,3

Opkastning

16,2

12,0

Stomatitis/

pharyngitis

14,7

17,4

Kvalme

30,9

16,7

Anoreksi

21,9

23,9

Almindelig

Forstoppelse

Lever og galde

Almindelig

Forhøjet ALAT

Forhøjet ASAT

Hud og subkutane

væv

Meget

almindelig

Udslæt/

hudafskalning

14,0

Almindelig

Pruritus

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

Meget

almindelig

Træthed

34,0

35,9

Almindelig

Feber

*Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet.

** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør alopeci kun rapporteres som

grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og < 5 % af de

patienter, der var randomiseret til pemetrexed, omfattede: infektion uden neutropeni, febril

neutropeni, allergisk reaktion/overfølsomhed, forhøjet kreatinin, motorisk neuropati,

sensorisk neuropati, erythema multiforme og mavesmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til pemetrexed, omfattede supraventrikulær arytmi.

De klinisk relevante laboratorierelaterede toksiciteter af grad 3 og 4 var ensartede mellem

de integrerede fase 2-resultater fra tre studier med pemetrexed som enkeltstofbehandling (n

= 164) og det fase 3-enkeltstofstudie med pemetrexed, som er beskrevet ovenfor, med

54823_spc.docx

Side 11 af 26

undtagelse af neutropeni (12,8 % versus 5,3 %) og forhøjet alaninaminotransferase (15,2 %

versus 1,9 %). Disse forskelle skyldtes sandsynligvis forskelle i patientpopulationen,

eftersom fase 2-studierne både omfattede patienter, som ikke tidligere havde modtaget

kemoterapi, og intensivt forbehandlede brystcancerpatienter med eksisterende

levermetastaser og/eller unormale leverfunktionsanalyser ved baseline.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studiesubstans, og som blev rapporteret hos > 5 % af de

839 patienter med NSCLC, der blev randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, samt de

830 patienter med NSCLC, som blev randomiseret til at få cisplatin og gemcitabin. Alle

patienter fik studiebehandling som initial behandling for lokalt fremskreden eller

metastatisk NSCLC, og patienterne i begge behandlingsgrupper fik fuldstændigt dækkende

tilskud af folsyre og vitamin B

Systemorganklasse HyppighedBivirkning**

Pemetrexed/ cisplatin

(N = 839)

Gemcitabine/ cisplatin

(N = 830)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-

4(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4 (%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat hæmoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Nedsat

neutrofiler/granulocytter

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Nedsat leukocytter

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Nedsat trombocytter

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervesystemet

Almindelig Sensorisk neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Smagsforstyrrelser

0,0***

0,0***

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Opkastning

39,7

35,5

Anoreksi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Forstoppelse

21,0

19,5

Stomatitis/pharyngitis

13,5

12,4

Diarré uden kolostomi

12,4

12,8

Almindelig Dyspepsi/ halsbrand

Hud og subkutane

væv

Meget

almindelig

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Almindelig Udslæt/hudafskalning

Nyrer og urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet kreatinin

10,1*

6,9*

54823_spc.docx

Side 12 af 26

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Træthed

42,7

44,9

*P-værdier < 0.05 sammenligning af pemetrexed/cisplatin med gemcitabin/cisplatin, ved brug af

Fisher Exact test.

** Se National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for hver toksicitetsgrad.

***I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), smagsforstyrrelser og alopeci bør

kun rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser,

hvor indberetteren vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed og

cisplatin.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de patienter, der var

randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet ASAT, forhøjet ALAT,

infektion, febril neutropeni, nyresvigt, pyreksi, dehydrering, konjunktivitis og nedsat

kreatinin-clearance. Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos < 1 % af de

patienter, som blev randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet

GGT, brystsmerter, arytmier og motorisk neuropati.

Den klinisk relevante toksicitet med hensyn til køn var den samme for den totale

population af de patienter, som fik pemetrexed plus cisplatin.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af de bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studiemedicinen. Bivirkningerne blev rapporteret hos >

5 % af de 800 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med pemetrexed og

de 402 patienter, som var randomiseret til placebo i studiet med pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (JMEN; N=663) og studiet med pemetrexed

induktionsbehandling efterfulgt af pemetrexed vedligeholdelsesbehandling

(PARAMOUNT: N=539). Alle patienter var diagnosticeret med NSCLC stadie IIIB eller

IV og havde forud fået platinbaseret kemoterapi. Patienterne i begge behandlingsgrupper

fik fuldstændigt dækkende tilskud af folsyre og vitamin B

Systemorganklasse

Hyppighed* Bivirkning**

Pemetrexed***

(N = 800)

Placebo***

(N = 402)

Alle

grader

(%)

Grad ¾ (%)

Alle grader

(%)

Grad 3/4

(%)

Blod og lymfesystem Meget

almindelig

Nedsat hæmoglobin

18,06

Almindelig

Nedsat leukocytttat

Nedsat

neutrofilocyttal

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk neuropati

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

17,3

Anoreksi

12,8

Almindelig

Opkastning

54823_spc.docx

Side 13 af 26

Mucositis/stomatitis

Lever og galdeveje

Almindelig

ALAT-forhøjelse

ASAT-forhøjelse

Hud og subkutane

væv

Almindelig

Udslæt/hudafskalning

Almene symptomer

og symptomer på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Træthed

24,1

10,9

Almindelig

Smerte

Ødemer

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nyresygdomme ****

Forkortelser: ALAT = alanin-aminotransferase; ASAT = aspartat-aminotransferase; CTCAE =

Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute.

* Definition af hyppighed: Meget almindelig - ≥ 10 %; Almindelig - > 5 % og < 10 %. Til denne

tabel blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser, hvor indberetteren

vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed.

** Se NCI CTCAE Criteria (Version 3.0; NCI 2003) for hver toksicitetsgrad. De viste

indberetningsfrekvenser er i henhold til CTCAE version 3.0.

*** Den integrerede bivirkningstabel kombinerer resultaterne fra de to studier JMEN (pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (N=663)) og PARAMOUNT (pemetrexed induktionsbehandling

efterfulgt af pemetrexed vedligeholdelsesbehandling (N=539)).

**** Den kombinerede term omfatter forøget serum/blod kreatinin, nedsat glomerulær

filtrationshastighed, nyresvigt og andre renale/genitourinale faktorer.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter af enhver grad, der blev rapporteret hos ≥ 1 % og

≤ 5 % af de patienter, som var randomiseret til pemetrexed omfatter: febril neutropeni,

infektion, nedsat antal blodplader, diarré, forstoppelse, alopeci, kløe, feber (uden

neutropeni), sygdom i øjets overflade (inklusive konjunktivitis), øget tåreflåd, svimmelhed

og motorisk neuropati.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos <1 % af de patienter, som

blev randomiseret til pemetrexed omfatter: allergisk reaktion/overfølsomhed, erythema

multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.

Sikkerheden blev vurderet for de patienter, som blev randomiseret til pemetrexed (N=800).

Incidensen af bivirkninger blev evalueret for de patienter, som fik ≤ 6 serier af pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (N=519), og sammenlignet med de patienter, som fik > 6

serier pemetrexed (N=281). Der blev observeret en øget frekvens af bivirkninger (alle

grader) ved længere eksponering. Der blev observeret en signifikant øget forekomst af grad

3/4 neutropeni, som muligvis var relateret til studiemedicinen, ved længere eksponering for

pemetrexed (≤ 6 serier: 3,3 %, > 6 serier: 6,4 %: p=0,046). Der blev ikke set statistisk

signifikante forskelle i andre individuelle grad 3/4/5 bivirkninger ved længere eksponering.

Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære bivirkninger, herunder myokardieinfarkt,

angina pectoris, cerebrovaskulære hændelser og forbigående iskæmisk anfald er ikke

almindeligt rapporteret under kliniske studier med pemetrexed, sædvanligvis når

pemetrexed gives i kombination med et andet cytotoksisk lægemiddelstof. Størstedelen af

de patienter, hvor disse hændelser er observeret, havde allerede kardiovaskulære

risikofaktorer.

54823_spc.docx

Side 14 af 26

Potentielt alvorlige tilfælde af hepatitis er sjældent rapporteret under kliniske studier med

pemetrexed.

Pancytopeni er sjældent rapporteret under kliniske studier med pemetrexed.

Tilfælde af colitis (inklusive intestinal og rektal blødning, sommetider dødelig, intestinal

nekrose og typhliitis) er ikke almindeligt rapporteret hos patienter behandlet med

pemetrexed i kliniske studier.

Tilfælde af pnemonia interstitialis med respiratorisk insufficiens, sommetider dødeligt, er

ikke almindeligt rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed i kliniske studier.

Tilfælde af ødem er ikke almindeligt rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed.

Øsophagitis/strålings-øsophagitis er ikke almindeligt rapporteret under kliniske studier

med pemetrexed.

Sepsis, sommetider dødelig, er almindeligt rapporteret under kliniske studier med

pemetrexed.

I forbindelse med overvågning efter markedsføring er der rapporteret følgende bivirkninger

hos patienter behandlet med pemetrexed:

Ikke almindelige tilfælde af akut nyresvigt er rapporteret ved brug af pemetrexed alene og i

kombinationsbehandling med andre cytostatika (se pkt. 4.4). Nefrogen diabetes insipidus

og renal tubulær nekrose er indberettet efter markedsføring af lægemidlet med

hyppigheden ”ikke kendt”.

Ikke almindelige tilfælde af strålingspneumonitis er rapporteret hos patienter i

strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed (se pkt. 4.4).

Sjældne tilfælde af radiation recall er rapporteret hos patienter, som tidligere har fået

strålebehandling (se pkt. 4.4).

Ikke almindelige tilfælde af perifer iskæmi, som af og til medfører ekstremitetsnekroser er

rapporteret.

Sjældne tilfælde af bulløse tilstande omfattende Stevens-Johnsons syndrom og toksisk

epidermal nekrolyse, som i nogle tilfælde var dødelige er rapporteret.

Sjældne tilfælde af hæmolytisk anæmi er rapporteret hos patienter behandlet med

pemetrexed.

Sjældne tilfælde af anafylaktisk shock er rapporteret.

54823_spc.docx

Side 15 af 26

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

De rapporterede symptomer ved overdosering omfattede neutropeni, anæmi,

trombocytopeni, mucositis, sensorisk polyneuropati og udslæt. De forventede

komplikationer ved overdosering omfattede knoglemarvshæmning, som ytrede sig ved

neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Derudover kan der optræde infektion med eller

uden feber, diarré og/eller mucositis.

Behandling

Hvis der er mistanke om overdosering, skal patienten monitoreres med blodtællinger og

eventuelt i understøttende behandling. Til afhjælpning af en overdosering af pemetrexed

bør det overvejes at anvende kalciumfolinat/folsyre.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode L 01 BA 04. Folsyreanaloger.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Pemetrexed "Mylan Pharma" (pemetrexed) er et bredspektret anti-cancer-antifolat, som

virker ved at forstyrre de centrale folatafhængige metaboliske processer, der er afgørende

for celledannelsen.

Farmakodynamisk virkning

In vitro-forsøg har vist, at pemetrexed fungerer som et bredspektret anti-folat ved at

hæmme thymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og

glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT), som er folatafhængige nøgleenzymer

i forbindelse med de novo-biosyntesen af thymidin og purinnukleotider. Pemetrexed

transporteres ind i cellerne via to proteintransportsystemer: Den reducerede folatbærer og

membranens folatbindingsprotein. Når pemetrexed er trængt ind i cellen, omdannes det

hurtigt til polyglutamatformer via enzymfolylpolyglutamatsyntetase.

Polyglutamatformerne forbliver i cellerne og fungerer som endnu mere potente hæmmere

54823_spc.docx

Side 16 af 26

af TS og GARFT. Polyglutamation er en tids- og koncentrationsafhængig proces, som

primært finder sted i tumorceller og i mindre grad i normalt væv. Polyglutamerede

metabolitter har en forøget intracellulær halveringstid, hvilket resulterer i en forlænget

virkning af lægemidlet i maligne celler.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med pemetrexed i alle undergrupper af den pædiatriske population

for de godkendte indikationer (se pkt. 4.2).

Klinisk virkning og sikkerhed

Mesoteliom

EMPHACIS, et randomiseret, enkeltblindet, fase 3-multicenterstudie med pemetrexed

sammen med cisplatin versus cisplatin til patienter, der ikke tidligere havde fået

kemoterapi, og som led af malignt pleuramesoteliom, har vist, at de patienter, som blev

behandlet med pemetrexed og cisplatin, havde en klinisk meningsfuld median-levetid der

var 2,8 måneder længere end patienter, som kun blev behandlet med cisplatin.

I løbet af studiet blev patienternes behandling suppleret med et lavdosistilskud af folsyre

og B

-vitamin for at mindske toksiciteten. Den primære analyse af dette studie blev udført

på en population bestående af alle de patienter, som var randomiseret til en

behandlingsarm, og som modtog studiemedicinen (randomiseret og behandlet). Der blev

udført en undergruppeanalyse af de patienter, som fik et folsyre- og B

-vitamintilskud

under hele studieforløbet (fuldt tilskud). Resultaterne af disse effektanalyser er vist i

nedenstående tabel:

Effekt af pemetrexed sammen med cisplatin versus cisplatin alene til patienter med malignt

pleuramesoteliom

Randomiseret og behandlet

Patienter

Fuldt tilskud Patienter

Effektparameter

Pemetrexed/

cisplatin

(N = 226)

Cisplatin

(N = 222)

Pemetrexed/

cisplatin

(N = 168)

Cisplatin

(N = 163)

