Pacligen

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Pacligen 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 6 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Pacligen 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 39814
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

11. maj 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Pacligen, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

24685

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pacligen

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, indeholder 6 mg paclitaxel.

Hver hætteglas med 5 ml indeholder 30 mg paclitaxel.

Hver hætteglas med 16,7 ml indeholder 100 mg paclitaxel.

Hver hætteglas med 25 ml indeholder 150 mg paclitaxel.

Hver hætteglas med 50 ml indeholder 300 mg paclitaxel.

Hver hætteglas med 100 ml indeholder 600 mg paclitaxel.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Ethanol, vandfri (401,7 mg/ml).

Ricinusolie, polyoxyleret (522,4 mg/ml).

Alle hjælpestofferne er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs til let gullig, viskøs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ovariekarcinom:

Ved førstelinie-behandling af ovariecancer er Pacligen

i kombination med cisplatin, indiceret til behandling af patienter med avanceret

ovariekarcinomcancer eller restsygdom (>1 cm) efter initial laparotomi.

Ved andenlinie-behandling af ovariecancer er Pacligen

39814_spc.doc

Side

1 af 20

indiceret til behandling af metastaserende ovariekarcinom ved manglende effekt af

platinholdig standardbehandling.

Mammakarcinom: Som adjuverende behandling er Pacligen indiceret til behandling af

knudepositiv mammakarcinom efter anthracyclin og cyclophosphamid (AC) behandling.

Adjuverende behandling med Pacligen bør betragtes som et alternativ til forlænget AC

behandling.

Pacligen er indiceret til initial behandling af lokal avanceret eller metastaserende

mammacancer, enten i kombination med anthracyclin til patienter, hvor

anthracyclinbehandling er egnet, eller i kombination med trastuzumab til patienter med

overekspression af HER-2 til 3+ niveau målt ved immunohistokemi samt hos patienter,

hvor anthracyclin ikke er egnet (se pkt. 4.4 og 5.1).

Som enkeltstof er Pacligen indiceret til behandling af metastaserende mammakarcinom hos

patienter, hvor anthracyclinholdig behandling er mislykket, eller hos patienter, der ikke er

kandidater til anthracyclinholdig behandling.

Avanceret ikke-småcellet lungekarcinom: Pacligen kombineret med cisplatin er indiceret

til behandling af ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC) hos patienter, der ikke er

kandidater til potentiel kurativ kirurgi og/eller strålebehandling.

AIDS- relateret Kaposi’s sarkom: Pacligen er indiceret til behandling af patienter med

avanceret AIDS relateret Kaposis sarkom (KS), hvor liposomal anthracyclin terapi ikke har

haft virkning.

Begrænsede effektdata understøtter denne indikation. Under pkt. 5.1 findes en oversigt

over de relevante studier.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Pacligen 6 mg/ml bør administreres under overvågning af en kvalificeret onkologist på

hospitalsafsnit, der er specialiseret i administration af cytostatika (se pkt. 6.6).

Før behandling med Pacligen skal samtlige patienter præmedicineres med kortikosteroider,

antihistaminer og H

-antagonister, f.eks.

Lægemiddel

Dosis

Administration før

Pacligen

dexamethason

20 mg peroralt* eller i.v.

Til oral administration:

ca. 12 og 6 timer eller

i.v. administration: 30 til 60 min.

diphenhydramin**

50 mg i.v.

30 til 60 min.

cimetidin eller

ranitidin

300 mg i.v. eller

50 mg i.v.

30 til 60 min.

* 8-20 mg for KS patienter

** eller et tilsvarende antihistamin f.eks. chlorpheniramin.

39814_spc.doc

Side

2 af 20

Se pkt. 6.6 for fortyndingsvejledning inden administration. Pacligen skal gives intravenøst

via et ”in-line” membranfilter med mikroporer ≤0,22 μm (se pkt. 6.6).

Førstelinie-behandling af ovariekarcinom: På trods af at andre dosisregimer er under

udforskning, anbefales en kombinationsbehandling bestående af paclitaxel og cisplatin.

Afhængig af infusionstid anbefales to forskellige paclitaxel-doseringer: Paclitaxel 175

mg/m² givet intravenøst over 3 timer, efterfulgt af cisplatin 75 mg/m² hver 3. uge eller

paclitaxel 135 mg/m

, som en 24 timers infusion, efterfulgt af cisplatin 75 mg/m² med 3

ugers interval mellem hver behandlingsserie (se pkt. 5.1).

Andenlinie-behandling af ovariekarcinom: Den anbefalede dosis af paclitaxel er 175

mg/m² administreret over en 3 timers periode og med 3 ugers interval mellem hver

behandling.

Adjuverende kemoterapi af mammakarcinom: Den anbefalede dosis af paclitaxel er 175

mg/m² administreret over en 3 timers periode hver 3. uge i 4 behandlingsserier efter AC

terapi.

Førstelinie-behandling af mammakarcinom: Når paclitaxel anvendes i kombination med

doxorubicin (50 mg/m²) bør paclitaxel gives 24 timer efter doxorubicin. Den anbefalede

dosis af paclitaxel er 220 mg/m² administreret intravenøst over en periode på 3 timer med

et 3 ugers interval mellem behandlingsserierne (se pkt. 4.5 og 5.1).

I kombination med trastuzumab er den anbefalede dosis af paclitaxel 175 mg/m²

administreret intravenøst over en periode på 3 timer med et 3 ugers interval mellem

behandlingsserierne (se pkt. 5.1). Infusion med paclitaxel kan påbegyndes dagen efter den

første dosis af trastuzumab eller umiddelbart efter den følgende dosis af trastuzumab, hvis

den forudgående dosis af trastuzumab var veltolereret (for detaljeret beskrivelse af

dosering af trastuzumab, se produktresumé for trastuzumap).

Andenlinie-behandling af mammakarcinom: Den anbefalede dosis af paclitaxel er 175

mg/m² administreret over en 3 timers periode og med 3 ugers interval mellem hver

behandling.

Behandling af avanceret NSCLC: Den anbefalede dosis af paclitaxel er 175 mg/m²

administreret over en periode på 3 timer efterfulgt af cisplatin 80 mg/m², med et interval på

3 uger mellem hver behandlingsserie.

Behandling af AIDS relateret KS: Den anbefalede dosis af paclitaxel er 100 mg/m²

administreret over en periode på 3 timer hver 2. uge.

Efterfølgende doser af paclitaxel skal administreres i henhold til den individuelle patients

tolerance.

Behandling med paclitaxel bør ikke gentages før antallet af neutrofile granulocytter er ≥

1500/mm

(≥1.000/mm

for KS patienter), og trombocyttallet er ≥100.000 mm

(≥75.000/mm

for KS patienter). Patienter, som oplever alvorlig neutropeni (neutrofiltal

<500/mm

i en uge eller længere) eller alvorlig perifer neuropati, skal have reduceret dosis

med 20 % ved efterfølgende behandlinger (25 % for KS patienter) (se pkt. 4.4).

39814_spc.doc

Side

3 af 20

Patienter med nedsat leverfunktion: Erfaringen med paclitaxel er utilstrækkelig til at

anbefale ændringer af doseringen hos patienter med mild til moderat

leverfunktionsnedsættelse (se pkt. 4.4 og 5.2). Patienter med svær leverinsufficiens bør

ikke behandles med paclitaxel.

Pædiatrisk population: Pacligen anbefales ikke til børn under 18 år pga. manglende

dokumentation for sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1, især macrogolglycerol ricinoleate (se pkt. 4.4).

Paclitaxel bør ikke gives til patienter, som før behandling har neutrofile granulocytter

<1.500/mm

(<1.000/mm

for KS patienter).

Patienter med alvorligt nedsat leverfunktion må ikke behandles med paclitaxel (se pkt.

4.4).

Pacligen er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.6).

Pacligen er også kontraindiceret til KS patienter med samtidig alvorlig ukontrolleret

infektion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pacligen bør administreres under overvågning af en læge med erfaring i brug af

cytostatika. Da betydelige overfølsomhedsreaktioner kan opstå, bør nødvendigt

behandlingsudstyr være tilgængeligt.

Grundet muligheden for ekstravasation tilrådes det at overvåge infusionsstedet nøje for mulig

infiltration under administration af lægemidlet.

Patienten skal præmedicineres med kortikosteroider, antihistaminer og H

-antagonister (se

pkt. 4.2).

Ved kombinationsbehandling skal Pacligen gives før cisplatin (se pkt. 4.5).

Signifikante overfølsomhedsreaktioner karakteriseret ved dyspnø og behandlingskrævende

hypotension, angioødem, generaliseret urtikaria ses hos <1 % af patienterne, som

behandles med paclitaxel efter adækvat præmedicinering. Disse reaktioner er sandsynligvis

udløst af histamin. Ved alvorlige overfølsomhedsreaktioner skal paclitaxel-infusion

omgående afbrydes. Symptomatisk behandling skal indledes, og patienten bør ikke

behandles med lægemidlet igen.

Knoglemarvssuppression (primært neutropeni) er den dosisbegrænsede toksicitet. Der bør

foretages hyppig kontrol af blodbilledet. Patienten bør ikke behandles igen før antallet af

neutrofile granulocytter er ≥1.500/mm

(≥1.000/mm

for KS patienter) og trombocytter er

≥100.000/mm

(≥75.000/mm

for KS patienter). I det kliniske KS studie fik de fleste

patienter ”granolocytkoloni-stimulerende faktor” (G-CSF).

39814_spc.doc

Side

4 af 20

Patienter med nedsat leverfunktion kan have øget risiko for toksicitet, især knogle-

marvssuppression grad III-IV. Der er ikke bevis for en øget toksicitet af paclitaxel, hvis det

gives som en 3-timers infusion til patienter med let nedsat leverfunktion. Når paclitaxel

gives som en længerevarende infusion, kan der ses en øget knoglemarvs-suppression hos

patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Patienter bør overvåges nøje for

udvikling af udtalt knoglemarvssuppression (se pkt. 4.2). Erfaringen med paclitaxel er

utilstrækkelig til at anbefale ændringer af doseringen hos patienter med mild til moderat

leverfunktionsnedsættelse (se pkt. 5.2).

Der er ingen tilgængelige data om patienter med alvorlig baseline cholestase før

behandling. Patienter med svær leverinsufficiens skal ikke behandles med paclitaxel.

Alvorlige kardielle ledningsforstyrrelser er rapporteret i sjældne tilfælde med paclitaxel

som enkeltstof. Hvis patienter udvikler betydelige ledningsforstyrrelser under indgift af

paclitaxel, indledes passende behandling, og kontinuerlig overvågning af hjertet bør

iværksættes ved efterfølgende behandling med Pacligen. Hypotension, hypertension og

bradykardi er set under indgift af paclitaxel. Patienterne er sædvanligvis asymptomatiske

og kræver generelt ikke behandling. Hyppig overvågning af vitale parametre anbefales,

især i løbet af den første time af infusion med Pacligen. Alvorlige kardiovaskulære

hændelser blev hyppigere set hos patienter med NSCLC end hos patienter med mamma-

eller ovariekarcinom. I AIDS-KS studiet blev der observeret et enkelt tilfælde af

hjertesvigt relateret til paclitaxel.

Når paclitaxel anvendes i kombination med doxorubicin eller trastuzumab til initial

behandling af metastaserende mammacancer, skal der rettes særlig opmærksomhed mod

overvågning af hjertefunktionen.

Når patienter kandiderer til behandling med paclitaxel i en af disse kombinationer, skal de

gennemgå baseline hjerteundersøgelser inklusive anamnese, objektiv undersøgelse, EKG,

ekkokardiogram og/eller MUGA scanning. Hjertefunktionen skal derudover overvåges

under behandlingen (f.eks. hver 3. måned). Overvågning kan medvirke til at identificere

patienter, som udvikler kardiel dysfunktion og den behandlende læge bør omhyggeligt

vurdere den administrerede kumulative dosis (mg/m

) af anthracyclin, når der tages

beslutning om hyppigheden af undersøgelser af den ventrikulære funktion. Når

undersøgelser tyder på forværring i hjertefunktionen, også asymptomatiske, bør den

behandlende læge nøje vurdere de kliniske fordele af yderligere behandling i forhold til

potentialet for at fremkalde hjerteskader, herunder potentielle irreversibel skader. Hvis

yderligere behandling administreres, bør kontrol af hjertefunktion udføres hyppigere (f.eks.

mellem hvert eller hvert 2. behandlingsforløb). Yderligere informationer ses i

produktresuméerne for trastuzumab eller doxorubicin.

Selvom forekomsten af perifer neuropati er hyppig, er udviklingen af alvorlige symptomer

sjælden. I alvorlige tilfælde anbefales en dosisreduktion på 20 % (25 % for KS patienter)

for alle efterfølgende behandlinger med Pacligen. Hos patienter med NSCLC og hos

patienter med ovariekarcinom i førstelinie-behandling medførte administration af

paclitaxel, som en 3 timers infusion i kombination med cisplatin, en hyppigere forekomst

39814_spc.doc

Side

5 af 20

af alvorlig neurotoksicitet end enkeltstofbehandling med paclitaxel og cyclophosphamid

efterfulgt af cisplatin.

Der skal udvises særlig forsigtighed for at undgå intraarterial indgift af paclitaxel, da der i

dyreforsøg, udført med henblik på undersøgelse af lokal tolerance, er observeret alvorlige

vævsreaktioner efter intraarteriel indgift.

Paclitaxel kan i kombination med strålebehandling af lungen, uanset den kronologiske

rækkefølge, medføre udvikling af interstitiel pneumonitis.

Pseudomembranøs kolitis er indberettet i sjældne tilfælde, herunder tilfælde hos patienter

der ikke samtidigt er blevet behandlet med antibiotika. Denne reaktion skal overvejes som

differentialdiagnose i tilfælde af svær eller vedvarende diarré, som opstår under eller

umiddelbart efter behandling med paclitaxel.

Hos KS patienter er alvorlig mucositis sjælden. Hvis der opstår alvorlige reaktioner bør

paclitaxel dosis reduceres med 25 %.

Dette lægemiddel indeholder polyoxyleret ricinusolie, som kan medføre svære allergiske

reaktioner.

Da Pacligen indeholder ethanol

(401,7 mg/ml) bør eventuelle CNS- og andre påvirkninger

overvejes.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ved førstelinie-behandling af ovariekarcinom er den anbefalede administrationsmåde, at

Pacligen skal gives før cisplatin. Når paclitaxel gives før cisplatin er bivirkningsprofilen

for paclitaxel i overensstemmelse med den, som rapporteres ved monoterapi. Når

paclitaxel gives efter cisplatin ses en mere udtalt knoglemarvssuppression og en reduktion

på ca. 20 % af paclitaxel-clearance. Patienter som behandles med paclitaxel og cisplatin

kan have øget risiko for nyresvigt sammenlignet med behandling kun med cisplatin ved

gynækologisk cancer.

Elimineringen af doxorubicin og de aktive metabolitter kan reduceres, når paclitaxel og

doxorubicin administreres tidsmæssigt tæt på hinanden, og derfor bør paclitaxel til initial

behandling af metastaserende mammakarcinom administreres 24 timer efter doxorubicin

(se pkt. 5.2).

Metaboliseringen af paclitaxel katalyseres delvist af cytokrom P450-isoenzymerne

CYP2C8 og CYP3A4. I fravær af et farmakokinetisk lægemiddel-lægemiddel-

interaktionsstudie bør der derfor udvises forsigtighed ved brug af paclitaxel samtidig med

lægemidler, der vides at hæmme enten CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. ketoconazol og

andre imidazol-antimykotika, erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidin,

ritonavir, saquinavir, indinavir og nelfinavir), da toksiciteten af paclitaxel måske øges som

følge af en øget eksponering for paclitaxel. Brug af paclitaxel samtidig med lægemidler,

der vides at inducere enten CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. rifampicin, carbamazepin,

phenytoin, efavirenz, nevirapin), anbefales ikke, da effekten måske kan blive

kompromitteret som følge af en reduceret eksponering for paclitaxel.

39814_spc.doc

Side

6 af 20

Paclitaxel-clearance påvirkes ikke af præmedicinering med cimetidin.

Studier med KS patienter, som fik adskillige andre lægemidler samtidig, tyder på, at

systemisk clearance af paclitaxel var signifikant lavere, når nelfinavir og ritonavir var

anvendt samtidig, men ikke med indinavir. Der er ikke tilstrækkelig information

tilgængelig om interaktioner med andre proteasehæmmere. Derfor bør paclitaxel

administreres med forsigtighed hos patienter som samtidig får behandling med

proteasehæmmere.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen oplysninger om anvendelse af paclitaxel til gravide kvinder. Paclitaxel

har vist sig at være både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner samt at nedsætte

fertiliteten hos rotter. Som andre cytostatika kan paclitaxel muligvis forårsage fosterskader,

og skal derfor ikke anvendes under graviditet med mindre strengt nødvendigt. Kvinder bør

rådgives om, at undgå graviditet under behandling med Pacligen, og informere den

behandlende læge omgående, hvis graviditet opstår.

Amning

Pacligen er kontraindiceret

ved amning (se pkt. 4.3)

.

Det vides ikke, om paclitaxel udskilles i human modermælk. Amning bør afbrydes under

behandlingsforløbet.

Fertilitet

Kvinder og mænd i den fertile alder og/eller deres partnere skal anvende antikonception i

mindst 6 måneder efter behandling med paclitaxel.

På grund af risikoen for sterilitet bør mandlige patienter undersøge mulighederne for

nedfrysning af sæd forud for behandlingen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Paclitaxel har ingen indflydelse på evnen til at køre eller betjene maskiner. Det skal

imidlertid bemærkes at opløsningen indeholder alkohol (se pkt. 4.4 og pkt. 6.1).

4.8

Bivirkninger

Med mindre andet er angivet, henviser følgende oplysninger til den samlede database for

sikkerhed med 812 patienter med solide tumorer, der er behandlet med enkeltstof

paclitaxel i kliniske studier. Da KS populationen er meget specifik, er der et særligt afsnit i

slutningen af dette kapitel, som er baseret på kliniske studier med 107 patienter.

Generelt er hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger ens for patienter, der

behandles med paclitaxel for ovarie-, brystkarcinom eller NSCLC, med mindre andet er

nævnt. Ingen af de observerede toksiciteter var tydeligt påvirket af alder.

Betydelige overfølsomhedsreaktioner med mulig fatal følge (defineret som behandlings-

krævende hypotension, angioødem, åndenød, som kræver bronkodilaterende behandling,

eller generaliseret urtikaria) forekom hos 2 patienter (<1 % af patienterne). Der forekom

39814_spc.doc

Side

7 af 20

mindre hypersensitivitetsreaktioner hos 34 % af patienterne (17 % af alle forløb). Disse

mindre reaktioner, hovedsageligt rødme og udslæt, krævede ikke behandling eller

udsættelse af paclitaxel-behandling.

Den hyppigste bivirkning var knoglemarvssuppression. Alvorlig neutropeni (<500

celler/mm

) sås hos 28 % af patienterne, men havde ingen sammenhæng med febrile

episoder. Kun 1 % af patienterne oplevede alvorlig neutropeni i >7 dage. Trombocytopeni

sås hos 11 % af patienterne. Hos 3 % af patienterne havde trombocytnadir på <50.000/mm

mindst en gang i løbet af undersøgelsen. Anæmi sås hos 64 % af patienterne, men var kun

alvorlig (hæmoglobin <5 mmol/l) hos 6 % af patienterne. Frekvensen og sværhedsgraden

af anæmi er relateret til baseline værdien for hæmoglobin.

Når paclitaxel blev kombineret med cisplatin viste neurotoksicitet, hovedsageligt perifer

neuropati, sig at være mere hyppig og af sværere grad med 175 mg/m² 3 timers infusion

(85 % neurotoksicitet, 15 % svær grad) end med 135 mg/m² 24 timers infusion (25 %

perifer neuropati, 3 % svær grad), når paclitaxel blev kombineret med cisplatin. Hos

NSCLC patienter og hos patienter med ovariecancer, der blev behandlet med paclitaxel

som 3 timers infusion efterfulgt af cisplatin, var der en åbenbar forøgelse af tilfælde af

svær neurotoksicitet. Perifer neuropati kan opstå efter første kur, og kan forværres med

øget eksponering for paclitaxel. Perifer neuropati var årsag til seponering af paclitaxel i få

tilfælde. Sensoriske symptomer blev sædvanligvis forbedret eller forsvandt inden for nogle

få måneder efter seponering af paclitaxel. Eksisterende neuropatier forårsaget af tidligere

behandlinger er ikke en kontraindikation for paclitaxel-behandling.

Artralgi eller myalgi rapporteredes hos 60 % af patienterne og var alvorlig hos 13 % af

patienterne.

Reaktioner ved injektionsstedet under intravenøs administration kan føre til lokalt ødem,

smerter, erytem og induration. Ekstravasering kan medføre cellulitis. Der er rapporteret

hudafskalning og/eller peeling, af og til relateret til ekstravasation. Misfarvning af huden

kan ligeledes forekomme. Der foreligger enkelte rapporter om forekomst af hudreaktioner,

dvs. ”recall”, ved tidligere ekstravasation, når paclitaxel administreres et andet sted.

Specifik behandling ved ekstravasation er endnu ikke kendt.

I visse tilfælde indsatte reaktionen på injektionsstedet enten under en langvarig infusion

eller med en forsinkelse på en uge til 10 dage.

Tabellen nedenfor angiver bivirkninger uanset grad forbundet med administration af

paclitaxel som enkeltstof, administreret som 3 timers infusion til metastatisk sygdom (812

patienter behandlet i kliniske studier), og som er rapporteret ved postmarketing

overvågning (se *).

Forekomsten af bivirkninger er anført nedenfor defineret i henhold til følgende regler:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

39814_spc.doc

Side

8 af 20

Infektioner og parasitære sygdomme:

Meget almindelig:

Infektion (hovedsagelig urinvejsinfektioner og infektioner i

de øvre luftveje) med rapporterede tilfælde om dødsfald

Ikke almindelig:

Septisk shock

Sjælden*:

Pneumoni, peritonitis, sepsis

Blod og lymfesystem:

Meget almindelig:

Knoglemarvssuppression, neutropeni, anæmi, trombocytopeni,

leukopeni, blødning

Sjælden*:

Febril neutropeni

Meget sjælden*:

Akut myeloid leukæmi, myelodysplastisk syndrom

Ikke kendt:

Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse

med sepsis eller multiorgansvigt, er blevet rapporteret.

Immunsystemet:

Meget almindelig:

Mindre overfølsomhedsreaktioner (hovedsagelig rødme og

udslæt)

Ikke almindelig:

Signifikante, behandlingskrævende overfølsomhedsreaktioner

(f.eks. hypotension, angioneurotisk ødem, åndenød, generaliseret

urtikaria, kulderystelser, rygsmerter, brystsmerter, takykardi,

abdominalsmerter, smerter i ekstremiteter, diaforese og

hypertension)

Sjælden*:

Anafylaktiske reaktioner

Meget sjælden*:

Anafylaktisk shock

Metabolisme og ernæring:

Meget sjælden*:

Anoreksi

Ikke kendt:

Tumorlysesyndrom*

Psykiske forstyrrelser:

Meget sjælden*:

Konfusion

Nervesystemet:

Meget almindelig:

Neurotoksicitet (hovedsagelig perifer neuropati)

Sjælden*:

Motorisk neuropati (med deraf følgende lettere distal svaghed)

Meget sjælden*:

Autonom neuropati (medførende paralytisk ileus og ortostatisk

hypotension), grand-mal anfald, kramper, encefalopati,

svimmelhed, hovedpine, ataksi

Øjne:

Meget sjælden*:

Nervus opticus og/eller synsforstyrrelser (scintillerende scomatom),

især hos patienter, der er behandlet med højere doser end de

anbefalede

Ikke kendt:

Makulært ødem*, photopsia*, mouches volantes*

Øre og labyrint:

Meget sjælden*:

Ototoksicitet, høretab, tinnitus, vertigo

39814_spc.doc

Side

9 af 20

Hjerte:

Almindelig:

Bradykardi

Ikke almindelig:

Kardiomyopati, asymptomatisk ventrikulær takykardi, takykardi

med ekstrasystoler, AV-blok og synkope, myokardieinfarkt

Sjælden:

Hjertesvigt

Meget sjælden*:

Atrieflimren, supraventrikulær takykardi

Vaskulære sygdomme:

Meget almindelig:

Hypotension

Almindelig:

Hypertension, trombose, tromboflebit

Meget sjælden*:

Shock

Ikke kendt:

Phlebitis*

Luftveje, thorax og mediastinum:

Sjælden*:

Dyspnø, pleural effusion, interstitiel pneumoni, lungefibrose,

pulmonal emboli, respirationssvigt

Meget sjælden*:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig:

Kvalme, opkastning, diarré, slimhindeinflammation

Ikke almindelig:

Tarmobstruktion, tarmperforation, iskæmisk colitis, pancreatitis

Meget sjælden*:

Mesenterial trombose, pseudomembranøs colitis, oesophagitis,

obstipation, ascites, neutropen colitis

Lever og galdeveje:

Meget sjælden*:

Hepatisk nekrose, hepatisk encefalopati (for begge tilstande

rapporteres tilfælde med dødsfald)

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig:

Alopeci**

Almindelig:

Forbigående og lette negle- og hudforandringer

Sjælden*:

Pruritus, udslæt, erytem

Meget sjælden*:

Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolyse, erytema

multiforme, exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholyse (patienter i

behandling skal anvende solbeskyttelse på hænder og fødder)

Ikke kendt:

Sclerodermia*

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig:

Artralgi, myalgi

Ikke kendt:

Systemisk lupus erythematosus*

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Almindelig:

Reaktion på injektionsstedet (herunder lokaliseret ødem, smerter,

erytem, induration, lejlighedsvist kan ekstravasation medføre

cellulitis, hudfibrose og hudnekrose)

Sjælden*:

Asteni, pyreksi, dehydrering, ødem, utilpashed

39814_spc.doc

Side

10 af 20

Undersøgelser:

Almindelig:

Udtalt forhøjelse af ASAT (SGOT), udtalt forhøjelse af alkalisk

fosfatase

Ikke almindelig:

Udtalt forhøjelse af bilirubin

Sjælden*:

Forhøjet blodkreatinin

**Alopeci: Alopeci blev observeret hos 87% af patienterne og debuterede brat. Udtalt

hårtab på ≥ 50 %er forventeligt hos de fleste patienter med alopeci.

Mammakarcinom patienter som fik paclitaxel som adjuverende behandling efter AC

oplevede oftere neurotoksicitet, allergiske reaktioner, artralgi/myalgi, anæmi, infektion,

feber, kvalme/opkastninger og diarré end patienter, som kun fik AC. Frekvensen af disse

bivirkninger var i overensstemmelse med anvendelsen af paclitaxel alene, som beskrevet

ovenfor.

Kombinationsbehandling

Følgende oplysninger henviser til to store studier af førstelinie-behandling til

ovariekarcinom (paclitacel + cisplatin: flere end 1050 patienter), to fase III studier af

førstelinie-behandling af metastaserende mammacancer: en som undersøgte kombinationen

med doxorubicin (paclitaxel + doxorubicin: 267 patienter), en anden som undersøgte

kombinationen med trastuzumab (planlagt undergruppeanalyse paclitaxel + trastuzumab:

188 patienter) samt to fase III studier af behandling af avanceret NSCLC (paclitaxel +

cisplatin: flere end 360 patienter) (se pkt. 5.1).

Ved 3 timers infusion, som førstelinie-behandling for ovariecancer, blev neurotoksicitet,

artralgi/myalgi og hypersensitivitet rapporteret hyppigere og i mere alvorlig grad hos

patienter, der blev behandlet med paclitaxel efterfulgt af cisplatin end hos patienter, der

blev behandlet med cyclophosphamid efterfulgt af cisplatin. Knoglemarvssuppression

forekom mindre hyppigt og i mindre alvorlig grad med paclitaxel, som 3 timers infusion,

efterfulgt af cisplatin sammenlignet med cyclophosphamid efterfulgt af cisplatin.

Ved førstelinie-behandling af metastaserende mammakarcinom blev neutropeni, anæmi,

perifer neuropati, artralgi/myalgi, asteni, feber og diarré rapporteret hyppigere og var mere

alvorligt, når paclitaxel (220 mg/m

) blev givet som 3 timers infusion 24 timer efter

doxorubicin (50 mg/m

), sammenlignet med standard FAC terapi (5-FU 500 mg/m

doxorubicin 50 mg/m

, cyclophosphamid 500 mg/m

). Kvalme og opkastninger så ud til at

forekomme sjældnere og var mindre alvorlige med paclitaxel (220 mg/m

)/doxorubicin (50

mg/m

) regime, sammenlignet med standard FAC regimet. Anvendelse af kortikosteroider

kan have bidraget til lavere forekomst og mindre alvorlig grad af kvalme og opkastninger i

paclitaxel/doxorubicin gruppen.

Når paclitaxel blev givet som en 3 timers infusion i kombination med trastuzumab til

førstelinie-behandling af patienter med metastaserende mammacancer, blev følgende

hændelser (uanset sammenhæng med paclitaxel eller trastuzumab) hyppigere rapporteret

end med paclitaxel som enkeltstof: Hjertesvigt (8 % mod 1 %), infektion (46 % mod 27

%), kulderystelser (42 % mod 4 %), feber (47 % mod 23 %), hoste (42 % mod 22 %),

udslæt (39 % mod 18 %), artralgi (37 % mod 21 %), takykardi (12 % mod 4 %), diarré (45

% mod 30 %), hypertoni (11 % mod 3 %), næseblod (18 % mod 4 %), acne (11 % mod 3

39814_spc.doc

Side

11 af 20

%), herpes simplex (12 % mod 3 %) tilskadekomst ved ulykkestilfælde (13 % mod 3 %),

søvnløshed (25 % mod 13 %), rhinitis (22 % mod 5 %), sinusitis (21 % mod 7 %) og

reaktion ved injektionssted (7 % mod 1 %). Nogle af disse forskelle i hyppighed kan

skyldes et større antal og forøget varighed af behandling med paclitaxel/trastuzumab-

kombinationen mod paclitaxel som enkeltstof. Alvorlige hændelser blev rapporteret i

samme omfang for paclitaxel/trastuzumab som for paclitaxel som enkeltstof.

Når doxorubicin blev administreret i kombination med paclitaxel ved metastaserende

mammacancer, blev der observeret abnorm hjertekontraktion (≥20 % reduktion i venstre

ventrikulær uddrivningsfraktion) hos 15 % af patienterne sammenlignet med 10 % i

standard FAC regime. Kongestivt hjertesvigt blev observeret hos <1 % i både

paclitaxel/doxorubicin og standard FAC behandling.

Administration af trastuzumab i kombination med paclitaxel til patienter, som tidligere var

behandlet med anthracycliner, viste en øgning i antal og sværhedsgrad af

hjertedysfunktion, sammenlignet med patienter, der blev behandlet med paclitaxel som

enkeltstof (NYHA klasse I/II, 10 % mod 0 %, NYHA klasse III/IV, 2 % mod 1 %) og er i

sjældne tilfælde forbundet med død (se produktresumé for trastuzumab). I alle andre end

disse sjældne tilfælde responderede patienterne på passende medicinsk behandling.

Strålepneumonitis er rapporteret hos patienter, der har fået samtidig strålebehandling.

AIDS-relateret Kaposi’s sarkom

Et klinisk studie på 107 patienter viste, at frekvensen og graden af bivirkninger er

sammenlignelige for KS patienter og andre patienter, som behandles med paclitaxel som

monoterapi for andre solide tumorer med undtagelse af hæmatologiske og hepatiske

bivirkninger (se nedenfor).

Sygdomme i blod- og lymfesystemet: Knoglemarvssuppression var den største

dosislimiterende toksicitet. Neutropeni er den vigtigste hæmatologiske toksicitet. Under

initial behandling opstod alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm

) hos 20 % af patienterne.

Gennem hele behandlingsperioden blev der observeret alvorlig neutropeni hos 39 % af

patienterne. Neutropeni var til stede >7 dage hos 41 % af patienterne og i 30-35 dage hos 8

% af patienterne. Indenfor 35 dage var neutropenien forsvundet hos alle patienter, som

blev undersøgt. Forekomsten af grad 4 neutropeni som varede ≥ 7 dage var 22 %.

Neutropenisk feber relateret til paclitaxel blev rapporteret hos 14 % af patienterne og i 1,3

% af behandlingsperioderne. Der var 3 fatale septiske episoder (2,8 %) under paclitaxel

administrationen, som var relateret til lægemidlet.

Trombocytopeni blev observeret hos 50 % af patienterne, og var alvorlig (<50.000

celler/mm

) hos 9 % af tilfældene. Kun 14 % oplevede fald i blodpladeantallet <75.000

celler/mm

, mindst en gang under behandlingen. Blødningsepisoder relateret til paclitaxel

blev rapporteret hos < 3 % af patienterne, men blødningerne var lokaliserede.

Anæmi (Hb < 11 g/dl) blev observeret hos 61 % af patienterne og var alvorlig (Hb < 8

g/dl) hos 10 % af tilfældene. Hos 21 % af patienterne var transfusion med røde

blodlegemer nødvendig.

Sygdomme i lever og galdeveje: Blandt patienterne (>50 % anvendte proteasehæmmere)

med normal baseline leverfunktion, fik henholdsvis 28 %, 43 % og 44 % stigninger i

39814_spc.doc

Side

12 af 20

bilirubin, alkalisk fosfatase og ASAT (SGOT). For hvert af disse parametre var stigningen

alvorlig i 1 % af tilfældene.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Der er ingen kendt antidot til overdosering af paclitaxel. I tilfælde af overdosering skal

patienten observeres tæt. Behandling skal rettes mod de primære forventede toksisiteter,

som er knoglemarvssuppression, perifer neuropati og mucositis.

Overdosering hos pædiatriske patienter kan være forbundet med akut ethanolforgiftning.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Taxaner.

ATC-kode: L 01 CD 01

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Paclitaxel er en antimikrotubulær substans, som fremmer dannelsen af mikrotubuli fra

tubulindimere og stabiliserer mikrotubuli ved at hindre depolymerisering. Denne stabilitet

medfører hæmning af den normale dynamiske reorganisering af det mikrotubulære

netværk, som er essentielt for cellens nødvendige funktioner i interfase og mitose. Desuden

inducerer paclitaxel dannelsen af unormale grupperinger af mikrotubuli gennem hele

cellecyklus og under mitosen.

Ovariekarcinom

Paclitaxels sikkerhed og virkning ved førstelinie-behandling af ovariekarcinom blev

evalueret i to store, randomiserede og kontrollerede kliniske studier (mod

cyclophosphamid 750 mg/m² / cisplatin 75 mg/m²). I et Intergroup studie (BMS CA139-

209) fik flere end 650 patienter med stadium II b-c, III eller IV primær ovariekarcinom

maksimalt 9 behandlingsforløb med paclitaxel (175 mg/m² over 3 timer) efterfulgt af

cisplatin (75 mg/m²) eller kontrol. Det andet store studie (GOG-111/BMS CA139-022)

evaluerede maksimalt 6 forløb med enten paclitaxel (135 mg/m² over 24 timer) efterfulgt

af cisplatin (75 mg/m²) eller kontrol hos flere end 400 patienter med stadium III/IV primær

ovariekarcinom med restsygdom >1 cm efter kirurgisk stadieinddeling eller med

39814_spc.doc

Side

13 af 20

fjernmetastaser. Selv om de to behandlinger ikke blev sammenlignet direkte, havde

patienterne, der var behandlet med paclitaxel i kombination med cisplatin, en signifikant

højere responsrate, længere tid til progression og længere overlevelse, sammenlignet med

standardbehandling. Der blev observeret øget neurotoksicitet og artralgi/myalgi, men

nedsat knoglemarvssuppression, hos patienter med avanceret ovariekarcinom, der blev

behandlet med 3 timers infusion med paclitaxel/cisplatin sammenlignet med patienter, der

fik cyclophosphamid/cisplatin.

Mammakarcinom

Som adjuverende behandling af mammakarcinom blev 3121 patienter med knudepositiv

mammakarcinom behandlet med enten adjuverende paclitaxelbehandling eller ingen

kemoterapi efter 4 behandlingsforløb med doxorubicin og cyclophosphamid (CALGB

9344, BMS CA 139-223). Gennemsnitlig opfølgning var 69 måneder. Patienter i

paclitaxelbehandling havde signifikant reduktion af risikoen for tilbagefald på 18 %,

sammenlignet med patienter som kun fik AC (p=0,0014) og signifikant reduktion af

risikoen for død på 19 %, sammenlignet med patienter som kun fik AC (p=0,0044).

Retrospektive analyser viser fordele for alle patientundergrupper. Hos patienter med

hormonreceptornegative-ukendte tumorer var risikoreduktionen for tilbagefald 28 % (95 %

Cl: 0,59-0,86). I en undergruppe af patienter med hormonreceptor positive tumorer var

reduktionen af risiko for tilbagefald 9 % (95 % Cl: 0,78-1,07). På grund af studiets design

blev effekten af forlænget AC behandling, udover de 4 behandlingsforløb, ikke undersøgt.

Det kan ikke udelukkes på basis af dette studie alene, at den observerede effekt delvis kan

være pga. forskellen i længden af kemoterapi i de to behandlingsarme (AC 4

behandlingsforløb, AC + paclitaxel 8 behandlingsforløb). Derfor bør adjuverende

behandling med paclitaxel betragtes som alternativ til udvidet AC terapi.

I et andet stort klinisk studie af adjuverende knudepositive mammakarcinom med lignende

design blev 3060 patienter randomiseret til at modtage enten ingen paclitaxelbehandling

eller fire behandlingsforløb med paclitaxel i doser højere end 225 mg/m

efter 4

behandlingsforløb med AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Efter en gennemsnitlig

opfølgning på 64 måneder havde patienter, som fik paclitaxel, en signifikant reduktion af

risiko på 17 % for tilbagefald, sammenlignet med patienter som kun fik AC behandling

(p=0,006). Paclitaxelbehandlingen var forbundet med en reduktion af risiko for død på 7 %

(95 % CI: 0,78-1,12). Alle delanalyser var i paclitaxel-behandlingsarmens favør. I dette

studie havde patienter med hormonreceptor positive tumorer reduktion af risiko for

tilbagefald på 23 % (95 % Cl:0,6-0,92). I undergruppen af patienter med hormonreceptor

negative tumorer var reduktionen af risiko for tilbagefald på 10 % (95 % Cl: 0,7-1,11).

I førstelinie-behandling af metastaserende mammacancer blev paclitaxels sikkerhed og

effekt evalueret i to fase III, randomiserede, kontrollerede, åbne studier.

I det første studie (BMS CA139-278) blev kombinationen af bolus doxorubicin (50 mg/m

og paclitaxel 24 timer efter (220 mg/m

givet som infusion over 3 timer) (AT)

sammenlignet med standard FAC regime (5-FU 500 mg/m

, doxorubicin 50 mg/m

cyclophosphamid 500 mg/m

). Begge regimer blev administreret hver 3. uge til i alt 8

behandlingsforløb. I dette randomiserede studie deltog 267 patienter med metastaserende

mammacancer, som enten ikke tidligere havde modtaget kemoterapi eller kun havde

modtaget non-anthracyclin kemoterapi under adjuverende behandling. Resultaterne viste

signifikant forskel i progressionstiden hos patienter som modtog AT sammenlignet med de,

39814_spc.doc

Side

14 af 20

som fik FAC (8,2 mod 6,2 måneder, p=0.029). Den gennemsnitlige overlevelse var bedre

for paclitaxel/doxorubicin sammenlignet med FAC (23,0 mod 18,3 måneder; p=0,004). I

AT-gruppen og i FAC-gruppen modtog henholdsvis 44 % og 48 % efterfølgende

kemoterapi, som inkluderede taxaner i henholdsvis 7 % og 50 % af tilfældene. Den totale

responsrate var også signifikant højere i AT gruppen sammenlignet med FAC gruppen (68

% mod 55 %). Komplet respons forekom hos 19 % i paclitaxel/doxorubicin-gruppen

sammenlignet med 8 % hos FAC-gruppen. Alle efterfølgende effektresultater har

understøttet dette ved blindet uafhængig gennemgang.

I et andet studie blev sikkerhed og effekt af paclitaxel og trastuzumab i kombination

evalueret i en planlagt undergruppeanalyse (patienter med metastaserende

mammakarcinom som tidligere havde fået adjuverende anthracycliner) i studie HO648g.

Effekten af trastuzumab i kombination med paclitaxel til patienter, der ikke tidligere havde

fået adjuverende anthracycliner, er ikke påvist. Kombinationen af trastuzumab (4 mg/kg

opladningsdosis, derefter 2 mg/kg ugentlig) og paclitaxel (175 mg/m²), 3 timers infusion

hver 3. uge blev sammenlignet med enkeltstof paclitaxel (175 mg/m²) 3 timers infusion

hver 3. uge hos 188 patienter med metastaserende mammakarcinom og overekspression af

HER-2 (2+ eller 3+ målt ved immunohistokemi), og som tidligere var behandlet med

anthracycliner. Paclitaxel blev givet hver 3. uge i mindst 6 behandlingsforløb, mens

trastuzumab blev givet ugentligt indtil sygdomsprogression. Resultaterne viste en

signifikant bedring ved paclitaxel/trastuzumab kombinationen, hvad angår tid for

progression (6,9 mod 3,0 måneder), responsrate (41 % mod 17 %) og responsvarighed

(10,5 mod 4,5 måneder) sammenlignet med paclitaxel alene. Den mest signifikante

toksicitet, der blev observeret med paclitaxel/trastuzumab-kombinationen, var

hjertedysfunktion (se pkt. 4.8).

Avanceret NSCLC

Til behandling af avanceret NSCLC er paclitaxel 175 mg/m

, efterfulgt af cisplatin 80

mg/m

, blevet evalueret i 2 fase III studier (367 patienter fik paclitaxelholdige regimer).

Begge var randomiserede undersøgelser, hvor den ene sammenlignede med

cisplatinbehandling 100 mg/m

, og i den anden blev teniposid 100 mg/m

efterfulgt af

cisplatin 80 mg/m

givet til sammenligning (367 patienter i det sammenlignende regime).

Resultaterne fra undersøgelserne var ens. Der var ingen signifikant forskel mellem det

paclitaxelholdige og det sammenlignende regime angående det primære resultat af

mortalitet (gennemsnitlig overlevelse 8,1 og 9,5 måneder i de paclitaxelholdige regimer,

8,6 og 9,9 måneder i de sammenlignende regimer). Der var heller ingen signifikant forskel

på behandlingerne i progressionsfri overlevelse. Der var en signifikant fordel i forhold til

klinisk responsrate. Livskvalitetsresultater tyder på en fordel for paclitaxelholdige regimer

i forhold til appetitløshed, og giver tydeligt bevis for inferioritet for de paclitaxelholdige

regimer i forhold til perifer neuropati (p<0.008).

AIDS-relateret KS

Ved behandling af AIDS-relateret KS blev paclitaxels effekt og sikkerhed undersøgt i et

ikke-sammenlignende studie hos patienter med avanceret KS, som tidligere havde været

behandlet med systemisk kemoterapi. Det primære endepunkt var den bedste

tumorrespons. Af de 107 patienter vurderedes 63 til at være resistente overfor liposomal

anthracyclin. Denne undergruppe blev vurderet til at udgøre den virkningsfulde

kernepopulation. Den totale succesrate (fuld/delvis respons) efter 15 behandlingsperioder

39814_spc.doc

Side

15 af 20

var 57 % (CI 44-70 %) hos de patienter, som var resistente overfor liposomal anthracyclin.

I over 50 % af tilfældene var responsen synlig efter de 3 første behandlingsperioder.

Responsraten hos de patienter, som var resistente overfor liposomal anthracyclin, var

sammenlignelig med responsraten hos patienter, som aldrig havde fået proteasehæmmere

(55,6 %), og hos de som havde fået en proteasehæmmer mindst 2 måneder før paclitaxel-

behandlingen (60,9 %). Gennemsnitstiden for progression for kernepopulationen var 468

dage (95 % CI 257-NE). Gennemsnitlig overlevelse kunne ikke udregnes, men den laveste

95 % grænse var 617 dage hos kernepatienterne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs infusion ses et bifasisk fald i plasmakoncentrationen af paclitaxel.

Paclitaxels farmakokinetik blev bestemt efter 3 og 24 timers infusion med doser af 135

mg/m

og 175 mg/m

. Gennemsnitsværdien for den terminale halveringstid blev vurderet

til mellem 3,0 og 52,7 timer, mens middelværdien for den totale clearance fra kroppen

(non-kompartmentale) var mellem 11,6 og 24,0 l/hr/m

. Den totale clearance fra kroppen

blev nedsat ved højere plasmakoncentration af paclitaxel. Middelværdien for

distributionsvolumen ved ligevægt var mellem 198 og 688 l/m

, hvilket indikerer en

omfattende ekstravaskulær distribution og/eller vævsbinding. Ved 3 timers infusionen

resulterer øgede doser i ikke-lineær farmakokinetik. En 30 % øgning af dosis, fra 135

mg/m

til 175 mg/m2, øgede værdierne for maksimal serumkoncentration (C

)og AUC

med henholdsvis 75 % og 81 %.

Efter en intravenøs dosis på 100 mg/m

indgivet som 3 timers infusion til 19 KS patienter,

var gennemsnitlig C

1530 ng/ml (fra 761-2860 ng/ml) og gennemsnitlig AUC 5619

ng.hr/ml (fra 2609-9428 ng·hr/ml). Clearance var 20,6 l/h/m

(fra 11-38) og

distributionsvolumen var 291 l/m

(fra 121-638). Den terminale eliminationshalveringstid

var i gennemsnit 23,7 timer (fra 12-33).

Ved systemisk paclitaxeleksponering var der minimal intraindividuel variabilitet. Der

fandtes ingen tegn på akkumulering af paclitaxel ved gentagne behandlinger.

In vitro studier med humane serumproteiner viser, at 89-98 % af paclitaxel er

proteinbundet. Tilstedeværelsen af cimetidin, ranitidin, dexametason eller diphenhydramin

påvirkede ikke paclitaxels proteinbinding.

Udskillelse af paclitaxel hos mennesker er ikke fuldstændig klarlagt. Middelværdien for

den kumulative urinudskillelse af uforandret lægemiddel er fra 1,3-12,6 % af den givne

dosis, hvilket tyder på en omfattende ikke-renal clearance. Hepatisk metabolisering og

galdeudskillelse kan være hovedmekanismerne for dispositionen af paclitaxel. Paclitaxel

metaboliseres primært ved cytokrom P450 enzymer. Efter administration af radioaktivt

mærket paclitaxel udskilles gennemsnitligt 26 %, 2 % og 6 % af radioaktiviteten i fæces

som henholdsvis 6α-hydroxypaclitaxel, 3’-p-hydroxypaclitaxel og 6α-3’-p-

dihydroxypaclitaxel. Dannelsen af disse hydroxylerede metabolitter katalyseres ved

CYP2C8, CYP3A4 samt henholdsvis både CYP2C8 og CYP3A4.

Effekten af nedsat nyre- eller leverfunktion ved udskillelsen af paclitaxel efter en 3 timers

infusion er ikke specifikt undersøgt. De farmakokinetiske data, opnået fra en patient, som

39814_spc.doc

Side

16 af 20

gennemgik hæmodialyse, og som havde fået en 3 timers infusion med paclitaxel 135

mg/m

var indenfor intervallet hos patienter som ikke var i dialyse.

I kliniske studier, hvor paclitaxel og doxorubicin blev administreret samtidig, blev

distributionen og eliminationen af doxorubicin og doxorubicins metabolitter forlænget.

Total plasmaeksponering af doxorubicin var 30 % højere, når paclitaxel blev administreret

lige efter doxorubicin, sammenlignet med, når der var 24 timers interval mellem

administreringen af lægemidlerne.

For brug af paclitaxel i kombination med andre behandlinger; se produktresuméer for

cisplatin eller trastuzumab angående information om disse lægemidler.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Paclitaxels karcinogenetiske potentiale er ikke undersøgt. Paclitaxel kan dog på grund af

sin virkningsmekanisme være karcinogent og genotoksisk. Paclitaxel har vist sig at være

mutagent i både in vitro og in vivo testsystemer med pattedyr. Paclitaxel har vist sig at

være både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner samt at nedsætte fertiliteten hos

rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Citronsyre, vandfri

Ethanol, vandfri (401,7 mg/ml) (se pkt. 4.4)

Ricinusolie, polyxyleret (se pkt. 4.4)

6.2

Uforligeligheder

Polyoxyleret ricinusolie kan resultere i udvaskning af DEHP [di-(2-etylhexyl)phthalat] fra

blødgjort polyvinylchloridbeholdere (PVC) i mængder, som øges med tid og

koncentration. Derfor bør tilberedning, opbevaring og administration af tilberedt Paclitaxel

Teva ske med anvendelse af ikke-PVC-holdigt udstyr.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

3 år.

Efter åbning, før fortynding

Kemisk og fysisk stabilitet er påvist ved brug i 28 dage ved temperaturer under 25° C med

gentagne perforeringer med kanyle og optrækning af lægemidlet.

Mikrobiologisk set kan produktet efter åbning opbevares i maksimalt 28 dage ved

temperaturer under 25° C ansvar for andre opbevaringstider og opbevaringsforhold under

brug påhviler brugeren.

Efter fortynding

Der er påvist kemisk og fysisk holdbarhed efter fortynding i 51 timer ved temperaturer

under 25° C og 2-8° C.

39814_spc.doc

Side

17 af 20

Set ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks. Hvis det ikke

anvendes straks, er opbevaringstiden- og betingelserne ved brug brugerens ansvar, og vil

normalt ikke være mere end 24 timer ved 2-8° C, med mindre fortyndingen er udført under

kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Tilberedte opløsninger: Se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Type 1 hætteglas med en fluorpolymerovertrukket halobutyl gummiprop og bølgeformet

aluminiumfætte indeholder 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml, 150 mg/ 25 ml, 300 mg/50 ml og

600 mg/100 ml paclitaxel.

Pakningsstørrelser:

1 hætteglas, 5 hætteglas, 10 hætteglas og 20 hætteglas indeholder 30 mg paclitaxel.

1 hætteglas, 5 hætteglas, 10 hætteglas og 20 hætteglas indeholder 100 mg paclitaxel

1 hætteglas, 5 hætteglas, 10 hætteglas og 20 hætteglas indeholder 150 mg paclitaxel

1 hætteglas, 5 hætteglas, 10 hætteglas og 20 hætteglas indeholder 300 mg paclitaxel

1 hætteglas, 5 hætteglas, 10 hætteglas og 20 hætteglas indeholder 600 mg paclitaxel

Pakningsstørrelserne 1 hætteglas, 5 hætteglas og 10 hætteglas er tilgængelige med eller

uden et beskyttende plastovertræk (ONCO-SAFE) i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Håndtering:

Der bør udvises forsigtighed ved håndtering af Pacligen ligesom med al anden cytostatika.

Gravide kvinder eller kvinder i den fertile alder skal advares om, at de skal undgå at

håndtere cytostatika.

Fortynding bør foregå under aseptiske forhold af uddannet personale i et dertil indrettet

lokale. Egnede beskyttelseshandsker bør anvendes. Kontakt med hud eller slimhinder skal

undgås. I tilfælde af kontakt med hud skal huden vaskes med sæbe og vand. Efter topisk

eksponering er der observeret prikkende og brændende fornemmelser og rødme. I tilfælde

af kontakt med slimhinder bør disse skylles omhyggeligt med vand. Efter inhalation er der

rapporteret dyspnø, brystsmerter, halsbrand og kvalme.

Hvis uåbnede hætteglas nedkøles, kan der forekomme udfældning, som opløses ved let

eller ingen bevægelse, når lægemidlet når stuetemperatur. Lægemidlets kvalitet påvirkes

ikke. Hvis opløsningen forbliver uklar, eller hvis der forekommer uopløselige

udfældninger, skal hætteglasset kasseres.

39814_spc.doc

Side

18 af 20

Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet efter gentagne penetreringer med nåle og gentagne

udtrækninger af Pacligen i op til 28 dage ved 25 °C. Anvendelse af andre opbevaringstider-

og betingelser er brugerens ansvar.

Tilberedning til intravenøs indgift: Pacligen skal under aseptiske forhold før infusion

fortyndes med enten 0,9 % natrumchlorid, injektionsvæske eller 5 % glucose

injektionsvæske eller en blanding af 0,9 % natriumchlorid og 5 % glucose injektionsvæske,

til en slutkoncentration på 0,3-1,2 mg/ml.

Der er påvist kemisk og fysisk holdbarhed ved brug i op til 51 timer efter tilberedning ved

temperaturer på 5° C -og 25° C, når opløsning er tilberedt til infusion med enten 0,9 %

natrumklorid injektionsvæske eller 5 % glucose, opløsning.

Set ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks. Hvis det ikke

anvendes straks, er opbevaringstiden- og betingelserne ved brug brugerens ansvar, og vil

normalt ikke være mere end 24 timer ved opbevaring ved 2-8

C, med mindre fortyndingen

er udført under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

Klargjort infusionsvæske, opløsning er kun beregnet til engangsbrug.

Efter tilberedningen kan opløsningen være uklar, hvilket skyldes præparatets vehikel, og

det forsvinder ikke ved filtrering. Pacligen bør gives gennem et in-line filter med en

porestørrelse på ≤0,22 μm. Der er ikke noteret nævneværdigt tab af lægemidlets styrke

efter simuleret indgift af opløsningen gennem IV-udstyr, der er forsynet med et in-line

filter.

Der har været sjældne rapporter om udfældninger under paclitaxelinfusioner, sædvanligvis

i slutningen af en 24-timers infusionsperiode. Selv om grunden til denne uklarhed ikke er

belyst, skyldes det sandsynligvis overmætning af den fortyndede opløsning. For at

nedsætte risikoen for uklarheder, bør Pacligen anvendes hurtigst muligt efter tilberedning.

Kraftige bevægelser, vibrationer eller omrysten bør undgås.

Infusionssættet skal skylles omhyggeligt igennem inden brug.

Under infusionen skal opløsningens udseende regelmæssigt kontrolleres og infusionen skal

stoppes, hvis der viser sig udfældning.

For at minimere at patienten udsættes for DEPH [di-(2-etylhexyl)phtalat], som kan lækkes

fra PVC-holdige infusionsmaterialer, bør tilberedte Paclitaxel Dr. Schlichtiger-opløsninger

opbevares i beholdere, der ikke indeholder blødgjort PVC (glas, polypropylen) eller

plastposer (polypropylen, polyolefin) og indgives gennem infusionsslanger, der indvendig

er beklædt med polyethylen. Anvendelse af filterudstyr med korte ind- og/eller

udløbsslanger af blødgjort PVC har ikke medført nævneværdig lækage af DEHP.

Affaldshåndtering:

Alt udstyr, som har været anvendt til tilberedning, indgift eller på anden måde har været i

kontakt med Pacligen skal kasseres i henhold til de lokale retningslinier for håndtering af

cytostatika.

39814_spc.doc

Side

19 af 20

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

39814

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. november 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. maj 2017

39814_spc.doc

Side

20 af 20

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

1-8-2018

Abraxane (Celgene Europe B.V.)

Abraxane (Celgene Europe B.V.)

Abraxane (Active substance: paclitaxel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5212 of Wed, 01 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/778/T/91

Europe -DG Health and Food Safety