Orivast

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Orivast 13,3 mg/24 timer depotplastre
  • Dosering:
  • 13,3 mg/24 timer
  • Lægemiddelform:
  • depotplastre
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Orivast 13,3 mg/24 timer depotplastre
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54057
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

29. maj 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Orivast, depotplastre

0.

D.SP.NR.

28273

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Orivast

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Orivast 4,6 mg/24 timer depotplaster: Hvert depotplaster frigiver 4,6 mg rivastigmin pr. 24

timer. Hvert depotplaster på 5 cm

indeholder 9 mg rivastigmin.

Orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster: Hvert depotplaster frigiver 9,5 mg rivastigmin pr. 24

timer. Hvert depotplaster på 10 cm

indeholder 18 mg rivastigmin.

Orivast 13,3 mg/24 timer depotplaster: Hvert depotplaster frigiver 13,3 mg rivastigmin pr.

24 timer. Hvert depotplaster på 15 cm

indeholder 27 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depotplastre

Lægemidlet er et tre-lags, rundt depotplaster af matrixtypen og består af bagsidefilm,

lægemiddelmatrix (akryl) indeholdende lægemidlet, klæbende matrix (silikone) og

derudover rektangulær aftagelig beskyttende film.

Ydersiden af det bagerste lag er semitransparent, hvidt og mærket som følger:

4,6 mg/24 timer: "Rivastigmine 4.6 mg/24h".

9,5 mg/24 timer: "Rivastigmine 9.5 mg/24h".

13,3 mg/24 timer: "Rivastigmine 13.3 mg/24h".

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

54057_spc.docx

Side 1 af 16

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering

og behandling af Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende

retningslinjer. Som ved al behandling af patienter med demens bør rivastigminterapi kun

påbegyndes, hvis der er en omsorgsgivende person, som løbende vil administrere og holde

øje med behandlingen hos patienten.

Dosering

Depotplastre

Rivastigminfrigivelse pr.

24 timer in vivo

Orivast 4,6 mg/24 timer

4,6 mg

Orivast 9,5 mg/24 timer

9,5 mg

Orivast 13,3 mg/24 timer

13,3 mg

Initialdosis

Behandlingen indledes med 4,6 mg/24 timer.

Vedligeholdelsesdosis

Efter mindst fire ugers behandling, og hvis denne dosis ifølge den behandlende læge tåles

godt, bør dosis med 4,6 mg/24 timer øges til 9,5 mg/24 timer, som er den anbefalede

virksomme dosis, og som bør anvendes så længe der er terapeutisk effekt for patienten.

Dosiseskalering

9,5 mg/24 timer er den anbefalede daglige virksomme dosis, som bør anvendes, så længe

der er terapeutisk effekt for patienten. Hvis dette tåles godt, og kun efter minimum 6

måneders behandling med 9,5 mg/24 timer, kan den behandlende læge overveje at øge

dosis til 13,3 mg/24 timer, hos patienter som har vist betydningsfuld kognitiv tilbagegang

(f.eks. nedgang i MMSE) og/eller funktionel nedgang (baseret på lægens bedømmelse) ved

anvendelse af den anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 9,5 mg/24 timer (se pkt.

5.1).

Den kliniske fordel af rivastigmin bør revurderes regelmæssigt. Seponering bør også

overvejes, når der ikke længere er tegn på terapeutisk effekt ved den optimale dosis.

Hvis der observeres gastrointestinale bivirkninger, bør behandlingen afbrydes midlertidigt,

indtil bivirkningerne er ophørt. Behandlingen med depotplaster kan genoptages ved samme

dosis, hvis behandlingen kun er afbrudt i op til 3 dage. Er afbrydelsen af længere varighed,

genoptages behandlingen med 4,6 mg/24 timer.

Skift fra kapsler eller oral opløsning til depotplastre

Baseret på sammenlignelig eksponering mellem oral og transdermal rivastigmin (se pkt.

5.2), kan patienter, som behandles med rivastigmin kapsler eller oral opløsning, skiftes til

Orivast depotplastre, som følger:

En patient, som får en dosis på 3 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 4,6 mg/24

timer depotplastre.

En patient, som får en dosis på 6 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 4,6 mg/24

timer depotplastre.

En patient, som får en stabil og veltolereret dosis på 9 mg/dag oral rivastigmin, kan

54057_spc.docx

Side 2 af 16

skiftes til 9,5 mg/24 timer depotplastre. Hvis den orale dosis på 9 mg/dag ikke er stabil

og veltolereret, anbefales et skift til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En patient, som får en dosis på 12 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 9,5 mg/24

timer depotplastre.

Efter at have skiftet til 4,6 mg/24 timer depotplastre, bør dosis på 4,6 mg/24 timer, forudsat

at denne er veltolereret efter minimum 4 ugers behandling, øges til 9,5 mg/24 timer, som er

den anbefalede effektive dosis.

Det anbefales at påføre det første depotplaster dagen efter den sidste orale dosis.

Specielle populationer

Pædiatrisk population: Der er ingen relevante indikationer for brug af Orivast i den

pædiatriske population til behandling af Alzheimers demens.

Patienter med en legemsvægt på under 50 kg: Særlig forsigtighed bør udvises ved

titrering hos patienter med en legemsvægt på under 50 kg ud over den anbefalede

virksomme dosis på 9,5 mg/24 timer (se pkt. 4.4). De kan opleve flere bivirkninger og

har større risiko for at måtte afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

Nedsat leverfunktion: På grund af øget biotilgængelighed ved mild til moderat nedsat

leverfunktion som observeret med de orale formuleringer, bør anbefalingerne

vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance følges nøje. Patienter med

klinisk signifikant nedsat leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger.

Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Særlig forsigtighed

bør udvises ved titrering hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Administration

Depotplasteret påføres én gang daglig på ren, tør, hårløs intakt sund hud på ryg, overarm

eller bryst på et sted, hvor stramt tøj ikke kan gnide mod plasteret. Det frarådes at påføre

depotplasteret på låret eller på maven, da der er observeret mindsket biotilgængelighed af

rivastigmin, når depotplasteret påføres disse områder af kroppen.

Depotplasteret må ikke påføres rød eller irriteret hud eller hud med rifter. For at mindske

risikoen for hudirritation bør der gå mindst 14 dage mellem, at plasteret påføres samme

sted på huden.

Patienter og omsorgspersoner bør instrueres i vigtige administrationsinstruktioner:

Foregående dags plaster skal fjernes inden der hver dag påføres et nyt plaster (se pkt.

4.9).

Plasteret udskiftes efter 24 timer. Der må kun anvendes ét plaster ad gangen (se pkt.

4.9).

Plasteret trykkes godt ned i mindst 30 sekunder med håndfladen indtil kanterne sidder

godt fast.

Hvis plasteret falder af, skal et nyt plaster påføres for resten af dagen. Det skal derefter

udskiftes på samme tid som sædvanlig næste dag.

Plasteret kan anvendes i hverdagssituationer, herunder badning og varmt vejr.

Plasteret bør ikke udsættes for eksterne varmekilder (f.eks. kraftigt sollys, sauna,

solarium) i længere perioder.

Plasteret må ikke klippes i stykker.

54057_spc.docx

Side 3 af 16

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof rivastigmin, over for andre carbamatderivater eller

over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser, især ved

dosisændringer. Hvis behandlingen afbrydes i mere end 3 dage, skal den genoptages med

4,6 mg/24 timer.

Forkert brug af lægemidlet og doseringsfejl, der har resulteret i overdosering

Forkert brug af lægemidlet og doseringsfejl med rivastigmin depotplaster har resulteret i

alvorlige bivirkninger, som i nogle tilfælde har krævet hospitalsindlæggelse og i sjældne

tilfælde har ført til dødsfald (se pkt. 4.9). De fleste tilfælde af forkert brug af lægemidlet og

doseringsfejl har omfattet ikke at fjerne det gamle plaster, når nyt plaster sættes på, og brug

af flere plastre på samme tid. Patienterne og deres omsorgspersoner skal instrueres i vigtige

administrationsinstruktioner for rivastigmin depotplaster (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale gener

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse

bivirkninger forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer

på dehydrering som følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med

intravenøs væske og dosisnedsættelse eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og

behandles omgående. Dehydrering kan få alvorlige følger.

Vægttab

Patienter med Alzheimers demens kan tabe sig, når de tager kolinesterasehæmmere,

inklusive rivastigmin. Patientens vægt bør overvåges under behandling med Orivast

depotplastre.

Bradykardi

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade

de pointes, primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter

med højere risiko for at udvikle torsade de pointes som for eksempel hos patienter med

ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt, bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi

eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af lægemidler, som er kendt for at

inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Andre bivirkninger

Der skal udvises forsigtighed ved ordination af Orivast depotplastre:

til patienter med sygt sinus-syndrom eller overledningsforstyrrelser (sinoatrialt blok,

atrioventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

til patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er

prædisponeret for sådanne sygdomme, da rivastigmin kan medføre øget

mavesyresekretion (se pkt. 4.8).

til patienter, som er prædisponeret for urinvejsobstruktion og krampeanfald, da

kolinomimetika kan forårsage eller forværre disse sygdomme.

til patienter, som tidligere har haft astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom.

54057_spc.docx

Side 4 af 16

Hudreaktioner på applikationsstedet

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigmin plaster og er ofte

lette eller moderate i intensitet. Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i

dette.

Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af rivastigmin plaster

kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder

sig uden for selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks.

tiltagende erytem, ødem, papler, vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt

inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret. I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se

pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis

af rivastigmin plasteret, og som fortsat har behov for rivastigmin behandling, bør kun

skiftes over til oral rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er

muligt, at nogle patienter, der er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for

rivastigmin plasteret, ikke vil være i stand til at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk

dermatitis (dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej

(oral, transdermal). I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Rivastigmin kan forværre eller inducere ekstrapyramidale symptomer.

Undgå kontakt med øjnene efter håndtering af Orivast depotplastre (se pkt. 5.3). Hænderne

skal vaskes med sæbe og vand efter fjernelse af plasteret. I tilfælde af kontakt med øjnene,

eller hvis øjnene bliver røde efter håndtering af plasteret, skyld straks grundigt med vand

og søg læge, hvis symptomerne ikke forsvinder.

Specielle populationer

Patienter med en legemsvægt på under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har

større risiko for at måtte afbryde behandlingen på grund af bivirkninger (se pkt. 4.2).

Patienter skal titreres forsigtigt og monitoreres for bivirkninger (f.eks. overdreven

kvalme eller opkastning) og overvej at reducere vedligeholdelsesdosis til 4,6 mg/24

timer depotplaster, hvis sådanne bivirkninger udvikler sig.

Nedsat leverfunktion: Patienter med klinisk signifikant nedsat leverfunktion kan

opleve flere bivirkninger. Doseringsanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til

individuel tolerance skal følges nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke

blevet undersøgt. Særlig forsigtighed bør udvises ved titrering hos disse patienter (se

pkt. 4.2 og 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført specifikke interaktionsstudier med rivastigmin depotplastre.

Rivastigmin er en kolinesterasehæmmer og kan forstærke virkningen af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Der anbefales at udvise forsigtighed ved valg af

54057_spc.docx

Side 5 af 16

anæstesimiddel. Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan

overvejes, hvis det findes nødvendigt.

Som følge af sine farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør

rivastigmin ikke gives samtidig med andre kolinomimetika, og det kan interferere med

antikolinerge lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i

synkope), ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med

rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes at være forbundet med den største

risiko, men der er også modtaget rapporter fra patienter, som har brugt andre betablokkere.

Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin kombineres med betablokkere og

andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III- antiarytmika, calcium-

antagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig

behandling med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom

antipsykotika f.eks. visse phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt

benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol,

droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin intravenøst, halofantrin,

mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og klinisk

monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem oral rivastigmin og digoxin, warfarin,

diazepam eller fluoxetin i undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner. Den

warfarin-inducerede stigning i protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af oral rivastigmin.

Der sås ingen negative virkninger på kardial overledning efter samtidig administration af

digoxin og oral rivastigmin.

Samtidig administration af rivastigmin og almindeligt ordinerede lægemidler associeres

ikke med en ændring i rivastigmins kinetik eller en øget risiko for klinisk relevante

uønskede virkninger. Eksempler på disse lægemidler er: antacida, antiemetika,

antidiabetika, centralt virkende antihypertensiva, calciumkanalblokkere, inotrope midler,

midler mod angina pectoris, non-steroide antiinflammatoriske stoffer, østrogener,

analgetika, benzodiazepiner og antihistaminer.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler

højst sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butyrylkolinesterase-medierede

metabolisme af andre stoffer.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertiliteten eller

reproduktionsevnen hos rotter (se pkt. 5.3). Virkningen af rivastigmin på fertiliteten hos

mennesker kendes ikke.

Graviditet

Hos gravide dyr passerede rivastigmin og/eller dets metabolitter placenta. Det vides ikke

om dette er tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for

rivastigmin under graviditet. I peri-/postnatale undersøgelser på rotter blev der observeret

54057_spc.docx

Side 6 af 16

forlænget drægtighedsperiode. Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre

det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælken hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk,

vides ikke. Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Alzheimers sygdom kan medføre en gradvis forringelse af køreegenskaberne eller nedsætte

evnen til at betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre synkope eller delirium.

Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller moderat grad evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede demenspatienters

evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Hudreaktioner på applikationsstedet (normalt let til moderat erytem på applikationsstedet),

er de hyppigste bivirkninger observeret ved brug af rivastigmin depotplaster. De næst mest

almindelige bivirkninger er gastrointestinale, herunder kvalme og opkastning.

Bivirkninger i tabel 1 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100

til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Liste over bivirkninger i tabelform

Tabel 1 viser de bivirkninger, som blev rapporteret hos 1.670 patienter med Alzheimers

demens behandlet med rivastigmin depotplastre i randomiserede, dobbeltblindede,

placebo- og aktivkontrollerede kliniske studier med en varighed på 24-48 uger og fra post-

marketing data.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Urinvejsinfektion

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi, nedsat appetit

Ikke almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, depression, delirium, agitation

Ikke almindelig

Aggression

Ikke kendt

Hallucinationer, rastløshed, mareridt

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, synkope, svimmelhed

Ikke almindelig

Psykomotorisk hyperaktivitet

Meget sjælden

Ekstrapyramidale symptomer

Ikke kendt

Forværring af Parkinsons sygdom, krampeanfald, tremor,

somnolens

Hjerte

Ikke almindelig

Bradykardi

Ikke kendt

Atrioventrikulært blok, atrieflimren, takykardi, syg sinus

54057_spc.docx

Side 7 af 16

syndrom

Væskulære sygdomme

Ikke kendt

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, diarré, dyspepsi, mavesmerter

Ikke almindelig

Mavesår

Ikke kendt

Pancreatitis

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis, forhøjede leverfunktionstest

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt

Ikke kendt

Kløe, erytem, urticaria, blærer, allergisk dermatitis

(dissemineret)

Nyrer og urinveje

Almindelig

Urininkontinens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Hudreaktioner på applikationsstedet (f.eks. erytem på

applikationsstedet*, kløe ved applikationsstedet*, ødem

ved applikationsstedet*, dermatitis på applikationsstedet,

irritation ved applikationsstedet), asteniske lidelser (f.eks.

træthed, asteni), pyreksi, vægttab

Sjælden

Fald

*I et kontrolleret 24-ugers forsøg med japanske patienter blev erytem på applikationsstedet, ødem

ved applikationsstedet og kløe ved applikationsstedet indberettet som "Meget almindelig".

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Når der blev anvendt højere doser end 13,3 mg/24 timer i ovennævnte placebo-

kontrollerede studie, blev der observeret søvnløshed og hjertesvigt oftere end med 13,3

mg/24 timer eller placebo. Det tyder på en dosis-effekt-sammenhæng. Disse bivirkninger

forekom dog ikke med en højere frekvens for rivastigmin 13,3 mg/24 timer end for

placebo.

Følgende bivirkninger er kun observeret med rivastigmin kapsler og oral opløsning og ikke

i kliniske studier med rivastigmin depotplaster: utilpashed, konfusion, øget perspiration

(almindelig), sår på tolvfingertarmen, angina pectoris (sjælden), gastrointestinal blødning

(meget sjælden) samt nogle tilfælde af svære opkastninger, der blev associeret med

øsofagusruptur (ikke kendt).

Hudirritation

I dobbeltblindede kliniske forsøg var hudreaktioner på applikationsstedet for det meste

milde til moderate. Forekomsten af hudreaktioner, som førte til seponering, var ≤ 2,3 %

hos patienter, som blev behandlet med rivastigmin depotplastre. Forekomsten af

hudreaktioner på applikationsstedet, som førte til seponering, var højere hos den asiatiske

population med 4,9 % og 8,4 % hos henholdsvis den kinesiske og japanske population.

I to 24-ugers dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg blev hudreaktionerne

ved hvert besøg målt i forhold til en hudirritationsskala. Ved observation var

hudirritationen hos patienter, der blev behandlet med rivastigmin depotplastre for det meste

lette eller milde. Hudirritation blev vurderet som alvorlig hos ≤ 2,2 % af patienterne i disse

forsøg og hos ≤ 3,7 % af de patienter, som blev behandlet med rivastigmin depotplastre i et

japansk forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

54057_spc.docx

Side 8 af 16

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering med oral rivastigmin har ikke været forbundet

med kliniske tegn eller symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte

behandlingen med rivastigmin 24 timer efter overdoseringen.

Der er rapporteret om kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret

ved moderate forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive

abdominalsmerter, kvalme, opkastning og diarré, bradykardi, bronkospasme og øget

bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig vandladning og/eller afføring, tåreflåd,

hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed,

fascikulationer, krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine,

døsighed, konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed. Overdosering med

rivastigmin depotplaster som følge af forkert brug/doseringsfejl (anvendelse af flere plastre

på samme tid) er blevet rapporteret post-marketing og sjældent i kliniske forsøg.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer og en acetylkolinesterase-

hæmning, som varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering, at

alle rivastigmin depotplastre straks fjernes, og at der ikke påføres nye depotplastre inden

for de næste 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær kvalme og

opkastning, bør anvendelse af antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre

bivirkninger bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initialdosis på 0,03 mg/kg intravenøs

atropinsulfat anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse

af scopolamin som antidot kan ikke anbefales.

4.10

Udlevering

54057_spc.docx

Side 9 af 16

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 06 DA 03. Psykoanaleptika, antikolinesteraser.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at

lette kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er

frigjort af funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en

forbedrende effekt på kolinergmedierede kognitive udfald ved demens, som er forbundet

med Alzheimers sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en oral dosis på 3 mg

aktiviteten af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40 % inden for den første 1,5 time

efter indgift. Enzymets aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den

maksimale hæmmende effekt er opnået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var

rivastigmins hæmning af AChE i CSF dosisafhængig op til 6 mg, der blev indgivet to

gange daglig, som var den højeste dosis, der blev testet. Rivastigmins hæmning af

butyrylkolinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimers var sammenlignelig

med hæmningen af AChE aktivitet.

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin depotplastre hos patienter med Alzheimers demens er blevet påvist

i et 24-ugers dobbeltblindet, placebo-kontrolleret kernestudie og dets open label-

forlængelsesfase og i et 48-ugers dobbelblindet komparator studie.

24-ugers placebo-kontrolleret studie

Patienterne i det placebo-kontrollerede studie havde en MMSE (Mini-Mental State

Examination) score på 10-20. Virkningen blev fastslået ved brug af uafhængige

domænespecifikke vurderingsredskaber, som blev anvendt med regelmæssige intervaller i

den 24 uger lange behandlingsperiode. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease

Assessment Scale – Cognitive subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), ADCS-

CGIC (Alzheimer´s Disease Cooperative Study – Clinician´s Global Impression of

Change, en omfattende global vurdering af patienten, der laves af den behandlende læge

med input fra den omsorgsgivende person) og ADCS-ADL (Alzheimer´s Disease

Cooperative Study – Activities of Daily Living, den omsorgsgivende persons vurdering af

dagligdagsaktiviteter herunder personlig hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring

såsom indkøb, opretholdelse af evnen til at orientere sig i forhold til omgivelserne og

involvere sig i økonomiske anliggender). Resultaterne af de tre vurderingsredskaber for de

24 uger er opsummeret i tabel 2.

54057_spc.docx

Side 10 af 16

Tabel 2

ITT-LOCF-population

Rivastigmin

depotplastre

9,5 mg/24 t

N = 251

Rivastigmin

kapsler

12 mg daglig

N = 256

Placebo

N = 282

ADAS-Cog

Gennemsnitsbaseline ± SD

Gennemsnitsændring ved uge 24 ± SD

p-værdi versus placebo

(n=248)

27,0 ± 10,3

-0,6 ± 6,4

0,005

(n=253)

27,9 ± 9,4

-0,6 ± 6,2

0,003

(n=281)

28,6 ± 9,9

1,0 ± 6,8

ADCS-CGIC

Gennemsnitsscore ± SD

p-værdi versus placebo

(n=248)

3,9 ± 1,20

0,010

(n=253)

3,9 ± 1,25

0,009

(n=278)

4,2 ± 1,26

ADCS-ADL

Gennemsnitsbaseline ± SD

Gennemsnitsændring ved uge 24 ± SD

p-værdi versus placebo

(n=247)

50,1 ± 16,3

-0,1 ± 9,1

0,013

(n=254)

49,3 ± 15,8

-0,5 ± 9,5

0,039

(n=281)

49,2 ± 16,0

-2,3 ± 9,4

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselineværdi som co-variant.

Negative ADAS-Cog-ændringer tyder på forbedring. Positive ADCS-ADL-ændringer tyder på

forbedring.

Baseret på CMH-testblokning (van Elteren-test) for land. ADCS-CGIC-scorer <4 tyder på

forbedring.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons fra de 24 ugers placebo-kontrolleret

studie er angivet i tabel 3. Klinisk relevant forbedring var på forhånd defineret som mindst

en 4-pointsforbedring på ADAS-Cog, ingen forværring på ADCS-CGIC og ingen

forværring på ADCS- ADL.

Tabel 3

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

ITT-LOCF-population

Rivastigmin

depotplastre

9,5 mg/24 t

N = 251

Rivastigmin kapsler

12 mg daglig

N = 256

Placebo

N = 282

Mindst 4 pointsforbedring på

ADAS-Cog og ingen forværring på

ADCS-CGIC og ADCS-ADL

p-værdi versus placebo

17,4

0,037*

19,0

0,004*

10,5

*p<0,05 versus placebo

54057_spc.docx

Side 11 af 16

Som antydet ved compartment-modellen viste 9,5 mg/24 timer depotplastre eksponering

tilsvarende den, der fås ved en oral dosis på 12 mg daglig.

48-ugers aktiv komparator-kontrolleret studie

Patienter, der deltog i det aktive komparator-kontrollerede studie, havde en indledende

baseline MMSE score på 10-24. Studiet var designet til at sammenligne effekten af 13,3

mg/24 timer depotplaster med 9,5 mg/24 timer depotplaster i løbet af en 48-ugers

dobbeltblindet behandlingsfase hos patienter med Alzheimers sygdom, som viste

funktionel og kognitiv tilbagegang efter en indledende 24-48 ugers åben behandlingsfase

med anvendelse af en vedligeholdelsesdosis på 9,5 mg/24 timer depotplaster. Funktionel

tilbagegang blev vurderet af investigator, og kognitiv tilbagegang blev defineret som et

fald i MMSE score på >2 point fra det forrige besøg eller et fald på >3 point fra baseline.

Effekten blev fastslået ved hjælp af ADAS-Cog (Alzheimers Disease Assessment Scale -

Cognitive subscale, en præstationsbaseret måling af kognition) og ADCS-IADL

(Alzheimers Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living) der

vurderer instrumentale aktiviteter, som omfatter vedligeholdelse af budget, tilberedning af

måltider, indkøb, evnen til at orientere sig til omgivelserne, evnen til at klare sig uden

opsyn. 48-ugers resultaterne af de to vurderingsværktøjer er opsummeret i tabel 4.

Tabel 4

Population/Besøg

Rivastigmin 15

cm

2

N = 265

Rivastigmin 10

cm

2

N = 271

Rivastigmin

15 cm

2

Rivastigmin

10 cm

2

n

Gennemsnit

n

Gennemsnit

DLSM 95

%

CI

p-værdi

ADAS-Cog

LOCF

DB-uge 48

Baseline

34,4

34,9

-0,8

2,1,

0,5)

0,227

Værdi

38,5

39,7

Ændring

ADCS-IADL

LOCF

Uge 48

Baseline

27,5

25,8

(0,8

3,6)

0,002*

23,1

19,6

Ændring

-4,4

-6,2

CI – confidence interval.

DLSM – difference in least square means. LOCF – Last Observation Carried Forward.

ADAS-cog score: En negativ forskel i DLSM indikerer større forbedring med rivastigmin 15 cm

sammenlignet med rivastigmin 10 cm

ADCS-IADL score: En positiv forskel i DLSM indikerer større forbedring med rivastigmin 15 cm

sammenlignet med rivastigmin 10 cm

N er antal af patienter med vurdering ved baseline (sidste vurdering i den første open-label fase) og

med mindst 1 post baseline vurdering (for LOCF).

DLSM, 95% CI, og p-værdi er baseret på ANCOVA (analysis of covariance) model tilpasset for

lande og baseline ADAS-cog score.

* p<0,05

Kilde: D2340-studie tabel 11-6 and tabel 11-7

54057_spc.docx

Side 12 af 16

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population

med behandling af Alzheimers demens (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin fra rivastigmin depotplastre absorberes langsomt. Efter den første dosis

observeres der påviselige plasmakoncentrationer efter et interval på 0,5-1 time. C

nås

efter 10-16 timer. Efter at have nået den maksimale koncentration mindskes plasma-

koncentrationen langsomt over den resterende del af 24-timers-behandlingsperioden. Med

multidosering (f.eks. ved steady-state), efter udskiftning af det foregående depotplaster,

falder plasmakoncentrationerne først langsomt i ca. 40 minutter i gennemsnit, indtil

absorptionen fra det nypåførte depotplaster bliver hurtigere end eliminationen, og

plasmaniveauerne begynder at stige igen for atter at nå den maksimale koncentration efter

ca. 8 timer. Ved steady-state er de laveste niveauer ca. 50 % af de maksimale niveauer, i

modsætning til oral administration, hvor koncentrationerne falder næsten til nul mellem

doserne. Eksponeringen for rivastigmin (C

og AUC) steg overproportionalt med en

faktor på 2,6 og 4,9 ved skift fra 4,6 mg/24 timer til henholdsvis 9,5 mg/24 timer og til

13,3 mg/24 timer, hvilket er mindre udtalt end ved den orale formulering.