Median overlevelse (OS)

(måneder)

(95 % CI)

12,1

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

13,3

(11,4-14,9)

10,0

(8,4-11,9)

Log-rank-p-værdi*

0,020

0,051

Median-tid til tumorprogression

(måneder)

(95 % CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log-rank-p-værdi*

0,001

0,008

Tid til behandlingssvigt (måneder)

(95 % CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log-rank-p-værdi*

0,001

0,001

Samlet responsrate**

(95 % CI)

41,3 %

(34,8-48,1)

16,7 %

(12,0-22,2)

45,5 %

(47,8-53,4)

19,6 %

(13,8-26,6)

Fishers eksakte p-niveau*

< 0,001

< 0,001

Forkortelse: CI = konfidensinterval

* p-værdi henviser til sammenligning mellem arme.

** I pemetrexed/cisplatin-armen, randomiseret og behandlet (n = 225) og fuldt tilskud (n = 167)

54823_spc.docx

Side 17 af 26

Ved hjælp af lungecancersymptomskalaen blev der påvist en statistisk signifikant bedring

af de klinisk relevante symptomer (smerte og dyspnø) i forbindelse med malignt

pleuramesoteliom i pemetrexed/cisplatin-armen (212 patienter) versus armen med cisplatin

alene (218 patienter). Der blev også observeret en signifikant forskel ved test af

lungefunktionen. Spredningen mellem behandlingsarmene viste sig ved en forbedring af

lungefunktionen i pemetrexed/cisplatin-armen og en med tiden dårligere lungefunktion i

kontrolarmen.

Der foreligger en begrænset mængde data for de patienter med malignt pleuramesoteliom,

som blev behandlet med pemetrexed alene. Pemetrexed i en dosis på 500 mg/m

blev

undersøgt som enkeltstofbehandling til 64 patienter med malignt pleuramesoteliom, som

ikke tidligere havde modtaget kemoterapi. Den samlede responsrate var 14,1 %.

NSCLC, 2. linje-behandling

Et åbent, randomiseret fase 3-multicenterstudie med pemetrexed versus docetaxel til

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC (ikke-småcellet lungekræft), der

tidligere var behandlet med kemoterapi, har vist en median-overlevelsestid på 8,3 måneder

for patienter, som blev behandlet med pemetrexed (intent-to-treat-population n = 283), og

7,9 måneder for patienter, som blev behandlet med docetaxel (ITT n = 288). Forudgående

kemoterapi inkluderede ikke pemetrexed. En analyse af virkningen på NSCLCs histologi

for behandlingens virkning på overlevelse var til fordel for pemetrexed versus docetaxel

bortset fra cancerformer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n=399; 9,3 mod 8,0

måneder, justeret HR= 0,78; 95 % CI= 0,61-1,00; p= 0,047) og til fordel for docetaxel for

carcinom af pladeepitelceller (n= 172; 6,2 versus 7,4 måneder, justeret HR = 1,56; 95 %

CI= 1,08-2,26; p= 0,0018). Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i

pemetrexeds sikkerhedsprofil inden for de histologiske undergrupper.

Begrænsede kliniske data fra et andet randomiseret fase 3 kontrolleret studie tyder på, at

effektdata (total overlevelse, progressionfri overlevelse) for pemetrexed er sammenlignelig

for patienter, som tidligere er behandlet med docetaxel (n=41) og patienter, som ikke

tidligere har fået docetaxelbehandling (n=540).

Effekt af pemetrexed versus docetaxel mod NSCLC – ITT-population

Pemetrexed

Docetaxel

Overlevelsestid (måneder)

Median (m)

95 %-CI for median

95 %-CI for HR

P-værdi for non-inferioritet (HR)

(n = 283)

(7,0 – 9,4)

(n = 288)

(6,3 – 9,2)

0,99

(0,82 – 1,20)

0,226

Progressionsfri overlevelse (måneder)

Median

HR (95 %-CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,97 (0,82 – 1,16)

Tid til behandlingssvigt (TTTF –

måneder)

Median

HR (95 % CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,84 (0,71 -0,997)

Respons (n: kvalificeret til respons)

Response rate (%)(95 % CI)

Stable disease (%)

(n = 264)

9,1 (5,9 – 13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7 – 12,8)

46,4

54823_spc.docx

Side 18 af 26

Forkortelser: CI = konfidensinterval; HR = hazard-ratio; ITT = intent to treat; n = samlet

populationsstørrelse.

