Ondansetron "Mylan"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Ondansetron "Mylan" 4 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 4 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Ondansetron "Mylan" 4 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 35796
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

15. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Ondansetron "Mylan", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

22115

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ondansetron "Mylan"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 4 mg ondansetron (som ondansetronhydrochlorid-

dihydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

En tablet indeholder 84,50 mg lactosemonohydrat.

En filmovertrukket tablet indeholder 8 mg ondansetron (som ondansetronhydrochlorid-

dihydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

En tablet indeholder 169,00 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført i pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

En Ondansetron "Mylan" 4 mg filmovertrukket tablet er svagt gul, rund, bikonveks og præget

med "41" på en ene side.

En Ondansetron "Mylan" 8 mg filmovertrukket tablet er svagt gul, rund, bikonveks og præget

med "42" på en ene side.

35796_spc.doc

Side 1 af 16

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Ondansetron "Mylan" er indiceret til forebyggelse og behandling af kvalme og opkastninger

forårsaget af cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling.

Ondansetron "Mylan" er desuden indiceret til profylakse mod postoperativ kvalme og

opkastning (PONV).

Pædiatrisk population

Ondansetron "Mylan" er indiceret til forebyggelse og behandling af kvalme og opkastninger

forårsaget af kemoterapi (chemotherapy induced nausea and vomiting - CINV) hos børn fra 6

måneder.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Kvalme og opkastninger forårsaget af kemo- og stråleterapi (CINV og RINV)

Voksne

Det emetogene potentiale af cancerbehandling afhænger af dosis og af kombinationen af den

anvendte kemoterapi og strålebehandling. Valget af doseringsregime bør bestemmes ud fra

graden af den emetogene udfordring.

Emetogen kemoterapi og strålebehandling

Hos patienter, der får emetogen kemoterapi eller strålebehandling, kan ondansetron

administreres enten oralt, intravenøst (i.v.), intramuskulært (i.m.) eller rektalt.

Oral anvendelse: 8 mg 1-2 timer før behandlingen efterfulgt af 8 mg efter 12 timer.

For at forebygge forsinket eller forlænget opkastning efter de første 24 timer bør oral eller

rektal behandling med Ondansetron "Mylan" fortsætte i op til fem dage efter et

behandlingsforløb. Den anbefalede dosis ved oral indgift er 8 mg to gange dagligt.

Højemetogen kemoterapi

Ondansetron kan gives oralt, intravenøst, intramuskulært eller rektalt til patienter, der

modtager kraftig opkastinducerende kemoterapi, f.eks. høj-dosis cisplatin. En enkelt dosis på

op til 24 mg ondansetron kan tages oralt sammen med 12 mg dexamethason-

natriumphosphat 1-2 timer før kemoterapi.

For at beskytte mod forsinket eller forlænget emesis efter de første 24 timer fortsættes oral

eller rektal behandling med ondansetron i op til fem dage efter afsluttet behandling.

Den anbefalede dosis ved oral anvendelse er 8 mg to gange dagligt.

35796_spc.doc

Side 2 af 16

Pædiatrisk population

Kvalme og opkastninger forårsaget af kemo- og stråleterapi (CINV) hos børn i alderen ≥ 6

måneder og unge

Til behandling af CINV skal dosis beregnes ud fra enten kropsareal (body surface area

(BSA)) eller vægt (se nedenfor). I pædiatriske kliniske studier blev ondansetron

administreret via intravenøs infusion fortyndet med 25 til 50 ml saltvand eller anden

kompatibel infusionsvæske og infunderet over mindst 15 minutter. Vægtbaseret dosering

resulterer i en højere total daglig dosis sammenlignet med BSA-baseret dosering (se pkt.

4.4).

Der foreligger ingen data fra kontrollerede kliniske studier med brugen af ondansetron til

forebyggelse af forsinket eller forlænget kvalme eller opkastninger forårsaget af kemoterapi

hos børn.

Dosering baseret på BSA

Ondansetron skal administreres umiddelbart før kemoterapi som en enkelt i.v.-dosis på

5 mg/m

. I.v.-dosis må ikke overstige 8 mg.

Oral dosering kan påbegyndes 12 timer senere og kan forsættes i op til fem dage (Tabel 1).

Den totale daglige dosis må ikke overstige voksendosis på 32 mg.