Fluktuationsindekset (FI), som er et mål for den relative forskel mellem højeste og laveste

koncentration ((C

), var 0,58 for rivastigmin 4,6 mg/24 timer depotplastre, 0,77

for rivastigmin 9,5 mg/24 timer depotplastre og 0,72 for 13,3 mg/24 timer depotplaster, og

viste dermed et mindre udsving mellem laveste og højeste koncentration end den orale

formulering (FI = 3,96 (6 mg daglig) og 4,15 (12 mg daglig)).

I forhold til plasmakoncentrationen over 24 timer, kan der ikke direkte sættes lighedstegn

mellem dosen af rivastigmin frigivet fra depotplastret over 24 timer (mg/24 timer) og

mængden (mg) af rivastigmin en kapsel indeholder.

Enkelt-dosis inter-patientvariationerne i rivastigmins farmakokinetiske parametre

(normaliseret til dosis/kg legemsvægt) var 43 % (C

) og 49% (AUC

0-24h

) efter transdermal

administration mod henholdsvis 74 % og 103% efter den orale formulering. Inter-

patientvariationerne i et steady-state-studie af Alzheimers demens var højst 45 % (C

) og

43 % (AUC

0-24h

) efter brug af depotplasteret, og henholdsvis 71 % og 73 % efter

administration af den orale formulering.

Der blev observeret en sammenhæng mellem eksponering for aktive stoffer ved steady-

state (rivastigmin og metabolit NAP226-90) og legemsvægt hos patienter med Alzheimers

demens. Sammenlignet med en patient med en legemsvægt på 65 kg vil rivastigmin-

koncentrationerne ved steady-state hos en patient med en legemsvægt på 35 kg være

næsten fordoblet, mens koncentrationerne for en patient med en legemsvægt på 100 kg vil

være omtrent halveret. Legemsvægtens indvirkning på eksponeringen for aktive stoffer

tyder på, at man under titreringen skal være særligt opmærksom på patienter med meget

lav legemsvægt (se pkt. 4.4).

Eksponeringen (AUC

) over for rivastigmin (og metabolitten NAP266-90) var størst, når

depotplasteret blev påført øverst på ryggen, på brystet eller på overarmen, og ca. 20-30 %

lavere, når det blev påført på maven eller låret.

54057_spc.docx

Side 13 af 16

Der var ingen relevant akkumulering af rivastigmin eller metabolitten NAP226-90 i plasma

hos patienter med Alzheimers demens. Dog var plasmaniveauerne på andendagen højere

end på førstedagen ved behandling med depotplaster.

Fordeling

Rivastigmin bindes svagt til plasmaproteiner (ca. 40 %). Det krydser let blod-hjerne-

barrieren og har et tilsyneladende fordelingsvolumen på 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og omfattende med en eliminationshalveringstid i

plasma på ca. 3,4 timer efter fjernelse af depotplasteret. Eliminationen var absorptions-

hastighedsbegrænset (flip-flop- kinetik), hvilket forklarer den længere t

efter depotplaster

(3,4 timer) mod oral eller intravenøs indgift (1,4 til 1,7 time). Metaboliseringen sker

primært via kolinesterasemedieret hydrolyse til metabolitten NAP226-90. In vitro viser

metabolitten minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10 %).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske

interaktioner med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2,

CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater

fra dyreforsøg har vist, at de større cytokrome P450-isoenzymer spiller en minimal rolle i

metaboliseringen af rivastigmin. Rivastigmins totale plasmaclearance var ca. 130 liter/time

efter en intravenøs dosis på 0,2 mg og faldt til 70 liter/time efter en intravenøs dosis på 2,7

mg, hvilket er konsistent med rivastigmins ikke-lineære, overproportionale farmakokinetik

på grund af mætning af eliminationen.

M/P-ratio (metabolite-to-parent-ratio) for AUC

var omkring 0,7 efter depotplaster

administration mod 3,5 efter oral administration. Det tyder på, at der forekom meget

mindre metabolisering efter dermal behandling i forhold til oral behandling. Der dannes

mindre NAP226-90 efter påføring af depotplasteret, formodentlig på grund af manglende

præsystemisk (hepatisk first pass) metabolisering i modsætning til oral indgift.

Elimination

Der findes spor af uændret rivastigmin i urinen. Renal udskillelse af metabolitterne er den

væsentligste udskillelsesvej efter administration af depotplaster. Efter indgift af oral

rivastigmin var den renale udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig (>90 %) inden for 24

timer. Under 1 % af den givne dosis udskilles i fæces.

Ældre population

Alder havde ingen indvirkning på eksponering for rivastigmin hos patienter med

Alzheimers demens, som blev behandlet med rivastigmin depotplastre.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført nogen undersøgelser med rivastigmin depotplastre hos patienter med

nedsat leverfunktion. Efter oral indgift var C

for rivastigmin ca. 60 % højere, og AUC

for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med mildt til moderat nedsat

leverfunktion end hos raske personer.

Efter en enkelt 3 mg eller 6 mg oral dosis var den gennemsnitlige orale clearance af

rivastigmin ca. 43-63% lavere hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (n=10,

Child-Pugh score 5-12, påvist ved biopsi) end hos raske frivillige (n=10).

54057_spc.docx

Side 14 af 16

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført nogen studier med rivastigmin depotplastre hos patienter med nedsat

nyrefunktion. I en populationsanalyse viste kreatininclearance ikke nogen klar effekt på

steady-state koncentrationerne af rivastigmin eller dets metabolit. Dosisjustering er ikke

nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Oral og topisk kronisk toksicitet i undersøgelser af mus, rotter, kaniner, hunde og minigrise

viste kun effekt forbundet med en unormalt høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke

observeret nogen mål- organ toksicitet. Oral og topisk dosering i dyreforsøg var begrænset

på grund af følsomheden af de anvendte dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagen i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-test, på nær i en

kromosomal Aberration Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 10

gange den

forudsete kliniske eksponering. In vivo-micronucleus-testen var negativ.

Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke et genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenitet i orale og topiske studier på mus og i en oral

undersøgelse på rotter ved maksimalt tolereret dosis. Eksponeringen for rivastigmin og

dets metabolitter svarede omtrent til human eksponering med de højeste doser

rivastigminkapsler og -depotplastre.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælken hos dyr. Undersøgelser på gravide

rotter og kaniner med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation af et teratogent

potentiale. Studier på rotter med oral indgift af rivastigmin viste ingen bivirkninger på

fertilitet eller reproduktionsevne i han- eller hunrotter for hverken forældrene eller deres

afkom. Der er ikke udført specifikke dermale studier på gravide dyr.

Rivastigmin depotplastrene var ikke fototoksiske og anses for at være ikke-

sensibiliserende. I nogle andre dermale toksicitetsundersøgelser blev der observeret en

mildt irriterende effekt på laboratoriedyr, herunder kontroldyr. Det kan tyde på, at

rivastigmin depotplastre kan fremkalde mildt erytem hos patienterne. Potentiel mild

øjen/mucosal irritation af rivastigmin blev identificeret i et studie på kaniner. Derfor bør

patienten/omsorgsgiveren undgå kontakt med øjnene efter at have rørt ved depotplasteret

(se pkt. 4.4).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Bagsidelag:

Polyesterfilm

Lægemiddelmatrix:

Akryl klæbemiddel

Poly(butylmethacrylat, methylmethacrylat)

Klæbende matrix:

Silikone klæbemiddel

54057_spc.docx

Side 15 af 16

Aftagelig beskyttende film:

Flourbelagt polyesterfilm

Tryksværte:

Sort tryksværte

6.2

Uforligeligheder

For at forhindre interferens med depotplasterets klæbeegenskaber må huden ikke påføres

creme, lotion eller pudder på det område, hvor lægemidlet skal påføres.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar plasteret i brevet indtil brug for at beskytte mod lys.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Primært pakkemateriale

Hvert brev er fremstillet af papir/polyethylen terephthalat

(PET)/aluminium/polyakrylonitril- materiale. Hvert brev indeholder et depotplaster.

Sekundært pakkemateriale

Brevene er pakket i en æske.

Der fås pakninger med 7, 30, 60 eller 90 breve og multipakninger med 60 (2x 30) eller 90

(3x 30) breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Brugte depotplastre foldes sammen på midten med den klæbende side indad, placeres i det

originale brev og kasseres på en sikker måde utilgængeligt for børn. Brugte eller ubrugte

depotplastre destrueres i henhold til lokale retningslinjer eller indleveres på apoteket.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm Generics A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

4,6 mg/24 timer:

50387

9,5 mg/24 timer:

50388

13,3 mg/24 timer: 54057

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. april 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. maj 2017

54057_spc.docx

Side 16 af 16

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

15-5-2018

Prometax (Novartis Europharm Limited)

Prometax (Novartis Europharm Limited)

Prometax (Active substance: Rivastigmine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2996 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/255/T/118

Europe -DG Health and Food Safety