54823_spc.docx

Side 19 af 26

NSCLC, 1. linje-behandling

Et randomiseret, åbent, fase 3-multicenterstudie af pemetrexed plus cisplatin versus

gemcitabin plus cisplatin med patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi, med lokalt

fremskreden eller metastatisk (fase IIIb eller IV) ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

viste, at pemetrexed plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n=865) mødte dets

første endepunkt og viste lignende klinisk virkning som gemcitabin plus cisplatin (ITT

n=863) på total overlevelse (justeret hazard ratio 0,94; 95 % CI = 0,84-1,05). Alle

patienter, der var inkluderet i dette studie havde en ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group) performancestatus på 0 eller 1.

De primære effektanalyser var baseret på ITT-populationen. Følsomhedsanalyser af

hovedvirkningens endepunkter blev også bedømt ud fra den protokolkvalificerede (PQ)

population. Effektanlyser med brug af PQ-populationen er konsistente med analyser for

ITT-populationen og understøtter non-inferøriteten af AC versus GC.

Progressionsfri overlevelse (PFS) og størrelsen af det totale respons var ens mellem de to

behandlingsarme: Middel PFS var 4,8 måneder for pemetrexed plus cisplatin versus 5,1

måneder for gemcitabin plus cisplatin (justeret hazard ratio 1,04; 95 % CI = 0,94-1,15) og

det totale respons var 30,6 % (95 % CI = 27,3- 33,9) for pemetrexed plus cisplatin versus

28,2 % (95 % CI = 25,0-31,4) for gemcitabin plus cisplatin. PFS data blev delvist

bekræftet af en uafhængig undersøgelse (400/1715 patienter blev randomiseret udvalgt til

undersøgelsen). Analysen af indvirkningen på NSCLC histologien for total overlevelse

viste klinisk relevante forskelle i overlevelse baseret på histologi, se nedenstående tabel.

Effekt af pemetrexed + cisplatin mod gemcitabin + cisplatin ved 1. linje-behandling af ikke-

småcellet lungecancer – ITT-population og histologiske undergrupper.

ITT-

population og

histologiske

undergrupper

Middel overlevelse i måneder

(95 % CI)

Justeret Haz-

ard ratio

(HR)

(95 % CI)

Superiorite

t p-værdi

Pemetrexed +

Cisplatin

Gemcitabine + Cis-

platin

ITT population

(N = 1725)

10,3

(9,8 – 11,2)

N=862

10,3

(9,6 – 10,9)

N=863

0,94

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenocarcinom

(N=847)

12,6

(10,7 – 13,6)

N=436

10,9

(10,2 – 11,9)

N=411

0,84

(0,71 – 0,99)

0,033

Store celler

(N=153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N=76

(5,5 – 9,0)

N=77

0,67

(0,48 – 0,96)

0,027

Andre

(N=252)

(6,8 – 10,2)

N=106

(8,1 – 10,6)

N=146

1,08

(0,81 – 1,45)

0,586

Pladeepitelcelle

r (N=473)

(8,4 – 10,2)

N=224

10,8

(9,5 – 12,1)

N=229

1,23

(1,00 – 1,51)

0,050

Forkortelser: CI = konfidensinterval; ITT = intent-to-treat; N = samlet populationsstørrelse.

Statistisk signifikans for non-inferiøritet med hele konfidensintervallet for HR pænt under 1,17645 for

non-inferiøritet-margin (p < 0,001).

54823_spc.docx

Side 20 af 26

Kaplan Meier-kurver over overlevelse (OS, overall survival) efter histologi

Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen af pemetrexed plus

cisplatin inden for de histologiske undergrupper.

Patienter, der blev behandlet med pemetrexed og cisplatin havde brug for færre

transfusioner (16,4 % mod 28,9 %; p < 0,001), transfusioner af røde blodlegemer (16,1 %

mod 27,3 %; p < 0,001) og blodpladetransfusioner (1,8 % mod 4,2 %; p = 0,002).

Patienterne behøvede ligeledes mindre erythropoietin/darbopoietin (10,4 % mod 18,1 %,

p > 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % mod 6,1 %; P = 0,004) og midler med jern (4,3 % mod

7,0 %; p=0,021).

NSCLC, vedligeholdelsesbehandling

JMEN

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-multicenterstudie (JMEN)

sammenlignede virkning og sikkerhed af vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus

bedste understøttende pleje (BSC) (n = 441) med placebo plus BSC (n = 222) hos patienter

med lokalt fremskreden (trin IIIB) eller metastatisk (trin IV) ikke-småcellet lungecancer

(NSCLC), som ikke fik bedring efter 4 serier med 1. linje-dubletbehandling bestående af

cisplatin eller carboplatin sammen med gemcitabin, paclitaxel eller docetaxel. 1. linje-

dubletbehandling inkluderende pemetrexed var ikke inkluderet. Alle patienter, som var

inkluderet i dette studie, havde en ECOG performancestatus på 0 eller 1. Patienterne fik

vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression. Virkning og sikkerhed blev målt

fra tidspunktet for randomisering efter gennemført 1. linje-(induktions) behandling.

Patienterne fik i gennemsnit 5 serier vedligeholdelsesbehandling af pemetrexed og 3,5

serier af placebo. I alt gennemførte 213 (48,3 %) patienter ≥ 6 serier, og i alt gennemførte

103 (23,4 %) ≥ 10 serier med pemetrexed.

Studiet mødte dets primære endepunkt og viste statistisk signifikant forbedring i PFS i

pemetrexed armen i forhold til placebo armen (n = 581, en uafhængig overvåget

population, median på henholdsvis 4 måneder og 2 måneder) hazard ratio = 0,60 (95 % CI

= 0,49-0,73; p < 0,00001). Den uafhængige undersøgelse af patientscanninger bekræftede

PFS fundene som fastslået af investigator. Den mediane overlevelse (OS, overall survival)

for den totale population (n = 663) var 13,4 måneder for pemetrexed-armen og 10,6

måneder for placebo armen, hazard ratio = 0,79 (95 % CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).

54823_spc.docx

Side 21 af 26

I lighed med andre pemetrexed studier blev der i JMEN set en forskel i virkning i

overensstemmelse med NSCLC´s histologi. For patienter med NSCLC bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 430, uafhængig overvåget population) var

median PFS 4,4 måneder for pemetrexed armen og 1,8 måneder for placebo armen, hazard

ratio = 0,47 (95 % CI = 0,37-0,60; p=0,00001). Den mediane OS for patienter med NSCLC

bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 481) var 15,5 måneder

for pemetrexed armen og 10,3 måneder for placebo armen hazard ratio = 0,70 (95 % CI =

0,56 – 0,88, p = 0,002). Ved at inkludere induktionsfasen blev median OS for patienter

med NSCLC bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller 18,6 måneder

for pemetrexed armen og 13,6 måneder for placebo armen, hazard ratio=0,71 (95 % CI =

0,56 – 0,88, p=0,002).

PFS og OS resultaterne hos patienter med pladecellehistologi tydede ikke på nogen fordel

for pemetrexed i forhold til placebo.

Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed

inden for de histologiske undergrupper.

JMEN: Kaplan Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse

pemetrexed versus placebo hos patienter med NSCLC bortset fra cancer hovedsagelig

bestående af pladeepitelceller:

PARAMOUNT

Et multi-center, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie

(PARAMOUNT), sammenlignede virkningen og sikkerheden af fortsat

vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus bedste understøttende pleje (BSC, Best

Supportive Care) (n=359) med placebo plus BSC (n=180) hos patienter med lokalt

fremskreden (stadium IIIB) eller metastaserende (stadium IV) ikke-småcellet lungecancer

(NSCLC) bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, som ikke

progredierede efter 4 serier med 1. linje-dubletbehandling bestående af pemetrexed i

kombination med cisplatin. Ud af de 939 patienter, som blev behandlet med pemetrexed og

cisplatin i induktionfasen, blev 539 patienter randomiseret til vedligeholdelsesbehandling

med pemetrexed eller placebo. 44,9 % af de randomiserede patienter havde

komplet/partielt respons, og 51,9 % af de randomiserede patienter havde respons i form af

stabil sygdom på pemetrexed og cislatin induktionsbehandling. De patienter, som blev

randomiseret til vedligeholdelsesbehandling, skulle have en ECOG performancestatus på 0

eller 1. Median-tiden fra start af pemetrexed og cisplatin-induktionsbehandling til start af

vedligeholdelsesbehandling var 2,96 måneder i både pemetrexed- og placebo armen. De

54823_spc.docx

Side 22 af 26

randomiserede patienter fik vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression.

Virkning og sikkerhed blev målt fra randomiseringstidspunktet efter fuldførelse af 1. linje-

behandlingen (induktionsbehandlingen). Median var 4 serier af vedligeholdelsesbehandling

med pemetrexed og 4 serier med placebo. I alt fuldførte 169 patienter (47,1 %) ≥ 6 serier af

vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed, hvilket svarer til mindst 10 komplette

serier pemetrexed.

Studiets primære endepunkt blev mødt og viste en statistisk signifikant forbedring i PFS i

pemetrexed armen over placebo armen (n = 472, uafhængigt evalueret population; median

på henholdsvis 3,9 måneder og 2,6 måneder) (hazard ratio = 0,64; 95 % CI = 0,51-0,81; p

= 0,0002). Den uafhængige evaluering af patienternes skanninger bekræftede

investigatorernes vurdering af PFS. Investigatorernes mediane PFS-vurdering for de

randomiserede patienter, målt fra start af pemetrexed og cisplatin 1. linje

induktionsbehandling, var 6,9 måneder for pemetrexed armen og 5,6 måneder for placebo

armen (hazard ratio = 0,59; 95 % CI = 0,47-0,74).

Efter induktionsbehandling med pemetrexed plus cisplatin (4 serier) var behandling med

pemetrexed statistisk bedre i forhold til placebo med hensyn til total overlevelse (median

13,9 måneder versus 11,0 måneder, hazard ratio = 0,78 (95 % CI=0,64-0,96, p=0,0195). På

tidspunktet for den endelige analyse af den totale overlevelse var 28,7 % af patienterne i

pemetrexed -armen i live eller kunne ikke følges op versus 21,7 % i placebo armen. Den

relative behandlingseffekt af pemetrexed var internt konsistent imellem undergrupperne

(inklusive sygdomsstadie, induktionsrespons, ECOG performancestatus, rygestatus, køn,

histologi og alder) og svarende til det, som blev observeret i analyserne for den ikke-

justerede totale overlevelse og progressionsfrie overlevelse. Den 1-årige og 2- årige

overlevelsesrate for patienterne i behandling med pemetrexed var henholdsvis 58 % og 32

% sammenlignet med 45 % og 21 % for patienterne i placebo-behandling. Målt fra

starttidspunktet for pemetrexed plus cisplatin førstelinje-induktionsbehandling, var den

mediane overlevelse 16,9 måneder for pemetrexed armen og 14,0 måneder for placebo

armen (hazard ratio= 0,78, 95 % CI= 0,64-0,96). 64,3 % af pemetrexed-patienterne og 71,7

% af placebo-patienterne fik behandling efter studiet.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total

overlevelse (OS) for pemetrexed vedligeholdelsesbehandling versus placebo hos

patienter med NSCLC bortset fra cancer hovedsagelig bestående af pladeepitelceller

(målt fra randomiseringen)

54823_spc.docx

Side 23 af 26

Sikkerhedsprofilerne for vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed var sammenlignelig i

de to studier JMEN og PARAMOUNT.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber for pemetrexed efter enkeltstof administration er blevet

vurderet hos 426 cancerpatienter med forskellige typer massive tumorer i doser på 0,2-838

mg/m

infunderet over 10 minutter. Pemetrexed har et steady state-fordelingsvolumen på

9 l/m

. In vitro-forsøg tyder på, at omtrent 81 % bindes til plasmaproteiner. Bindingen blev

ikke bemærkelsesværdigt påvirket af varierende grader af nedsat nyrefunktion. Pemetrexed

gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Pemetrexed udskilles primært med

urinen, og 70-90 % af den indgivne dosis kan genfindes uforandret i urinen inden for de

første 24 timer efter indgift. In vitro-studier indikerer, at pemetrexed udskilles ved aktivt

sekretion via OAT3 (organisk aniontransporter). Pemetrexeds samlede systemiske

clearance er 91,8 ml/min, og halveringstiden i plasma er 3,5 timer hos patienter med

normal nyrefunktion (kreatinin-clearance på 90 ml/min). Der er en moderat variation i

clearance blandt patienterne på 19,3 %. Pemetrexeds samlede systemiske eksponering

(AUC) og maksimale plasmakoncentration er proportionalt stigende med dosis.

Pemetrexeds farmakokinetik er ensartet over flere behandlingscykler.

De farmakokinetiske egenskaber for pemetrexed påvirkes ikke af samtidig indgivelse af

cisplatin. Oral folsyre og intramuskulært tilskud af B

-vitamin påvirker ikke pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af pemetrexed til gravide mus resulterede i lavere føtal levedygtighed, lavere føtal

fødselsvægt, ufuldstændig knogledannelse af visse skeletstrukturer og ganespalte.

Indgift af pemetrexed til hanmus resulterede i reproduktionstoksicitet karakteriseret ved

nedsatte fertilitetsrater og testikelatrofi. Der blev set en påvirkning af testiklerne

(degenerering/nekrose af seminiferous epithelium) i et studie udført i beaglehunde, der fik

intravenøse bolus injektioner i 9 måneder. Dette tyder på, at pemetrexed kan nedsætte

fertiliteten hos hanner. Fertiliteten hos hunner blev ikke undersøgt.

Pemetrexed var hverken mutagent i in vitro-testen for kromosomafvigelse i ovarieceller

hos kinesiske hamstere eller i Ames-testen. Pemetrexed har vist sig at være clastogent hos

mus i in vivo-mikronukleustesten.

Der er ikke foretaget studier til klarlæggelse af pemetrexeds mulige karcinogene effekt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Saltsyre (til pH justering)

Natriumhydroxid (til pH justering)

54823_spc.docx

Side 24 af 26

6.2

Uforligeligheder

Pemetrexed er fysisk inkompatibelt med fortyndingsmidler, der indeholder calcium,

heriblandt Ringer’s laktat og Ringer’s væske.

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

3 år.

Rekonstituerede- og infusionsopløsninger

Når forberedt som angivet, indeholder rekonstituerede- og infusionsopløsninger med

pemetrexed ikke antimikrobielle konserveringsmidler. Kemisk og fysisk stabilitet efter

åbning er dokumenteret i 24 timer ved 25 °C og 2-8 °C. Ud fra et mikrobiologisk

synspunkt skal præparatet bruges med det samme. Anvendelse af andre opbevaringstider

og –betingelser er på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C, med

mindre rekonstitutionen er udført under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hætteglas af type I med bromobutyl gummiprop dækket af et aluminiumsforseglingslåg,

indeholdende 500 mg pemetrexed.

Pakningsstørrelser: 1 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Anvend aseptisk teknik ved rekonstituering og yderligere fortynding af pemetrexed til

intravenøs infusion.

Beregn den nødvendige dosis og det nødvendige antal hætteglas af Pemetrexed "Mylan

Pharma". Hvert hætteglas indeholder overskydende pemetrexed for at sikre, at der kan

indgives den mængde pemetrexed som anført på etiketten.

Hætteglas med 500 mg rekonstitueres med 20 ml natriumchloridinjektionsvæske 9

mg/ml (0,9 %), uden konserveringsmiddel, til en opløsning indeholdende 25 mg/ml

pemetrexed. Vend forsigtigt hvert hætteglas op og ned, indtil pulveret er helt opløst.

Opløsningen bliver derefter klar og kan variere i farve fra farveløs til gul eller grøngul,

uden at det har negativ indflydelse på produktets kvalitet. Den rekonstituerede

opløsning har en pH-værdi på 6,6-7,8. Yderligere fortynding er nødvendig.

Den passende mængde rekonstitueret pemetrexed-opløsning skal fortyndes yderligere til

100 ml med 0,9 % natriumchloridinjektionsvæske, uden konserveringsmiddel, og

indgives som intravenøs infusion over 10 minutter.

Pemetrexed infusionsopløsninger, der er forberedt som angivet ovenfor, er kompatible

med indgivelsessæt og drop poser belagt med polyvinylchlorid og polyolefin.

54823_spc.docx

Side 25 af 26

Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning før indgift.

Hvis der observeres partikler, må opløsningen ikke indgives.

Pemetrexed-infusionsvæske er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel

samt affald herfra skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Forsigtighedsregler i forbindelse med forberedelse og administration

Som med et hvilket som helst andet potentielt toksisk lægemiddel til behandling af kræft

skal der udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af infusionsopløsninger af

pemetrexed. Det anbefales at bruge handsker. Hvis pemetrexedopløsning kommer i kontakt

med huden, skal det berørte område straks vaskes grundigt med vand og sæbe. Hvis

pemetrexedopløsning kommer i kontakt med slimhinderne, skal de skylles grundigt med

vand. Pemetrexed er ikke blæretrækkende. Der findes ikke en specifik modgift mod

ekstravasation af pemetrexed. Der er kun rapporteret enkelte tilfælde af ekstravasation af

pemetrexed, som investigatoren ikke betragtede som alvorlige. Som med andre ikke-

blæretrækkende stoffer skal eventuel ekstravasation håndteres i henhold til lokal

standardpraksis.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54823

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. februar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. april 2018

54823_spc.docx

Side 26 af 26

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

22-10-2018

Pemetrexed Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Hospira (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6971 of Mon, 22 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3970/T/14

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Pemetrexed Pfizer (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Pfizer (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Pfizer (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6464 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4488/T/04

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Pregabalin Mylan Pharma (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan Pharma (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan Pharma (Active substance: pregabalin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 6097 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3962/T/08

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4485 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4472 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3895/T/7

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3761 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Armisarte (Actavis Group PTC ehf.)

Armisarte (Actavis Group PTC ehf.)

Armisarte (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3348 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Pemetrexed Krka (KRKA, d.d., Novo mesto)

Pemetrexed Krka (KRKA, d.d., Novo mesto)

Pemetrexed Krka (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3278 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3958

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Oncology Plc.)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Oncology Plc.)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3060 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Pemetrexed Hospira (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3059 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

Pending EC decision:  Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency