Pemetrexed "Medlite"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Pemetrexed "Medlite" 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 500 mg
  • Lægemiddelform:
  • pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Pemetrexed "Medlite" 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55366
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

16. januar 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Pemetrexed "Medlite", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29608

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pemetrexed "Medlite"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 500 mg pemetrexed (som pemetrexeddinatrium).

Efter rekonstitution (se pkt 6.6) indeholder hvert hætteglas 25 mg/ml pemetrexed.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder cirka 2,4 mmol (eller 54 mg) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til enten lysegult eller grøngult, frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Malignt pleuramesoteliom

Pemetrexed "Medlite" er indiceret til behandling af kemoterapinaive patienter med

inoperabelt malignt pleuramesoteliom i kombination med cisplatin.

Ikke-småcellet lungecancer

Pemetrexed "Medlite" er indiceret til behandling sammen med cisplatin som 1. linje-

behandling til patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet

lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

Pemetrexed "Medlite" er indiceret som monoterapi til vedligeholdelsesbehandling af lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt

bestående af

55366_spc.docx

Side 1 af 25

pladeepitelceller, hos patienter, hvis sygdom ikke har vist progression umiddelbart efter

platinbaseret

kemoterapi (se pkt. 5.1).

Pemetrexed "Medlite" er indiceret som 2. linjes monoterapi til behandling af patienter med

lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af

pladecelleepitel (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pemetrexed "Medlite" må kun administreres under tilsyn af en læge, som er kvalificeret i

brugen af kemoterapi mod cancer.

Pemetrexed "Medlite" i kombination med cisplatin

Den anbefalede dosis af Pemetrexed "Medlite" er 500 mg/m

legemesoverflade indgivet

som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i hver 21-dages-serie. Den

anbefalede dosis cisplatin er 75 mg/m

legemsoverflade infunderet over 2 timer cirka

30 minutter efter afsluttet infusion af pemetrexed på den første dag i hver 21-dages-serie.

Patienten skal have modtaget passende antiemetisk behandling og relevant hydrering inden

og/eller efter indgift af cisplatin (se også produktresuméet for cisplatin for at få specifikke

oplysninger om dosering).

Pemetrexed "Medlite" som enkeltstof

Til patienter, der behandles for ikke-småcellet lungecancer efter tidligere behandling med

kemoterapi, er den anbefalede dosis af Pemetrexed "Medlite" 500 mg/m

legemsoverflade

indgivet som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i hver 21-dages-serie.

Præmedicineringsregime

For at reducere incidensen og sværhedsgraden af hudreaktioner bør der indgives et

kortikosteroidpræparat dagen før, på dagen for og dagen efter indgift af pemetrexed. Dette

kortikosteroidpræparat skal svare til 4 mg dexamethason indgivet oralt 2 gange daglig (se

pkt. 4.4).

For at mindske risikoen for toksicitet skal patienter, der er i behandling med pemetrexed,

også have vitamintilskud (se pkt. 4.4). Patienter skal daglig tage et oralt folsyretilskud eller

en multivitamin indeholdende folsyre (350-1.000 mikrogram). Patienter skal indtage

mindst 5 doser folsyre i løbet af de sidste 7 dage inden indgift af den første dosis

pemetrexed, og doseringen skal fortsætte under hele behandlingsforløbet og i 21 dage efter

indgift af den sidste dosis pemetrexed. Patienter skal også have en intramuskulær injektion

af B

-vitamin (1.000 mikrogram) i ugen op til indgift af den første dosis pemetrexed og

herefter én gang hver 3. cyklus. De efterfølgende injektioner af B

-vitamin kan indgives

samme dag som pemetrexed.

55366_spc.docx

Side 2 af 25

Monitorering

Før hver dosis skal patienter i behandling med pemetrexed monitoreres med en komplet

blodtælling, herunder differentialtælling af hvide blodlegemer (WCC) og bestemmelse af

trombocyttal. Inden hver administration af kemoterapi skal der indsamles

laboratorieanalyser af blodet til evaluering af nyre- og leverfunktion. Før påbegyndelse af

en kemoterapiserie skal patienter opfylde følgende parametre: Det absolutte neutrofiltal

(ANC) skal være ≥ 1.500 celler/mm

, og trombocyttallet skal være ≥ 100.000 celler/mm

Kreatininclearance skal være ≥ 45 ml/min.

Total-bilirubin skal være ≤ 1,5 gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase

(AP), aspartataminotransferase (ASAT eller SGOT) og alaninaminotransferase (ALAT

eller SGPT) skal være ≤ 3 gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase, ASAT

og ALAT ≤ 5 gange den normale øvre grænseværdi er acceptabelt, hvis patientens lever er

beskadiget af tumor.

Dosisjusteringer

Dosisjusteringer i begyndelsen af en efterfølgende serie skal baseres på hæmatologisk

nadir eller den maksimale ikke-hæmatologiske toksicitet fra den foregående

behandlingsserie. Behandlingen kan eventuelt udsættes, så der er tilstrækkelig tid til

rekonvalescens. Efter rekonvalescens skal patienter efterbehandles ud fra retningslinjerne i

tabel 1, 2 og 3, der gælder for brug af Pemetrexed "Medlite" som enkeltstof eller i

kombination med cisplatin.

Tabel 1 – Dosisjustering for Pemetrexed "Medlite" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – hæmatologisk toksicitet

ANC-nadir < 500/mm

og nadir for

trombocytter ≥ 50.000 /mm

75 % af tidligere dosis (både

Pemetrexed "Medlite" og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000/mm

uanset

ANC-nadir

75 % af tidligere dosis (både

Pemetrexed "Medlite" og cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000/mm

blødning

uanset ANC-nadir

50 % af tidligere dosis (både

Pemetrexed "Medlite" og cisplatin)

Disse kriterier opfylder National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI

1998) definition på ≥ CTC grad 2 blødning.

Hvis patienter udvikler ikke-hæmatologisk toksicitet ≥ grad 3 (undtagen neurotoksicitet),

skal behandlingen med Pemetrexed "Medlite" seponeres, indtil patientens værdier er nået

ned på eller under niveauet fra før behandlingen. Behandlingen bør genoptages i henhold

til retningslinjerne i tabel 2.

Tabel 2 – Dosisjustering for Pemetrexed "Medlite" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – ikke-hæmatologisk toksicitet

a, b

Dosis af Pemetrexed

"Medlite" (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin

(mg/m

2

)

Al toksicitet af grad 3 eller 4

undtagen mucositis

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Alle tilfælde af diarré, der

kræver indlæggelse (uanset

grad) eller diarré af grad 3

eller 4.

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Mucositis af grad 3 eller 4

50 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

55366_spc.docx

Side 3 af 25

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998)

Undtaget neurotoksicitet

I tilfælde af neurotoksicitet er den anbefalede dosisjustering for Pemetrexed "Medlite" og

cisplatin angivet i tabel 3. Patienten bør afbryde behandlingen, hvis der observeres

neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Tabel 3 – Dosisjustering for Pemetrexed "Medlite" (som enkeltstof eller i

kombination) og cisplatin – neurotoksicitet

CTC

a

-grad

Dosis af Pemetrexed

"Medlite" (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin

(mg/m

2

)

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

50 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v 2.0; NCI 1998)

Behandlingen med Pemetrexed "Medlite" skal afbrydes, hvis patienten efter

2 dosisreduktioner oplever hæmatologisk eller ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 eller

4 eller omgående, hvis der observeres neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Ældre

I kliniske studier er der ikke fundet tegn på, at patienter på 65 år eller ældre har forøget

risiko for bivirkninger sammenlignet med patienter under 65 år. Der kræves ingen særlige

dosisreduktioner ud over de, der anbefales til alle patienter.

Pædiatrisk population:

Det er ikke relevant at bruge Pemetrexed "Medlite" til malignt pleuramesoteliom og ikke-

småcellet lungecancer i den pædiatriske population.

Patienter med nedsat nyrefunktion

(Standardformel, der er udviklet af Cockcroft og Gault, eller glomerulær

filtrationshastighed baseret på Tc99m-DPTA-serum-clearancemetoden): Pemetrexed

udskilles primært uforandret via nyrerne. I kliniske studier krævede patienter med en

kreatininclearance på ≥ 45 ml/min ingen særlige dosisjusteringer ud over de, der anbefales

til alle patienter. Der foreligger ikke tilstrækkelige data om anvendelse af pemetrexed til

patienter med en kreatininclearance under 45 ml/min, og pemetrexed anbefales derfor ikke

til disse patienter (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke fundet nogen sammenhæng mellem ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) eller total-

bilirubin og pemetrexeds farmakokinetik. Der er dog ikke foretaget specifikke studier med

patienter med nedsat leverfunktion såsom bilirubin > 1,5 gange den normale øvre

grænseværdi og/eller aminotransferase > 3,0 gange den normale øvre grænseværdi (uden

forekomst af levermetastaser) eller > 5,0 gange den normale øvre grænseværdi (med

forekomst af levermetastaser).

Administration

For information om sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering eller

administration af Pemetrexed "Medlite", se pkt. 6.6.

55366_spc.docx

Side 4 af 25

Pemetrexed "Medlite" skal administreres som intravenøs infusion over 10 minutter på den

første dag i hver 21-dages-serie.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af Pemetrexed "Medlite" før

administration, se pkt. 6.6. Efter rekonstitution fås en klar, farveløs eller gul, gulgrøn eller

brungul opløsning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af vaccination mod gul feber (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pemetrexed kan hæmme knoglemarvsfunktionen, hvilket kan ytre sig som neutropeni,

trombocytopeni og anæmi (eller pancytopeni) (se pkt. 4.8). Myelosuppression er normalt

den dosisbegrænsende toksicitet. Under behandlingen skal patienten monitoreres for

myelosuppression, og pemetrexed må ikke gives til patienter, før det absolutte neutrofiltal

(ANC) igen er ≥ 1.500 celler/mm

, og trombocyttallet igen er ≥ 100.000 celler/mm

Dosisreduktioner for efterfølgende serier baseres på ANC-nadir, trombocyttal og maksimal

ikke-hæmatologisk toksicitet, som er observeret under den foregående serie (se pkt. 4.2).

Der blev observeret en mindre toksicitet og en reduktion i antallet af hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksiciteter af grad 3/4 såsom neutropeni, febril neutropeni og

infektion med neutropeni af grad 3/4, når patienterne var i forbehandling med folsyre og

-vitamin. Alle patienter, der skal behandles med pemetrexed, skal derfor bedes om at

tage et profylaktisk tilskud af folsyre og B

-vitamin for at reducere den

behandlingsrelaterede toksicitet (se pkt. 4.2).

Der er rapporteret om hudreaktioner hos patienter, som ikke modtog forbehandling med et

kortikosteroid-præparat. Forbehandling med dexamethason (eller tilsvarende) kan reducere

incidensen og sværhedsgraden af hudreaktioner (se pkt. 4.2).

Der er ikke foretaget studier med tilstrækkeligt mange patienter med en kreatininclearance

på under 45 ml/min. Pemetrexed anbefales derfor ikke til patienter med en

kreatininclearance på < 45 ml/min (se pkt. 4.2).

Patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance på 45 til 79 ml/min) skal

undgå at tage non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater), såsom

ibuprofen og acetylsalicylsyre (>1,3 g dagligt) i mindst 2 dage før, på dagen for og i

mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens, som er egnet til behandling med

pemetrexed, skal behandling med NSAID-præparater med en lang halveringstid afbrydes

mindst 5 dage før, på dagen for og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Der er rapporteret om alvorlige nyrepåvirkninger, inklusive akut nyresvigt, med

pemetrexed både som eneste lægemiddel, og når det blev brugt i kombinationsbehandling

med andre cytostatika. Mange af de patienter, der oplevede disse bivirkninger, havde

55366_spc.docx

Side 5 af 25

underliggende risikofaktorer for udvikling af nyrepåvirkninger inklusive dehydrering,

forud eksisterende hypertension eller diabetes.

Effekten af ekstracellulær væske, såsom pleuraeffusion eller ascites, på pemetrexed er ikke

fuldt defineret. Et pemetrexed fase 2-studie med 31 patienter med solide tumorer og stabil

ekstracellulærvæske viste ingen forskel i pemetrexeds dosis-normaliserede

plasmakoncentrationer eller clearance sammenlignet med patienter uden ekstracellulære

væskeansamlinger. Derfor bør drænage af ekstracellulære væskeansamlinger inden

behandling med pemetrexed overvejes, men er muligvis ikke nødvendig.

Grundet den gastrointestinale toksicitet af pemetrexed i kombinationsbehandling med

cisplatin er der observeret svær dehydrering. Patienter skal derfor have modtaget passende

antiemetisk behandling og relevant hydrering inden og/eller efter behandlingen.

Under kliniske studier med pemetrexed er der ikke almindeligt rapporteret om svære

kardiovaskulære hændelser herunder myokardieinfarkt og cerebrovaskulære hændelser

sædvanligvis når pemetrexed gives i kombination med et andet cytotoksisk

lægemiddelstof. Størstedelen af de patienter, hvor disse hændelser er observeret, havde

allerede kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.8).

Svækkelse af immunsystemet er almindelig hos cancerpatienter. Som et resultat heraf

frarådes samtidig indgift af levende svækkede vacciner (se pkt. 4.3 og 4.5).

Pemetrexed kan have skadelige genetiske virkninger. Det frarådes, at kønsmodne mænd

gør en kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det

anbefales, at anvende prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem. På grund af

risikoen for, at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel infertilitet, rådes

mandlige patienter til at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden behandlingen

påbegyndes.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive svangerskabsforebyggende midler

under behandlingen med pemetrexed (se pkt. 4.6).

Der er rapporteret om tilfælde af strålingspneumonitis hos patienter, som fik

strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed. Man skal være

særlig opmærksom ved disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved brug af andre

radiosensibiliserende stoffer.

Der er rapporteret tilfælde af radiation recall hos patienter, som uger eller år forinden har

modtaget strålebehandling.

Dette lægemiddel indeholder cirka 54 mg natrium pr. hætteglas. Der bør udvises

forsigtighed ved administration hos patienter på natriumkontrolleret diæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pemetrexed udskilles primært uforandret gennem nyrerne ved tubulær sekretion og i

mindre grad ved glomerulær filtration. Samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler

(f.eks. aminoglycosid, loopdiuretika, platinforbindelser, ciclosporin) kan resultere i

forsinket clearance af pemetrexed. Denne kombination skal anvendes med forsigtighed.

Patientens kreatininclearance skal om nødvendigt monitoreres nøje.

55366_spc.docx

Side 6 af 25

Samtidig indgivelse af præparater, som også udskilles tubulært (f.eks. probenecid,

penicillin), kan resultere i en forsinket clearance af pemetrexed. Der skal udvises

forsigtighed, når disse stoffer bruges i kombination med pemetrexed. Patientens

kreatininclearance skal om nødvendigt monitoreres nøje.

Hos patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml/min) kan høje doser af

non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater såsom ibuprofen >

1.600 mg/dag) og acetylsalicylsyre i høje doser (> 1,3 g dagligt) nedsætte udskillelsen af

pemetrexed, og dermed øge forekomsten af bivirkninger relateret til pemetrexed. Der skal

derfor udvises forsigtighed ved indgift af højere doser af NSAID-præparater eller

acetylsalicylsyre samtidig med pemetrexed hos patienter med normal nyrefunktion

(kreatininclearance > 80 ml/min).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance 45 til 79 ml/min) bør

samtidig administration af pemetrexed og NSAID-præparater (f.eks. ibuprofen) eller

acetylsalicylsyre i højere doser undgås 2 dage før, på behandlingsdagen og i mindst 2 dage

efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4).

Da der ikke foreligger data om potentielle interaktioner mellem pemetrexed og NSAID-

præparater med længere halveringstid, såsom piroxicam eller rofecoxib, skal behandling

med disse afbrydes hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens mindst 5 dage før, på

behandlingsdagen og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4). Hvis

samtidig administration af NSAID-præparater er nødvendig, skal patienterne følges nøje

for toksicitet, især myelosuppression og gastrointestinal toksicitet.

Pemetrexed gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Resultaterne af in vitro-

studier med humane levermikrosomer tyder på, at pemetrexed ikke burde forårsage en

klinisk signifikant inhibition af den metaboliske clearance af lægemidler, der metaboliseres

af CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.

Interaktioner, der er fælles for alle cytotoksiske stoffer

På grund af den forøgede risiko for trombotiske komplikationer hos cancerpatienter

anvendes antikoagulationsbehandling ofte. Den høje intra-individuelle variation i

koagulationsstatus under sygdomsforløb og risikoen for interaktion mellem orale

antikoagulantia og kemoterapi mod cancer kræver hyppigere monitorering af INR

(International Normalised Ratio), hvis der træffes beslutning om at behandle patienten med

orale antikoagulantia.

Følgende samtidig brug er kontraindiceret: Gul feber vaccine: risiko for generel vaccine

sygdom med dødelig udgang (se pkt. 4.3).

Følgende samtidig brug frarådes: Levende svækkede vacciner (med undtagelse af gul

feber, for hvilken samtidig brug er kontraindiceret): risiko for systemisk sygdom med

mulig dødelig udgang. Risikoen øges hos patienter, som i forvejen har et svækket

immunforsvar på grund af deres underliggende sygdom. Brug en inaktiveret vaccine, hvis

muligt (poliomyelitis) (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv kontraception under behandling med

pemetrexed.

55366_spc.docx

Side 7 af 25

Fertilitet

På grund af risikoen for, at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel

infertilitet, rådes mandlige patienter til at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden

behandlingen påbegyndes.

Pemetrexed kan have genetisk skadelige virkninger. Det frarådes, at kønsmodne mænd gør

en kvinde gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det

anbefales, at anvende prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af pemetrexed til gravide kvinder, men ligesom andre

anti-metabolitter formodes pemetrexed at kunne forårsage alvorlige misdannelser, hvis det

indgives under graviditeten. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Pemetrexed må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt og

kun efter nøje vurdering af moderens behov og risikoen for fostret (se pkt. 4.4).

Amning

Det vides ikke, om pemetrexed udskilles i human mælk, og en påvirkning af det ammende

barn kan ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med pemetrexed (se

pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af påvirkningen af evnen til at køre bil eller betjene

maskiner. Det er dog blevet rapporteret, at pemetrexed kan forårsage træthed. Patienten

skal derfor advares mod at køre bil eller betjene maskiner, hvis han/hun oplever træthed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger relateret til pemetrexed ved både monoterapi eller

kombinationsbehandling, er knoglemarvssuppression med anæmi, neutropeni, leukopeni,

trombocytopeni samt gastrointestinal toksicitet med anoreksi, kvalme, opkastning, diarré,

forstoppelse, pharyngitis, mucositis og stomatitis. Andre bivirkninger omfatter renal

toksicitet, forhøjede aminotransferaser, alopeci, træthed, dehydrering, udslæt,

infektion/sepsis og neuropati. Sjældne bivirkninger omfatter Stevens-Johnson's syndrom

og toksisk epidermal nekrolyse.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 168 patienter med mesoteliom, som var randomiseret til

behandling med cisplatin og pemetrexed, og 163 patienter med mesoteliom, som var

randomiseret til enkeltstofbehandling med cisplatin. I begge behandlingsarme fik disse

patienter, som ikke tidligere havde været i kemoterapi, fuldt tilskud af folsyre og B

vitamin.

Bivirkninger

Hyppighed: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

55366_spc.docx

Side 8 af 25

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme hyppighed er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De alvorligste er anført først.

System-

organklasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

(n = 168)

(n = 163)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksi-

citet i

alle

grader

(%)

Toksi-

citet i

grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat neutrofiltal/

granulocyttal

56,0

23,2

13,5

Nedsat leukocyttal

53,0

14,9

16,6

Nedsat hæmoglobin

26,2

10,4

Nedsat trombocyttal

23,2

Metabolisme

og ernæring

Almindelig

Dehydrering

Nervesysteme

Meget

almindelig

Sensorisk neuropati

10,1

Almindelig

Smagsforstyrrelser

0,0***

0,0***

Øjne

Almindelig

Konjunctivitis

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Diarré

16,7

Opkastning

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/

pharyngitis

23,2

Kvalme

82,1

11,9

76,7

Anoreksi

20,2

14,1

Forstoppelse

11,9

Almindelig

Dyspepsi

Hud og

subkutane

væv

Meget

almindelig

Udslæt

16,1

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet kreatininniveau

10,7

Nedsat

kreatininclearance**

16,1

17,8

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Meget

almindelig

Træthed

47,6

10,1

42,3

Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet, undtagen udtrykket ”nedsat

kreatininclearance”,

som stammer fra udtrykket ”andre renale/genitourinære faktorer”.

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør smagsforstyrrelser og alopeci kun

rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed og cisplatin.

55366_spc.docx

Side 9 af 25

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og < 5 % af de

patienter, der var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: nyresvigt, infektion,

pyreksi, febril neutropeni, forhøjet ASAT, ALAT og GGT, nældefeber og brystsmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede arytmi og motorisk neuropati.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

rapporteret hos > 5 % af 265 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med

pemetrexed og tilskud af folsyre og B-vitamin, og 276 patienter, som var randomiseret til

enkeltstofbehandling med docetaxel. Alle patienterne var blevet diagnosticeret med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikkesmåcellet lungecancer og havde tidligere modtaget

kemoterapi.

System-

organklasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed

n = 265

Docetaxel

n = 276

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

neutrofiltal/

granulocyttal

10,9

45,3

40,2

Nedsat

leukocyttal

12,1

34,1

27,2

Nedsat

hæmoglobin

19,2

22,1

Almindelig

Nedsat

trombocyttal

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Diarré

12,8

24,3

Opkastning

16,2

12,0

Stomatitis/

pharyngitis

14,7

17,4

Kvalme

30,9

16,7

Anorexi

21,9

23,9

Almindelig

Forstoppelse

Lever og

galdeveje

Almindelig

Forhøjet

ALAT

(SGPT)

Forhøjet

ASAT

(SGOT)

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt/

hudafskalnin

14,0

Almindelig

Pruritus

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Meget

almindelig

Træthed

34,0

35,9

Almindelig

Feber

Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet.

55366_spc.docx

Side 10 af 25

** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør alopeci kun rapporteres som grad 1

eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle

hændelser, hvor indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med

pemetrexed.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og < 5 % af de

patienter, der var randomiseret til pemetrexed, omfattede: infektion uden neutropeni, febril

neutropeni, allergisk reaktion/overfølsomhed, forhøjet kreatinin, motorisk neuropati,

sensorisk neuropati, erythema multiforme og mavesmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der

var randomiseret til pemetrexed, omfattede supraventrikulær arytmi.

De klinisk relevante laboratorierelaterede toksiciteter af grad 3 og 4 var ensartede mellem

de integrerede fase 2-resultater fra 3 studier med pemetrexed som enkeltstofbehandling (n

= 164) og det fase 3-enkeltstofstudie med pemetrexed, som er beskrevet ovenfor, med

undtagelse af neutropeni (12,8 % versus 5,3 %) og forhøjet alaninaminotransferase (15,2 %

versus 1,9 %). Disse forskelle skyldtes sandsynligvis forskelle i patientpopulationen,

eftersom fase 2-studierne både omfattede patienter, som ikke tidligere havde modtaget

kemoterapi, og intensivt forbehandlede brystcancerpatienter med forudeksisterende

levermetastaser og/eller unormale leverfunktionsanalyser ved baseline.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studie-lægemidlet, og som blev rapporteret hos > 5 % af

de 839 patienter med NSCLC, der blev randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, samt

830 patienter med NSCLC, som blev randomiseret til at få cisplatin og gemcitabin. Alle

patienter fik studiebehandling som initial behandling for lokalt fremskreden eller

metastatisk NSCLC, og patienterne i begge behandlingsgrupper fik fuldstændigt dækkende

tilskud af folsyre og vitamin B

System-

organklasse

Hyppighed

Bivirkning**

Pemetrexed/

cisplatin

(n = 839)

Gemcitabin/

cisplatin

(n = 830)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet

i alle

grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

hæmoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Nedsat

neutrofiltal/

granulocyttal

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Nedsat

leukocyttal

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Nedsat

trombocyttal

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk

neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Smags-

forstyrrelser

0,0***

0,0***

Mave-tarm-

Meget

Kvalme

56,1

7,2*

53,4

3,9*

55366_spc.docx

Side 11 af 25

kanalen

almindelig

Opkastning

39,7

35,5

Anorexi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Forstoppelse

21,0

19,5

Stomatitis/

pharyngitis

13,5

12,4

Diarré uden

kolostomi

12,4

12,8

Almindelig

Dyspepsi/

halsbrand

Hud dog

subkutane væv

Meget

almindelig

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Almindelig

Udslæt/

hudafskalnin

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet

kreatinin

10,1*

6,9*

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Meget

almindelig

Træthed

42,7

44,9

P-værdier <0,05 sammenligning af pemetrexed/cisplatin med gemcitabin/cisplatin, ved brug af Fisher

Exact test.

Se National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for hver toksicitetsgrad.

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), smagsforstyrrelser og alopeci bør kun

rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser,

hvor indberetterne vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed og

cisplatin.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de patienter, der var

randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet ASAT, forhøjet ALAT,

infektion, febril neutropeni, nyresvigt, pyreksi, dehydrering, konjunktivitis og nedsat

kreatininclearance.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, som blev

randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet GGT, brystsmerter,

arytmier og motorisk neuropati.

Den klinisk relevante toksicitet med hensyn til køn var den samme for den totale

population af de patienter, som fik pemetrexed plus cisplatin.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af de bivirkninger, der blev

vurderet som muligt relateret til studiemedicinen. Bivirkningerne blev rapporteret hos >

5 % af de 800 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med pemetrexed og

de 402 patienter, som var randomiseret til placebo i studiet med pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (JMEN; N=663) og studiet med pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (PARAMOUNT: N=539). Alle patienter var diagnosticeret

med NSCLC stadie IIIB eller IV og havde forud fået platinbaseret kemoterapi. Patienterne

i begge behandlingsgrupper fik fuldstændigt dækkende tilskud af folsyre og vitamin B

55366_spc.docx

Side 12 af 25

System-

organklasse

Hyppighed*

Bivirkning**

Pemetrexed***

(n = 800)

Placebo***

(n = 402)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

hæmoglobin

18,06

Almindelig

Nedsat

leukocyttal

Nedsat

neutrofiltal

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk

neuropati

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

17,3

Anorexi

12,8

Almindelig

Opkastning

Mucositis/

stomatitis

Lever og

galdeveje

Almindelig

Forhøjet ALAT

(SGPT)

Forhøjet ASAT

(SGOT)

Hud dog

subkutane væv

Almindelig

Udslæt/

hudafskalning

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Meget

almindelig

Træthed

24,1

10,9

Almindelig

Smerter

Ødemer

Nyrer og

urinveje

Almindelig

Nyre-

sygdomme****

Forkortelser: ALAT (SPGT) = alanin-aminotransferase; ASAT (SGOT) = aspartat-aminotransferase; CTCAE

= Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute.

Definition af hyppighed: Meget almindelig - ≥ 10 %; Almindelig - > 5 % og < 10 %. Til denne tabel

blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser, hvor indberetteren

vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed.

Se NCI CTCAE Criteria (Version 3.0; NCI 2003) for hver toksicitetsgrad . De viste

indberetningsfrekvenser er i henhold til CTCAE version 3.0.

Den integrerede bivirkningstabel kombinerer resultaterne fra studierne JMEN (pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (N=663)) og PARAMOUNT pemetrexed vedligeholdelsesbehandling

(N=539).

****

Den kombinerede term omfatter forøget kreatinin i serum/blod, nedsat glomerulær

filtrationshastighed, nyresvigt og andre renale/genitourinale faktorer.

De klinisk relevante CTC-toksicitet af enhver grad, der blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤

5 % af de patienter, som var randomiseret til pemetrexed omfatter: febril neutropeni,

infektion, nedsat antal blodplader, diarré, forstoppelse, alopeci, pruritus/kløe, feber (uden

neutropeni), sygdom i øjets overflade (inklusive konjunktivitis), øget tåreflåd, svimmelhed

og motorisk neuropati.

Klinisk relevant CTC-toksicitet, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, som blev

randomiseret til pemetrexed omfatter: allergisk reaktion/overfølsomhed, erythema

multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.

55366_spc.docx

Side 13 af 25

Sikkerheden blev vurderet for de patienter, som blev randomiseret til pemetrexed (N=800).

Incidensen af bivirkninger blev evalueret for de patienter, som fik ≤ 6 serier af pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (N=519), og sammenlignet med de patienter, som fik >

6 serier pemetrexed (N=281). Der blev observeret en øget frekvens af bivirkninger (alle

grader) ved længere eksponering. Der blev observeret en signifikant øget forekomst af

grad 3/4 neutropeni, som muligvis var relateret til studiemedicinen, ved længere

eksponering for pemetrexed (≤ 6 serier: 3,3 %, > 6 serier: 6,4 %: p=0,046). Der blev ikke

set statistisk signifikante forskelle i andre individuelle grad 3/4/5 bivirkninger ved længere

eksponering.

Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære bivirkninger, herunder myokardieinfarkt,

angina pectoris, cerebrovaskulære hændelser og forbigående iskæmisk anfald er ikke

almindeligt rapporteret under kliniske studier med pemetrexed, sædvanligvis når

pemetrexed gives i kombination med et andet cytotoksisk lægemiddelstof. Størstedelen af

de patienter, hvor disse hændelser er observeret, havde allerede kardiovaskulære

risikofaktorer.

Potentielt alvorlige tilfælde af hepatitis er sjældent rapporteret under kliniske studier med

pemetrexed.

Pancytopeni er ikke almindeligt rapporteret under kliniske studier med pemetrexed.

Tilfælde af colitis (inklusive intestinal og rektal blødning, sommetider dødelig, intestinal

perforation, intestinal nekrose og typhlitis) er ikke almindeligt rapporteret hos patienter

behandlet med pemetrexed i kliniske studier.

Tilfælde af pnemonia interstitialis med respiratorisk insufficiens, sommetider dødeligt, er

ikke almindeligt rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed i kliniske studier.

Hos patienter behandlet med pemetrexed er tilfælde af ødem ikke almindeligt rapporteret.

Øsophagitis/strålings-øsophagitis er ikke almindeligt rapporteret under kliniske studier

med pemetrexed.

Sepsis, sommetider dødelig, er almindeligt raporteret under kliniske studier med

pemetrexed.

I forbindelse med overvågning efter markedsføring er der rapporteret følgende bivirkninger

hos patienter behandlet med pemetrexed:

Ikke almindelige tilfælde af akut nyresvigt er rapporteret ved brug af pemetrexed alene

eller i kombinationsbehandling med andre cytostatika (se pkt. 4.4).

Ikke almindelige tilfælde af strålingspneumonitis er rapporteret hos patienter i

strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret sjældne tilfælde af radiation recall hos patienter, som tidligere har fået

strålebehandling (se pkt. 4.4).

55366_spc.docx

Side 14 af 25

Der er rapporteret ikke almindelige tilfælde af perifer iskæmi, som af og til medfører

ekstremitetsnekroser.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af bulløse tilstande, herunder Stevens-Johnson's

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, som i nogle tilfælde var dødelige.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af immunmedieret hæmolytisk anæmi hos patienter

behandlet med pemetrexed.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af anafylaktisk shock.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Rapporterede symptomer ved overdosering omfatter neutropeni, anæmi, trombocytopeni,

mucositis, sensorisk polyneuropati og udslæt. Forventede komplikationer ved overdosering

omfatter knoglemarvshæmning, som manifesterer sig ved neutropeni, trombocytopeni og

anæmi.

Derudover kan der optræde infektion med eller uden feber, diarré og/eller mucositis. Hvis

der er mistanke om overdosering, skal patienten monitoreres med blodtællinger og

eventuelt i understøttende behandling. Til afhjælpning af en overdosering af pemetrexed

bør det overvejes at anvende kalciumfolinat/folsyre.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 BA 04. Folsyreanaloger.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Pemetrexed "Medlite" (pemetrexed) er et bredspektret anti-cancer-antifolat, som virker ved

at forstyrre de centrale folatafhængige metaboliske processer, der er afgørende for

celledannelsen.

In vitro-studier har vist, at pemetrexed fungerer som et bredspektret antifolat ved at

hæmme thymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og

glycinamidribonukleotidformyltransferase (GARFT), som er folatafhængige nøgleenzymer

i forbindelse med de novo-biosyntesen af thymidin og purinnukleotider. Pemetrexed

transporteres ind i cellerne via både den reducerede folatbærer og membranens folat-

55366_spc.docx

Side 15 af 25

bindingsprotein-transportsystemer. Når pemetrexed er trængt ind i cellen, omdannes det

hurtigt og effektivt til polyglutamatformer via enzymfolylpolyglutamatsyntetase.

Polyglutamatformerne forbliver i cellerne og fungerer som endnu mere potente hæmmere

af TS og GARFT. Polyglutamation er en tids- og koncentrationsafhængig proces, som

finder sted i tumorceller og i mindre grad i normalt væv. Polyglutamerede metabolitter har

en forøget intracellulær halveringstid, hvilket resulterer i en forlænget virkning af

lægemidlet i maligne celler.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referencelægemidlet, som indeholder pemetrexed i alle

undergrupper af den pædiatriske population for de godkendte indikationer (se pkt 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Klinisk virkningsmekanisme

Mesoteliom

EMPHACIS, et randomiseret, enkeltblindet, fase 3-multicenterstudie med pemetrexed plus

cisplatin versus cisplatin alene til patienter, der ikke tidligere havde fået kemoterapi, og

som led af malignt pleura mesoteliom, viste, at de patienter, som blev behandlet med

pemetrexed og cisplatin, havde en klinisk meningsfuld længere median-levetid på

2,8 måneder end patienter, som kun blev behandlet med cisplatin.

I løbet af studiet blev patienternes behandling suppleret med et lavdosistilskud af folsyre

og B

- vitamin for at mindske toksiciteten. Den primære analyse af dette studie blev udført

på en population bestående af alle de patienter, som var randomiseret til en

behandlingsarm, og som modtog studiemedicinen (randomiseret og behandlet). Der blev

udført en undergruppeanalyse af de patienter, som fik et folsyre- og B

-vitamintilskud

under hele studieforløbet (fuldt tilskud). Resultaterne af disse effektanalyser er vist i

nedenstående tabel:

Effekt af pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alene, til patienter med malignt

pleuramesoteliom

Randomiserede og behandlede

patienter

Fuldt tilskud patienter

Effektparameter

pemetrexed/

cisplatin

(n = 226)

cisplatin

(n = 222)

pemetrexed/

cisplatin

(n = 168)

cisplatin

(n = 163)

Median total overlevelse

(måneder) (95 % CI)

12,1

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

13,3

(11,4-14,9)

10,0

(8,4-11,9)

Log rank p-værdi*

0,020

0,051

Mediantid til

tumorprogression

(måneder) (95 % CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log rank p-værdi*

0.001

0.008

Tid til behandlingssvigt

(måneder) (95 % CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log rank p-værdi*

0,001

0,001

Samlet responsrate**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

55366_spc.docx

Side 16 af 25

(95 % CI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2)

(37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fisher’s eksakte p-værdi*

<0,001

<0,001

Forkortelse: CI = konfidensinterval

p-værdi henviser til sammenligning mellem arme.

I pemetrexed-/cisplatinarmen, randomiseret og behandlet (n = 225) og fuldt tilskud (n = 167)

Ved hjælp af lungecancersymptomskalaen blev der påvist en statistisk signifikant bedring

af de klinisk relevante symptomer (smerte og dyspnø) i forbindelse med malignt pleura

mesoteliom i pemetrexed-/cisplatinarmen (212 patienter) versus armen med cisplatin alene

(218 patienter). Der blev også observeret en signifikant forskel ved test af lungefunktionen.

Spredningen mellem behandlingsarmene viste sig ved en forbedring af lungefunktionen i

pemetrexed-/cisplatinarmen og en med tiden dårligere lungefunktion i kontrolarmen.

Der foreligger en begrænset mængde data for de patienter med malignt pleura mesoteliom,

som blev behandlet med pemetrexed alene. Pemetrexed i en dosis på 500 mg/m

blev

undersøgt som enkeltstofbehandling til 64 patienter med malignt pleura mesoteliom, som

ikke tidligere havde modtaget kemoterapi. Den samlede responsrate var 14,1 %.

NSCLC, 2. linje-behandling

Et åbent, randomiseret fase 3-multicenterstudie med pemetrexed versus docetaxel til

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC (ikke-småcellet lungekræft), der

tidligere var behandlet med kemoterapi, har vist en median-overlevelsestid på 8,3 måneder

for patienter, som blev behandlet med pemetrexed (intent-to-treat-population n = 283), og

7,9 måneder for patienter, som blev behandlet med docetaxel (ITT n = 288). Forudgående

kemoterapi inkluderede ikke pemetrexed. En analyse af virkningen på NSCLCs histologi

for behandlingens virkning på total overlevelse var til fordel for pemetrexed versus

docetaxel bortset fra cancerformer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n=399; 9,3

versus 8,0 måneder, justeret HR= 0,78; 95 % CI= 0,61-1,00; p= 0,047) og til fordel for

docetaxel for carcinom af pladeepitelceller (n= 172; 6,2 versus 7,4 måneder, justeret HR =

1,56; 95 % CI= 1,08- 2,26; p= 0,0018). Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i

pemetrexeds sikkerhedsprofil inden for de histologiske undergrupper.

Begrænsede kliniske data fra et andet randomiseret fase 3 kontrolleret studie tyder på, at

effektdata (total overlevelse, progressionsfri overlevelse) for pemetrexed er

sammenlignelig for patienter, som tidligere er behandlet med docetaxel (n=41) og

patienter, som ikke tidligere har fået

docetaxelbehandling (n=540).

Effekt af pemetrexed versus docetaxel mod NSCLC – ITT-population

Pemetrexed

Docetaxel

Overlevelsestid (måneder)

Median (m)

95 % CI for median

95 % CI for HR

P-værdi for non-inferioritet (HR)

(n = 283)

(7,0-9,4)

(n = 288)

(6,3-9,2)

0,99

(0,82-1,20)

0,226

Progressionsfri overlevelse (måneder)

Median

HR (95 % CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,97 (0,82–1,16)

55366_spc.docx

Side 17 af 25

Tid til behandlingssvigt (TTTF –måneder)

Median

HR (95 % CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,84 (0,71-0,997)

Respons (n: kvalificeret til respons)

Responsrate (%) (95 % CI)

Stabil sygdom (%)

(n = 264)

9,1 (5,9-13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7-12,8)

46,4

Forkortelser:

CI = konfidensinterval; HR = hazard-ratio; ITT = intent to treat; n = samlet populationsstørrelse.

NSCLC, 1. linje-behandling

Et randomiseret, åbent, fase 3-multicenterstudie af pemetrexed plus cisplatin versus

gemcitabin plus cisplatin med patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi, med lokalt

fremskreden eller metastatisk (fase IIIb eller IV) ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

viste, at premetrexed plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n=865) mødte dets

primære endepunkt og viste lignende klinisk virkning som gemcitabin plus cisplatin (ITT

n=863) på total overlevelse (justeret hazard ratio 0,94; 95 % CI = 0,84-1,05). Alle

patienter, der var inkluderet i dette studie havde en ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group) performancestatus på 0 eller 1.

De primære effektanalyser var baseret på ITT-populationen. Følsomhedsanalyser af

hovedvirkningens endepunkter blev også bedømt ud fra den protokolkvalificerede (PQ)

population. Effektanalyser med brug af PQ-populationen er konsistente med analyser for

ITT-populationen og understøtter non-inferioriteten af AC versus GC.

Progressionsfri overlevelse (PFS) og det totale responsrate var ens mellem de to

behandlingsarme: Median PFS var 4,8 måneder for pemetrexed plus cisplatin versus 5,1

måneder for gemcitabin plus cisplatin (justeret hazard ratio 1.04; 95 % CI = 0,94-1,15) og

den totale responsrate var 30,6 % (95 % CI = 27,3- 33,9) for pemetrexed plus cisplatin

versus 28,2 % (95 % CI = 25,0-31,4) for gemcitabin plus cisplatin. PFS data blev delvist

bekræftet af en uafhængig undersøgelse (400/1.715 patienter blev randomiseret udvalgt til

undersøgelsen). Analysen af indvirkningen på NSCLC histologien for total overlevelse

viste klinisk relevante forskelle i overlevelse baseret på histologi, se nedenstående tabel.

Effekten af pemetrexed + cisplatin versus gemcitabin + cisplatin ved 1. linje-

behandling af ikke-småcellet lungecancer – ITT population og histologiske

undergrupper

ITT-population

og histologiske

undergrupper

Median overlevelse i måneder

(95 % CI)

Justeret

hazard

ratio (HR)

(95 % CI)

Superiorite

t p-værdi

Pemetrexed + cisplatin

Gemcitabin + cisplatin

ITT-population

(n = 1.725)

10,3

(9,8-11,2)

n = 862

10,3

(9,6-10,9)

n = 863

0,94

(0,84-1,05)

0,259

Adenocarcinom

(n = 847)

12,6

(10,7-13,6)

n = 436

10,9

(10,2-11,9)

n = 411

0,84

(0,71-0,99)

0,033

Store celler

(n = 153)

10,4

(8,6-14,1)

n = 76

(5,5-9,0)

n = 77

0,67

(0,48-0,96)

0,027

Andre

(n = 252)

(6,8-10,2)

n = 106

(8,1-10,6)

n = 146

1,08

(0,81-1,45)

0,586

Pladeepitelceller

(n = 473)

(8,4-10,2)

n = 244

10,8

(9,5-12,1)

n = 229

1,23

(1,00-1,51)

0,050

Forkortelser: CI = konfidensinterval; ITT = intent-to-treat; n = samlet populationsstørrelse.

55366_spc.docx

Side 18 af 25

Statistisk signifikans for non-inferioritet med hele konfidensintervallet for HR godt under 1,17645 for non-

inferioritet-margin (p <0,001).

Kaplan Meier kurver over total overlevelse (OS) efter histologi

Adenocarcinom

Storcellet carcinom

Overlevelsestid (måneder)

Overlevelsestid (måneder)

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed

plus cisplatin inden for de histologiske undergrupper.

Patienter, der blev behandlet med pemetrexed og cisplatin, havde behov for færre

transfusioner (16,4 % versus 28,9 %; p<0,001), transfusioner af røde blodlegemer (16,1 %

versus 27,3 %; p<0,001) og blodpladetransfusioner (1,8 % versus 4,2 %; p=0,002).

Patienterne behøvede ligeledes mindre erythropoietin/darbopoietin (10,4 % versus 18,1 %,

p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %; p=0,004) og præparater med jern (4,3 %

versus 7,0 %; p=0,021).

NSCLC, vedligeholdelsesbehandling

JMEN

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 3-multicenterstudie (JMEN)

sammenlignede virkning og sikkerhed af vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus

bedste understøttende pleje (BSC) (n = 441) med placebo plus BSC (n = 222) hos patienter

med lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastatisk (stadie IV) ikke-småcellet

lungecancer (NSCLC), som ikke var i bedring efter 4 serier med 1. linje dubletbehandling

bestående af cisplatin eller carboplatin plus gemcitabin, paclitaxel eller docetaxel. 1. linje

dubletbehandling indeholdende pemetrexed blev ikke inkluderet. Alle patienter, som var

inkluderet i dette studie, havde en ECOG performancestatus på 0 eller 1. Patienterne fik

vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression. Virkning og sikkerhed blev målt

fra tidspunktet for randomisering efter gennemført 1. linje (induktions) behandling.

Patienterne fik i gennemsnit 5 serier vedligeholdelsesbehandling af pemetrexed og

3,5 serier af placebo. I alt gennemførte 213 (48,3 %) patienter ≥ 6 serier og i alt 103

(23,4 %) ≥ 10 serier med pemetrexed.

Studiet mødte dets primære endepunkt og viste statistisk signifikant forbedring i PFS i

pemetrexedarmen i forhold til placeboarmen (n = 581, en uafhængig overvåget population;

median på hhv. 4,0 måneder og 2,0 måneder) (hazard ratio = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73; p

55366_spc.docx

Side 19 af 25

Overlevelsessandsynlighed

Overlevelsessandsynlighed

< 0,00001). Den uafhængige undersøgelse af patientscanninger bekræftede PFS fundene

som fastslået af investigator. Median OS for den totale population (n = 663) var

13,4 måneder for pemetrexedarmen og 10,6 måneder for placeboarmen, hazard ratio = 0,79

(95 % CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).

I lighed med andre studier med pemetrexed, blev der i JMEN set en forskel i effekt i

overensstemmelse med NSCLC´s histologi. For patienter med NSCLC bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 430, uafhængig overvåget population) var

median PFS 4,4 måneder for pemetrexedarmen og 1,8 måneder for placeboarmen, hazard

ratio = 0,47, 95 % CI =0,37-0,60; p=0,00001. Median OS for patienter med NSCLC,

bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, (n = 481) var 15,5 måneder

for pemetrexedarmen og 10,3 måneder for placeboarmen (hazard ratio = 0,70, 95 % CI =

0,56 – 0,88, p = 0,002). Ved at inkludere induktionsfasen blev median OS for patienter

med NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, 18,6 måneder

for pemetrexedarmen og 13,6 måneder for placeboarmen (hazard ratio=0,71, 95 % CI =

0,56 – 0,88, p=0,002). PFS og OS resultaterne hos patienter med pladecellehistologi tydede

ikke på nogen fordel for pemetrexed i forhold til placebo.

Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed

inden for de histologiske undergrupper.

JMEN: Kaplan Meier kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total

overlevelse for pemetrexed versus placebo hos patienter med NSCLC, bortset fra

cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller:

Progressionsfri overlevelse

Total overlevelse

Pemetrexed

Placebo

Pemetrexed

Placebo

PFS-tid (måneder)

Overlevelsestid (måneder)

PARAMOUNT

Et multi-center, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie

(PARAMOUNT) sammenlignede virkningen og sikkerheden af fortsat

vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus BSC (n=359) med placebo plus BSC

(n=180) hos patienter med lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastatisk (stadie IV)

NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, som ikke

progredierede efter 4 serier med 1. linje dubletbehandling, bestående af pemetrexed i

kombination med cisplatin. Ud af 939 patienter, som blev behandlet med pemetrexed plus

cisplatin i induktionsfasen, blev 539 patienter randomiseret til vedligeholdelsesbehandling

55366_spc.docx

Side 20 af 25

PFS-sandsynlighed

Overlevelsessandsynlighed

med pemetrexed eller placebo. 44,9 % af de randomiserede patienter havde

komplet/partielt respons, og 51,9 % af de randomiserede patienter havde respons i form af

stabil sygdom på pemetrexed og cisplatin induktionsbehandling. De patienter, som blev

randomiseret til vedligeholdelsesbehandling, skulle have en ECOG performancestatus på 0

eller 1. Median-tiden fra start af pemetrexed plus cisplatin-induktionsbehandling til start af

vedligeholdelsesbehandling var 2,96 måneder i både pemetrexed- og placeboarmen. De

randomiserede patienter fik vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression.

Virkning og sikkerhed blev målt fra randomiseringstidspunktet efter fuldførelse af 1. linje

behandlingen (induktionsbehandlingen). Medianen var 4 serier af

vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed og 4 serier med placebo. I alt fuldførte

169 patienter (47,1 %) ≥ 6 serier af vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed, hvilket

svarer til mindst 10 komplette serier pemetrexed.

Studiets primære endepunkt blev mødt og viste en statistisk signifikant forbedring i PFS i

pemetrexedarmen over for placeboarmen (n = 472, uafhængigt evalueret population;

median på henholdsvis 3,9 måneder og 2,6 måneder) (hazard ratio = 0,64; 95 % CI = 0,51-

0,81; p = 0,0002). Den uafhængige evaluering af patienternes skanninger, bekræftede

investigatorens vurdering af PFS. Investigatorens median PFS-vurdering for de

randomiserede patienter var 6,9 måneder for pemetrexedarmen og 5,6 måneder for

placeboarmen (hazard ratio = 0,59; 95 % CI = 0,47-0,74) målt fra start af pemetrexed og

cisplatin 1. linje induktionsbehandling.

Efter induktionsbehandling med pemetrexed plus cisplatin (4 serier) var behandling med

pemetrexed statistisk bedre sammenlignet med placebo med hensyn til OS (median

13,9 måneder versus 11,0 måneder, hazard ratio = 0,78; 95 % CI=0,64-0,96; p=0,0195). På

tidspunktet for den endelige analyse af overlevelse var 28,7 % af patienterne i

pemetrexedarmen i live eller kunne ikke følges op versus 21,7 % i placeboarmen. Den

relative behandlingseffekt af pemetrexed var internt konsistent imellem undergrupperne

(inklusive sygdomsstadie, induktionsrespons, ECOG performancestatus, rygestatus, køn,

histologi og alder) og svarende til det, som blev observeret i analyserne for den ikke-

justerede totale overlevelse og progressionsfrie overlevelse. Den 1-årige og 2-årige

overlevelsesrate for patienterne i behandling med pemetrexed var hhv. 58 % og 32 %

sammenlignet med 45 % og 21 % for patienterne i placebo-behandling. Målt fra

starttidspunktet for pemetrexed plus cisplatin 1. linje induktionsbehandling var median

total overlevelse 16,9 måneder for pemetrexedarmen og 14,0 måneder for placeboarmen

(hazard ratio= 0,78, 95 % CI= 0,64-0,96). 64,3 % af pemetrexed-patienterne og 71,7 % af

placebo-patienterne fik behandling efter studiet.

55366_spc.docx

Side 21 af 25

PARAMOUNT: Kaplan Meier kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total

overlevelse for pemetrexed vedligeholdelsesbehandling versus placebo hos patienter

med NSCLC, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (målt

fra randomisering)

Progressionsfri overlevelse

Total overlevelse

Pemetrexed

Placebo

Pemetrexed

Placebo

PFS-tid (måneder)

Total overlevelsestid (måneder)

Sikkerhedsprofilerne for vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed var

sammenlignelig i de to studier JMEN og PARAMOUNT.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Pemetrexeds farmakokinetiske egenskaber efter enkeltstof-administration, er blevet

vurderet hos 426 cancerpatienter med forskellige typer massive tumorer i doser på 0,2 til

838 mg/m

infunderet over 10 minutter. Pemetrexed har et steady state-fordelingsvolumen

på 9 l/m

. In vitro-studier tyder på, at omtrent 81 % bindes til plasmaproteiner. Bindingen

blev ikke bemærkelsesværdigt påvirket af varierende grader af nedsat nyrefunktion.

Pemetrexed gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Pemetrexed udskilles

primært i urinen, og 70-90 % af den indgivne dosis kan genfindes uforandret i urinen

indenfor de første 24 timer efter indgift. In vitro-studier indikerer, at pemetrexed udskilles

ved aktiv sekretion via OAT3 (organisk anion-transporter). Pemetrexeds samlede

systemiske clearance er 91,8 ml/min, og eliminationshalveringstiden i plasma er 3,5 timer

hos patienter med normal nyrefunktion (kreatinin-clearance på 90 ml/min). Der er en

moderat variation i clearance blandt patienter på 19,3 %. Pemetrexeds samlede systemiske

eksponering (AUC) og maksimale plasmakoncentration er proportionalt stigende med

dosis. Pemetrexeds farmakokinetik er ensartet over flere behandlingscykler.

De farmakokinetiske egenskaber for pemetrexed påvirkes ikke af samtidig indgivelse af

cisplatin. Oral folsyre og intramuskulært tilskud af B

-vitamin påvirker ikke pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af pemetrexed til gravide mus resulterede i lavere føtal overlevelse, lavere føtal

fødselsvægt, ufuldstændig knogledannelse af visse skeletstrukturer og ganespalte.

55366_spc.docx

Side 22 af 25

PFS-sandsynlighed

Total overlevelsessandsynlighed

Indgift af pemetrexed til hanmus resulterede i reproduktionstoksicitet karakteriseret ved

nedsatte fertilitetsrater og testikelatrofi. Der blev observeret påvirkning af testiklerne

(degenerering/nekrose af seminifere epitel) i et studie udført i beaglehunde, der fik

intravenøse bolusinjektioner i 9 måneder. Dette indikerer, at pemetrexed kan nedsætte

fertiliteten hos hanner. Fertiliteten hos hunner blev ikke undersøgt.

Pemetrexed var hverken mutagent i in vitro-testen for kromosomafvigelse i ovarieceller

hos kinesiske hamstre eller i Ames-testen. Pemetrexed har vist sig at være clastogent hos

mus i in vivo mikronukleustesten.

Der er ikke foretaget studier til klarlæggelse af pemetrexeds mulige karcinogene effekt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Saltsyre (til justering af pH)

Natriumhydroxid (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Pemetrexed er fysisk inkompatibelt med fortyndinger indeholdende calcium, herunder

Ringers-laktat-injektion og Ringers-injektion.

Da der ikke foreligger studier af andre eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel

ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

Ubrudt hætteglas

3 år.

Rekonstituerede opløsninger og infusionsopløsninger

Ved forberedelse som angivet indeholder rekonstituerede opløsninger og

infusionsopløsninger af Pemetrexed "Medlite" ikke antimikrobielle konserveringsmidler.

Rekonstituerede opløsninger og infusionsopløsninger af pemetrexed har vist sig at have en

kemisk og fysisk holdbarhed på 24 timer ved 2 °C-8 °C. Fra et mikrobielt synspunkt skal

produktet anvendes straks. Hvis produktet ikke anvendes straks, er opbevaringstid og

-betingelser før anvendelse af brugerens ansvar og vil være højst 24 timer ved 2 °C-8 °C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ubrudt hætteglas

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

55366_spc.docx

Side 23 af 25

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hætteglas af type I glas med bromobutyl gummiprop og hvid, aftagelig aluminiumshætte.

Pakningsstørrelser: 1 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Anvend aseptisk teknik ved rekonstituering og yderligere fortynding af pemetrexed til

intravenøs infusion.

Beregn den nødvendige dosis og det nødvendige antal hætteglas med Pemetrexed

"Medlite". Hvert hætteglas indeholder tilstrækkeligt pemetrexed til at levere den

angivne mængde.

Hvert hætteglas med 500 mg rekonstitueres med 20 ml 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchloridinjektionsvæske, uden konserveringsmiddel, til en opløsning

indeholdende 25 mg/ml pemetrexed. Vend forsigtigt hvert hætteglas, indtil pulveret er

helt opløst. Opløsningen bliver en klar, farveløs eller gul eller gulgrøn eller brungul

opløsning. Den rekonstituerede opløsning har en pH-værdi på mellem 6,6 og 7,8.

Yderligere fortynding er nødvendig.

Den passende mængde rekonstitueret pemetrexedopløsning skal fortyndes yderligere til

100 ml med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionsvæske, uden

konserveringsmiddel, og indgives som intravenøs infusion over 10 minutter.

Pemetrexedinfusionsopløsninger, der er forberedt som angivet ovenfor, er kompatible

med indgivelsessæt og dropposer, som er belagt med polyvinylchlorid og polyolefin.

Parenterale lægemidler bør kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning før

indgivelse. Hvis der observeres partikler, må opløsningen ikke indgives.

Pemetrexedopløsninger er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt

affald herfra skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Forsigtighedsregler i forbindelse med forberedelse og indgivelse

Som med et hvilket som helst andet potentielt toksisk lægemiddel til behandling af cancer

skal der udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af pemetrexed-

infusionsopløsninger. Det anbefales at bruge handsker. Hvis pemetrexedopløsningen

kommer i kontakt med huden, skal det berørte område straks vaskes grundigt med vand og

sæbe. Hvis pemetrexedopløsningen kommer i kontakt med slimhinderne, skal de skylles

grundigt med vand. Pemetrexed er ikke blæretrækkende. Der findes ikke en specifik

modgift mod ekstravasation af pemetrexed. Der er rapporteret enkelte tilfælde af

ekstravasation af pemetrexed, som investigatoren ikke betragtede som alvorlige. Som med

andre ikke-blæretrækkende stoffer skal ekstravasation håndteres i henhold til lokal

standardpraksis.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Medlite AS

Hvittingfossveien 215

3085 Holmestrand

Norge

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55366

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. januar 2017

55366_spc.docx

Side 24 af 25

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

55366_spc.docx

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-3-2018

Pending EC decision:  Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

16-4-2018

Pemetrexed Lilly (Eli Lilly Nederland B.V.)

Pemetrexed Lilly (Eli Lilly Nederland B.V.)

Pemetrexed Lilly (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2308 of Mon, 16 Apr 2018

Europe -DG Health and Food Safety

13-2-2018

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [AvPAK]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [AvPAK]

Updated Date: Feb 13, 2018 EST

US - DailyMed

26-1-2018

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [GSMS, Incorporated]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [GSMS, Incorporated]

Updated Date: Jan 26, 2018 EST

US - DailyMed

17-1-2018

Ciambra (Menarini International Operations Luxembourg S.A.)

Ciambra (Menarini International Operations Luxembourg S.A.)

Ciambra (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)253 of Wed, 17 Jan 2018

Europe -DG Health and Food Safety

16-1-2018

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [AvKARE, Inc.]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [AvKARE, Inc.]

Updated Date: Jan 16, 2018 EST

US - DailyMed

5-12-2017

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Dec 5, 2017 EST

US - DailyMed

21-11-2017

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Apotex Corp.]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Apotex Corp.]

Updated Date: Nov 21, 2017 EST

US - DailyMed

1-11-2017

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Clinical Solutions Wholesale]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Clinical Solutions Wholesale]

Updated Date: Nov 1, 2017 EST

US - DailyMed

1-11-2017

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Clinical Solutions Wholesale, LLC]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [Clinical Solutions Wholesale, LLC]

Updated Date: Nov 1, 2017 EST

US - DailyMed

31-7-2017

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [American Health Packaging]

BALSALAZIDE DISODIUM Capsule [American Health Packaging]

Updated Date: Jul 31, 2017 EST

US - DailyMed

19-7-2017

EU/3/17/1893 (SFL Regulatory Affairs Consulting Ltd)

EU/3/17/1893 (SFL Regulatory Affairs Consulting Ltd)

EU/3/17/1893 (Active substance: Polyphenyl(disodium 3-O-sulfo-beta-D-glucopyranuronate)-(1?3)-beta-D-galactopyranoside) - Orphan designation - Commission Decision (2017)5157 of Wed, 19 Jul 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/048/17

Europe -DG Health and Food Safety

19-7-2017

PAMIDRONATE DISODIUM Injection, Solution [Hospira, Inc.]

PAMIDRONATE DISODIUM Injection, Solution [Hospira, Inc.]

Updated Date: Jul 19, 2017 EST

US - DailyMed

6-7-2017

ETIDRONATE DISODIUM Tablet [Carilion Materials Management]

ETIDRONATE DISODIUM Tablet [Carilion Materials Management]

Updated Date: Jul 6, 2017 EST

US - DailyMed

26-4-2017

Pemetrexed Hospira UK Limited (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira UK Limited (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira UK Limited (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2017)2848 of Wed, 26 Apr 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4488

Europe -DG Health and Food Safety