Orisantin

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Orisantin 200+25 mg kapsler med modificeret udløsning, hårde
  • Dosering:
  • 200+25 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler med modificeret udløsning, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Orisantin 200+25 mg kapsler med modificeret udløsning, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 48882
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

5. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Orisantin, hårde kapsler med modificeret udløsning

0.

D.SP.NR.

27857

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Orisantin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 200 mg dipyridamol og 25 mg acetylsalicylsyre.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder 29,2

mg vandfri lactose, methylparahydroxybenzoat (E218), propylparahydroxybenzoat (E216),

sojalecithin (E322), ponceau 4R (E124) og sunset yellow (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsler med modificeret udløsning, hård.

Kapsler indeholdende acetylsalicylsyre med almindelig udløsning og dipyridamol med

modificeret udløsning.

Kapsler med orange overdel og hvid til råhvid underdel.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af iskæmisk apopleksi og transitorisk iskæmisk apopleksi.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og ældre

Den anbefalede dosis er 1 kapsel 2 gange dagligt, sædvanligvis 1 morgen og 1 aften.

48882_spc.docx

Side 1 af 18

Pædiatrisk population

Orisantin frarådes til børn, da der ikke er dokumentation for sikkerhed, effekt og dosis.

Alternativ dosering ved utålelig hovedpine

Ved utålelig hovedpine i starten af behandlingen, kan der skiftes til 1 depotkapsel ved

sengetid og lavdosis acetylsalicylsyre om morgenen. Da der ikke findes effektdata for

denne dosering, og da hovedpinen bliver mindre udtalt ved fortsat dosering, skal patienten

hurtigst muligt skifte til normal dosering, sædvanligvis indenfor en uge.

Nedsat nyrefunktion

På grund af indholdet af acetylsalicylsyre er Orisantin kontraindiceret hos patienter med

alvorligt nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises hos patienter med let

til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

På grund af indholdet af acetylsalicylsyre er Orisantin kontraindiceret hos patienter med

alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises hos patienter med let

til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Alkohol

Orisantin kapsler bør ikke tages samtidig med alkoholholdige drikkevarer (se pkt. 4.5).

Administration

Til oral administration.

Kapslerne skal synkes hele uden at tygge dem med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1 eller salicylater

Allergi over for jordnødder (peanuts) eller soja

Hæmoragisk apopleksi i anamnesen

Gastriske symptomer eller patienter, som har haft mavesmerter under tidligere

anvendelse af dette lægemiddel

Aktivt ulcus pepticum og/eller gastrointestinal blødning (se pkt. 4.4)

Alvorlig lever- eller nyreinsufficiens

Hæmoragisk diatese eller koagulationsforstyrrelser så som hæmofili og

hypotrombinæmi

Glucose-6-phosphatdehydrogenase-mangel (G6Pd-mangel)

Methotrexat anvendt i doser >15 mg/uge (se pkt. 4.5)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ligesom for andre trombocytfunktionshæmmende midler skal Orisantin, på grund af risiko

for blødning, anvendes med forsigtighed hos patienter med øget risiko for blødning, og

patienterne skal følges nøje for ethvert tegn på blødning, herunder okkult blødning.

Forsigtighed tilrådes hos patienter, som samtidig indtager anden medicin, som kan øge

blødningsrisikoen, såsom trombocytfunktionshæmmende midler (f.eks. clopidogrel,

ticlopidin) eller selektive serotonin genoptagelsesæmmere (SSRI'er), se pkt. 4.5.

Hovedpine eller migræneagtig hovedpine, der kan optræde specielt ved start af behandling

med Orisantin, bør ikke behandles med analgetiske doser af acetylsalicylsyre.

48882_spc.docx

Side 2 af 18

Dipyridamol virker bl.a. som vasodilatator. Det skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med alvorlig koronarsklerose, inklusive ustabil angina og/eller nylig

myokardieinfarkt, obstruktion af uddrivning fra venstre ventrikel eller hæmodynamisk

instabilitet (f.eks. dekompenseret hjertesvigt).

Patienter, der behandles med regelmæssige orale doser af Orisantin, bør ikke yderligere få

dipyridamol intravenøst. Klinisk erfaring tyder på, at patienter, der behandles med oralt

dipyridamol, og som også har behov for farmakologisk stresstest med intravenøst

dipyridamol, skal afbryde behandling med oralt dipyridamol 24 timer før stresstest.

Hos patienter med myastenia gravis kan justering af behandlingen være nødvendig efter

ændringer i doseringen af dipyridamol (se pkt. 4.5).

Der er i få tilfælde rapporteret om en varierende mængde ukonjungeret dipyridamol (op til

70 % af stenens tørvægt) i galdesten. Disse patienter var alle ældre, havde tegn på

ascenderende cholangitis og havde været i oral dipyridamol behandling i flere år. Det er

ikke påvist, at dipyridamol var den initierende faktor for dannelsen af galdesten hos disse

patienter. Det er muligt, at bakteriel deglukuronidering af konjugeret dipyridamol i galden

kan være den mekanisme, der er ansvarlig for tilstedeværelsen af dipyridamol i galdesten.

På grund af indholdet af acetylsalicylsyre bør Orisantin anvendes med forsigtighed hos

patienter med astma, allergisk rinitis, nasalpolypper, kroniske eller hyppigt

tilbagevendende dyspeptiske eller duodenale gener, nedsat nyre- eller leverfunktion

(kontraindiceret ved alvorlige tilfælde, se pkt. 4.3).

Herudover tilrådes forsigtighed hos patienter, som er overfølsomme over for non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler.

Orisantin er ikke indiceret til anvendelse hos børn og unge. Der er en mulig sammenhæng

mellem acetylsalicylsyre og Reyes syndrom ved anvendelse til børn. Reyes syndrom er en

meget sjælden sygdom, som påvirker hjernen og leveren, og kan være dødelig. Derfor bør

acetylsalicylsyre ikke gives til børn under 16 år medmindre det er udtrykkelig indiceret

(f.eks. ved Kawasakis sygdom).

Dosis af acetylsalicylsyre i Orisantin er ikke undersøgt i forbindelse med sekundær

forebyggelse af myokardieinfarkt.

Forud for kirurgiske indgreb, som f.eks. tandudtrækning, hvor der er en forøget risiko for

blødning bør afbrydelse af behandling med Orisantin overvejes. Typisk bør behandlingen

afbrydes 7 dage før operation.

Bør ikke anvendes til patienter med galactoseintolerans, en særlig form af hereditær

lactosemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Orisantin kapsler indeholder farvestofferne ponceau 4R (E124) og sunset yellow (E110),

som kan medføre allergiske reaktioner.

Orisantin kapsler indeholder også methylparahydroxybenzoat (E218) og

propylparahydroxybenzoat (E216), som kan give allergiske reaktioner (kan optræde efter

behandlingen).

48882_spc.docx

Side 3 af 18

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Når dipyridamol anvendes i kombination med acetylsalicylsyre eller warfarin, skal der

tages højde for forsigtighedsregler, advarsler og tolerance for disse produkter.

Det er vist, at acetylsalicylsyre øget virkningen af antikoagulanter (f.eks.

coumarinderivater og heparin), trombocytfunktionshæmmende lægemidler (f.eks.

clopidogrel, ticlopidin) og selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI’ere) og kan

øge risikoen for blødning.

Acetylsalicylsyre kan forstærke virkningen af valproinsyre og phenytoin med mulig øget

risiko for bivirkninger.

Gastrointestinale bivirkninger kan øges, når acetylsalicylsyre administreres samtidigt med

NSAID’ere, kortikosteroider eller ved kronisk alkoholindtagelse. Tillægget af dipyridamol

til acetylsalicylsyre øger ikke forekomsten af hæmoragiske hændelser. Når dipyridamol

blev administreret samtidig med warfarin, var blødningshyppigheden ikke større eller mere

alvorlig end det der sås, når warfarin blev administreret alene.

Dipyridamol øger adenosins plasmaniveau og kardiovaskulære virkninger. Justering af

doseringen af adenosin bør derfor overvejes, hvis samtidig anvendelse af dipyridamol er

påkrævet.

Dipyridamol kan øge den hypotensive virkning af antihypertensiva og kan modvirke

cholinesterasehæmmeres anticholinesterase-virkning og derved potentielt forværre

myastenia gravis.

Virkningen af hypoglykæmiske stoffer og methotrexats toksicitet kan øges ved samtidig

administration af acetylsalicylsyre. Samtidig anvendelse af methotrexat >15 mg /uge er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved lavere ugentlige doser skal der udføres blodtælling i de

første uger af behandlingen. Øget monitorering anbefales ved nedsat nyrefunktion samt hos

ældre.

Acetylsalicylsyre kan nedsætte den natriuretiske virkning af spironolacton og hæmme

virkningen af urikosuriske stoffer (f.eks. probenecid, sulphinpyrazon).

Der er nogen eksperimentel belæg for, at ibuprofen interfererer med acetylsalicylsyre-

induceret hæmning af trombocyt-cyclooxygenase. Denne interaktion kan reducere den

fordelagtige kardiovaskulære virkning af acetylsalicylsyre, men dokumentationen herfor er

ikke konklusiv. Set i lyset af den kendte, øgede risiko for gastrointestinal toksicitet i

forbindelse med kombination af NSAID og acetylsalicylsyre, bør denne kombination

undgås, hvor det er muligt. Når denne kombination er nødvendig, bør de gastrointestinale

risici afvejes mod de kardiovaskulære risici.

Orisantin kapsler bør ikke tages samtidig med alkohol, fordi alkohol kan øge

udløsningsgraden for dipyridamol i lægemidler med en modificeret udløsning.

48882_spc.docx

Side 4 af 18

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er begrænsede data fra anvendelse af dipyridamol og acetylsalicylsyre hos gravide

kvinder. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Orisantin frarådes under

graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, som ikke anvender kontraception.

Fra begyndelsen af graviditetens 6. måned kan alle prostaglandinsyntesehæmmere

herunder acetylsalicylsyre udsætte:

fosteret for

Kardiopulmonær toksicitet (med præmatur lukning af ductus arteriosus og

pulmonær hypertension)

Renal dysfunktion, som kan udvikle sig til nyresvigt med oligohydroamnios

Hæmning af trombocytfunktionen

moderen og den nyfødte ved slutningen af graviditeten for

mulig forlænget blødningstid, en anti-aggregerende virkning, som kan forekomme

selv med lave doser

hæmning af uteruskontraktioner, som medfører forsinket eller forlænget fødsel.

Dette er reversibelt ved seponering af behandlingen.

Indtagelse af acetylsalicylsyre inden for 5 dage fødselstermin giver en øget tendens til

blødning hos moderen og fosteret/den nyfødte.

Amning

Dipyridamol og salicylater udskilles i modermælk.Bivirkninger på det ammende barn kan

ikke udelukkes. Derfor skal der træffes en afgørelse om hvorvidt amningen skal afbrydes

eller om behandling med Orisantin skal seponeres/undlades, idet der tages højde for

fordelen for barnet ved amning og fordelen for moderen ved behandlingen.

Fertilitet

Fertilitetsstudier og studier, der omfatter den peri-postnatale periode er ikke udført med

denne kombination.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Ingen anført.

4.8

Bivirkninger

Der er anvendt to store forsøg (ESPS-2, PRoFESS), som inkluderede i alt 26.934 patienter,

hvoraf 11.831 patienter blev behandlet med dipyridamol/acetylsalicylsyre, til fastlæggelse

af bivirkningerne ved dipyridamol/acetylsalicylsyre. Herudover er der inkluderet

hændelser fra spontane indberetninger, hvor fakta og evidens kvalificerede disse som

bivirkninger.

På grund af kodningssystemets granularitet blev blødningshændelser fordelt over flere

systemorganklasser (SOK). Der er derfor anført en opsummerende beskrivelse af blødning

i tabel 1 nedenfor.

48882_spc.docx

Side 5 af 18

Tabel 1 Blødningshændelser opdelt i enhver blødning, større blødning, intrakraniel

blødning og gastrointestinal blødning

ESPS-2

PRoFESS

Dipyridamol/

acetylsalicylsyr

Placebo

Dipyridamol/

acetylsalicylsyre

Patienter behandlet (N (%))

1.650 (100)

1.649

(100)

10.055 (100)

Gennemsnitlig eksponering (år)

Enhver blødning (%)

Større blødning (%)

Intrakraniel blødning (%)

1,2*

Gastrointestinal blødning (%)

* PRoFESS: intrakraniel blødning (1,0%) og intraokulær blødning (0,2%)

Bivirkningerne af dipyridamol/acetylsalicylsyre opdelt i henhold til systemorganklasser:

Hyppighed: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden (<1/10,000) ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse:

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesys

Anæmi

Trombocyt

openi (fald

trombocytt

Jernmange

lanæmi

som følge

af okkult

gastrointes

tinal

blødning

Immuns

ystemet

Overfølsomh

edsreaktioner

Udslæt,

Urticaria,

alvorlig

bronkospasm

48882_spc.docx

Side 6 af 18

angioødem

Nervesy

stemet

Hovedpine,

svimmelhed

Intrakraniel

blødning,

Migrænelign

ende

hovedpine

Øjne

Øjenblødni

(intraokulær

blødning)

Hjerte

Forværring af

symptomer

på koronar

hjertesygdom

(koronararteri

e sygdom),

synkope

Takykardi

Vaskulæ

resygdo

Hypotensio

n, hedeture

Luftveje

, thorax

mediasti

Epistaxis

Mave-

tarmkan

alen

Dyspepsi

(epigastrisk

forstyrrelser

Diarré,

Kvalme,

Abdominale

smerter

Opkastning,

Gastrointesti

nal blødning

Ulcus

pepticum,

duodenalt

ulcus

(alvorlig)

Erosiv

gastritis

Hud og

subkutan

e væv

Hudblødni

Kontusion,

Ekkymose,

hæmatom

Knogler,

led,

muskler

bindevæ

Myalgi

Undersø

gelser

Forlænget

blødningsti

48882_spc.docx

Side 7 af 18

Traumer

forgiftni

nger og

behandli

ngskom

plikation

Blødning

efter

indgreb,

Operations

blødning

Udover de bivirkninger, som er anført for dipyridamol/acetylsalicylsyre for de relevante

enkeltstoffer, er der også de nedenfor anførte bivirkninger. Bivirkningerne er dog endnu

ikke rapporteret for dipyridamol/acetylsalicylsyre.

Dipyridamol:

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret for dipyridamol alene:

Der er vist, at dipyridamol inkorporeres i galdesten (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre:

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret for acetylsalicylsyre alene:

Blod og lymfesystem

Dissemineret intravaskulær koagulation, koagulopati.

Immunsystemet

Anafylaktiske reaktioner (især hos patienter med astma).

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæemi (børn), hyperglykæmi, tørst, dehydrering, hyperkaliæmi, metabolisk

acidose, respiratorisk alkalose.

Psykiske forstyrrelser

Konfusion.

Nervesystemet

Uro, hjerneødem, letargi, krampe.

Øre og labyrint

Tinnitus, døvhed.

Hjertet

Arytmi.

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø, gingival blødning, laryngealt ødem, hyperventilation, pulmonalt ødem, takypnø.

Mave-tarmkanalen

Perforeret ulcus pepticum, perforeret duodenalt ulcus, melæna, hæmatemese, pankreatitis.

48882_spc.docx

Side 8 af 18

Lever og galdeveje

Hepatitis, Reyes syndrom.

Hud og subkutane væv

Erythema exsudativum multiforme.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Rhabdomyolyse.

Nyrer og urinveje

Nyresvigt, interstitiel nefritis, renal papillær nekrose, proteinuri.

Graviditet, pueperium og den perinatale periode

Forlænget graviditet, forlænget fødsel, ”small for date” børn, dødfødsler, antepartum

hæmoragi, postpartum hæmoragi.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Pyreksi, hypotermi.

Undersøgelser

Unormal leverfunktionstest, øget blodurinsyre (kan medføre urinsyregigtanfald), forlænget

protrombintid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

På grund af dosis af dipyridamol i forhold til acetylsalicylsyre, er det sandsynligt, at en

overdosis vil være domineret af tegn og symptomer på en overdosis af dipyridamol.

På grund af det lave antal observationer, er erfaring med overdosering af dipyridamol

begrænset.

Der kan forventes symptomer som varmefølelse, hedeture, svedudbrud, forhøjet puls,

rastløshed, følelse af svaghed, svimmelhed og klager over hjertesmerter. Der kan ses fald i

blodtryk og takykardi.

Salicylatforgiftning er sædvanligvis associeret med plasmakoncentrationer >350 mg/l (2,5

mmol/l). De fleste dødsfald hos voksne forekom hos patienter, hos hvilke koncentrationen

48882_spc.docx

Side 9 af 18

oversteg 700 mg/l (5,1 mmol/l). Det er ikke sandsynligt at enkeltdoser under 100 mg/kg

medfører alvorlig forgiftning.

Symptomer på en overdosis af salicylat omfatter almindeligvis opkastning, dehydrering,

tinnitus, vertigo, døvhed, svedudbrud, varme ekstremiteter med bankende puls, øget

respirationshastighed og hyperventilering. I de fleste tilfælde er der nogen grad af

forstyrrelse i syre-base-balancen.

Hos voksne og børn over 4 år ses sædvanligvis en blandet respiratorisk alkalose og

metabolisk acidose med normal eller høj arteriel pH (normal eller reduceret

brintionkoncentration). Hos børn på 4 år eller derunder ses almindeligvis overvejende

metabolisk acidose med lav arteriel pH (forhøjet brintiokoncentration). Acidose kan øge

transporten af salicylat over blod-hjernebarrieren.

Ikke almindelige symptomer på salicylatforgiftning omfatter hæmatemese, hyperpyreksi,

hypoglykæmi, hypokaliæmi, trombocytopeni, forhøjet INR/PTR, intravaskulær

koagulation, nyresvigt og non-kardielt pulmonalt ødem. Symptomer fra

centralnervesystemet omfattende konfusion, desorientering, koma og kramper forekommer

mindre hyppigt hos voksne end hos børn.

Svimmelhed og tinnitus kan, især hos ældre patienter, være symptomer på en overdosis.

Behandling

Administration af xanthinderivater (f.eks. aminophyllin) kan modvirke den

hæmodynamiske virkning af en overdosis af dipyridamol. På grund af den omfattende

vævsdistribution og den overvejende elimination via leveren vil dipyridamol sandsynligvis

ikke kunne fjernes ved forcerede eliminationsmetoder.

Ved salicylatforgiftning bør der administreres aktivt kul til voksne inden for 1 time efter

indtagelse af mere end 250 mg/kg. Plasmasalicylatkoncentrationen bør måles selv om

sværhedsgraden af forgiftningen ikke kan bestemmes ud fra dette alene og der skal tages

højde for de kliniske og biokemiske tegn. Eliminationen øges ved alkalinisering af urinen,

som opnås ved administration af 1,26% natriumhydrogencarbonat. Urinens pH-værdi skal

monitoreres. Metabolisk acidose korrigeres med intravenøs natriumhydrogencarbonat

8,4% (kontroller først serumkalium). Forceret diurese bør ikke anvendes, da det ikke øger

salicylatudskillelsen og kan medføre pulmonalt ødem.

Hæmodialyse er førstevalgsbehandling ved alvorlig forgiftning og bør overvejes hos

patienter med plasmasalicylatkoncentrationer >700 mg/l (5,1 mmol/l) eller lavere

koncentrationer associeret med alvorlige kliniske eller metaboliske tegn. Patienter under 10

år eller over 70 år har en øget risiko for salicylatforgiftning og kan kræve dialyse på et

tidligere tidspunkt.

4.10

Udlevering

48882_spc.docx

Side 10 af 18

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AC 30. Antitrombotiske midler; trombocytaggregationshæmmere excl.

heparin, kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Den antitrombotiske virking af kombintionen dipyridamol/acetylsalicylsyre er baseret på

de forskellige biokeiske mekanismer, der er involveret.

Acetylsalicylsyre inaktiverer irreversibelt enzymet cyclooxygenase i trombocytter, og

forhindrer derved produktionen af tromboxan A

, der er en kraftig inducer af

trombocytaggregation og vasokonstriktion.

Dipyridamol hæmmer optagelsen af adenosin i erythrocytter, trombocytter og endotelceller

in vitro og in vivo. Hæmningen stiger til ca. 80% ved maksimum og er dosisafhængig ved

terapeutiske koncentrationer (0,5-2 mikrogram/ml). Følgeligt er der en en øget

koncentation af adenosin lokalt, som påvirker trombocyt A

-receptoren og stimulerer

trombocytadenylatcyclase, hvorved niveauerne af trombocyt cAMP stiger.

Således hæmmes trombocytaggregationen som svar på forskellige stimuli som f.eks.

trombocytaktiverende faktor (PAF), kollagen og adenosindiphosphat (ADP). Nedsat

trombocytaggregation reducerer trombocytforbruget hen mod normale niveauer.

Herudover har adenosin en vasodilaterende virkning og dette er en af de mekanismer med

hvilke dipyridamol medfører vasodilatation.

Hos apoplektiske patienter er det også vist, at dipyridamol reducerer densiteten af

protrombotiske overfladeproteiner (PAR-1: trombinreceptor) på trombocytter samt at

reducere niveauer af c-reaktivt protein (CRP) og von willebrand faktor (vWF). In vitro

undersøgelser har vist, at dipyridamol selektivt hæmmer inflammatoriske cytokiner (MCP-

1 og MMP-9) fra trombocyt-monocytinteraktion.

Dipyridamol hæmmer phosphodiesterase (PDE) i forskellige væv.

Mens hæmningen af cAMP-PDE er svag, hæmmer terapeutiske niveauer af dipyridamol

cGMP-PDE, hvorved stigningen i cGMP produceret af EDRF (endotelderiveret

relakserende faktor, identificeret som nitrogenoxid (NO)), øges.

Dipyridamol øger udløsningen af t-PA fra mikrovaskulære endotelceller og er vist at

forstærke endotelcellernes antitrombotiske egenskaber på trombedannelse på tilknyttet

subendotelmatrix på en dosisafhængig måde.

Dipyridamol er en kraftig antioxidant for oxy- og peroxyradikaler.

Dipyridamol stimulerer også biosyntesen og endotelets frigivelse af prostacyclin og

reducerer trombogeniciteten af subendoteliale strukturer ved at øge koncentrationen af den

beskyttende mediator 134-HODE (13-hydroxyoctadecadiensyre).

Medens acetylsalicylsyre kun hæmmer trombbocytaggregtion, hæmmer dipyridamol

desuden trombocytaktivering og adhæsion. Der kan derfor forventes en yderligere fordel

ved kombiantion af disse to lægemidler.

48882_spc.docx

Side 11 af 18

Kliniske forsøg:

Dipyridamol/acetylsalicylsyre blev undersøgt i et dobbeltblindet, placebokontrolleret, 24

måneders studie (European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) i hvilket 6.602 patienter

havde iskæmisk apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) inden for 3 måneder før

inklusion. Patienterne blev randomiseret til en af fire behandlingsgrupper:

ASA/depotformulering af dipyridamol 25 mg/200 mg, depotformulering af dipyridamol

(ER-DP) 200 mg alene, ASA 25 mg alene eller placebo. Patienterne fik én kapsel to gange

dagligt (morgen og aften). Effektvurderingen omfattede analyser af apopleksi (fatal eller

nonfatal) og død (uanset årsag), som blev bekræftet af en blindet morbiditets- og

mortalitetsvurderingsgruppe. I ESPS-2 dipyridamol/acetylsalicylsyre-gruppen reduceredes

risikoen for apopleksi med 22,1% i forhold til ASA 50 mg/dag alene (p=0,008) og

reducerede risikoen for apopleksi med 24,4% i forhold til dipyridamol depotformulering

400 mg/dag alene (p=0,002). Dipyridamol/acetylsalicylsyre reducerede risikoen for

apopleksi med 36,8% i forhold til placebo (p<0,001).

Resultaterne fra ESPS-2-studiet understøttes af European/Australasian Stroke Prevention

in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) studiet[112], som undersøgte en

kombinationsbehandling med diypridamol 400 mg dagligt (83% af patienterne blev

behandlet med depotformuleringen af dipyridamol) og ASA 30- 325 mg dagligt. I alt blev

2739 patienter efter iskæmisk apopleksi af arteriel oprindelse inkluderet i armen med ASA

alene (n = 1376) og kombinationen ASA plus dipyridamol (n = 1363). Det primære

effektmål var blandingen af død uanset vaskulære årsager, ikke-dødelig apopleksi, ikke-

dødelig myokardieinfarkt (MI) eller komplikationer med større blødning. Patienterne i

ASA plus dipyridamol gruppen udviste en risikoreduktion på 20% (p<0,05) for det

primære effektmål i forhold til patienterne i ASA alene gruppen (12,7% vs. 15,7%; hazard

ratio [HR] 0,80, 95% CI 0,66-0,98).

PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)-studiet var et

randomiseret, parallelgruppe, internationalt, dobbeltblindet, double-dummy, aktivt og

placebokontrolleret, 2x2 faktorielt studie til sammenligning af

dipyridamol/acetylsalicylsyre og clopidogrel og telmisartan med matchende placebo til

forebyggelse af apopleksi hos patienter, som tidligere havde haft iskæmisk apopleksi af

nonkardioembolisk oprindelse. I alt 20.332 patienter blev randomiseret til

dipyridamol/acetylsalicylsyre (n= 10.181) eller clopidogrel (n = 10.151), begge givet som

standardbehandling. Det primære effektmål var tiden til første tilbagevendende apopleksi

uanset type.

Forekomsten af den primære effektmål var ens i begge behandlingsgrupper (9,0% for

dipyridamol/acetylsalicylsyre vs. 8,8% for clopidogrel; HR 1,01, 95 % CI 0,92-1,11).

Der var ingen signifikant forskel mellem dipyridamol/acetylsalicylsyre og clopidogrel-

behandlingsgrupper med hensyn til flere andre vigtige præspecificerede effektmål,

inklusive blandingen af tilbagevendende apopleksi, myokardieinfarkt eller død som følge

af vaskulære årsager (13,1% i begge behandlingsgrupper; HR 0,99, 95 % CI 0,92-1,07) og

blandingen af tilbagevendende apopleksi eller større hæmoragiske hændelser (11,7% for

dipyridamol/acetylsalicylsyre vs. 11,4% for clopidogrel; HR 1,03, 95 % CI 0,95- 1,11).

Det funktionelle neurologiske resultat 3 måneder efter tilbagevendende apopleksi blev

vurderet ved hjælp af Modified Rankin Scale (MRS) og der sås ingen signifikant forskel i

fordelingen af MRS mellem dipyridamol/acetylsalicylsyre og clopidogrel (p = 0,3073 ved

Cochran-Armitage test for lineær trend).

48882_spc.docx

Side 12 af 18

Flere patienter, der blev randomiseret til ASA+ER-DP (4,1%) end til clopidogrel (3,6%),

oplevede en større hæmoragisk hændelse (HR = 1,15; 95% CI 1,00, 1,32; p = 0,0571).

Forskellen mellem behandlingsgrupperne var hovedsagelig en følge af højere forekomst af

ikke-livstruende hæmoragiske hændelser i ASA+ER-DP-gruppen (2,9%) end i clopidogrel-

gruppen (2,5%), medens forekomsten af livstruende hæmoragiske hændelser var ens i

begge grupper (128 patienter vs. 116 patienter). Den totale forekomst af intrakraniel

blødning var højere i ASA+ER-DP-gruppen (1,4%) end i clopidogrel-gruppen (1,0%)

resulterende i HR på 1,42 (95% CI 1,11, 1,83) med en p-værdi på 0,0062. Forskellen

mellem behandlingsgrupperne skyldes hovedsagelig den højere forekomst af hæmoragisk

apopleksi i ASA+ER-DP-gruppen (0,9% vs. clopidogrel 0,5%).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ingen nævneværdig farmakokinetisk interaktion mellem depotpellets af dipyridamol

og acetylsalicylsyre. Derfor afspejles Orisantins farmakokinetik af de enkelte

komponenters farmakokinetik.

Dipyridamol

(De fleste farmakokinetiske data vedrører raske frivillige forsøgspersoner)

For dipyridamol er der dosislinearitet for alle terapeutiske doser.

Til langtidsbehandling blev der udviklet kapsler med pellets med modificeret udløsning af

dipyridamol. Den pH-afhængige opløselighed af dipyridamol, som forhindrer udløsning i

de nedre dele af mavetarm-kanalen (hvor depotformuleringer stadig udløser den aktive

substans) blev overvundet ved kombination med vinsyre. Den modificerede udløsning

opnås ved en diffusionsmembran, der sprayes på pellets.

Forskellige kinetiske studier ved steady state viste, at alle farmakokinetiske parametre, som

er egnede til at karakterisere de farmakokinetiske egenskaber af formuleringer med

modificeret udløsning er enten ækvivalente eller noget forbedrede for dipyridamol kapsler

med modificeret udløsning administreret to gange dagligt i forhold til dipyridamol tabletter

administreret tre gange dagligt/fire gange dagligt: Biotilgængeligheden er lidt større,

maksimale plasmakoncentrationer er ens, dalkoncentrationer er betydeligt højere og

fluktuationer i maksimale dalkoncentrationer er reduceret.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed er ca. 70%. Ved første passage fjernes ca. 1/3 af den

administrerede dosis og en næsten fuldstændig absorption af dipyridamol efter

administration af kapsler med modificeret udløsning af acetylsalicylsyre kan forventes.

Maksimale plasmakoncentrationer af dipyridamol efter en daglig dosis på 400 mg

acetylsalicylsyre (givet som 200 mg to gange dagligt) opnås 2-3 timer efter administration.

Der er ingen relevant virkning af føde på dipyridamols farmakokinetik i kapsler med

modificeret udløsning af acetylsalicylsyre.

Distribution

På grund af den høje lipofilitet, log P 3,92 (n-octanol/0.1n, NaOH), distribueres

dipyridamol til mange organer.

Hos dyr distribueres dipyridamol fortrinsvist til leveren, herefter til lunger, nyrer, milt og

hjerte.

48882_spc.docx

Side 13 af 18

Selvom den foretrukne distribution af dipyridamol hos mennesker ikke er undersøgt, har

der været mange indberetninger om den overvejende tilstedeværelse i lever, nyrer og hjerte

hos mennesker efter oral administration.

Det tilsyneladende fordelingsvolumen i det centrale fordelingsrum (Vc) er ca. 5 l (svarende

til plasmavolumen). Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state er ca. 100 l,

hvilket afspejler distribution til forskellige fordelingsrum.

Lægemidlet krydser ikke blod-hjerne-barrieren i signifikant grad.

Dipyridamols proteinbinding er ca. 97-99%. Det er primært bundet til alpha 1-syre

glycoprotein og albumin.

I kraft af tilstedeværelsen af BCPR, en aktiv lægemiddeloptagelsestransporter i human

placenta, kan dipyridamol overføres til fosteret.

Biotransformation

Dipyridamols biotransformation foregår i leveren. Dipyridamol metaboliseres primært ved

konjugation til glukuronsyre og danner hovedsageligt et monoglukuronid og kun en lille

mængde diglukuronid. I plasma er ca. 80% af den totale mængde tilstede som

modersubstans og 20% som monoglukuronid. Dipyridamols plasmaglukuronider er

væsentligt lavere end dipyridamols.

Elimination

Den dominerende halveringstid ved oral administration er ca. 40 minutter som det er

tilfældet ved i.v. administration.

Den renale udskillelse af modersubstansen er ubetydelig (<0,5%). Udskillelsen af

glukuronidmetabolitten via urinen er lav (5%) og metabolitterne udskilles hovedsageligt

(ca. 95%) via galden med fæces med nogen evidens for enterohepatisk recirkulation.

Den totale clearance er omtrent 250 ml/min. og den gennemsnitlige residenstid (MRT) er

ca. 11 timer (hvilket er resultatet af en intrinsisk MRT på 6,4 timer og en gennemsnitlig

absorptionstid på 4,6 timer).

Ligesom ved i.v. administration ses en forlænget terminal eliminationshalveringstid på ca.

13 timer.

Den terminal eliminationsfase er af relativ ringe betydning, da den repræsenterer en lille

del af total AUC, hvilket er dokumenteret ved det faktum, at steady state opnås i løbet af 2

dage med dosering to gange dagligt af kapsler med modificeret udløsning. Der er ingen

signifikant akkumulering af lægemidlet ved gentagne doser.

Kinetik hos ældre

Plasmakoncentrationen af dipyridamol (bestemt som AUC) hos ældre personer (>65 år)

var ca. 50% højere ved tabletbehandling og ca. 30% højere ved administration af

dipyridamol/acetylsalicylsyre-kapsler med modificeret udløsning end hos unge (<55 år)

personer. Forskellen skyldes hovedsageligt nedsat clearance. Absorptionen synes at være

ens.

Tilsvarende stigninger i plasmakoncentrationen sås hos ældre patienter i ESPS-2-studiet

for dipyridamol kapsler med modificeret udløsning samt for dipyridamol/acetylsalicylsyre.

48882_spc.docx

Side 14 af 18

Kinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion

Da den renale udskillelse er meget lav (5%), forventes der ingen ændring af

farmakokinetikken ved nyreinsufficiens. I ESPS-2-forsøget sås der, hos patienter med

kreatininclearance i området fra ca. 15 ml/min til >100 ml/min, ingen ændringer i

dipyridamols farmakokinetik eller dets glukuronidmetabolitter, når data blev korrigeret for

forskelle i alder.

Kinetik hos patienter med nedsat leverfunktion

Patienter med leverinsufficiens udviser ingen ændring i plasmakoncentrationen af

dipyridamol, men en stigning i (farmakodynamisk lavaktive) glukuronider. Ikke-restriktiv

dosering af dipyridamol tilrådes, så længe der ikke er klinisk evidens for leversvigt.

Acetylsalicylsyre

Absorption

Efter oral administration absorbers acetylsalicylsyre hurtigt og fuldstændigt i mave-tarm-

kanalen.

Ca. 30% af dosis af acetylsalicylsyre hydrolyseres præsystemisk til salicylsyre. Efter en

daglig dosis på 50 mg acetylsalicylsyre fra dipyridamol/acetylsalicylsyre (givet som 25 mg

2 gange dagligt) opnås maksimal plasmakoncentration 30 minutter efter hver dosis, og

maksimal plasmakoncentration ved steady state steg til ca. 360 ng/ml for acetylsalicylsyre.

Den maksimale plasmakoncentration af salicylsyre opnås efter 60-90 minutter og stiger til

ca. 1100 ng/ml. Der er ingen relevant virkning af føde på acetylsalicylsyres

farmakodynamik i Orisantin.

Distribution

Acetylsalicylsyre omdannes hurtigt til salicylat, men er den overvejende form af

lægemidlet i plasma de første 20 minutter efter oral administration.

Plasmakoncentrationen af acetylsalicylsyre falder hurtigt med en halveringstid på ca. 15

minutter. Dens største metabolit, salicylsyre, er i høj grad bundet til proteiner og dens

binding er koncentrationsafhængig (nonlineær). Ved lave koncentrationer (<100 μg/ml), er

ca. 90% af salicylsyre bundet til albumin. Salicylater fordeles ekstensivt til alle væv og

kropsvæsker, inklusive centralnervesystemet, brystmælk og føtalt væv.

Biotransformation

Acetylsalicylsyre metaboliseres hurtigt af nonspecifikke esteraser til salicylsyre.

Salicylsyre metaboliseres til salicylurinsyre, salicylphenolglukuronid,

salicylacylglukuronid og i mindre grad til gentisinsyre og gentisurinsyre. Dannelsen af de

største metabolitter salicylurinsyre og salicylphenolglukuronid mættes hurtigt og følger

Michaelis-Menten-kinetikken. De øvrige metaboliseringsveje er første-ordens processer.

Elimination

Acetylsalicylsyre har en eliminationshalveringstid i plasma på 15-20 minutter. Den største

metabolit salicylsyre har en eliminationshalveringstid på 2-3 timer ved lave doser (f.eks.

325 mg), som kan stige til 30 timer ved højere doser som følge af den nonlineære

metabolisme og plasmaproteinbinding.

Mere end 90% af acetylsalicylsyre udskilles som metabolitter via nyrerne. Fraktionen af

salicylsyre, der udskilles uomdannet i urinen, stiger med stigende dosis og den renale

clearance af totalsalicylat stiger også med stigende pH i urinen.

48882_spc.docx

Side 15 af 18

Kinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion: Acetylsalicylsyre skal undgås hos patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (glomerulær filtrationshastighed under 10 ml/min). Der er rapporteret en

stigning i total plasmakoncentration og i ubundet fraktion af salicylsyre.

Kinetik hos patienter med nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion: Acetylsalicylsyre skal undgås hos patienter med alvorlig

nyreinsufficiens. Der er rapporteret en stigning i ubundet fraktion af salicylsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dipyridamol og acetylsalicylsyre er hver for sig indgående blevet undersøgt i

dyremodeller, og der er ikke observeret kliniske signifikante tegn ved doser der er

ækvivalente med terapeutiske doser hos mennesker. I forsøg med rotter sås føtotoksiske og

teratogene virkninger med acetylsalicylsyre ved høje maternotoksiske doser. Der indgik

ingen toksikokinetiske vurderinger i disse studier.

Forsøg med lægemiddelkombinationen dipyridamol/acetylsalicylsyre i forholdet 1:4

afslørede additive men ingen forstærkende tokiske virkninger. Et enkeltdosis-forsøg med

rotter med dipyridamol/acetylsalicylsyre i forholdet 1:0,125 gav resultater, som var

sammenlignelige med forsøget med kombinationen i forholdet 1:4.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dipyridamol pellets:

Vinsyre

Hypromellose

Acaciegummi

Talcum

Povidon

Methacrylsyre-methylmethacrylatcopolymer (1:2)

Hypromellosephthalat

Dimethicon 350

Triacetin

Stearinsyre

Acetylsalicylsyre tablet:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Lactose, vandfri

Majsstivelse, prægelatineret

Silica, kolloid vandfri

Stearinsyre

Polyvinylalkohol – delvist hydrolyseret

Titandioxid (E171)

Talcum

Quinolingult aluminiumlak (E104)

Sojalecithin (E322)

Xanthangummi (E415)

48882_spc.docx

Side 16 af 18

Kapselskal:

Gelatine

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Propylparahydroxybenzoat (E216)

Ponceau 4R (E124)

Patent blue V (E131)

Quinolingult (E104)

Sunset yellow (E110)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Resterende kapsler kasseres 30 dage efter første åbning af beholderen.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt

tillukket.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forhold vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvide HDPE-beholdere med børnesikret låg indeholdende et tørremiddel fremstillet af

molekylære sigter.

Pakningsstørrelser: 30, 30 (lægemiddelprøve), 50, 60 (2x30), 100 (2x50).

Hvide, HDPE-beholdere med børnesikret låg indeholdende et tørremiddel fremstillet af

silica-gel.

Pakningsstørrelser: 50, 60 og 100 (2x50).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S,

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

48882_spc.docx

Side 17 af 18

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

48882

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

28. september 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

5. september 2017

48882_spc.docx

Side 18 af 18

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

3-8-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 21 June 2012

Danish Pharmacovigilance Update, 21 June 2012

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Decrease in the number of intoxications and suicide attempts using drugs containing acetylsalicylic acid or paracetamol.

Danish Medicines Agency

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.