Tabel

1

. BSA-baseret dosering til kemoterapi - børn og unge fra 6 måneder

BSA

Dag 1

(a, b)

Dag 2 –6

(b)

< 0,6 m

5 mg/m

i.v. plus

2 mg oral opløsning efter 12 timer

2 mg oral opløsning

hver 12. time

0,6 m

5 mg/m

i.v. plus

4 mg oral opløsning eller tablet efter

12 timer

4 mg oral opløsning eller tablet

hver 12. time

>1,2 m

5 mg/m

i.v. eller 8 mg i.v. plus

8 mg oral opløsning eller tablet

efter 12 timer

8 mg oral opløsning eller tablet hver

12. time

Den intravenøse dosis må ikke overstige 8 mg.

Den totale daglige dosis må ikke overstige dosis til voksne på 32 mg.

Bemærk: Ikke alle lægemiddelformer er nødvendigvis tilgængelige.

Dosering baseret på kropsvægt

Dosering baseret på vægt medfører en højere total daglig dosis i forhold til BSA-baseret

dosering (se pkt. 4.4 og 5.1).

Ondansetron skal administreres umiddelbart før opstart af kemoterapi som en enkelt i.v.-dosis

på 0,15 mg/kg. En enkelt i.v.-dosis må ikke overstige 8 mg.

35796_spc.doc

Side 3 af 16

Der kan gives yderligere to i.v.-doser med 4 timers interval. Den totale daglige dosis (givet

som to særskilte doser) må ikke overstige voksendosis på 32 mg.

Oral dosering kan påbegyndes 12 timer senere og kan forsættes i op til 5 dage (Tabel 2).

Tabel 2. Vægtbaseret dosering til kemoterapi CINV (børn og unge fra 6 måneder)

Kropsvægt

Dag 1

(a, b)

Dag 2 – 6

(b)

10 kg

Op til 3 doser af 0,15 mg/kg i.v.

hver 4. time

2 mg oral opløsning hver

12. time

> 10 kg

Op til 3 doser af 0,15 mg/kg i.v.

hver 4. time

4 mg oral opløsning eller tablet

hver 12. time

Den intravenøse dosis må ikke overstige 8 mg.

Den totale daglige dosis må ikke overstige dosis til voksne på 32 mg.

Bemærk: Ikke alle lægemiddelformer er nødvendigvis tilgængelige.

Ældre

Ondansetron "Mylan" tolereres godt af patienter over 65 år og ændring af dosering,

doseringshyppighed eller administrationsvej er ikke nødvendig.

Se også "Særlige patientpopulationer".

Postoperativ kvalme og opkastning (PONV)

Voksne

Profylaktisk mod postoperativ kvalme og opkastning (PONV)

Til forebyggelse af PONV kan Ondansetron "Mylan" administreres oralt eller ved intravenøs

injektion.

Til oral administration:

- 16 mg en time før anæstesi.

Behandling af etableret PONV

Til behandling af etableret PONV anbefales intravenøs administration.

Pædiatrisk population

Postoperativ kvalme og opkastning (PONV) hos børn (på 1 måned eller ældre) og unge

Oral formulering

Der har ikke været udført undersøgelser om brugen af orale formuleringer af ondansetron til

forebyggelse eller behandling af postoperativ kvalme og opkastning. Her anbefales langsom

(ikke mindre end 30 sekunder) intravenøs injektion.

Injektion

Til forebyggelse af PONV hos børn, der opereres under generel anæstesi gives en enkelt dosis

ondansetron på 0,1 mg/kg op til højst 4 mg enten før, ved eller efter anæstesiindledning som

langsom i.v. injektion (ikke mindre end 30 sekunder).

35796_spc.doc

Side 4 af 16

Til behandling af PONV hos børn efter operation under generel anæstesi gives en enkelt dosis

ondansetron på 0,1 mg/kg op til højst 4 mg som langsom i.v. injektion (ikke mindre end 30

sekunder).

Der foreligger ingen data om brugen af ondansetron til behandling af postoperativ kvalme og

opkastning hos børn under 2 år.

Ældre

Der er kun begrænset erfaring med anvendelse af ondansetron til forebyggelse og behandling

af postoperativ kvalme og opkastning (PONV) hos ældre. Ondansetron tolereres dog godt af

patienter over 65 år, der modtager kemoterapi.

Se også "Særlige patientpopulationer".

Særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

Ændring af dosering, doseringshyppighed eller administrationsvej er ikke nødvendig.

Nedsat leverfunktion

Clearance af ondansetron reduceres signifikant, og plasmahalveringstiden forlænges

signifikant hos personer med moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion. Hos disse patienter

må den totale daglige dosis på 8 mg ikke overskrides.

Patienter med nedsat spartein/debrisoquin metabolisme

Eliminationshalveringstiden af ondansetron er ikke forandret hos personer, der er klassificeret

som personer med nedsat metabolisme af spartein og desbrisoquin. Derfor vil gentagne doser

ikke give andre koncentrationer af stoffet hos disse patienter end hos den generelle

befolkning. Der kræves ingen ændringer af den daglige dosis eller dosishyppighed.

Administration

Til oral anvendelse.

Tabletterne sluges med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for andre selektive 5-HT

-receptor antagonister (f.eks. granisetron,

dolasetron).

Samtidig brug af apomorfin (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret hos patienter, der har vist overfølsomhed over

for andre 5-HT

-receptor antagonister. Respiratoriske hændelser bør behandles symptomatisk,

og læger bør være særligt opmærksom på disse, da de kan være forløbere for overfølsomheds-

reaktioner.

35796_spc.doc

Side 5 af 16

QT-forlængelse

Ondansetron forlænger QT-intervallet alt efter dosis (se pkt. 5.1). Derudover er der

rapporteret om tilfælde af Torsade de Pointes efter markedsføring hos patienter, der tager

ondansetron. Ondansetron bør undgås til patienter med medfødt lang QT-syndrom.

Ondansetron bør administreres med forsigtighed til patienter, som har eller kan udvikle

forlængelse af QTc, herunder patienter med elektrolytforstyrrelser, hjerteinsufficiens,

bradyartymier, hjerterytmeforstyrrelser, kredsløbsforstyrrelser eller patienter i behandling

med antiarytmika, betaadrenerge blokerende stoffer eller andre lægemidler, der medfører QT-

forlængelse eller elektrolytforstyrrelser. Forsigtighed bør også udvises når Ondansetron

"Mylan" gives til hjertepatienter, der samtidig får anæstetika.

Hypokalæmi og hypomagnesiæmi bør korrigeres inden ondansetron administreres.

Der har været rapporter efter markedsføring, der beskriver patienter med serotoninsyndrom

(herunder ændret mental status, autonom ustabilitet, neuromuskulære abnormaliteter) efter

samtidig brug af ondansetron og andre serotonerge lægemidler (herunder selektive serotonin

genoptagshæmmere (SSRI) og serotonin/noradrenalin-genoptagshæmmere (SNRI). Hvis

samtidig behandling med ondansetron og andre serotonerge lægemidler er klinisk påkrævet,

tilrådes passende monitorering af patienten.

Patienter med tegn på subakut tarmobstruktion bør overvåges efter administration, idet

ondansetron øger tarmindholdets transittid.

Ondansetron er ikke indiceret som profylakse og behandling af postoperativ kvalme og

opkastning hos børn efter intra-abdominal operation.

Hos patienter, der har undergået adenotonsillær operation, kan profylakse af kvalme og

opkastning med ondansetron muligvis skjule okkult blødning. Derfor bør disse patienter

overvåges nøje efter administration af ondansetron.

Ondansetron "Mylan" bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat

leverfunktion.

Ondansetron filmovertrukne tabletter bør ikke anvendes til børn med et samlet legemsareal

under 0,6 m

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter, der får ondansetron samtidig med hepatoksiske kemoterapeutika, bør

monitoreres nøje for nedsat leverfunktion.

Kvalme og opkastning induceret af kemoterapi:

Når dosis udregnes ud fra legemsvægt (mg/kg) og gives over 3 doser med 4 timers interval,

vil den samlede daglige dosis være højere end hvis der gives en enkelt dosis på 5 mg/m

efterfulgt af en oral dosis. Sammenligning af virkning af disse to forskellige dosisregimer er

ikke undersøgt i kliniske forsøg. Sammenligning på tværs af kliniske forsøg indikerer

sammenlignelig virkning for begge regimer (se pkt. 5.1).

35796_spc.doc

Side 6 af 16

Lactose

Ondansetron "Mylan" indeholder lactosemonohydrat. Dette lægemiddel bør ikke anvendes til

patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp

Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ingen tegn på, ondansetron inducerer eller hæmmer metabolismen af andre lægemidler,

som administreres samtidigt. Specifikke studier har vist, at der ikke er interaktion mellem

ondansetron og alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfin, lidocain,

thiopental eller propofol.

Ondansetron metaboliseres af adskillige hepatiske cytochrom P-450 enzymer: CYP3A4,

CYP2D6 og CYP1A2. På grund af de mangeartede metaboliske enzymer, som metaboliserer

ondansetron, bliver enzym-hæmning eller nedsat aktivitet hos et enkelt enzym (f.eks. genetisk

mangel på CYP2D6) normalt udlignet af andre enzymer. Dette medfører ringe eller slet ingen

signifikant ændring af den totale clearance af ondansetron eller af dosisbehov.

Samtidig brug af ondansetron og lægemidler, der forlænger QT-intervallet, kan resultere i

yderligere forlængelse af QT-intervallet. Samtidig brug af ondansetron og kardiotoksiske

lægemidler (f.eks. antracykliner (som f.eks. doxorubicin, daunorubicin) eller trastuzumab),

antibiotika (som f.eks. erythromycin eller ketoconazol), antiarytmika (som f.eks. amiodaron)

og betablokkere (såsom atenolol eller timolol) kan øge risikoen for arytmier (se pkt. 4.4).

Serotonerge lægemidler (f.eks. SSRI eller SNRI)

Der har været rapporter efter markedsføring, der beskriver patienter med serotoninsyndrom

(herunder ændret mental status, autonom ustabilitet, neuromuskulære abnormaliteter) efter

samtidig brug af ondansetron og andre serotonerge lægemidler (herunder SSRI og SNRI) (se

pkt. 4.4).

Apomorfin

Baseret på rapporter om udtalt hypotension og bevidsthedsstab, når ondansetron administreres

sammen med apomorfinhydrochlorid, er samtidig brug af apomorfin og ondansetron

kontraindiceret.

Phenytoin, carbamazepin og rifampicin

Hos patienter, som behandles med potente inducere af CYP3A4 (dvs. phenytoin,

carbamazepin og rifamicipin) er der observeret forøget oral clearance af ondansetron og

nedsat koncentration af ondansetron i blodet.

Tramadol

Data fra mindre studier indikerer, at ondansetron kan reducere tramadols smertestillende

virkning.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Sikkerheden ved brug af ondansetron til gravide kvinder er ikke fastlagt.

Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelig virkning med hensyn til graviditet,

embryonal/føtal udvikling eller peri- og postnatal udvikling. Dyrestudier kan imidlertid ikke

35796_spc.doc

Side 7 af 16

altid forudsige det humane respons, hvorfor behandling med ondansetron ikke anbefales

under graviditet.

Amning

Forsøg har vist, at ondansetron udskilles i modermælk hos diegivende dyr (se pkt. 5.3).

Mødre, der tager ondansetron, anbefales derfor ikke at amme deres børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Ondansetron påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner og virker ikke

bedøvende. Ondansetrons farmakologi tyder ikke på nogen skadelig effekt på disse

aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger er nedenfor anført efter systemorganklasse og hyppighed. Der benyttes følgende

hyppigheder:

Meget almindelig: (≥1/10)

Almindelig: (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig: (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden: (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden: (<1/10.000)

Ikke kendt: (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger bestemmes normalt ud

fra data fra kliniske studier. Incidensen for placebo er taget med i betragtning. Sjældne og

meget sjældne bivirkninger er generelt bestemt ud fra spontane post-marketing data.

Følgende hyppigheder er estimeret ved de anbefalede standarddoser af ondansetron ifølge

indikation og formulering.

Bivirkninger opstillet efter System Organklasse og Hyppighed

Immunsystemet

Sjælden

Akutte og i visse tilfælde svære

overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktisk

shock

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Anfald, bevægeforstyrrelser (inklusive

ekstrapyramidale reaktioner, såsom dystoni,

okulogyr krise og dyskinesi)

Sjælden

Svimmelhed under hurtig IV administration

Øjne

Sjælden

Forbigående synsforstyrrelser (f.eks. sløret syn),

især under IV administration

Meget sjælden

Forbigående blindhed, især under IV

administration

Hjerte

35796_spc.doc

Side 8 af 16

Ikke almindelig

Arytmier, brystsmerter med eller uden ST-

segment depression, bradykardi

Sjælden

QTc-forlængelse (herunder Torsades de pointes)

Meget sjælden

Ventrikulær takykardi

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Varmefølelse eller rødmen

Ikke almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hikke

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Obstipation

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Asymptomatiske stigninger i

leverfunktionsprøver

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Toksisk hududslæt, inklusive toksisk epidermal

nekrolyse (TEN)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Muskelkramper

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Lokal reaktion på IV injektionsstedet

(1): Observeret uden evidens for persisterende kliniske sequelae.

(2): For størstedelen af de rapporterede sager forsvandt blindheden efter 20 minutter. De

fleste patienter fik kemoterapi, herunder cisplatin. Nogle af sagerne med blindhed blev

rapporteret som kortikale af oprindelse.

(3): Disse bivirkninger blev i de fleste tilfælde observeret hos patienter, der modtog cisplatin.

Pædiatrisk population

Bivirkningsprofilen hos den pædiatriske population var sammenlignelig med profilen hos

voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Der er begrænset erfaring med overdosering af ondansetron. I de fleste tilfælde har

symptomerne været de samme som hos patienter, der fik den anbefalede dosering (se pkt.

4.8). Rapporterede manifestationer inkluderer synsforstyrrelser, svær obstipation,

hypotension og en vasovagal episode med forbigående 2. grads AV blok.

35796_spc.doc

Side 9 af 16

Ondansetron forlænger QT-intervallet alt efter dosis. EKG-monitorering anbefales i

tilfælde af overdosering.

Pædiatrisk population

Pædiatriske tilfælde konsistente med serotoninsyndrom er blevet rapporteret efter utilsigtet

oral overdosis af ondansetron (estimeret indtagelse overstigende 4 mg/kg) hos spædbørn

og børn i alderen 12 måneder til 2 år.

Behandling

Der findes ingen specifik antidot for ondansetron. Ved mistanke om overdosering bør der

derfor gives passende symptomatisk og understøttende behandling.

Yderligere behandling skal gives som klinisk indiceret eller som anbefalet af Giftlinjen.

Brugen af ipecacuanha til behandling af overdosering med ondansetron kan ikke anbefales,

da respons sandsynligvis udebliver på grund af ondansetrons antiemetiske effekt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 04 AA 01. Antiemetika, serotonin (5HT3) antagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ondansetron er en potent og selektiv 5HT3-receptor antagonist. Den præcise anti-emetiske og

kvalmemodvirkende virkningsmekanisme er ukendt.

Det antages, at kemoterapeutiske stoffer og stråleterapi frigiver 5HT i tyndtarmen og initierer

en brækrefleks ved aktivering af afferente vagus-nerver via 5HT

-receptorer. Ondansetron

blokerer initiering af denne refleks. Aktivering af afferente vagus-nerver kan også forårsage

frigivelse af 5HT i area postrema (bunden af 4. ventrikel i hjernen), hvilket kan fremme

emesis gennem en central mekanisme.

Effekten af ondansetron skyldes således sandsynligvis antagonisme af 5HT

-receptorer på

neuroner, der er lokaliseret i såvel det perifere som det centrale nervesystem.

Virkningsmekanismen ved postoperativ kvalme og opkastning kendes ikke, men kan være

den samme som ved cytotoksisk induceret kvalme og opkastning.

Farmakodynamisk virkning

I et farmakopsykologisk studie med frivillige forsøgspersoner viste ondansetron ingen sedativ

virkning.

Ondansetron ændrer ikke plasmakoncentrationen af prolaktin.

Ondansetrons rolle i opiatinduceret emesis er endnu ikke klarlagt.

35796_spc.doc

Side 10 af 16

QT-forlængelse

Ondansetrons påvirkning af QTc-intervallet blev evalueret i et dobbeltblindet, randomiseret,

placebo og positiv (moxifloxacin)-kontrolleret, crossover-studie med 58 raske voksne mænd

og kvinder. Ondansetron doser på 8 og 32 mg blev givet som intravenøs infusion over 15

minutter. Ved den højeste testede dosis på 32 mg var den maksimale gennemsnitlige (øvre

grænse af 90 % konfidensinterval) forskel i QTcF 19,6 (21,5) millisekunder fra placebo efter

korrigering for baseline. For den lavere testede dosis på 8 mg var den maksimale

gennemsnitlige forskel i QTcF 5,8 (7,8) millisekunder (øvre grænse af 90 % konfidens-

interval) fra placebo efter korrigering for baseline. I studiet var der ingen QTcF-målinger,

som var højere end 480 millisekunder og ingen QTcF-forlængelser større end

60 millisekunder. Der blev ikke set signifikante ændringer i de EKG-målte PR- eller QRS-

intervaller.

Klinisk virkning og sikkerhed

Pædiatrisk population

Børn og unge (fra 1 måned til 17 år)

Kvalme og opkastning forårsaget af kemoterapi

Ondansetrons effekt på kontrol af opkastning og kvalme forårsaget af cancer-kemoterapi blev

vurderet i et dobbeltblindet, randomiseret forsøg med 415 patienter i alderen 1-18 år

(S3AB3006). På de dage hvor patienterne fik kemoterapi, fik de enten ondansetron 5 mg/m

i.v. samt 4 mg oral ondansetron efter 8-12 timer eller ondansetron 0,45 mg/kg i.v. samt oral

placebo efter 8-12 timer. Efter kemoterapi fik begge grupper ondansetron oral opløsning 4 mg

2 gange dagligt i 3 dage. Der opnåedes total kontrol med opkastning på den værste dag af

kemoterapien i 49 % (5 mg/m

i.v. + 4 mg oral ondansetron) samt 41 % (0,45 mg/kg i.v. +

oral placebo) af tilfældene. Efter kemoterapi fik begge grupper ondansetron oral opløsning

4 mg 2 gange dagligt i 3 dage. Der var ingen forskel i den samlede forekomst eller arten af

bivirkningerne mellem de to behandlingsgrupper.

Et dobbeltblindet, randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg (S3AB4003) med 438

patienter i alderen 1-17 år viste total kontrol med opkastning på den værste dag af

kemoterapien hos

73 % af patienterne, der fik ondansetron 5 mg/m

i.v. sammen med oral dexamethason 2-

4 mg.

71 % af patienterne, der fik ondansetron oral opløsning 8 mg sammen med 2-4 mg oral

dexamethason, på dagene for kemoterapi.

Efter afsluttet kemoterapi fik begge grupper ondansetron oral opløsning 4 mg 2 gange daglig i

2 dage. Der var ingen forskel i forekomsten eller arten af bivirkningerne mellem de to

behandlingsgrupper.

Virkningen af ondansetron blev undersøgt hos 75 børn i alderen 6-48 måneder i et åbent,

ikke-sammenlignende, enkelt-armsforsøg (S3A40320). Alle børn fik 3 doser på 0,15 mg/kg

ondansetron i.v. 30 minutter før kemoterapiens start og dernæst 4 og 8 timer efter første dosis.

Total kontrol med opkastning blev opnået hos 56 % af patienterne.

Et andet åbent, ikke-sammenlignende, enkelt-armsforsøg (S3A239) undersøgte virkningen af

én dosis på 0,15 mg/kg ondansetron i.v. efterfulgt af to orale doser ondansetron (4 mg for

35796_spc.doc

Side 11 af 16

børn < 12 år og 8 mg for børn ≥ 12 år). I alt deltog 28 børn. Total kontrol med opkastning

blev opnået hos 42 % af patienterne.

Postoperativ kvalme og opkastning (PONV)

Virkningen af en enkelt dosis af ondansetron til at forebygge PONV efter kirurgi blev

undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 670 børn i

alderen 1-24 måneder (alder efter undfangelse ≥ 44 uger, vægt ≥ 3 kg). Forsøgspersonerne,

der indgik, var planlagt til at blive opereret i generel anæstesi og havde ASA klassifikation

≤ III. En enkelt dosis på 0,1 mg/kg ondansetron i.v. blev givet indenfor 5 minutter efter

induktion af anæstesi. Andelen af patienter, der havde mindst 1 opkastning inden for

observationsperioden på 24 timer var større hos patienter der fik placebo, end hos patienter

der fik ondansetron (28 % sammenlignet med 11 %, p<0,0001).

Der er blevet foretaget fire dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg med i alt 1.469 piger

og drenge (i alderen 2 til 12 år), der skulle i generel anæstesi. Patienterne blev randomiseret til

enten en enkeltdosis ondansetron i.v. (0,1 mg/kg for pædiatriske patienter, der vejede ≤ 40 kg,

4 mg for pædiatriske patienter, der vejede > 40 kg (n=735) eller placebo (n=734)).

Forsøgsmedicinen blev givet over mindst 30 sekunder umiddelbart før eller efter induktion af

anæstesi. Ondansetron var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre kvalme og

opkastning. Resultaterne af disse forsøg er opsummeret i tabel 3.

Tabel 3. Forebyggelse og behandling af PONV hos pædiatriske patienter – behandlings

respons over 24

timer:

Forsøg

Endepunkt

Ondansetro

n

%

Placebo

%

p-værdi

S3A380

≤ 0,001

S3GT09

≤ 0,001

S3A381

≤ 0,001

S3GT11

Ingen kvalme

0,004

Ingen opkastning

0,004

CR = Ingen emetiske episoder, intervention eller seponering

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Ondansetrons farmakokinetik er uændret ved gentagen dosering.

Absorption

Ved oral administration absorberes ondansetron passivt og fuldstændigt i mave- tarmkanalen

og undergår first-pass-metabolisme. Maksimal plasmakoncentration på omkring 30 ng/ml nås

ca. 1,5 time efter indtagelse af 8 mg. Ved doser over 8 mg vil øgningen af den systemiske

virkning af dosis være mere end proportional. Dette kan afspejle en vis nedsættelse af first-

pass-metabolismen ved højere orale doser.

Gennemsnitlig biotilgængelighed hos raske mandlige forsøgspersoner var ca. 55-60 % ved

oral administration af én 8 mg tablet.

Biotilgængeligheden ved oral administration er svagt forøget ved fødeindtagelse men

upåvirket af antacida.

Fordeling

35796_spc.doc

Side 12 af 16

Ondansetron har en proteinbindingsgrad på 70-76 %.

Fordelingen af ondansetron efter oral, intramuskulær (i.m.) eller intravenøs (i.v.) dosering er

ens, og fordelingsvolumen ved steady-state er ca. 140 l.

Den direkte effekt af plasmakoncentrationen og anti-emetisk effekt er endnu ikke klarlagt.

Ondansetron udskilles hovedsageligt fra det systemiske kredsløb ved hepatisk metabolisme

via adskillige enzymbaner. Fraværet af enzymet CYP2D6 (debrisoquinpolymorfisme) har

ingen effekt på ondansetrons farmakokinetik.

Elimination

Mindre end 5 % af den absorberede dosis udskilles uomdannet i urinen.

Fordelingen af ondansetron efter oral, intramuskulær eller intravenøs administration er den

samme med en terminal halveringstid på ca. 3 timer.

Særlige patientgrupper

Køn

Forskel mellem kønnene blev set ved fordelingen, idet kvinder har en større hastighed og

mere fuldstændig absorption efter en oral dosis, og en reduceret systemisk udskillelse og

fordelingsvolumen (justeret for vægt).

Børn og unge (i alderen 1 måned til 17 år)

Hos pædiatriske patienter i alderen 1-4 måneder (n=19) med planlagt operation, var den vægt-

normaliserede clearance ca. 30 % langsommere end hos patienter i alderen 5-24 måneder

(n=22), men sammenlignelig med patienter i alderen 3-12 år. Halveringstiden hos

patientpopulationen i alderen 1-4 måneder var i gennemsnit 6,7 timer sammenlignet med 2,9

timer for patienterne i aldersgrupperne 5-24 måneder og 3-12 år. Forskellene i de

farmakokinetiske parametre hos 1-4 måneders patientpopulationen kan til dels forklares ved

en højere procent af total kropsvand hos nyfødte og spædbørn og et højere fordelingsvolumen

for vandopløselige lægemidler som ondansetron.

Hos pædiatriske patienter i alderen 3-12 år, der blev opereret og fik fuld bedøvelse, var

ondansetrons absolutte værdier for både clearance og fordelingsvolumen nedsat i forhold til

værdier hos voksne patienter. Begge parametre steg lineært med vægten, og i 12-års alderen

var værdierne tæt på værdier hos unge voksne. Efter normalisering i forhold til legemsvægten

var værdierne for clearance og fordelingsvolumen de samme i alle aldersgrupperne. Brug af

vægtbaseret dosering vil kompensere for aldersrelaterede svingninger, og virker ved at

normalisere den systemiske eksponering hos pædiatriske patienter.

Der er lavet populations-farmakokinetiske analyser efter i.v. administration af ondansetron til

428 forsøgspersoner (cancerpatienter, opererede patienter og raske frivillige) i alderen fra 1

måned til 44 år. Ud fra disse analyser konkluderes det, at den systemiske eksponering (AUC)

af ondansetron efter oral eller i.v. administration til børn og unge var sammenlignelig med

voksne, dog med undtagelse af spædbørn på 1-4 måneder.

Fordelingsvolumet var afhængig af alder og var lavere hos voksne end hos spædbørn og børn.

Clearance var afhængig af vægt, men ikke af alder, dog med undtagelse af spædbørn på 1-4

måneder.

35796_spc.doc

Side 13 af 16

Det er svært at afgøre, hvorvidt der er en yderligere reduktion i clearance relateret til alder hos

spædbørn på 1-4 måneder, eller om denne forårsages af en naturlig variabilitet som følge af

det lave antal af personer, der er undersøgt i denne aldersgruppe. Reduktionen i clearance er

dog ikke klinisk relevant, da patienter under 6 måneder kun vil få en enkelt dosis i forbindelse

med PONV.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (med en kreatininclearance på 15-60 ml/min)

reduceres både systemisk clearance og fordelingsvolumen efter intravenøs indgift af

ondansetron. Dette resulterer i svagt øget eliminationshalveringstid (5,4 timer), som er uden

klinisk betydning. Ondansetrons farmakokinetik var stort set uændret efter intravenøs indgift

til patienter med svær nyrefunktionsnedsættelse, som havde behov for regelmæssig

hæmodialyse (undersøgt mellem dialyserne).

Ældre

Tidlige Fase 1 studier hos raske ældre frivillige viste et lille aldersrelateret fald i clearance, og

en stigning i halveringstiden af ondansetron. Grundet bred inter-individuel variation medførte

betydelig overlap i farmakokinetiske parametre mellem unge (< 65 år) og ældre patienter (≥

65 år, og der var ingen overordnede forskellige i sikkerhed eller effekt observeret mellem

yngre og ældre kræftpatienter indskrevet i CINV kliniske forsøg for at understøtte en anden

doseringsanbefaling til ældre.

Baseret på nyere ondansetron plasma koncentrations- og eksponering-respons modeller, er en

større effekt på QTcF forventet hos patienter ≥ 75 år sammenlignet med unge voksne.

Specifikke administrationsoplysninger gives til patienter over 65 år og over 75 år ved i.v.

dosering.

Nedsat leverfunktion

Ved oral, intramuskulær eller intravenøs administration hos patienter med svær nedsat

leverfunktion er den systemiske clearance af ondansetron mærkbart nedsat, hvilket medfører

forlænget eliminationshalveringstid (15-32 timer) og en oral biotilgængelighed på ca. 100 %

pga. den reducerede præ-systemiske metabolisme. Ondansetrons farmakokinetik efter

administration af suppositorier er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat

leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske undersøgelser baseret på konventionelle studier i sikkerhedsfarmakologi,

gentagen dosis-toksicitet, genotoksicitet og carcinogen potentiale har ikke vist nogen særlige

farer for mennesker.

Ondansetron og dens metabolitter ophobes i brystmælk hos rotter – mælk/plasma

koncentrationen var 5,2.

Et studie i klonede humane ionkanaler i hjertet har vist, at ondansetron, ved klinisk relevante

koncentrationer, muligvis påvirker repolarisation i hjertet ved at blokere hERG

kaliumkanaler. Den kliniske relevans af denne opdagelse er endnu ukendt. Dosisafhængig

QT-forlængelse er set i et udførligt QT-studie med frivillige personer (se pkt. 5.1).

35796_spc.doc

Side 14 af 16

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Majsstivelse, prægelatineret

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Hydroxypropylcellulose

Macrogol

Sorbitanoleat

Sorbinsyre

Vanillin

Quinolingult (E 104)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (PVC/Al)

Pakningsstørrelser:

4 mg: 3, 6, 9, 10, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 200, 300 og 500 filmovertrukne tabletter.

8 mg: 3, 6, 9, 10, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 200, 300 og 500 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

35796_spc.doc

Side 15 af 16

Repræsentant

Mylan ApS

Sluseholmen 2-4

2450 København SV

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

4 mg:

35796

8 mg:

35797

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. september 2004

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. september 2017

35796_spc.doc

Side 16 af 16

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her