Nykob

9. marts 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Nykob, smeltetabletter

0.

D.SP.NR.

26152

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nykob

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5 mg

Hver smeltetablet indeholder 5 mg olanzapin.

Hjælpestoffer

Hver smeltetablet indeholder 57,60 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

10 mg

Hver smeltetablet indeholder 10 mg olanzapin.

Hjælpestoffer

Hver smeltetablet indeholder 115,10 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

15 mg

Hver smeltetablet indeholder 15 mg olanzapin.

Hjælpestoffer

Hver smeltetablet indeholder 172,70 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

20 mg

Hver smeltetablet indeholder 20 mg olanzapin.

Hjælpestoffer

Hver smeltetablet indeholder 230,30 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

43819_spc.doc

Side 1 af 19

3.

LÆGEMIDDELFORM

Smeltetabletter

5 mg

Gule, runde, bikonvekse med en diameter på 6,0 mm±0,1 mm og en tykkelse på 2,6 mm±0,2

10 mg

Gule, flade, runde med en diameter på 8,2 mm±0,1 mm og en tykkelse på 2,4 mm±0,2 mm.

15 mg

Gule, runde, bikonvekse med dimensionerne 10,0 mm±0,1 mm og en tykkelse på 3,1

mm±0,2 mm.

20 mg

Gule, runde, flade med dimensionerne 11,2 mm±0,1 mm og en tykkelse på 2,7 mm±0,2 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af

patienter, der har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive

episoder i bipolær lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på

olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved

monoterapi, eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag.

Patienter, som har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med

samme dosis for forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller

depressiv episode bør olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter

behov), med klinisk indiceret supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

43819_spc.doc

Side 2 af 19

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i

bipolær lidelse kan den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle

kliniske status inden for intervallet 5-20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede

startdosis kan kun anbefales efter en passende kliniskrevurdering og bør generelt foretages

med mindst 24 timers interval. Olanzapin kan tages udenhensyntagen til måltider, da

absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse. Ved seponering af olanzapin bør det

overvejes gradvist at reducere dosis.

Nykob smeltetablet bør placeres i munden, hvor den hurtigt vil dispergeres i spyttet, så den

let kan synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden igen. Da

smeltetabletten er skrøbelig, bør den tages umiddelbart efter, at den er trykket ud af

blisterkortet.

Alternativt kan den dispergeres i et helt glas vand eller anden egnet væske (appelsinjuice,

æblejuice, mælk eller kaffe) umiddelbart før administration.

Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en

lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Der anvendes samme dosis og

dosisinterval som for olanzapin overtrukne tabletter. Olanzapin smeltetabletter kan

anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter.

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende

dokumentation for sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning, lipid- og

prolaktinforandringer i en større mængde i kortvarige studier med unge patienter end i

studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ældre

patienter

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til

patienter ≥ 65 år, dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat

leverinsufficiens (cirrhosis, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør

kun øges med forsigtighed.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i

forhold til rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk

overvågning anbefales, og en øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se

pkt. 4.5).

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder,

ældre, ikkerygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når

indiceret, bør hos sådanne patienter foretages med forsigtighed.

I tilfælde, hvor dosisstigninger på 2,5 mg er nødvendige, bør Nykob filmovertrukne

tabletter anvendes (se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

43819_spc.doc

Side 3 af 19

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens

kliniske tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose og/eller

adfærdsforstyrrelse, og bør ikke anvendes hos denne patientgruppe på grund af øget

mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I placebokontrollerede kliniske forsøg

(af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter (gennemsnitlig alder 78 år) med demens-

relateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en dobbelt så høj forekomst af

dødsfald hos de olanzapinbehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede patienter

(henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den højere forekomst af dødsfald var ikke relateret til

olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis, 4,4 mg) eller behandlingsvarighed.

Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til øget mortalitet,

inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale tilstande

(f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner.

Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede patienter end hos

patienter, behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde,

forbigående iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en

tre gange så høj forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev

behandlet med olanzapin, sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo

(henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle de olanzapin- og placebobehandlede patienter, som

oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år

og vaskulær/blandet demens blev identificeret som risikofaktorer for cerebrovaskulære

hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin blev ikke påvist i disse

forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter

med Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret

Parkinson symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for

placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af

psykotiske symptomer. I disse forsøg skulle patienterne initialt være stabiliserede på den

lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling (dopaminagonist) og skulle forblive på

den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele forsøget. Olanzapin blev

initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling.

Sjældne tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske

manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på

autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og

hjertearytmi). Yderligere symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase,

myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient får tegn og

symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber uden yderligere kliniske

manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin, seponeres.

43819_spc.doc

Side 4 af 19

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma,

er indberettet med hyppigheden ikke almindelig

, heriblandt enkelte

dødsfald (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket

kan være en disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes i

overensstemmelse med anvendte antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af

blodsukker ved baseline, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter årligt.

Patienter i behandling med antipsykotika herunder Nykob bør observeres for tegn og

symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed). Patienter med

diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør

monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol. Vægten bør kontrolleres

regelmæssigt f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og

derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske undersøgelser er der

set uønskede forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal

håndteres i henhold til normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og

hos patienter med risikofaktorer for udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles

med antipsykotika herunder Nykob, bør have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til

de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks. ved baseline og 12 uger efter start på

olanzapinbehandling, og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske undersøgelser en

lav forekomst af dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter

med samtidige sygdomme er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter

med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktionen

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, (ALAT) og (ASAT)

er almindeligt forekommende, især i den tidlige behandling. Forsigtighed bør udvises og

opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter

med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande

forbundet med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med

potentielle hepatotoksiske præparater. I tilfælde, hvor hepatitis (inklusiv hepatocellulær,

cholestatisk eller blandet leverskade) er diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset

årsag, hos patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter

med tidligere medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvs-

depression forårsaget af samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos

patienter med hypereosinofile tilstande eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er

almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning

er rapporteret meget sjældent (<0,01 %) når olanzapin stoppes pludseligt.

43819_spc.doc

Side 5 af 19

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1

%) hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret

som Fridericia korrigeret QT (QTcF) ≥500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst

tidspunkt post-baseline hos patienter med baseline QTcF<500 msek. I forhold til placebo

var der ingen signifikante forskelle i hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse.

Der skal dog udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der

vides at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos patienter med medfødt langt

QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret

med frekvensen ”ikke almindelig” (≥ 1/1.000 til < 1/100). Der er ikke blevet konstateret

nogen kausal sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og

behandlingen med olanzapin. På trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse

tromboembolier identificeres og forebyggende foranstaltninger, f.eks. immobilisering af

patienter, iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni, ofte har sygdomsbetingede

risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises

forsigtighed, når stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler

og alkohol. Da olanzapin udviser in vitro antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte

eller indirekte dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller

som er udsat for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald kan i sjældne

tilfælde forekomme hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde

var tidligere krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende undersøgelser af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en

statistisk lavere forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi

øges imidlertid ved længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering

bør overvejes, hvis der forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en

patient i behandling med olanzapin. Disse symptomer kan temporært forværres eller endog

opstå efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske undersøgelser med

olanzapin.

Det anbefales at måle blodtrykket periodisk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød

blevet rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt

observationskohortestudie var risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt

patienter behandlet med olanzapin dobbelt så stor som hos patienter, der ikke blev

behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin var i studiet

43819_spc.doc

Side 6 af 19

sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var inkluderet

i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. Forsøg med

patienter i alderen 13 – 17 år gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer

i metaboliske parametre og stigning i prolaktinværdier (se pkt. 4.5 og 5.1).

Lactose

Olanzapin-tabletter indeholder lactose. Tabletterne bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Potentielle interaktioner, der kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller

inhiberer dette isoenzym påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan

medføre reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat

øgning af olanzapin clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede,

men klinisk overvågning anbefales og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis

nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen

af olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos

kvindelige ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af

olanzapin AUC var henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør

overvejes hos patienter, som anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom

ciprofloxacin. En nedsat dosis af olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor

af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages

mindst 2 timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida

(aluminium, magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin

signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP450 isoenzymer in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9,

2C19, 3A4). Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af in vivo studier,

hvor der ikke blev fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser:

tricykliske antidepressiva (hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin

(CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C19).

43819_spc.doc

Side 7 af 19

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller

biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af

valproatdosis er nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der

kan undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons

sygdom og demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som

øger QTc-intervallet (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3 for information om prækliniske data).

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder.

Patienter bør rådes til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive

gravide under behandling med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin

kun anvendes til gravide, hvis den potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle

risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje trimester

af graviditeten, har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyrimidale og/eller

abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været

rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser

eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt.

Amning

I en undersøgelse af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i modermælken. Den

gennemsnitlige dosis, som barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved steady state bestemt til

at være 1,8 % af moderens olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis

de er i behandling med olanzapin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Da olanzapin kan forårsage somnolens og svimmelhed, bør patienterne tilrådes

forsigtighed ved bilkørsel og maskinbetjening.

43819_spc.doc

Side 8 af 19

4.8

Bivirkninger

é af s

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som var forbundet med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var somnolens og vægtøgning, eosinofili,

forhøjede niveauer af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri,

øget appetit, svimmelhed, akatisi, parkinsonisme (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk

hypotension, antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede

leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), hududslæt, asteni, træthed og ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger

og i kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter

faldende grad af alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig

(≥ 10%), almindelig (≥ 1% og < 10%), ikke almindelig (≥ 0,1% og < 1%), sjælden (≥

0,01% og 0,1%), meget sjælden (< 0,01%), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtøgning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetit

Udvikling eller

forværring af diabetes

lejlighedsvist sammen

med ketoacidose eller

koma, heriblandt fatale

tilfælde (se pkt. 4.4).

Hypotermi

Nervesystemet

Somnolens

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor der

i de fleste tilfælde var

rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Restless legs-syndrom

Malignt

neuroleptika-

syndrom (se pkt.

4.4)

Abstinenssympto

7,12

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se pkt.

Ventrikulær

takykardi/ventri-

43819_spc.doc

Side 9 af 19

4.4)

kel-flimren

Pludselig død (se

pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive lungeemboli

og dyb venetrombose)

(se pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger, herunder

forstoppelse og

mundtørhed

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede lever

aminotransferaser

(ALAT, ASAT),

særlig i den tidlige

behandling (se pkt.

4.4)

Hepatitis

(inklusive

hepatocellulær

cholestatisk eller

blandet

leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreaktion

Alopeci

Lægemiddel-

fremkaldt

reaktion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Rhabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladnings

besvær

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssynd

rom hos

nyfødte (se

pkt. 4.6)

Det reproduktive system mammae

Erektil dysfunktion

hos mænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos kvinder

Gynækomasti/brystfor-

størrelse hos mænd

Priapisme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Undersøgelser

Forhøjede

Forhøjet alkalisk

Forøget total bilirubin

43819_spc.doc

Side 10 af 19

plasmaprolaktin-

niveauer

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex

(BMI) kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var

vægtøgning ≥ 7 % af baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var

almindelig (4,2%) og ≥ 25% var ikke almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥

7 %, ≥ 15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved langvarig eksponering (mindst 48

uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (totalt kolesterol, LDL kolesterol og

triglycerider) var højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til

højt niveau (≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet

niveau ved baseline (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget

almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til

højt niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved

baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til

højt niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau

ved baseline (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget

almindeligt.

I kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede

patienter numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter

behandlet med olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og

dystoni sammenlignet med titrerede doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret

information om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevægelses-

forstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at olanzapin forårsager mindre

tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og

opkastning er rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen

den øvre normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en

normal baseline-prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos

hovedparten af disse patienter, og den forblev under den dobbelte værdi af

normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

43819_spc.doc

Side 11 af 19

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en

hyppighed bestemt ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en

hyppighed estimeret ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den

Integrerede Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter,

som fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblod-

glucose efter ca. 6 måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en

højere incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se

også pkt. 4.4). Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til

denne patientgruppe var unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati,

erythem, synsforstyrrelser og urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret psykose (dopaminagonist) i

forbindelse med Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi

med olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor

kunne være høje niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med

lithium eller valproat resulterede i øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget

appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev ligeledes rapporteret almindeligt. Under

behandling med olanzapin sammen med lithium eller valproat forekom en stigning på ≥ 7

% af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut behandling (op til 6 uger).

Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod tilbagefald hos

patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline

legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at

ingen kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er

data fra studier med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens

hos unge patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun

blev identificeret i kortvarige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant

vægtøgning (≥ 7 %) synes at forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet

med ældre med sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge

patienter, som havde klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering

(mindst 24 uger) end ved kortvarig eksponering.

43819_spc.doc

Side 12 af 19

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til < 1/10).

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Øget vægt

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, somnolens)

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede lever aminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4)

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, øget GGT, forhøjede niveauer af

plasmaprolaktin

Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af

baseline legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var

almindelig (7,1%) og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst

24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 %

af deres baseline kropsvægt på.

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥

1.467 mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016

mmol/l - < 1.467 mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39

mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale

kolesterolniveauer ved faste fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥

5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjede plasmaprolaktinniveauer blev rapporteret hos 47,4% af de unge patienter.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat

bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma. Andre medicinsk signifikante

43819_spc.doc

Side 13 af 19

sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt malignt

neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig

udgang er rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også

rapporteret efter akut overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales.

Standard procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (f.eks.

ventrikelskylning, administration af aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har

vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes

afhængig af den kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt

samt understøtning af den respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller

andre sympatomimetiske midler med beta-agonist aktivitet, da beta-stimulation kan

forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det kardiovaskulære system for at

afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning bør fortsætte indtil

patienten kommer sig.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AH 03.

Psykoleptika, d

iazepiner, oxazepiner og thiazepiner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med

en bred farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske undersøgelser udviste olanzapin affinitet (Ki; < 100 nM) til serotonin 5

2A/2C

, 5 HT

, 5 HT

, dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M1-M5,

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsundersøgelser af olanzapin indikerede

5 HT, dopamin og kolinerg antagonisme i overensstemmelse med

receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT

end til

dopamin D

receptorerne i in vitro undersøgelser og større 5 HT

- end D

-aktivitet i in vivo

modeller. Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede

"firing" ved de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille

påvirkning af de striatale (A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et

klassisk betinget respons (conditioned avoidance response), en test der indikerer

antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der frembringer katalepsi, en effekt der

indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre antipsykotika øger

olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I en enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) undersøgelse hos raske

forsøgspersoner bandt olanzapin til flere 5HT

end til dopamin D

receptorer. Desuden

afslørede en SPECT undersøgelse af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende

43819_spc.doc

Side 14 af 19

patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-

responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende

patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede undersøgelser af mere end 2.900

skizofrene patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet

med statistisk signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget en multinational, dobbeltblind kontrolleret undersøgelse af skizofreni,

skizoaffektive og beslægtede lidelser. Undersøgelsen omfattede 1481 patienter med

varierende grad af hertil forbundne depressive symptomer (middelværdi før behandling lig

16,6 ved Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Undersøgelsen viste en

prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før behandling til endt

behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter behandlet

med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af maniodepressiv sygdom havde

olanzapin overlegen effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til

placebo og valproat. Olanzapin havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved

andelen af patienter med symptomatisk remission af mani og depression efter 6 og 12 uger.

I en undersøgelse af patienter i behandling med lithium eller valproat i minimum 2 uger

medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg (kombinationsterapi med lithium eller

valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6 uger end ved lithium- eller

valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter,

som havde opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo.

Olanzapin viste sig statistisk signifikant overlegen over for placebo på det primære

slutpunkt for bipolære tilbagefald. Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel over

for placebo i form af forebyggelse af enten tilbagefald til mani eller tilbagefald til

depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som

havde opnået bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på

olanzapin eller lithium alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære

slutpunkt for bipolære tilbagefald (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter

stabiliseret med olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste

langtids olanzapin co-terapi med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant

overlegen overfor lithium eller valproat alene i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i

overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske) kriterium.

Pædiatrisk population

Kontrollerede effektdata hos unge (alder 13 – 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er

begrænset til kortvarige effektdata ved skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med

bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5

mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge

signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.

43819_spc.doc

Side 15 af 19

Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin

(se pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingenkontrollerede data

vedrørende virkning ved vedligeholdelsesbehandling eller sikkerheden ved langvarig brug

(se pkt. 4.4 og 4.8). Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset

til open-label, ikke kontrollerede data

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en

lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Olanzapin smeltetabletter kan

anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasma-

koncentration indenfor 5 til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse.

Fuldstændig peroral biotilgængelighed relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til

ca. 1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt α1-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende

cirkulerende metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren.

Cytochrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-

hydroxymethyl metabolitterne, der udviser signifikant mindre in vivo farmakologisk

aktivitet end olanzapin i dyreundersøgelser. Den dominerende farmakologiske aktivitet

stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid

for olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre forsøgspersoner (> 65 år) var den gennemsnitlige eliminations-

halveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er inden for

variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20

mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7

versus 32,3 timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg)

udviste imidlertid en sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos

mandlige patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske

forsøgspersoner fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminations-

halveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). En

undersøgelse af den totale omsætning af olanzapin viste imidlertid, at omkring 57 %

radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som metabolitter.

43819_spc.doc

Side 16 af 19

Rygere

Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminations

halveringstid (39,3 timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i

overensstemmelse med raske ikke-rygende forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og

14,1 l/time).

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations

halveringstid forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7

l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos

mænd og ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og

halveringstid grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle

variation fra person til person.

I en undersøgelse af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i

farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og

voksne. Den gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 %

højere hos unge. Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere

gennemsnitlig legemsvægt og færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis

til den højere gennemsnitlige eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og

hæmmet vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg

(rotter). Hunde tolererede perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet.

Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi, tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration,

miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale enkelt-doser på op til 100 mg/kg

afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I undersøgelser af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og

hunde var CNS depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser

de dominerende effekter. Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen.

Vækstparametre mindskedes ved høje doser. Reversible virkninger, som var i

overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat vægt af ovarier og

uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder

dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af

cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvs-

cytotoksicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte

hunde, som blev behandlet med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis [arealet under

43819_spc.doc

Side 17 af 19

kurven] var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos cytopeniske hunde var

der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos

hanrotter. Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human

dosis), og reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange

maksimal human dosis). Hos afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en

forsinket fosterudvikling og et forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede

bakterielle mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra undersøgelser af mus og rotter blev det konkluderet, at

olanzapin ikke er karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Crospovidon (typeA)

Lactosemonohydrat

Kolloid vandfri silica

Hydroxypropylcelloluse

Talcum

Magnesiumstearat

Mintsmag indeholder

Mynteolie

Terpentinfri mynteolie

Eukalyptus

Menthon

Iso-menthon

Methylacetat

Menthol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

43819_spc.doc

Side 18 af 19

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PA/AI/PVC-Aluminium blisterkort, i æske.

Pakningsstørrelser: 28, 35, 56 og 70 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

IWA Consulting ApS

Ølby Center 7,1

4600 Køge

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

43819

10 mg:

43820

15 mg:

42821

20 mg:

43822

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

14. juli 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. marts 2017

43819_spc.doc

Side 19 af 19