Palonosetron "Fresenius Kabi"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Palonosetron "Fresenius Kabi" 50 mikrogram/ml injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte
  • Dosering:
  • 50 mikrogram/ml
  • Lægemiddelform:
  • injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Palonosetron "Fresenius Kabi" 50 mikrogram/ml injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55894
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

21. juni 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Palonosetron "Fresenius Kabi", injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

0.

D.SP.NR.

29772

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Palonosetron "Fresenius Kabi"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 50 mikrogram palonosetron (som hydrochlorid).

Hver fyldt sprøjte med 5 ml opløsning indeholder 250 mikrogram palonosetron (som

hydrochlorid).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

Klar, farveløs opløsning. Fri for synlige partikler.

4,7 – 5,3

Osmolalitet:

270 – 330 mOsmol/kg

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Palonosetron "Fresenius Kabi" er hos voksne indiceret til:

forebyggelse af akut kvalme og opkastning i forbindelse med cancerkemoterapi med

kraftig kvalmefremkaldende virkning.

forebyggelse af kvalme og opkastning i forbindelse med cancerkemoterapi med

moderat kvalmefremkaldende virkning.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Palonosetron "Fresenius Kabi" bør kun anvendes før indgift af kemoterapi. Lægemidlet bør

indgives af sundhedspersonale under passende lægelig supervision.

Dosering

Voksne

55894_spc.docx

Side 1 af 14

250 mikrogram palonosetron indgivet som en enkelt intravenøs bolus ca. 30 minutter før

start af kemoterapi. Palonosetron "Fresenius Kabi" skal injiceres over 30 sekunder.

Effekten af Palonosetron "Fresenius Kabi", ved forebyggelse af kvalme og opkastning

fremkaldt af kemoterapi med kraftig kvalmefremkaldende virkning, kan forstærkes ved at

supplere med et kortikosteroid indgivet inden kemoterapien.

Ældre personer

Dosisjustering hos ældre er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Palonosetron "Fresenius Kabi" i fyldt injektionssprøjte er ikke anbefalet til brug til børn og

unge. Til denne population skal Palonosetron "Fresenius Kabi" i hætteglas anvendes.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion.

Der findes ingen data vedrørende patienter med terminal nyresygdom, der er i

hæmodialyse.

Administration

Til intravenøs anvendelse.

Instruktioner vedr. håndteringen af fyldte injektionssprøjter, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da palonosetron kan øge passagetiden i tyktarmen, skal patienter med en anamnese med

obstipation eller tegn på subakut tarmobstruktion overvåges efter indgiften. To tilfælde af

obstipation med fækal sammenpresning, der krævede hospitalisering, er blevet rapporteret i

forbindelse med 750 mikrogram palonosetron.

Ved alle testede dosisniveauer fremkaldte palonosetron ikke klinisk relevant forlængelse af

QTc-intervallet. Et specifikt og grundigt QT/QTc-studie med raske frivillige blev

gennemført med henblik på at opnå definitive data for palonosetrons virkning på QT/QTc

(se pkt. 5.1).

Imidlertid skal der som for andre 5-HT

antagonister udvises forsigtighed ved anvendelse

af palonosetron hos patienter, som har eller som muligvis vil udvikle forlænget QT-

interval. Dette omfatter patienter med en personlig anamnese eller familieanamnese med

QT-forlængelse, elektrolytforstyrrelser, kronisk hjertesvigt, bradyarytmi, eller

ledningsforstyrrelser og patienter, der tager antiarytmika eller andre lægemidler, der kan

medføre QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser. Hypokaliæmi og hypomagnesiæmi

skal korrigeres før administration af en 5HT

-antagonist.

55894_spc.docx

Side 2 af 14

Der har været rapporter om serotonergt syndrom ved anvendelse af 5-HT

-antagonister,

enten alene eller i kombination med andre serotoninerge lægemidler (herunder selektive

serotoningenoptagshæmmere (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI’er) og

serotoninnoradrenalingenoptagshæmmere (serotonin noradrenaline reuptake inhibitors,

SNRI’er). Der rådes til passende observation af patienter med serotonergt syndrom-

lignende symptomer.

Palonosetron "Fresenius Kabi" bør ikke anvendes til at forebygge og behandle kvalme og

opkastning i dagene efter kemoterapi, medmindre det sker i forbindelse med anden indgift

af kemoterapi.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt sprøjte, dvs. i

det væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Palonosetron metaboliseres hovedsageligt af CYP2D6, med et mindre bidrag af CYP3A4

og CYP1A2 isoenzymer. Baseret på in vitro studier hæmmer eller fremmer palonosetron

ikke CYP450 isoenzym i klinisk relevante koncentrationer.

Kemoterapeutika

I prækliniske studier hæmmede palonosetron ikke den antineoplastiske virkning af de fem

testede kemoterapeutika (cisplatin, cyclophosphamid, cytarabin, doxorubicin og mitomycin

Metoclopramid

I et klinisk studie blev der ikke påvist nogen farmakokinetisk interaktion mellem en enkelt

intravenøs dosis palonosetron og steady state koncentration af oral metoclopramid, som er

en CYP2D6 inhibitor.

CYP2D6-induktorer og -hæmmere

I en populations-farmakokinetisk analyse er det blevet vist, at der ikke var nogen

signifikant virkning på palonosetrons clearance, når det blev givet sammen med CYP2D6-

induktorer (dexamethason og rifampicin) og hæmmere (herunder amiodaron, celecoxib,

chlorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, quinidin,

ranitidin, ritonavir, sertralin eller terbinafin).

Kortikosteroider

Palonosetron er indgivet sikkert sammen med kortikosteroider.

Serotoninerge lægemidler (f.eks. SSRI’er og SNRI’er)

Der har været rapporter om serotonergt syndrom efter samtidig anvendelse af 5-HT

antagonister og andre serotoninerge lægemidler (herunder SSRI’er og SNRI’er).

Andre lægemidler

Palonosetron er indgivet sikkert sammen med analgetika, antiemetika/midler mod kvalme,

spasmolytika og antikolinergika.

55894_spc.docx

Side 3 af 14

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data om effekten af palonosetron på fertilitet.

Graviditet

Der foreligger ingen kliniske data fra anvendelse af Palonosetron "Fresenius Kabi" til

gravide. Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad

angår graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling. Der

findes kun begrænsede data fra dyrestudier med hensyn til passage gennem placenta (se

pkt. 5.3).

Der er ingen erfaring med palonosetron ved graviditet hos mennesker. Palonosetron bør

derfor ikke anvendes til gravide kvinder, medmindre det af lægen anses for tvingende

nødvendigt.

Amning

Da der ikke findes data vedrørende udskillelse af palonosetron i mælk, bør amning ophøre

under behandlingen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Da palonosetron kan fremkalde svimmelhed, døsighed og træthed, skal

patienterne advares, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

I kliniske studier hos voksne med en dosering på 250 mikrogram (totalt 633 patienter) var

de hyppigst observerede bivirkninger, der i det mindste muligvis var relaterede til

palonosetron, hovedpine (9 %) og obstipation (5 %).

I de kliniske studier blev følgende bivirkninger observeret som mulige eller sandsynlige i

forbindelse med palonosetron. De blev klassificeret som almindelige (≥1/100 til <1/10)

eller ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100). Efter markedsføring er der rapporteret om

meget sjældne bivirkninger (<1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

55894_spc.docx

Side 4 af 14

Systemorganklasser

Almindelige

bivirkninger

(≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelige bivirkninger

(≥1/1.000 til <1/100)

Meget sjældne

bivirkninger°

(<1/10.000)

Immunsystemet

Overfølsomhed,

anafylaksi,

anafylaktiske/

anafylaktoide

reaktioner og

shock

Metabolisme og

ernæring

Hyperkaliæmi,

stofskiftesygdomme,

hypocalcæmi, hypokaliæmi,

anoreksi, hyperglykæmi, nedsat

appetit

Psykiske forstyrrelser

Angst, euforisk stemning

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Døsighed, insomni, paræstesier,

søvntrang, perifer sensorisk

neuropati

Øjne

Øjenirritation, amblyopi

Øre og labyrint

Transportsyge, tinnitus

Hjerte

Takykardi, bradykardi,

ekstrasystoler, myokardieiskæmi,

sinustakykardi, sinusarytmi,

supraventrikulære ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Hypotension, hypertension,

misfarvning af vener,

distenderede vener

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hikke

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Diaré

Dyspepsi, abdominalsmerter,

øvre abdominalsmerter,

mundtørhed, flatulens

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Allergisk dermatitis, kløende

udslæt

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Artralgier

Nyrer og urinveje

Urinretention, glukosuri

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni, feber, træthed,

varmefølelse, influenzalignende

sygdom

Reaktion på

injektionsstedet*

Undersøgelser

Forhøjede transaminaser,

QT-forlængelse i

elektrokardiogrammet

° Baseret på erfaring opnået efter markedsføring.

* Omfatter følgende: brændende fornemmelse, induration, ubehag og smerter.

55894_spc.docx

Side 5 af 14

Pædiatrisk population

I pædiatriske kliniske studier af forebyggelse af kvalme og opkastning induceret af

kemoterapi med moderat eller kraftig kvalmefremkaldende virkning fik 402 patienter en

enkelt dosis palonosetron (3, 10 eller 20 mikrogram/kg). De følgende almindelige eller

ikke almindelige bivirkninger blev rapporteret for palonosetron, ingen blev rapporteret

med en hyppighed på >1 %.

Systemorganklasse

Almindelige bivirkninger

(≥1/100 til<1/10)

Ikke almindelige bivirkninger

(≥1/1.000 til <1/100)

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed, dyskinesi

Hjerte

QT-forlængelse i

elektrokardiogram

ledningsforstyrrelse,

sinustakykardi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste, dyspnø, epistaxis

Hud og subkutane væv

Allergisk dermatitis, pruritus,

hudsygdom, urticaria

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi, smerter på

infusionsstedet, reaktion på

infusionsstedet, smerter

Bivirkningerne blev evalueret hos pædiatriske patienter, der fik palonosetron i op til 4

kemoterapicyklusser

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering.

Doser på op til 6 mg har været anvendt i kliniske studier hos voksne. Gruppen, der fik den

højeste dosis, udviste en lignende bivirkningsfrekvens sammenlignet med de andre

dosisgrupper, og der blev ikke observeret nogen dosis-respons virkninger. I det

usandsynlige tilfælde, at der skulle ske en overdosering med Palonosetron "Fresenius

Kabi", skal dette håndteres med understøttende behandling. Der er ikke gennemført studier

med dialyse. På grund af det store fordelingsvolumen er det dog usandsynligt, at dialyse vil

være en effektiv behandling af en overdosering med Palonosetron "Fresenius Kabi".

Pædiatrisk population

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering i pædiatriske kliniske studier.

55894_spc.docx

Side 6 af 14

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 04 AA 05. Antiemetika og midler mod kvalme, serotonin-(5HT

antagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Palonosetron er en selektiv receptorantagonist med høj affinitet til 5HT

-receptoren.

I to randomiserede dobbeltblindede studier med sammenlagt 1.132 patienter, der fik

moderat kvalmefremkaldende kemoterapi omfattende cisplatin ≤ 50 mg/m

, carboplatin,

cyclophosphamid ≤ 1.500 mg/m

og doxorubicin > 25 mg/m

, blev palonosetron 250

mikrogram og 750 mikrogram sammenlignet med ondansetron 32 mg (halveringstid 4

timer) eller dolasetron 100 mg (halveringstid 7,3 timer) indgivet intravenøst på dag 1 uden

dexamethason.

I et randomiseret, dobbeltblindt studie med sammenlagt 667 patienter, der fik kraftigt

kvalmefremkaldende kemoterapi omfattende cisplatin ≥ 60 mg/m

, cyclophosphamid >

1.500 mg/m

og dacarbazine, blev palonosetron 250 mikrogram og 750 mikrogram

sammenlignet med ondansetron 32 mg indgivet intravenøst på dag 1. Dexamethason blev

givet profylaktisk før kemoterapi hos 67 % af patienterne.

De væsentlige studier var ikke designet til at vurdere effekten af palonosetron ved sent

indsættende kvalme og opkastning. Den antiemetiske virkning blev iagttaget over 0-24

timer, 24-120 timer og 0-120 timer. Resultaterne af studierne omhandlende moderat

kvalmefremkaldende kemoterapi og for studiet omhandlende kraftigt kvalmefremkaldende

kemoterapi er opsummeret i de følgende tabeller.

Palonosetron var ikke dårligere sammenlignet med de stoffer, det blev sammenlignet med,

i den akutte fase af kvalme og opkastning både under regimer med moderat og kraftig

kvalmefremkaldende behandling.

Selvom den relative virkning af palonosetron ved multiple behandlingscykler ikke er

blevet demonstreret i kontrollerede kliniske studier, fortsatte 875 patienter, der var

inkluderet i de tre fase tre studier, i et åbent sikkerhedsstudie og blev behandlet med

palonosetron 750 mikrogram i op til 9 yderligere cykler med kemoterapi. Den samlede

sikkerhed blev opretholdt gennem alle cyklerne.

55894_spc.docx

Side 7 af 14

Tabel 1: Procentdel af patienter

a

, der responderer ud fra behandlingsgruppe og fase i studiet

med moderat kvalmefremkaldende kemoterapi sammenlignet med ondansetron.

Palonosetron

250 mikrogram

(n= 189)

Ondansetron

32 milligram

(n= 185)

Delta

%

%

%

Fuldt respons (Ingen kvalme eller opkastning og ingen behovsmedicin)

97,5 % CI

b

0 - 24 timer

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24 - 120 timer

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0 - 120 timer

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

Fuld kontrol (Fuldt respons og ikke mere end let kvalme)

p-værdi

c

0 - 24 timer

76,2

65,4

10,8

24 - 120 timer

66,7

50,3

16,4

< 0,001

0 - 120 timer

63,0

44,9

18,1

< 0,001

Ingen kvalme (Likert skala)

p-værdi

c

0 - 24 timer

60,3

56,8

24 - 120 timer

51,9

39,5

12,4

24 - 120 timer

45,0

36,2

Intent-to-treat kohorte

Studiet var designet til at vise non-inferiøritet. En nedre grænse større end – 15 % viser non-

inferiøritet mellem palonosetron og kontrollen.

Chi-square-test. Signifikansniveau α=0,05.

Tabel 2: Procentdel af patienter

a

, der responderer ud fra behandlingsgruppe og fase i studiet

med moderat kvalmefremkaldende kemoterapi

sammenlignet med dolasetron.

Palonosetron

250 mikrogram

Dolasetron

100 milligram

(n= 185)

(n= 191)

Delta

%

%

%

Fuldt respons (Ingen kvalme eller opkastning og ingen behovsmedicin)

97,5 % CI

b

0 - 24 timer

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24 - 120 timer

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0 - 120 timer

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

Fuld kontrol (Fuldt respons og ikke mere end let kvalme)

p-værdi

c

0 - 24 timer

57,0

47,6

24 - 120 timer

48,1

36,1

12,0

0,018

0 - 120 timer

41,8

30,9

10,9

0,027

Ingen kvalme (Likert skala)

p-værdi

c

0 - 24 timer

48,7

41,4

24 - 120 timer

41,8

26,2

15,6

0,001

24 - 120 timer

33,9

22,5

11,4

0,014

Intent-to-treat kohorte

Studiet var designet til at vise non-inferiøritet. En nedre grænse større end – 15 % viser non-

inferiøritet mellem palonosetron og kontrollen.

Chi-square-test. Signifikansniveau α=0,05.

55894_spc.docx

Side 8 af 14

Tabel 3: Procentdel af patienter

a

, der responderer ud fra behandlingsgruppe og fase i studiet

med kraftigt kvalmefremkaldende kemoterapi

sammenlignet med ondansetron

Palonosetron

250 mikrogram

(n= 223)

Ondansetron

32 milligram

(n= 221)

Delta

%

%

%

Fuldt respons (Ingen kvalme eller opkastning og ingen behovsmedicin)

97,5 % CI

b

0 - 24 timer

59,2

57,0

[-8,8 %, 13,1 %]

24 - 120 timer

45,3

38,9

[-4,6 %, 17,3 %]

0 - 120 timer

40,8

33,0

[-2,9 %, 18,5 %]

Fuld kontrol (Fuldt respons og ikke mere end let kvalme)

p-værdi

c

0 - 24 timer

56,5

51,6

24 - 120 timer

40,8

35,3

0 - 120 timer

37,7

29,0

Ingen kvalme (Likert skala)

p-værdi

c

0 - 24 timer

53,8

49,3

24 - 120 timer

35,4

32,1

24 - 120 timer

33,6

32,1

Intent-to-treat kohorte

Studiet var designet til at vise non-inferiøritet. En nedre grænse større end – 15 % viser non-

inferiøritet mellem palonosetron og kontrollen.

Chi-square-test. Signifikansniveau α=0,05.

Virkningen af palonosetron på blodtryk, hjerterytme og ekg-parametre, herunder QTc, var

sammelignelig med ondansetron og dolasetron i de kliniske CINV-studier. I ikke-kliniske

studier kunne palonosetron blokere de ionkanaler, der er involveret i den ventrikulære de-

og repolarisering, og stoffet kunne forlænge varigheden af aktionspotentialet.

Virkningen af palonosetron på QTc-intervallet blev undersøgt i et dobbeltblindet,

randomiseret, parallelt, placebo- og positivkontrolleret studie (moxifloxacin) i mænd og

kvinder. Formålet var at undersøge ekg-virkningen af intravenøst palonosetron ved

enkeltdoser på 0,25, 0,75 eller 2,25 mg i 221 raske studiedeltagere. Studiet viste ingen

virkning på varigheden af QT/QTc-intervallet eller noget andet ekg-interval ved doser på

op til 2,25 mg. Der blev ikke fundet nogen klinisk signifikant ændring af hjerterytmen, den

atrioventrikulære overledning og repolariseringen af hjertet.

Pædiatrisk population

Forebyggelse af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning (CINV):

Sikkerheden og virkningen af palonosetron indgivet intravenøst i enkeltdoser på 3 µg/kg

og 10 µg/kg blev undersøgt i det første kliniske studie med 72 patienter i følgende

aldersgrupper: > 28 dage til 23 måneder (12 patienter), 2 til 11 år (31 patienter) og 12 til 17

år (29 patienter), som fik kraftigt eller moderat emetogen kemoterapi. Der blev ikke

indberettet sikkerhedsmæssige problemer ved nogen af de to doseringsniveauer. Den

primære effektvariabel var andelen af patienter med komplet respons (CR, defineret som

ingen emetisk episode og ingen behovsmedicin) i de første 24 timer efter påbegyndelse af

kemoterapi. Virkningen af palonosetron 10 µg/kg sammenlignet med palonosetron 3 µg/kg

var henholdsvis 54,1 % og 37,1 %.

Palonosetrons virkning til forebyggelse af kemoterapifremkaldt kvalme og opkastning hos

pædiatriske cancerpatienter blev vist i et andet pivotalt non-inferioritetsstudie, der

55894_spc.docx

Side 9 af 14

sammenlignede en enkelt intravenøs infusion med palonosetron versus et regime med i.v.

ondansetron. I alt 493 pædiatriske patienter i alderen 64 dage til 16,9 år, der fik kemoterapi

med moderat (69,2 %) eller kraftig (30,8 %) kvalmefremkaldende virkning, blev behandlet

med palonosetron 10 µg/kg (maks. 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (maks. 1,5 mg) eller

ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maks. dosis i alt 32 mg) 30 minutter før start af emetogen

kemoterapi i løbet af cyklus 1. De fleste patienter på tværs af alle behandlingsgrupper var

ikke kemoterapinaive (78,5 %). De administrerede emetogene kemoterapeutika omfattede

doxorubicin, cyclophosphamid (<1.500 mg/m

), ifosfamid, cisplatin, dactinomycin,

carboplatin og daunorubicin. Adjuverende behandling med kortikosteroider, herunder

dexamethason, blev administreret sammen med kemoterapi hos 55 % af patienterne. Det

primære virkningsendepunkt var fuldstændigt respons (CR) i den akutte fase af den første

kemoterapicyklus, defineret som ingen opkastning, ingen opkastningsfornemmelser og

ingen nødmedicin i løbet af de første 24 timer efter start af kemoterapi. Virkning var

baseret på påvisning af non-inferiøritet af intravenøs palonosetron sammenlignet med

intravenøs ondansetron. Non-inferiøritetskriterierne var opfyldt, hvis den nedre grænse af

97,5 % konfidensintervallet for forskel i hyppigheden af fuldstændigt respons for

intravenøs palonosetron minus intravenøs ondansetron var over -15 %. I grupperne med

palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg og ondansetron var andelen af patienter med CR

0-24t

henholdsvis 54,2 %, 59,4 % og 58,6 %. Da 97,5 % konfidensintervallet (stratum-justeret

Mantel-Haenszel-test) for forskel i CR

0-24t

mellem palonosetron 20 µg/kg og ondansetron

var [-11,7 %; 12,4 %], viste 20 µg/kg palonosetron-dosen non-inferiøritet over for

ondansetron.

Mens dette studie viste, at pædiatriske patienter har behov for en højere palonosetrondosis

end voksne for at forhindre kemoterapifremkaldt kvalme og opkastning, er sikkerheds-

profilen i overensstemmelse med den fastlagte profil hos voksne (se pkt. 4.8).

Farmakokinetiske data fremgår af pkt. 5.2.

Forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastning (PONV):

Der blev udført to pædiatriske studier. Sikkerheden og virkningen af palonosetron indgivet

intravenøst i enkeltdoser på 1 µg/kg og 3 µg/kg blev sammenlignet i det første kliniske

studie med 150 patienter i aldersgrupperne > 28 dage til 23 måneder (7 patienter), 2 til 11

år (96 patienter) og 12 til 16 år (47 patienter), som fik foretaget elektiv kirurgi. Der blev

ikke indberettet sikkerhedsmæssige problemer i nogen af de to behandlingsgrupper.

Andelen af patienter uden emesis 0-72 timer efter operation var den samme efter

palonosetron 1 µg/kg og 3 µg/kg (88 % versus 84 %).

Det andet pædiatriske studie var et multicenter, dobbeltblindet, dobbelt-dummy,

randomiseret enkeltdosis-non-inferiøritetsstudie med parallelle grupper og aktiv kontrol,

der sammenlignede i.v. palonosetron (1 µg/kg, maks. 0,075 mg) versus i.v. ondansetron. I

alt 670 pædiatriske, kirurgiske patienter i alderen 30 dage til 16,9 år deltog. Det primære

virkningsendepunkt, fuldstændigt respons (CR: ingen opkastning, ingen opkastnings-

fornemmelser og ingen antiemetisk nødmedicin) i løbet af de første 24 timer efter

operationen, blev nået hos 78,2 % af patienterne i palonosetron-gruppen, og hos 82,7 % i

ondansetron-gruppen. Med den præspecificerede non-inferiøritetsmargin på -10 % var det

stratumjusterede Mantel-Haenszel statistiske non-inferiøritets-konfidensinterval for

forskellen i det primære endepunkt, fuldstændigt respons (CR), [-10,5; 1,7 %], og derfor

blev non-inferiøritet ikke påvist. Ingen nye sikkerhedsproblemer blev identificeret i nogen

af behandlingsgrupperne.

Se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse.

55894_spc.docx

Side 10 af 14

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs indgift efterfølges et initialt fald i plasmakoncentrationen af en langsom

elimination fra kroppen med en middel terminal eliminationshalveringstid på ca. 40 timer.

Middel maksimal plasmakoncentration (C

) og arealet under koncentrations-tids kurven

(AUC0-∞) er overvejende dosis-proportional i dosisområdet fra 0,3–90 μg/kg hos raske

forsøgspersoner og hos cancerpatienter.

Efter intravenøs indgift af tre doser 0,25 mg palonosetron én gang hver anden dag hos 11

patienter med testikelkræft var den gennemsnitlige stigning (± SD) i plasmakoncentration

fra dag 1 til dag 5 42 ± 34 %. Efter intravenøs indgift af palonosetron 0,25 mg én gang

daglig i tre dage i 12 raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige stigning (± SD) i

plasma-palonosetronkoncentration fra dag 1 til dag 3 110 ± 45 %.

Farmakokinetiske simuleringer indikerer, at den overordnede eksponering (AUC0-∞) af

0,25 mg intravenøst palonosetron én gang daglig i 3 dage i træk var sammenlignelig med

en enkelt iv-dosis på 0,75 mg, selvom C

for 0,75 mg enkeltdosen var højere.

Fordeling

Palonosetron i den anbefalede dosering fordeles i vid udstrækning i kroppen med et

fordelingsvolumen på ca. 6,9 to 7,9 l/kg. Ca. 62 % af palonosetron er bundet til

plasmaproteiner.

Biotransformation

Palonosetron elimineres ad to veje. Ca. 40 % elimineres gennem nyrerne og ca. 50 %

metaboliseres, således at der dannes to primære metabolitter, som har mindre end 1% af

palonosetrons 5HT

-receptor antagonistvirkning. In vitro metabolismestudier har vist, at

CYP2D6- og i mindre omfang CYP3A4- og CYP1A2-isoenzymerne er involveret i

metabolismen af palonosetron. Kliniske farmakokinetiske parametre er imidlertid ikke

signifikant forskellige ved sammenligning mellem stoffer, der er dårlige og gode til at

metabolisere CYP2D6-substrater. Palonosetron hæmmer ikke og inducerer ikke cytokrom

P450 isoenzymer i klinisk relevante koncentrationer.

Elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 10 mikrogram/kg [

C]-palonosetron blev ca. 80 % af

dosis genfundet indenfor 144 timer i urinen med palonosetron udgørende ca. 40 % af den

indgivne dosis som uændret aktivt stof. Efter en enkelt intravenøs bolusindgift til raske

studiepersoner var den totale clearance fra kroppen af palonosetron 173 ± 73 ml/min og

den renale clearance var 53 ± 29 ml/min. Den lave totalkropsclearance og det store

fordelingsvolumen førte til en terminal eliminationshalveringstid i plasma på ca. 40 timer.

Ti procent af patienterne har en middel terminal eliminationshalveringstid, der er længere

end 100 timer.

Farmakokinetik i specielle populationer

Ældre personer

Alder påvirker ikke palonosetrons farmakokinetik. Det er ikke nødvendigt med

dosisjusteringer hos ældre patienter.

55894_spc.docx

Side 11 af 14

Køn

Køn påvirker ikke palonosetrons farmakokinetik. Det er ikke nødvendigt med

dosisjustering på grund af køn.

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske enkeltdosisdata for i.v. palonosetron blev indhentet fra en undergruppe

af pædiatriske cancerpatienter (n=280), der fik 10 µg/kg eller 20 µg/kg. Når dosis blev øget

fra 10 µg/kg til 20 µg/kg, blev der observeret en dosisproportional forhøjelse i

gennemsnitlig AUC. Efter en enkelt intravenøs infusion med palonosetron 20 µg/kg var de

rapporterede, maksimale plasmakoncentrationer (C

) ved slutningen af den 15-minutters

infusion meget variable for alle aldersgrupper, og de havde en tendens til at være lavere

hos patienter < 6 år end hos ældre pædiatriske patienter. Den mediane halveringstid var

29,5 timer i de samlede aldersgrupper, og i intervallet fra ca. 20 til 30 timer over alle

aldersgrupper efter administration af 20 µg/kg.

Den totale legemsclearance (l/t/kg) hos patienter fra 12 til 17 år var sammenlignelig med

clearance hos raske voksne. Der er tilsyneladende ingen forskelle i fordelingsvolumen, når

det udtrykkes i l/kg.

Tabel 4: Farmakokinetiske parametre hos pædiatriske cancerpatienter efter intravenøs

infusion af palonosetron 20 µg /kg i løbet af 15 min og hos voksne cancerpatienter, der fik 3

eller 10 µg/kg palonosetrondoser via intravenøs bolus.

Pædiatriske cancerpatienter

a

Voksne cancerpatienter

b

<2 år

2 til <6 år

6 til <12 år 12 til <17 år

3,0 µg/kg

10 µg/kg

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

0-∞

, t·µg/l

69,0

(49,5)

103,5

(40,4)

98,7

(47,7)

124,5

(19,1)

35,8

(20,9)

81,8

(23,9)

, timer

24,0

23,3

30,5

56,4

(5,81)

49,8

(14,4)

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

Clearance

, l/t/kg

0,31

(34,7)

0,23

(51,3)

0,19

(46,8)

0,16

(27,8)

0,10

(0,04)

0,13

(0,05)

Fordelingsvolumen

c, d

, l/kg

6,08

(36,5)

5,29

(57,8)

6,26

(40,0)

6,20

(29,0)

7,91

(2,53)

9,56

(4,21)

Farmakokinetiske parametre udtrykt som geometriske gennemsnit (CV) undtagen for t

, som

er medianværdier.

Farmakokinetiske parametre udtrykt som aritmetiske gennemsnit (SD).

Clearance og fordelingsvolumen hos pædiatriske patienter blev beregnet med vægtjustering fra

de kombinerede dosisgrupper med 10 µg/kg og 20 µg/kg. Hos voksne er de forskellige

dosisniveauer indikeret i overskriften for søjlen.

Vss (steady state) er rapporteret for pædiatriske cancerpatienter, hvorimod Vz (terminal state)

er rapporteret for voksne cancerpatienter.

55894_spc.docx

Side 12 af 14

Nedsat nyrefunktion

Let til moderat nedsat nyrefunktion påvirker ikke signifikant palonosetrons

farmakokinetiske parametre. Svært nedsat nyrefunktion reducerer den renale clearance.

Den totale kropsclearance hos disse patienter er dog den samme som hos raske

studiepersoner. Det er ikke nødvendigt med dosisreduktion hos patienter med

nyreinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data fra hæmodialysepatienter.

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion påvirker ikke signifikant palonosetrons totale kropsclearance

sammenlignet med raske studiepersoner. Medens den terminale eliminationshalveringstid

og middel systemisk eksposition for palonosetron er øget hos patienter med svært nedsat

leverfunktion, giver dette ikke anledning til dosisreduktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske studier blev der kun iagttaget virkninger af doser, der anses for at overstige

den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til

at være af ringe klinisk relevans.

Prækliniske studier peger på, at palonosetron kun ved meget høje koncentrationer kan

blokere ionkanaler involveret i ventrikulær de- og repolarisering og forlænge

aktionspotentialets varighed.

Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår

graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling.

Der findes kun begrænsede data fra dyrestudier vedrørende passage over placenta (se pkt.

4.6).

Palonosetron er ikke mutagent. Høje doser af palonosetron (hver dosis medfører mindst 30

gange den humane terapeutiske eksposition) indgivet daglig i to år medførte en forøget

frekvens af levertumorer, endokrine neoplasmer (i thyreoidea, hypofyse, pancreas,

binyremarv) og hudtumorer hos rotter, men ikke hos mus. De tilgrundliggende mekanismer

er ikke helt forstået, men på grund af de høje anvendte doser og da Palonosetron

"Fresenius Kabi" er beregnet til enkelt dosering hos mennesker, betragtes disse fund ikke

som værende relevante i forhold til klinisk anvendelse.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Dinatriumedetatdihydrat

Natriumcitratdihydrat (E331)

Citronsyre, vandfri (E330)

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

3 år

55894_spc.docx

Side 13 af 14

Efter åbning af den fyldte injektionssprøjte skal produktet anvendes med det samme, og

ubrugt opløsning skal kasseres.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Fyldt plastsprøjte bestående af en cylinder af cyclo-olefin-copolymermateriale og et

stempel og hætte af halobutylgummi.

Pakningsstørrelser: 1 eller 10 fyldte injektionssprøjter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Kun til engangsbrug, ubrugt opløsning skal kasseres.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

Håndtering af fyldte injektionssprøjter:

Sterilitet skal sikres. Den ydre overflade af sprøjten og stempelstangen er ikke steril!

Sprøjten tages ud af pakningen

Fjern hætten fra sprøjten og forbind sprøjten med infusionssættet eller kanylen. Fjern

luftbobler (en enkelt luftboble kan blive) og klar-til-brug sprøjten vil blive anvendt

manuelt.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Fresenius Kabi AB

Rapsgatan 7

75174 Uppsala

Sverige

Repræsentant

Fresenius Kabi

Islands Brygge 57

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55894

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

55894_spc.docx

Side 14 af 14

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

10-9-2018

Akynzeo (Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd)

Akynzeo (Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd)

Akynzeo (Active substance: netupitant / palonosetron) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5947 of Mon, 10 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4472 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3895/T/7

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Docetaxel Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Docetaxel Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Docetaxel Kabi (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3053 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2325/T/19

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Busulfan Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Busulfan Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Busulfan Fresenius Kabi (Active substance: busulfan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3005 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2806/T/8

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Oncology Plc.)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Oncology Plc.)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3060 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety