Orfiril Retard

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Orfiril Retard 300 mg depottabletter
  • Dosering:
  • 300 mg
  • Lægemiddelform:
  • depottabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Orfiril Retard 300 mg depottabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 53749
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

10. november 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Orfiril Retard, depottabletter (Orifarm)

▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

0.

D.SP.NR.

3790

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Orfiril Retard

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Natriumvalproat 300 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter (Orifarm)

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Epilepsi. Generaliserede epileptiske anfald såsom tonisk-kloniske kramper (grand mal),

myoklon epilepsi og absencer (petit mal). Partielle og sekundært generaliserede anfald.

4.2

Dosering og administration

Piger, både børn og unge, kvinder i den fødedygtige alder og gravide kvinder

Behandling med Orfiril Retard skal initieres og superviseres af en specialist med erfaring i

behandling af epilepsi. Behandling bør kun initieres, hvis andre behandlinger er ineffektive

eller ikke tolereres (se pkt. 4.4 og 4.6), og fordele og risici skal revurderes nøje ved

regelmæssige vurderinger af behandlingen. Orfiril Retard bør fortrinsvist udskrives som

monoterapi og i den laveste effektive dosis, og hvis muligt som depotformulering for at

undgå høje maksimalkoncentrationer (peaks). Den daglige dosis bør fordeles på mindst to

enkeltdoser.

Dosering

53749_spc.doc

Side 1 af 20

Det anbefales at titrere gradvist op til den mest virksomme dosis. Effekten af behandlingen

bør vurderes klinisk og kan støttes af plasmakoncentrationsbestemmelser af valproat. Den

laveste dosis, der giver optimal anfaldskontrol, bør anvendes. Terapeutisk virkning opnås

normalt ved plasmakoncentrationer på 340-700 μmol/l.

Den anbefalede initialdosis til voksne og børn er 5-10 mg/kg legemsvægt fordelt på 2

doser. Derefter øges dosis med 5 mg/kg ad gangen efter behov med 4-7 dages interval. Ved

brug af andre antiepileptika bør patienten monitoreres for symptomer på forgiftning og

lægemidlets plasmakoncentration (se pkt. 4.5).

For at opnå en lav startdosis til mindre børn anbefales Orfiril oral opløsning

(natriumvalproat med en koncentration på 60 mg/ml).

Den anbefalede gennemsnitlige døgndosis under langtidsbehandling er:

Børn (under 13 år)

30 mg natriumvalproat pr. kg legemsvægt

Unge (14- 17 år)

25 mg natriumvalproat pr. kg legemsvægt

Voksne

20 mg natriumvalproat pr. kg legemsvægt

Behovet for højere vedligeholdelsesdoser til børn og unge skyldes højere clearance af

valproat hos disse patientgrupper. Det bemærkes, at hos børn under 2 måneder kan

valproats eliminationshalveringstid være op til 67 timer, og der bør tages højde for dette,

når doseringen øges med henblik på vedligeholdelsesbehandling.

Den maksimale dosis anbefalet til voksne er 2400 mg/døgn. Der vil sjældent være behov

for større doser end de ovenfor nævnte.

Hos patienter med nyresvigt bør stigningen i plasmaniveauet af fri valproat tages i

betragtning, og dosis skal om nødvendigt reduceres. Doseringen skal dog reguleres ud fra

det kliniske billede, da målinger af total valproinsyre i serum kan føre til fejlkonklusioner

(se pkt. 5.2).

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Administration

Døgndosis skal fordeles på 2 enkeltdoser. Depottabletten skal synkes hel med rigeligt væske

(for eksempel et glas vand). Depottabletten kan tages uafhængigt af fødeindtagelse, men

gastrointestinale forstyrrelser mindskes ved indtagelse af valproat i forbindelse med et

måltid.

Depottabletten kan af og til genfindes næsten uforandret i afføringen. Det påvirker dog

ikke effekten af Orfiril Retard, da det aktive indholdsstof udskilles fuldstændigt under

tarmpassagen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for natriumvalproat eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Nedsat lever- og/eller pankreasfunktion.

Tidligere alvorlige, personlige eller familiært disponerede leverskader, især

lægemiddelrelaterede.

Hepatisk porfyri.

Hæmoragisk diatese.

53749_spc.doc

Side 2 af 20

Trombocytopeni.

Urinstofcyklusdefekter (se pkt. 4.4).

Valproat er kontraindiceret hos patienter med mitokondrielle sygdomme forårsaget af

mutationer i det kernegen, der koder for det mitokondrielle enzym polymerase γ (POLG),

f.eks. Alpers-Huttenlocher syndrom, og hos børn under 2 år, som formodes at have en

POLG-relateret sygdom (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hæmatologisk

Det anbefales at monitorere de hæmatologiske parametre, herunder trombocytter,

blødningstid og koagulationsprøver, før iværksættelse af behandling og før kirurgiske og

dentale indgreb samt i tilfælde af spontane hæmatomer eller blødninger (se pkt. 4.8).

Knoglemarvsskader

Patienter med tidligere knoglemarvsskader skal følges nøje.

Nedsat leverfunktion

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af svære leverskader efter indtagelse af

natriumvalproat, i nogle tilfælde med dødelig udgang.

Spædbørn og børn under 3 år med svær epilepsi og særligt epilepsi kombineret med cere-

brale abnormiteter, mental retardering, genetisk, degenerative lidelser og/eller kendte

stofskiftesygdomme som carnitinmangel, enzymmangel i urinstofcyklus og/eller nedsat

leverfunktion i anamnesen, har den største risiko for hepatotoksicitet især i behandlingens

første 6 måneder. Når børn er over 3 år, nedsættes risikoen i takt med, at børnene bliver

ældre. Risikoen for hepatotoksicitet er større ved kombinationsbehandling med andre

antiepileptika, især hos meget små børn.

Samtidig brug af salicylater anbefales ikke til børn under 3 år på grund af risikoen for

hepatotoksicitet (se pkt. 4.5).

Orfiril Retard bør normalt ikke anvendes som førstevalgsbehandling til små børn. Hvis det

overvejes at ordinere Orfiril Retard til børn under 3 år, bør det være som monoterapi. De

mulige fordele skal imidlertid vejes op mod risikoen for leverskader og pankreatitis hos

disse patienter, før behandlingen iværksættes.

Kliniske symptomer

De kliniske symptomer på leverskader er afgørende for en tidlig diagnose. Der skal især

tages højde for følgende lidelser, som kan være forløbere for gulsot:

Ikke-specifikke symptomer som asteni, anoreksi, apati og døsighed, nogle gange

ledsaget af gentagen opkastning og abdominalsmerter.

Tilbagevenden eller forværring af kramper.

Forlænget blødningstid.

Det tilrådes desuden at informere patienten eller forældrene om disse symptomer og

anmode dem om at kontakte den behandlende læge øjeblikkeligt, hvis disse symptomer

forekommer.

Monitorering af leverfunktionen i forbindelse med hepatotoksicitet

Leverfunktionen skal monitoreres før behandlingsstart og derefter med jævne mellemrum i

53749_spc.doc

Side 3 af 20

det første halve år. Især er det vigtigt at opdage abnormt høje tromboplastintider, da de er

tegn på en forstyrret proteinsyntese. I tilfælde af svært abnorme leverfunktionsprøver

(forhøjede aminotransferaser og/eller bilirubin og/eller fibrinogenkoagulationfaktorer) skal

behandlingen seponeres. Hvis der samtidig anvendes salicylater, skal disse for en

sikkerheds skyld også seponeres, eftersom det er svært at skelne mellem hepatotoksicitet,

der er forårsaget af valproat, og Reye’s syndrom.

Ligesom med andre antiepileptika kan der i starten af behandlingen forekomme en isoleret

forbigående stigning i aminotransferaserne uden kliniske symptomer.

Hvis dette forekommer, anbefales det at foretage yderligere omfattende undersøgelser

(herunder bestemmelse af PTT (partiel tromboplastintid)). Det kan overvejes at foretage en

dosisjustering, og undersøgelserne skal gentages.

Pankreatitis

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om svær pankreatitis, som kan være fatal. Dette er

særligt en risiko for mindre børn. Risikoen falder i takt med, at alderen stiger.

Risikofaktorerne kan være svære epilepsianfald og neurologisk abnormiteter ved

kombination med andre antiepileptika. Leversvigt samtidig med pankreatitis øger risikoen

for dødelig udgang.

Patienter, der oplever akutte abdominalsmerter, mens de behandles med valproat, skal

derfor undersøges akut, og hvis der kan konstateres pankreatitis, skal behandlingen med

Orfiril Retard omgående seponeres.

Øjeblikkeligt ophør af behandling bør overvejes, hvis nogen af de følgende symptomer

opstår:

Uforklarlig svækkelse af almentilstanden,

kliniske tegn på skaderpå lever og/eller pancreas,

koagulationsforstyrrelser,

betydelig forringelse af koagulations parametre,

forøgelse på mere end 2 til 3 gange af ALAT eller ASAT selv uden kliniske tegn

(induktion af lever enzymer og samtidig indtagelse af lægemidler skal overvejes),

moderat (1-1,5 gang) forøgelse af ALAT eller ASAT ledsaget af en akut infektion med

feber,

forekomst af dosis-uafhængige bivirkninger.

Hyperammoniæmi med neurologiske symptomer

Hvis der er mistanke om en enzymforstyrrelse i urinstofcyklus, skal der foretages

metaboliske undersøgelser før behandlingsstart på grund af risikoen for hyperammoniæmi

forårsaget af valproat.

Hvis valproat skal seponeres pludseligt på grund af toksicitetssymptomer så som forøget

apati, døsighed, opkastning, hypotension og øget anfaldshyppighed, skal det foregå ved

gradvis nedtrapning, samtidig med at der administreres en tilstrækkelig dosis af et andet

antiepileptikum.

Anfaldsforværring

Ligesom med andre antiepileptika kan nogle patienter opleve forværring af anfald, når de

får valproat.

Patienter med diabetes

53749_spc.doc

Side 4 af 20

Anvendelse af Orfiril Retard kan give falsk positive resultater ved brug af standardmetoden

baseret på nitroprussid til måling af ketonstoffer i urinen.

Thyroideahormon

Afhængigt af plasmakoncentrationerne kan valproat erstatte thyroid hormoner fra

plasmaproteinbindingssteder og øge deres metabolisme, hvilket kan føre til en falsk

diagnose af hypothyroidisme.

Nedsat nyrefunktion

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion,

eftersom indholdet af fri valproat i serum øges hos patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2 og pkt. 5.2).

Fremprovokering af epileptiske anfald

Orfiril Retard fremmer ikke udviklingen af tonisk-kloniske anfald eller komplekse partielle

anfald, hvilket er en vigtig faktor for patienter med absencer.

Der kan i sjældne tilfælde fremprovokeres myokloniske-astatiske anfald.

Reaktioner i immunsystemet

Valproat kan i sjældne tilfælde inducere systemisk lupus erythematosus og forårsage

opblussen af eksisterende systemisk lupus erythematosus. Hos patienter med systemisk

lupus erythematosus skal fordelen ved Orfiril Retard opvejes mod de mulige risici.

Kombinationen af lamotrigin og valproatindebærer en forøget risiko for (alvorlige)

hudreaktioner, specielt hos børn.

Carbapenemer

Samtidig brug af valproat/natriumvalproat og præparater indeholdende carbapenemer

anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Vægtøgning

Patienter bør informeres om risikoen for vægtøgning i begyndelsen af behandlingen, og der

skal træffes de nødvendige forholdsregler for at minimere dette (se pkt. 4.8). Da

vægtøgning er en risikofaktor for polycystisk ovariesyndrom, bør vægten monitoreres

særlig hyppigt hos kvinder i den fertile alder.

Piger, både børn og unge/Kvinder i den fødedygtige alder/Graviditet:

Orfiril Retard bør ikke anvendes til små piger, piger i teenagealderen, kvinder i den

fødedygtige alder og gravide kvinder, medmindre andre behandlinger er ineffektive eller

ikke tolereres pga. det høje teratogene potentiale og risiko for udviklingsforstyrrelser hos

spædbørn, der har været eksponeret for valproat in utero. Fordele og risici bør revurderes

nøje ved regelmæssige vurderinger af behandlingen, ved pubertet og øjeblikkeligt, når en

kvinde i den fødedygtige alder, der er i behandling med Orfiril Retard, planlægger at blive

gravid, eller hvis hun bliver gravid.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv prævention under behandlingen og

skal informeres om de risici, der er forbundet med brug af Orfiril Retard under graviditet (se

pkt. 4.6).

Den ordinerende læge skal sikre, at patienten er forsynet med omfattende oplysninger om

53749_spc.doc

Side 5 af 20

risici og med relevant materiale, såsom en patientinformationsbrochure, for at støtte hendes

forståelse af risici.

Den ordinerende læge skal især sikre, at patienten forstår:

• Arten og omfanget af risici ved eksponering under graviditet, især de teratogene risici og

risikoen for udviklingsmæssige forstyrrelser.

• Nødvendigheden af at bruge effektiv prævention.

• Nødvendigheden af regelmæssig gennemgang af behandlingen.

• Nødvendigheden af øjeblikkeligt at konsultere sin læge, hvis hun planlægger at blive

gravid eller har mistanke om, at hun er gravid.

Hos kvinder, der planlægger at blive gravide, bør det tilstræbes at skifte til alternativ

behandling forud for undfangelse, hvis det er muligt (se pkt. 4.6).

Behandling med valproat bør kun fortsættes efter en revurdering af patientens fordele og

risici ved valproatbehandling. Denne vurdering skal foretages af en læge med erfaring i

behandling af epilepsi.

HIV-positive patienter

Natriumvalproat har vist sig at stimulere på HIV-replikationen i visse in vitro-studier. Denne

effekt er imidlertid beskeden og afhængig af de forsøgsmodeller, som anvendes og/eller

individuel cellerespons for valproat in vitro. Den kliniske betydning af dette er ikke kendt.

Ikke desto mindre skal man tænke på dette, når resultatet vurderes i forbindelse med

regelmæssig overvågning af viruskoncentrationen hos HIV-positive patienter, som får

ordineret natriumvalproat.

Selvmordstanker og suicidal adfærd

Selvmordstanker og suicidal adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med

antiepileptika ved flere forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede,

placebokontrollerede studier med antiepileptika har også vist en let forøget risiko for

selvmordstanker og suicidal adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt, og de

forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for

natriumvalproat.

Derfor bør patienterne overvåges for tegn på selvmordstanker og suicidal adfærd, og

passende behandling bør overvejes. Patienter (og omsorgspersoner) skal rådes til at søge

læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker eller suicidal adfærd.

Patienter med kendt eller formodet mitokondriel sygdom

Valproat kan fremkalde eller forværre kliniske tegn på underliggende mitokondrielle

sygdomme forårsaget af mutationer i det mitokondrielle DNA og af POLG-genet, der

kodes i cellekernen. Der er således øget hyppighed af indberetninger om valproat-induceret

akut leversvigt og leverrelaterede dødsfald hos patienter med hereditære neurometaboliske

syndromer som følge af mutationer i genet for det mitokondrielle enzym polymerase γ

(POLG), f.eks. Alpers-Huttenlocher syndrom.

POLG-relaterede sygdomme bør formodes ved familiær anamnese eller symptomer

tydende på POLG-relateret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, uforklarlig

encefalopati, refraktær epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus ved undersøgelse,

forsinket udvikling, psykomotorisk regression, aksonal sensomotorisk neuropati, myopati,

53749_spc.doc

Side 6 af 20

cerebellar ataksi, oftalmoplegi eller kompliceret migræne med occipital aura. Der bør

testes for POLG-mutation i henhold til gældende klinisk praksis for diagnostisk vurdering

af sådanne sygdomme (se pkt. 4.3).

Patienter med carnitin palmitoyltransferase (CPT) type II mangel har en større risiko for

rhabdomyolyse under behandling med valproat og bør advares herom.

Natriumindhold

Orfiril Retard indeholder 1,8 mmol (41,4 mg) natrium pr tablet.

Dette skal tages i betragtning hos patienter på kontrolleret natrium diæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Valproats effekt på andre lægemidler

Cisplatin

Kombination af valproat og cisplatin øger risikoen for knoglemarvspåvirkning af cisplatin.

Kombinationen bør undgås.

Neuroleptika, MAO-hæmmere, antidepressiva og benzodiazepiner

Valproat potenserer muligvis effekten af andre psykofarmaka som neuroleptika, MAO-

hæmmere, antidepressiva og benzodiazepiner. Det anbefales derfor at foretage en klinisk

monitorering. Der skal foretages dosisjustering af disse lægemidler, hvis det er nødvendigt.

Diazepam

Hos raske forsøgspersoner erstatter valproat diazepam fra plasma albumin bindingen og

hæmmer diazepams metabolisme. I kombinationsbehandling kan koncentrationen af

ubundet diazepam forøges og plasma udskillelsen og fordelingsvolumen af den frie

diazepam fraktion sænkes (med 25 %; 20 %). Halveringstiden forbliver dog uændret.

Lorazepam og clonazepam

Hos raske individer fører samtidig behandling med valproat og lorazepam til en reduktion i

plasma udskillelsen af lorazepam med op til 40 %.

Serumniveauet af phenytoin hos børn kan forøges efter samtidig administration af

clonazepam og valproat.

Phenobarbital

Valproat øger plasmakoncentrationer af phenobarbital (valproat hæmmer den enzymatiske

metabolisme og dermed clearance af phenobarbital), og der kan forekomme sedation, især

hos børn. Klinisk overvågning anbefales derfor under de første 15 dages

kombinationsbehandling samt øjeblikkelig dosisreduktion af phenobarbital, hvis der

indtræffer sedation. Plasmaniveauet af phenobarbital kan monitoreres/kontrolleres efter

behov.

Ethosuximid

Valproat kan øge koncentrationen af ethosuximid med op til 50 %.

Primidon

Valproat forhøjer niveauet af primidon i plasma og forstærker dets bivirkninger (f.eks.

sedation). Symptomerne ophører ved langtidsbehandling. Klinisk overvågning anbefales

især i begyndelsen af kombinationsbehandling med dosisjustering efter behov.

53749_spc.doc

Side 7 af 20

Phenytoin

Samtidig anvendelse af valproat og phenytoin kan initialt resultere i en reduktion af den

samlede koncentration af phenytoin i serum. Ved vedvarende behandling kan valproat

flytte phenytoin fra dets plasma-proteinbindingssteder og reducere dets hepatiske

metabolisme. Dette resulterer i en øgning af både den totale koncentration og

koncentrationen af den frie og aktive form af phenytoin med mulige symptomer på

overdosering til følge. Patienterne bør observeres klinisk, og der bør foretages jævnlig

kontrol af serumkoncentrationer af såvel total som frit phenytoin.

Phenytoin kan reducere koncentrationen af valproat i serum på grund af phenytoins enzym-

inducerende egenskaber.

Carbamazepin

Klinisk toksicitet er rapporteret efter indgift af valproat sammen med carbamazepin,

eftersom valproat kan øge carbamazepins toksiske effekt. Klinisk overvågning anbefales

især i begyndelsen af kombinationsbehandling, og dosis bør justeres efter behov.

Lamotrigin

Valproat kan nedsætte omsætningen af lamotrigin og øge middelhalveringstiden.

Doseringen bør justeres efter behov (ved nedsættelse af doseringen af lamotrigin).

Risikoen for hududslæt øges ved samtidig indgift af lamotrigin og valproat.

Felbamat

Valproat kan forøge serumniveauet af felbamat med 30-50 %.

Zidovudin

Valproat øger muligvis plasmakoncentrationerne for zidovudin, hvilket kan føre til

toksicitet af zidovudin. Det kan være nødvendigt at foretage en reduktion af

zidovudindosis.

Olanzapin

Valproinsyre kan nedsætte plasmakoncentrationen af olanzapin.

Rufinamid

Valproinsyre kan medføre en øget plasmakoncentration af rufinamid. Øgningen er

afhængig af koncentrationen af valproinsyre. Der skal udvises forsigtighed især hos børn,

da denne effekt er større i denne population.

Propofol

Valproinsyre antages at kunne medføre forhøjet niveau af propofol i blodet. Ved samtidig

administration med valproat, skal en dosisreduktion af propofol overvejes.

Nimodipin

Samtidig behandling med valproat øger koncentrationen af nimodipin med ca. 50 %.

Antikoagulanter og trombocytfunktionshæmmere

I tilfælde af samtidig brug af vitamin K antagonister skal tromboplastintid nøje overvåges

(forstærket effekt). Valproat kan også fremme effekten af acetylsalicylsyre. Disse

interaktioner kan resultere i forøget hæmoragisk diatese (se pkt. 4.4).

Andre lægemidlers effekt på valproat

53749_spc.doc

Side 8 af 20

Antiepileptika med enzyminducerende effekt (herunder phenytoin, phenobarbital,

carbamazepin) nedsætter serumkoncentrationerne af valproat. I tilfælde af

kombinationsbehandling skal doseringen justeres i forhold til blodniveauerne.

Valproinsyres metabolitniveauer kan øges ved samtidig administration med phenytoin eller

phenobarbital. Patienter, som behandles med disse to lægemidler, bør derfor monitoreres

nøje for tegn og symptomer på hyperammoniæmi.

Felbamat

Kombinationen af felbamat og valproat kan øge plasmakoncentrationen af valproat lineært

med 18 % i forhold til dosis. Valproatdoseringen skal reevalueres.

Mefloquin

Mefloquin øger omsætningen af valproat og har en anfaldsfremkaldende effekt. Der kan

derfor forekomme epileptiske anfald ved kombinationsbehandling.

Cisplatin og adriamycin

Cisplatin og adriamycin kan nedsætte plasmakoncentrationen af valproat.

Årsagen er ukendt. Kombinationen bør undgås.

Serumniveauerne for valproat øges muligvis ved samtidig brug af andre lægemidler, som

hæmmer leverenzymsystemet, f.eks. cimetidin eller erythromycin.

Carbapenemer

Fald i koncentrationen af valproat i blodet er blevet rapporteret, når det administreres

sammen med carbapenemer og resulterer i 60-100 % fald i valproatniveauet efter omkring

2 dage. På grund af det hurtige og kraftige fald, anses det ikke, for muligt at styre samtidig

behandling med carbapenemer hos patienter, der er stabiliseret med valproat.

Kombinationen bør derfor undgås (se pkt. 4.4).

Rifampicin

Rifampicin kan nedsætte serumniveauet af valproat, hvilket kan medføre manglende

terapeutisk effekt. Det kan derfor være nødvendigt at justere dosis af valproat ved samtidig

administration af rifampicin.

Proteasehæmmere

Samtidig administration af proteasehæmmere såsom lopinavir og ritonavir kan nedsætte

valproats plasmaniveau.

Colestyramin

Absorptionen af valproat kan blive nedsat ved samtidig brug af colestyramin.

Acetylsalicylsyre

I tilfælde af samtidig brug af valproat og lægemidler, som binder sig stærkt til proteiner

(f.eks. acetylsalicylsyre), kan serumniveauet af ubundet valproat øges. Samtidig

administration af lægemidler der indeholder acetylsalicylsyre bør undgås i tilfælde af feber

og smerter, især hos spædbørn og småbørn (se pkt. 4.4).

Andre interaktioner

Lithium

Data fra studier med rotter viser, at lithium og valproat kan interagere, ved samtidig

53749_spc.doc

Side 9 af 20

administration. I kombination med lithium bør plasmakoncentrationen af begge aktive

stoffer kontrolleres regelmæssigt.

Topiramat, acetazolamid

I nogle tilfælde har samtidig administration af valproat og topiramat eller acetazolamid

været forbundet med hyperammoniæmi med og uden encefalopati. Patienter som

behandles med disse to aktive stoffer skal monitoreres nøje for tegn og symptomer på

hyperammoniæmisk encephalopati.

Quetiapin

Samtidig administration af valproat og quetiapin kan øge risikoen for

neutropeni/leukopeni.

Hormonal kontraception

Valproat har normalt ikke en enzyminducerende effekt. Der kan derfor ikke forventes en

reduktion af effekten af østrogene-progestogene lægemidler hos kvinder, som anvender

hormonal antikonceptionsmetode.

Clonazepam

Kombinationsbehandling med lægemidler indeholdende valproinsyre og clonazepam fører

til absence-status hos patienter med anfald i form af absencer i anamnesen.

Alkohol

Valproat kan forstærke effekten af alkohol.

4.6

Graviditet og amning

Orfiril Retard bør ikke anvendes af piger, både børn og unge, kvinder i den fødedygtige

alder og gravide kvinder, medmindre andre behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv prævention under behandlingen. Hos

kvinder, der planlægger at blive gravide, bør skift til alternativ behandling tilstræbes forud

for undfangelsen, hvis det er muligt.

Eksponeringsrisiko relateret til valproat under graviditet

Både valproat-monoterapi og valproat-polyterapi er forbundet med risiko for medfødte

misdannelser. Tilgængelige data tyder på, at antiepileptisk polyterapi, herunder polyterapi

med valproat, er forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end valproat-

monoterapi.

Medfødte misdannelser

Data fra en meta-analyse (der inkluderede register- og kohortestudier) viste, at 10,73 % af

de børn, der blev født af kvinder med epilepsi, der havde været i behandling med valproat-

monoterapi under graviditeten, havde medfødte misdannelser (95 % CI: 8,16-13,29). Dette

er en højere risiko for alvorlige misdannelser end i den almindelige befolkning, hvor

risikoen er ca. 2-3 %. Risikoen er dosisafhængig, men der kan ikke fastsættes en nedre

grænseværdi, hvor der ikke er en risiko.

Tilgængelige data viser en øget forekomst af mindre og større misdannelser. De hyppigste

typer misdannelser inkluderer neuralrørsdefekter, dysmorft ansigt, læbespalte og

ganespalte, kraniostenose, kardiale, renale og urogenitale defekter, defekte lemmer

(herunder bilateral aplasi af radius) og multiple anomalier i forskellige organsystemer.

Udviklingsforstyrrelser

53749_spc.doc

Side 10 af 20

Data har vist at eksponering for valproat in utero kan have negative virkninger på den

mentale og fysiske udvikling hos de eksponerede børn. Risikoen synes at være

dosisafhængig, men en nedre grænseværdi, hvor der ikke er en risiko, kan ikke fastsættes

på baggrund af de tilgængelige data. Den nøjagtige gestationale risikoperiode for disse

effekter er usikker, og muligheden for risiko under hele graviditeten kan ikke udelukkes.

Studier hos førskolebørn, som var blevet eksponeret for valproat in utero, viser, at op til

30-40 % oplever forsinkelser i deres tidlige udvikling, såsom senere tale og gang, lavere

intellektuelle evner, dårlige sprogfærdigheder (tale og forståelse) og

hukommelsesproblemer.

Intelligenskvotient (IQ) målt hos skolebørn (6 år gamle), som var blevet eksponeret for

valproat in utero, var gennemsnitlig 7-10 point lavere end hos børn, der havde været

eksponeret for andre antiepileptika. Selvom forstyrrende faktorer ikke kan udelukkes, er

der evidens for, at hos børn, som har været eksponeret for valproat, kan risikoen for nedsat

intelligens være uafhængig af moderens IQ.

Der er begrænsede data for langtidsvirkninger.

Tilgængelige data viser, at børn eksponeret for valproat in utero, har en øget risiko for

autisme spektrum forstyrrelser (cirka tredobbelt) og børneautisme (cirka femdobbelt)

sammenlignet med den generelle studiepopulation.

Begrænsede data tyder på, at børn eksponeret for valproat in utero, kan have større risiko

for at udvikle symptomer på forstyrrelser af opmærksomhed, aktivitet og impulsitivitet

(ADHD).

Piger, både børn og unge, og kvinder i den fødedygtige alder (se ovenstående og pkt. 4.4)

Hvis en kvinde planlægger at blive gravid

Under graviditet kan tonisk kloniske anfald og status epilepticus med hypoxi hos

moderen udgøre en særlig risiko for dødsfald for moderen og det ufødte barn.

Valproatbehandling skal revurderes hos kvinder, der planlægger at blive gravide, eller

som er gravide

Hos kvinder, der planlægger at blive gravide, bør det tilstræbes at skifte til alternativ

behandling forud for undfangelse, hvis det er muligt.

Valproat bør ikke seponeres uden en revurdering af patientens fordele og risici ved

behandlingen. Denne vurdering skal foretages af en læge med erfaring i behandling af

epilepsi. Hvis behandlingen med valproat fortsættes under graviditeten efter en

omhyggelig vurdering af risici og fordele, anbefales det, at:

Bruge den laveste effektive dosis og opdele den daglige dosis valproat i flere små

doser, der tages i løbet af dagen. For at undgå høje maksimalkoncentrationer (peaks)

kan anvendelse af en depotformulering være at foretrække frem for andre

formuleringer.

Folattilskud før graviditet kan mindske risikoen for neuralrørsdefekter for alle

graviditeter. Den tilgængelige dokumentation antyder dog ikke, at det forhindrer

fosterskader eller misdannelser på grund af valproateksponering.

Indlede specialiseret prænatal monitorering for at påvise mulig forekomst af

neuralrørsdefekter eller andre misdannelser.

Risiko hos den nyfødte

Hæmoragisk syndrom er blevet rapporteret meget sjældent hos nyfødte, hvis mødre

har taget valproat under graviditeten. Dette hæmoragiske syndrom er relateret til

trombocytopeni, hypofibrinogenæmi og/eller fald i andre koagulationsfaktorer.

Afibrinogenæmi er også blevet rapporteret og kan være dødelig. Dette syndrom skal

53749_spc.doc

Side 11 af 20

imidlertid skelnes fra det fald i vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer, der

induceres af phenobarbital og enzymatiske induktorer. Derfor bør trombocyttallet,

fibrinogenniveauet i plasma, koagulationstest og koagulations-faktorer undersøges hos

nyfødte.

Tilfælde af hypoglykæmi er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat i

tredje trimester af graviditeten.

Tilfælde af hypotyroidisme er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat

under graviditeten.

Seponeringssyndrom (specielt agitation, irritabilitet, hyper-pirrelighed, anspændthed,

hyperkinesi, tonicitetsforstyrrelser, tremor, kramper og spiseforstyrrelser) kan

forekomme hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat i sidste trimester af

graviditeten.

Amning

Valproat udskilles i human mælk med en koncentration mellem 1 % og 10 % af moderens

serumniveau. Der er set hæmatologiske forstyrrelser hos nyfødte/spædbørn ammet af

mødre, der har været i behandling (se pkt. 4.8).

Det skal besluttes enten at stoppe amningen eller at seponere/undgå behandling med Orfiril

Retard, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske

fordele for moderen.

Fertilitet

Amenorré, polycystiske ovarier og øget testosteronniveau er rapporteret hos kvinder, der

tager valproat (se pkt. 4.8). Valproat kan også svække fertiliteten hos mænd (se pkt. 4.8).

Enkeltrapporter viser, at fertilitetsdysfunktioner er reversible efter seponering af

behandlingen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Orfiril Retard kan på grund af bivirkninger (f.eks. vertigo, træthed og døsighed) påvirke

evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner i væsentlig grad.

Epilepsi er i sig selv også en grund til at være forsigtig, ved udførelse af disse aktiviteter,

især hvis man ikke har været krampefri i længere tid.

Kombinationsterapi, inklusive behandling med benzodiazepiner, kan potensere denne

effekt (se pkt. 4.5).

4.8

Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger for natriumvalproat er gastrointestinale

forstyrrelser, som forekommer hos ca. 20 % af patienterne. En almindelig bivirkning er

vægtøgning (≥ 1 % - <10 %). Tilfælde af alvorlige (og endog fatale) skader på lever og

pankreas er især observeret hos børn behandlet med høje doser eller ved kombination med

andre anti¬epileptika. (Vedrørende kliniske tegn, se også pkt. 4.4). Vedrørende

levertoksicitet se pkt. 4.4.

Bivirkninger rapporteret i kliniske studier og efter markedsføringen er anført i

nedenstående tabel opstillet efter systemorganklasse og hyppighed.

Medfødte misdannelser og udviklingsforstyrrelser (se pkt. 4.4 og pkt. 4.6).

Hyppighed er defineret ved brug af følgende konvention:

53749_spc.doc

Side 12 af 20

meget almindelig (≥ 1/10)

almindelig (≥ 1/100 til <1/10)

ikke almindelig (≥ 1/1. 000 til <1/100)

sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000)

meget sjælden (<1/10.000)

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Benigne, maligne og uspecificerede tu-

morer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden

Myelodysplatisk syndrom

Blod og lymfesystem

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Mild og fuldstændigt reversibel

myelosuppression, trombocytopeni.

Hæmoragi.

Anæmi, makrocytisk anæmi, makrocytose,

leukopeni eller pancytopeni.

Reduceret fibrinogen, de fleste uden

kliniske symptomer og navnlig ved høje

doser (natriumvalproat har en hæmmende

effekt på trombocytaggregationens anden

fase).

Agranulocytose.

Lymfocytose. Neutropeni.

Forstyrret trombocytaggregationen og/eller

trombocytopati på grund af faktor VIII/von

Willebrand-faktormangel kan muligvis

forlænge blødningstid (se pkt. 4.4).

Aplasi af røde blodlegemer.

Det endokrine system

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme,

akne, alopeci i maskulint mønster og/eller

forhøjet androgen).

Hypothyroidisme.

Syndrom med uhensigtsmæssig produktion

af antidiuretisk hormon (SIADH).

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Sjælden

Aggression

, agitation

, opmærksomheds-

forstyrrelser

Unormal adfærd

, psykomotorisk

hyperaktivitet

, indlæringsforstyrrelser

53749_spc.doc

Side 13 af 20

Disse bivirkninger er hovedsagligt

observeret i den pædiatriske population.

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Rystende hænder, paræstesier, hovedpine,

hukommelsessvækkelse, nystagmus,

svimmelhed. Forbigående og/eller

dosisrelateret fin postural tremor og

døsighed.

Der er observeret træthed og døsighed,

apati og ataksi i forbindelse med

kombinationsbehandling med andre

antiepileptika.

Hyperaktivitet, irritation.

Konfusion, kognitiv dysfunktion, tilfælde af

stupor eller letargi, der kan udvikle sig til

midlertidig koma (encefalopati).*

Der er også rapporteret om

hyperammoniæmi i forbindelse med

neurologiske symptomer. I sådanne tilfælde

skal det overvejes at udføre yderligere

undersøgelser.

Hallucinationer.

Reversibel demens i forbindelse med

reversibel cerebral atrofi.

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af

ekstrapyramidale forstyrrelser, f.eks.

reversibel parkinsonisme.

Anfaldsforværring, sedation.

Øre og labyrint

Sjælden

Meget sjælden

Tab af hørelsen (reversibelt eller

irreversibelt, en årsagssammenhæng er ikke

fastslået).

Tinnitus.

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Kvalme.

Opkastning, smerter i epigastriet, diaré**.

Forøget spytafsondring**.

Pankreatitis (der undertiden har et fatalt

forløb, se pkt. 4.4), stomatitis.

53749_spc.doc

Side 14 af 20

Meget sjælden

Gingivalforstyrrelse (hovedsagelig gingival

hyperplasi).

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Ikke kendt

Fanconis syndrom (virkningsmekanismen

er endnu uklar). Enuresis nocturna.

Nyresvigt, interstitiel nefritis, forværring af

nyrefunktionen.

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Allergiske hudreaktioner i form af

eksantem.

Forbigående hårtab og tyndhårethed.

Håret mister farve, håret krøller.

Negle- og neglerodslidelser.

Kutan vaskulitis, erythema multiforme.

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells

syndrom), Stevens-Johnson syndrom.

Lægemiddeludslæt med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS).

Knogler, led muskler og bindevæv

Sjælden

Meget sjælden

Rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).

Nedsat knogledensitet, osteopeni,

osteoporose og frakturer hos patienter i

langtidsbehandling med natriumvalproat.

Mekanismen bag natriumvalproats

påvirkning af knoglemetabolismen er ikke

klarlagt.

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Isoleret hyperammoniæmi, dvs. uden

symptomer på nedsat leverfunktion. Det er

ikke nødvendigt at afbryde behandlingen.

Ved ikke-isoleret hyperammoniæmi se pkt.

4.4.

Hyperinsulinæmi.

Fedme.

Hyponatriæmi.

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Ikke alvorligt perifert ødem.

53749_spc.doc

Side 15 af 20

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden

Eosinofil pleural effusion.

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Sjælden

Vægtøgning (se pkt. 4.4) eller vægttab,

forøget eller mindsket appetit.

Porfyri, hypotermi.

Immunsystemet

Sjælden

Ikke kendt

Systemisk lupus erythematosus (SLE).

Allergiske reaktioner (se også under Hud

og subkutane væv), angioødem.

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Hepatisk dysfunktion nogle gange ledsaget

af hyperammoniæmi og døsighed. Denne

dysfunktion kan være meget svær og

muligvis fatal, navnlig hos børn, og kan

forekomme i løbet af de første 6 måneders

behandling.

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Uregelmæssig menstruation, dysmenoré.

Forhøjet testosteronniveau, amenorré,

polycystiske ovarier (PCO)***, med

hirsutisme som et almindeligt symptom på

PCO, infertilitet hos mænd****.

Anormal spermatogenese (med nedsat

sædtal og/eller bevægelighed)****.

Undersøgelser

Sjælden

Fald i koagulationsfaktorer (mindst en),

unormale koagulationstests (såsom

forlænget protrombintid, forlænget

aktiveret partiel tromboplastintid, forlænget

trombintid, forlænget INR) (se pkt. 4.4 og

4.6).

Biotinmangel/biotinidase mangel.

*Enkelte, isolerede tilfælde eller tilfælde i forbindelse med forekomst af kramper under

behandling. Symptomerne ophørte, når lægemidlet blev seponeret, eller hvis dosis blev

reduceret. De fleste af disse tilfælde blev rapporteret i forbindelse med

kombinationsbehandling (især med phenobarbital) eller efter pludselig forøgelse af dosis.

** Disse bivirkninger er normalt forbigående og forekommer i starten af behandlingen.

*** Da vægtforøgelse er en risikofaktor for polycystisk ovariesyndrom, skal patientens

vægt overvåges nøje (se pkt. 4.4).

53749_spc.doc

Side 16 af 20

**** Denne effekt synes at være reversibel ved seponering af valproat (se pkt. 4.6).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Ved vurdering af forgiftning bør risikoen for multipel toksicitet som følge af indtagelse af

flere stoffer altid overvejes - for eksempel ved selvmordsforsøg.

Akut valproatforgiftning med serumniveauer over 100 mikrog/ml forekommer meget

sjældent både hos voksne og børn, men der er rapporteret mere alvorlige tilfælde af akut og

kronisk overdosering med dødelig udgang.

Symptomer

Typiske symptomer på valproatforgiftning er forvirring, sedation stigende til koma,

muskelsvaghed, hyporefleksi eller arefleksi, miosis, hjerneødem, metabolisk acidose,

hypernatriæmi hypotension, kardiovaskulær og respiratorisk dysfunktion. Høje

serumniveauer har medført øget tendens til anfald og adfærdsmæssige ændringer.

Tilstedeværelsen af natrium i valproatformuleringerne kan forklare hypernatriæmi efter

overdosering.

Behandling

I tilfælde af mistanke om overdosering med valproat anbefales monitorering af patientens

kliniske og mentale tilstand, respiratoriske tilstand, hjertefunktion (EKG, evt. telemetri)

samt overvågning af laboratorieparametre inkl. elektrolytter, syre-base-status, hæmatologi,

nyreparametre og leverenzymer. Omhyggelig monitorering er påkrævet for at kunne

vurdere patientens tilstand og hurtigt reagere ved behov.

Da absorptionen efter en overdosering normalt sker langsommere, bør

absorptionshæmmende tiltag som administration af aktiv kul (evt. ventrikeltømning) altid

overvejes også længe efter indtagelsen (6-12 timer). Man skal være opmærksom på at

forhindre aspiration i forbindelse med de absorptionshæmmende tiltag, der evt. må foregå

med anæstesiologisk assistance.

Forgiftning behandles med almindelig understøttende og symptomatisk behandling. Der

skal sikres adækvat diurese. I svære tilfælde kan hæmodialyse eller hæmoperfusion

fremme eliminationen.

Naloxon er brugt med succes i nogle tilfælde.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

53749_spc.doc

Side 17 af 20

N 03 AG 01 – Antiepileptika, fedtsyre-derivater

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Valproat er et antiepileptikum uden strukturel lighed med den aktive komponent i andre

antikonvulsiva. Valproat har påvist antikonvulsiv effekt hos forsøgsdyr og mennesker. En

forøgelse af GABA-formidlet hæmning ved en præsynaptisk indvirken på GABA-

stofskiftet og/eller en direkte postsynaptisk effekt på ionkanaler i neuronale membraner er

den generelt accepterede forklaring.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Valproat er tungt opløseligt i vand (1:800), mens natriumvalproat er let opløseligt i vand

(1:0,4).

Prækliniske studier tyder på, at valproat ikke fjernes fra hjernen af multidrug-transportører

Efter oral administration absorberes 90-100 % af dosis. Den maksimale

plasmakoncentration opnås med opløsninger i løbet af 0,5-2 timer, med tabletter i løbet af

1-4 timer og med enteroformuleringer i løbet af 2-8 timer.

Steady state-koncentration opnås normalt efter 3-4 dages behandling. Tilfredsstillende

virkning opnås sædvanligvis ved en plasmakoncentration på 340- 700 µmol/l, men der

skal tages højde for patientens generelle situation.

Koncentrationen af valproat i cerebrospinalvæske er 10 % af den samtidige

plasmakoncentration.

Fordelingsvolumen afhænger af alderen og er generelt 0,13-0,23 l/kg, dog 0,13-0,19 l/kg

hos unge.

Op til 90-95 % af valproat bindes til plasmaprotein, primært til albumin. Proteinbindingen

falder med stigende doser. Plasmaproteinbindingen er lavere hos ældre patienter samt hos

patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. I et studie sås forhøjede værdier af det frie

aktive indholdsstof (fra 8,5 til over 20 %) hos patienter med signifikant nedsat

nyrefunktion.

Biotransformation foregår ved omdannelse til glucuronid og ved beta-, omega- og omega-

1-oxidering. Ca. 20 % af den indgivne dosis udskilles i urinen som glucuronidester. Der

findes over 20 metabolitter, hvoraf de, der stammer fra omega-oxidering anses for at være

hepatotoksiske. Under 5 % af en administreret dosis valproat genfindes uomdannet i

urinen. Hovedmetabolitten er 3-keto-valproat, hvoraf op til 3-60 % genfindes i urinen.

Denne metabolit har antikonvulsiv virkning hos mus, mens dens virkning hos mennesker

endnu ikke er afklaret.

I et studie var plasmaclearance 12,7 ml/min hos personer med epilepsi, mens det hos raske

forsøgspersoner er 5-10 ml/min. Clearance øges ved indtagelse af enzyminducerende

antiepileptika. Når lægemidlet gives som monoterapi, har det en gennemsnitlig

plasmahalveringstid på 12-16 timer, hvilket ikke ændres under langtidsbehandling.

Når lægemidlet anvendes i kombination med andre lægemidler (primidon, phenytoin,

phenobarbital eller carbamazepin), falder halveringstiden til mellem 4 og 9 timer afhængigt

af enzyminduktionen (se pkt. 4.5). Hos nyfødte og mindre børn op til 18 måneder er

plasmahalveringstiden 10-67 timer. De længste halveringstider er observeret umiddelbart

53749_spc.doc

Side 18 af 20

efter fødslen, mens værdien nærmere sig niveauet hos voksne, når barnet er over 2

måneder.

Halveringstiden forlænges hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. I forbindelse

med overdosering er der set halveringstider på op til 30 timer.

I tredje trimester øges fordelingsvolumen. Grundet øget hepatisk og renal clearance kan

der forekomme fald i plasmakoncentrationen trods uændret dosering.

Valproat passerer placenta og går over i modermælk. Ved steady state er koncentrationen i

modermælk ca. 10 % af plasmakoncentrationen (se pkt. 4.6).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Studier af akut toksicitet hos forskellige dyrearter har påvist LD50-værdier på mellem

1200 og 1600 mg/kg legemsvægt og 750 og 950 mg/kg legemsvægt efter henholdsvis oral

og intravenøs administration.

Kronisk toksicitet

Testikelatrofi, degeneration af vas deferens og utilstrækkelig spermatogenese samt

forandringer i lunger og prostatakirtel er påvist ved studier af kronisk toksicitet ved

doseringer på mere end 250 mg/kg hos rotter og 90 mg/kg hos hunde.

Mutagent og karcinogent potentiale

Det er påvist at valproat er teratogent hos mus, rotter og kaniner. Studier af mutagent

potentiale har ikke påvist mutagen effekt. I studier af karcinogenicitet hos rotter og mus sås

en øget incidens af subkutane fibrosarkomer hos hanrotter ved høje doser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Calciumsulfat; calciumbehenat; talcum; methyleret silica, kolloid vandfri; gelatine;

triacetin; macrogol; titandioxid (E171); Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1);

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1) dispersion 30 %.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid tabletbeholder (PP) med prop (PE) eller Hvid tabletbeholder (HDPE) med

børnesikret skruelåg (PP).

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

53749_spc.doc

Side 19 af 20

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMRE (NUMRE)

53749

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. juli 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. november 2016

53749_spc.doc

Side 20 af 20

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

18-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Published on: Fri, 14 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State Austria for the pesticide active substance sodium hydrogen carbonate are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the representative use of sodium hyd...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

7-9-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling one single lot of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, to the consumer level. This recall of one batch of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, lot# MON17384 Exp. 12/31/2019, was prompted because a complaint of a sealed bottle labeled as Montelukast 10mg 30 ct found to contain 90 tablets of Losartan Potassium Tablets, USP 50mg

FDA - U.S. Food and Drug Administration

7-9-2018

SCA Pharmaceuticals LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride due to Presence of Precipitate

SCA Pharmaceuticals LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride due to Presence of Precipitate

, SCA Pharmaceuticals LLC (“SCA Pharma”) is voluntarily recalling 7 lots of the injectable product Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride 100 mg bag to the consumer level. This product is being recalled for visible particulate matter believed to be furosemide precipitate.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-8-2018

FDA announces voluntary recall of Montelukast tablets by Camber Pharmaceuticals due to incorrect drug in bottles

FDA announces voluntary recall of Montelukast tablets by Camber Pharmaceuticals due to incorrect drug in bottles

FDA is warning the public about a voluntary recall of one lot of montelukast sodium tablets made by Camber Pharmaceuticals due to incorrect drug in bottles

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-8-2018

SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2) Inhibitors for Diabetes: Drug Safety Communication - Regarding Rare Occurrences of a Serious Infection of the Genital Area

SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2) Inhibitors for Diabetes: Drug Safety Communication - Regarding Rare Occurrences of a Serious Infection of the Genital Area

Requiring a new warning about this risk to be added to the prescribing information of all SGLT2 inhibitors and to the patient Medication Guide.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-7-2018

AuroMedics Pharma LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Piperacillin and Tazobactam for Injection 3.375 grams per vial, Due to Presence of Particulates Identified as Glass and Silicone Material

AuroMedics Pharma LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Piperacillin and Tazobactam for Injection 3.375 grams per vial, Due to Presence of Particulates Identified as Glass and Silicone Material

East Windsor, New Jersey, AuroMedics Pharma LLC is voluntarily recalling two lots of Piperacillin and Tazobactam for injection, USP 3.375 g (Piperacillin Sodium equivalent to 3 g of Piperacillin USP and Tazobactam Sodium equivalent to 0.375 g of Tazobactam USP. Each vial contains 7.05 mEq (162 mg) of Sodium) in a Single-Dose vial, to the hospital level. One vial from lot# PP0317012-A was found to contain particulate matter, identified as glass within the vial and another vial from lot# PP0317059-A was fo...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-7-2018

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Safety advisory - diabetic ketoacidosis and surgical procedures

Therapeutic Goods Administration - Australia

25-5-2018

Orphan designation:  Treprostinil sodium,  for the: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Orphan designation: Treprostinil sodium, for the: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension

On 8 February 2013, orphan designation (EU/3/13/1103) was granted by the European Commission to SciPharm S.a.r.L, Luxembourg, for treprostinil sodium for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Europe - EMA - European Medicines Agency

26-9-2018

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Active substance: Monensin sodium) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6324 of Wed, 26 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2235/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Inhixa (Techdow Europe AB)

Inhixa (Techdow Europe AB)

Inhixa (Active substance: enoxaparin sodium) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)6101 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4264/X/18, 26

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Arixtra (Aspen Pharma Trading Limited)

Arixtra (Aspen Pharma Trading Limited)

Arixtra (Active substance: Fondaparinux sodium) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)5708 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/403/PSUSA/1467-201712

Europe -DG Health and Food Safety

3-8-2018

Sodium oxybate

Sodium oxybate

Sodium oxybate (Active substance: Sodium oxybate) - Centralised - Art 28 - (PSUR - Commission Decision (2018)5381 of Fri, 03 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10612/201710

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Active substance: Combination of carboplatin and sodium valproate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5275 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/036/18

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Fosavance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Fosavance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Fosavance (Active substance: Alendronate Sodium / Colecalciferol) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4518 of Wed, 11 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/619/T/42

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Adrovance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Adrovance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Adrovance (Active substance: Alendronate sodium / Colecalciferol) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4477 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/759/T/39

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Ammonaps (Swedish Orphan Biovitrum International AB)

Ammonaps (Swedish Orphan Biovitrum International AB)

Ammonaps (Active substance: Sodium phenylbutyrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4483 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

5-7-2018

Withdrawn application:  Prohippur, sodium benzoate, Initial authorisation

Withdrawn application: Prohippur, sodium benzoate, Initial authorisation

Europe - EMA - European Medicines Agency

19-6-2018

Xyrem (UCB Pharma S.A.)

Xyrem (UCB Pharma S.A.)

Xyrem (Active substance: Sodium oxybate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3912 of Tue, 19 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/593/T/74

Europe -DG Health and Food Safety

1-6-2018

Valproate

Valproate

Valproate (Active substance: medicinal products containing substances related to valproate (sodium valproate, valproic acid, valproate semisodium, valpromide, valproate magnesium)) - Community Referrals - Art 31 - Commission Decision (2018)3623 of Fri, 01 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/A-31/1454

Europe -DG Health and Food Safety

28-3-2018

EU/3/17/1876 (FGK Representative Service GmbH)

EU/3/17/1876 (FGK Representative Service GmbH)

EU/3/17/1876 (Active substance: Sodium (1R,3R,4R,5S)-3-({2-N-acetylamino-2-deoxy-3-O-[(1S)-1-carboxylato-2-cyclohexylethyl]-beta-D-galactopyranosyl}oxy)-4-({6-deoxy-alpha-L-galactopyranosyl}oxy)-5-ethyl-cyclohexan-1-yl-(38-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-dodecaoxa-39-azahentetracontan-41-yl)carboxamide) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)2011 of Wed, 28 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/010/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

21-3-2018

EU/3/16/1711 (Akcea Therapeutics UK Ltd)

EU/3/16/1711 (Akcea Therapeutics UK Ltd)

EU/3/16/1711 (Active substance: Volanesorsen sodium) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)1822 of Wed, 21 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/082/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety