NovoEight

Primær information

  • Handelsnavn:
  • NovoEight
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

Lokation

  • Fås i:
  • NovoEight
    Den Europæiske Union
  • Sprog:
  • dansk

Terapeutisk information

  • Terapeutisk gruppe:
  • Koagulationsfaktor VIII
  • Terapeutisk område:
  • Hemophilia A
  • Terapeutiske indikationer:
  • Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel). Novoeight kan bruges til alle aldersgrupper.

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Autorisation status:
  • autoriseret
  • Autorisationsnummer:
  • EMEA/H/C/002719
  • Autorisation dato:
  • 13-11-2013
  • EMEA kode:
  • EMEA/H/C/002719
  • Sidste ændring:
  • 02-03-2018

Offentlige vurderingsrapport

+44 (0)20 7418 8416

© European Medicines Agency, 2013. EMA Gengivelse af indholdet heri er tilladt med kildeangivelse.

EMA/589429/2013

EMEA/H/C/002719

EPAR - sammendrag for offentligheden

NovoEight

turoctocog alfa

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for NovoEight. Det

forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan NovoEight bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af NovoEight, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er NovoEight, og hvad anvendes det til?

NovoEight er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof turoctocog alfa. Det anvendes til

forebyggelse og behandling af blødning hos patienter med hæmofili A (en arvelig blødningsforstyrrelse,

der skyldes mangel på faktor VIII). NovoEight er beregnet både til kortvarig og langvarig anvendelse.

Hvordan anvendes NovoEight?

NovoEight fås kun på recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i

behandling af hæmofili.

NovoEight fås som et pulver med opløsningsvæske (solvens), der blandes sammen til en opløsning,

som gives ved injektion i en vene. Dosis og hyppighed af behandlingen afhænger af, om der er tale om

behandling eller forebyggelse af blødning, hvor alvorlig hæmofilien er, blødningens omfang og

beliggenhed samt patientens tilstand. Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes

er en del af denne EPAR.

Patienten eller dennes omsorgsgiver har mulighed for selv at give NovoEight i hjemmet efter at have

fået tilstrækkelig instruktion. Fuldstændige oplysninger fremgår af indlægssedlen.

NovoEight

EMA/589429/2013

Side 2/3

Hvordan virker NovoEight?

Patienter med hæmofili A mangler faktor VIII. Dette medfører problemer med blodets størkning, så der

opstår blødning i led, muskler eller indre organer. Det aktive stof i NovoEight, turoctocog alfa, har

samme virkning i kroppen som humanfaktor XIII og medvirker til blodets størkning. NovoEight

anvendes som erstatning for den manglende faktor VIII og giver derved midlertidig kontrol med

blødningsforstyrrelsen.

Turoctocog alfa fremstilles ved “rekombinant DNA-teknologi”. Det produceres at hamsterceller, der har

fået indsat et gen (DNA), som gør dem i stand til at producere det.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved NovoEight?

NovoEight er påvist at være effektivt til at behandle og forebyggeblødningsepisoder i to

hovedundersøgelser med deltagelse af i alt 213 patienter med hæmofili A. Ingen af undersøgelserne

sammenlignede NovoEight med andre lægemidler.

Den første undersøgelse omfattede 150 patienter over 12 år. Teenagere, der anvendte NovoEight til at

forebygge blødning, fik i gennemsnit 5,55 blødninger pr. år, mens voksne i gennemsnit fik 6,68

blødninger pr. år. Til behandling af spontane blødningsepisoder blev NovoEight bedømt som

“udmærket” eller “godt” til behandling ved 403 ud af 499 blødningsepisoder. Desuden svandt 89,4 %

af blødningsepisoderne efter en til to behandlinger med NovoEight.

Den anden undersøgelse omfattede 63 børn under 12 år. Børn, der blev behandlet med NovoEight, fik i

gennemsnit 5,33 blødninger pr. år. NovoEight blev bedømt som “udmærket” eller “godt” til behandling

ved 116 ud af 126 blødningsepisoder. Desuden svandt 95,2 % af blødningsepisoderne efter en til to

behandlinger med NovoEight.

Hvilke risici er der forbundet med NovoEight?

De hyppigste bivirkninger ved NovoEight (som kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter) er

stigninger i leverenzymer og reaktioner på injektionsstedet. I sjældne tilfælde er beskrevet reaktioner

med overfølsomhed (allergi), der i visse tilfælde kan udvikle sig til svære allergiske reaktioner. Hos

nogle patienter kan immunsystemet danne faktor VIII-antistoffer (proteiner), som hæmmer

lægemidlets virkning, så blødningen ikke længere er under kontrol. I sådanne tilfælde bør man

kontakte en specialafdeling for hæmofili.

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved NovoEight fremgår af indlægssedlen.

NovoEight må ikke anvendes hos patienter, der er allergiske over for hamsterproteiner. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er NovoEight blevet godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) besluttede, at fordelene ved NovoEight

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. CHMP konkluderede, at

NovoEight er påvist at være effektivt til behandling og forebyggelse af blødningsepisoder og har en

virkning svarende til andre faktor VIII-produkters. Sikkerhedsprofilen af NovoEight blev ligeledes anset

for at svare til den, andre faktor VIII-produkter har.

NovoEight

EMA/589429/2013

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af NovoEight?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at NovoEight anvendes så risikofrit som muligt. I

produktresuméet og på indlægssedlen for NovoEight er der indsat sikkerhedsoplysninger baseret på

denne plan, herunder passende forholdsregler, som sundhedspersonale og patienter skal følge.

Andre oplysninger om NovoEight

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for NovoEight den 13. november 2013.

Den fuldstændige EPAR for NovoEight findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med NovoEight, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2013.

Indlægsseddel

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

NovoEight 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

NovoEight 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

NovoEight 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

NovoEight 1500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

NovoEight 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

NovoEight 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

turoctocog alfa (human koagulations faktor VIII (rDNA))

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i punkt 4,

hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se

punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge NovoEight

Sådan skal du bruge NovoEight

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

NovoEight indeholder det aktive stof turoctocog alfa, human koagulationsfaktor VIII. Faktor VIII er et

protein der findes naturligt i blodet og er medhjælpende til, at det størkner.

NovoEight anvendes til at behandle og forebygge blødningsepisoder hos patienter med hæmofili A (medfødt

faktor VIII mangel) og kan bruges af alle aldersgrupper.

Hos patienter med hæmofili A mangler eller virker faktor VIII ikke ordentligt. NovoEight erstatter denne

defekte eller manglende ’faktor VIII’ og hjælper blodet til at størkne ved blødningstedet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge NovoEight

Brug ikke NovoEight:

Hvis du er overfølsom over for det aktive stof eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6)

Hvis du er overfølsom over for hamsterproteiner.

Brug ikke NovoEight hvis et eller flere af ovenstående gælder for dig. Hvis du er i tvivl, kontakt lægen,

apoteket eller sundhedspersonalet før du bruger dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen før du bruger NovoEight.

Der er en sjælden risiko for at du oplever en anafylaktisk reaktion (en alvorlig, pludselig

overfølsomhedsreaktion) ved brug af NovoEight. Tidlige symptomer på en overfølsomhedsreaktion er

udslæt, nældefeber, hævelse, generel kløe, hævelse af læber og tunge, åndedrætsbesvær, hiven efter vejret,

trykken over brystet, generel følelse af ubehag og svimmelhed.

Hvis nogle af disse symptomer opstår, skal du straks stoppe injektionen og søge læge.

Tal med din læge, hvis du mistænker, at den dosis du får ikke er tilstrækkelig til at kontrollere din blødning,

da der kan være flere grunde til dette. Nogle personer, der anvender dette lægemiddel, kan udvikle antistoffer

mod faktor VIII (også kendt som faktor VIII inhibitorer). Faktor VIII inhibitorer kan forårsage, at NovoEight

er mindre virkningsfuldt til at forhindre eller stoppe en blødning. Hvis dette sker, har du måske brug for en

højere dosis af NovoEight eller en anden type medicin til at kontrollere din blødning. Den totale dosis af

NovoEight må ikke øges for at kontrollere din blødning, uden at du har talt med din læge først. Du skal

fortælle det til din læge, hvis du tidligere er blevet behandlet med et faktor VIII produkt, især hvis du har

udviklet inhibitorer, da der kan være en højere risiko for at dette sker igen.

Udvikling af inhibitorer (antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med alle

faktor VIII-lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje niveauer,

og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det straks til lægen, hvis

din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med NovoEight.

Brug af anden medicin sammen med NovoEight

Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

NovoEight har ingen indflydelse på din evne til at køre bil, motorcykel eller cykel eller til at arbejde med

værktøj og maskiner.

NovoEight indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 28 mg natrium (7 mg/ml) efter at det er rekonstitueret.

Tal med din læge hvis du er på en kontrolleret natriumdiæt.

3.

Sådan skal du bruge NovoEight

Påbegyndelse af behandling med NovoEight skal foretages af en læge, som har erfaring med behandling af

hæmofili A. Brug altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen.

Din læge vil beregne din dosis. Din dosis afhænger af din legemsvægt, og hvilken behandling medicinen

anvendes til.

Forebyggelse af blødning

Den sædvanlige dosis af NovoEight er 20 til 50 Internationale Enheder (IE) per kg legemsvægt. Injektionen

gives hver 2. til 3. dag. I nogle tilfælde, især hos yngre patienter, kan hyppigere injektioner eller højere dosis

være nødvendig.

Behandling af blødning

Dosis af NovoEight er beregnet afhængigt af din legemsvægt, og den mængde af faktor VIII der skal opnås.

Den nødvendige mængde af NovoEight afhænger af, hvor alvorlig blødningen er og hvor den er.

Anvendelse til børn og unge

NovoEight kan anvendes til børn i alle aldre. Hos børn (under 12 år) kan højere dosis og hyppigere

injektioner være nødvendigt. Børn (over 12 år) og unge kan bruge den samme dosis som voksne.

Sådan gives NovoEight

NovoEight gives som en injektion i en vene. For yderligere information, se ‘NovoEight Brugervejledning’.

Hvis du har brugt for meget NovoEight

Fortæl det til din læge eller tag straks på hospitalet, hvis du har brugt for meget NovoEight.

Hvis du har glemt at bruge NovoEight

Kontakt lægen, hvis du har glemt en dosis, og du ikke ved hvordan man kompenserer for dette.

Hvis du holder op med at bruge NovoEight

Hvis du holder op med at bruge NovoEight, er du ikke beskyttet mod blødning eller mod at en igangværende

blødning ikke vil ophøre. Du må ikke holde op med at bruge NovoEight uden først at have talt med din læge

om det.

Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De følgende

bivirkninger kan forekomme ved dette lægemiddel.

Hvis en pludselig allergisk reaktion (anafylaktisk reaktion) opstår (meget sjældent), skal injektionen straks

ophøre. Kontakt straks lægen, hvis du har en af følgende tidlige symptomer:

åndedrætsbesvær, åndenød eller hiven efter vejret

trykken over brystet

hævelse af læber og tunge

udslæt, nældefeber, hævelse eller generel kløe

føler dig svimmel eller mister bevidstheden

lavt blodtryk (har bleg og kold hud, hurtig hjertebanken).

Sjældne symptomer inkluderer synke- eller åndedrætsbesvær, og rødt eller hævet ansigt eller hænder. Disse

symptomer kræver akut behandling.

Din læge kan ændre din medicin, hvis du har en alvorlig allergisk reaktion.

Hos patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 dages behandling), kan

der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2) i hyppigheden ikke almindelig (færre end 1 ud af 100

patienter). Hvis dette sker, kan din medicin stoppe med at virke korrekt, og du kan opleve vedvarende

blødning. Kontakt straks din læge, hvis dette sker.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos 1 ud af 10 personer)

blodanalyser der påviser forandringer i leverfunktionen

reaktioner (rødmen og kløe) omkring det sted, hvor du injicerer medicinen.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos 1 ud af 100 personer)

træthed

hovedpine

svimmelhed

søvnløshed

hurtig hjertebanken

forhøjet blodtryk

udslæt

feber

hedeture

muskelstivhed

muskelsmerte

hævelse af ben og fødder

ledsygdomme

blå mærker.

Øvrige bivirkninger hos børn og unge

Bivirkninger, der er set hos børn og unge, er de samme som dem der er set hos voksne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V*. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter ’Exp’, på kartonen og etiketten på

hætteglasset og den fyldte sprøjte. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Må ikke fryses

Inden rekonstitution af NovoEight pulveret kan det opbevares ved stuetemperatur (op til 30°C), i en

enkeltstående periode på højst 9 måneder. Notér den dato hvorfra opbevaring af NovoEight ved

stuetemperatur er påbegyndt på kartonen. Opbevar ikke NovoEight i køleskabet efter, at det har været

opbevaret ved stuetemperatur.

Brug NovoEight straks efter rekonstitution. Hvis du ikke bruger NovoEight straks efter det er rekonstitueret,

skal det bruges indenfor 4 timer, når det opbevares ved stuetemperatur (op til 30°C), og indenfor 24 timer når

det opbevares ved 2°C - 8°C. Opbevar det rekonstituerede produkt i hætteglasset. Hvis du ikke bruger det

straks, er lægemidlet muligvis ikke længere sterilt og kan forårsage infektion. Opløsningen må ikke

opbevares uden lægens anvisning.

Pulveret i hætteglasset fremstår som et hvidt eller lettere gult pulver. Brug ikke pulveret hvis farven er

forandret.

Den rekonstituerede opløsning er klar eller let opaliserende. Brug ikke lægemidlet hvis du opdager, at det er

uklart eller indeholder synlige partikler.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

NovoEight indeholder:

Aktivt stof: Turoctocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)). Hvert hætteglas med

NovoEight indeholder 250, 500, 1000, 1500, 2000 eller 3000 IE turoctocog alfa.

Øvrige indholdsstoffer: L-histidin, saccharose, polysorbat 80, natriumchlorid, L-methionin,

calciumchloriddihydrat, natriumhydroxid og saltsyre.

Indholdsstoffet i solvensen: Natriumchlorid 0,9 mg/ml.

Efter rekonstitution med den medfølgende solvens (natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion),

indeholder den klargjorte opløsning til injektion henholdsvis 62,5, 125, 250, 375, 500 eller 750 IE turoctocog

alfa per ml (baseret på styrken af turoctocog alfa f.eks. 250, 500, 1000, 1500, 2000 eller 3000 IE).

Udseende og pakningsstørrelser

NovoEight er tilgængelig i pakningsstørrelser med 250, 500, 1000, 1500, 2000 eller 3000 IE.

Hver pakning af NovoEight indeholder et hætteglas med hvidt eller lettere gult pulver, en 4 ml fyldt sprøjte

med en klar farveløs opløsning, en stempelstang og en hætteglasadapter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd, Danmark

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

NovoEight Brugervejledning

LÆS DENNE BRUGERVEJLEDNING OMHYGGELIGT INDEN DU BRUGER NOVOEIGHT.

NovoEight leveres som pulver. Før injektion (administration) skal det rekonstitueres med den solvens, der

medfølger i sprøjten. Solvensen er en natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning. Det rekonstituerede NovoEight

skal injiceres i en vene (intravenøs injektion). Udstyret i denne pakning er beregnet til rekonstitution og injektion

af NovoEight.

Du behøver desuden et infusionssæt (slange og sommerfuglenål), sterile alkoholservietter, gazebind og plaster.

Disse ting er ikke inkluderede i pakken med NovoEight.

Brug ikke udstyret uden ordentlig undervisning fra din læge eller sygeplejerske.

Vask altid dine hænder og sørg for at området omkring dig er rent.

Når du klargør og injicerer præparatet direkte ind i en vene, er det vigtigt at

bruge en ren og bakteriefri

(aseptisk) metode.

En forkert metode kan medføre bakterier, som kan forårsage blodinfektion.

Åbn ikke udstyret før du er klar til at bruge det.

Anvend ikke udstyret hvis det har været tabt, eller det er ødelagt.

Tag i stedet en ny pakke i brug.

Anvend ikke udstyret hvis det er udløbet.

Tag i stedet en ny pakke i brug. Udløbsdatoen står efter ’Exp’ på

kartonen, på hætteglasset, på hætteglasadapteren og på den fyldte sprøjte.

Anvend ikke udstyret hvis du har mistanke om, at det er forurenet.

Tag i stedet en ny pakke i brug.

Smid ikke nogen af tingene ud før end du har injiceret den rekonstituerede opløsning.

Udstyret er kun til engangsbrug.

Indhold

Pakningen indeholder:

1 hætteglas med NovoEight pulver

1 hætteglasadapter

1 fyldt sprøjte med solvens

1 stempelstang (placeret under sprøjten)

Oversigt

Hætteglas med NovoEight

pulver

Plastikhætte

Gummiprop

(under plastikhætte)

Beskyttelseshætte

Hætteglasadapter

Spids

(under

beskyttelsespapir)

Beskyttelses-

papir

Sprøjtehætte

Sprøjtespids

(under

sprøjtehætte)

Fyldt sprøjte med solvens

Skala

Stempel

Gevind

Stempelstang

Bred

ende

1. Klargøring af hætteglas og sprøjte

Tag det antal NovoEight pakninger, du behøver.

Kontrollér udløbsdatoen.

Kontrollér navnet, styrken og farven

på pakningen for at sikre, at den

indeholder det rigtige produkt.

Vask dine hænder

og tør dem af i et rent håndklæde eller lufttør dem.

Tag hætteglasset, hætteglasadapteren, og den fyldte sprøjte ud af

kartonen.

Lad stempelstangen være urørt i kartonen.

Lad hætteglas og den fyldte sprøjte opnå stuetemperatur.

Du kan

gøre dette ved at holde dem i dine hænder, indtil de føles lige så varme

som dine hænder.

Anvend ikke andre metoder til at opvarme

hætteglasset og den fyldte

sprøjte.

A

Fjern plastikhætten

fra hætteglasset.

Brug ikke hætteglasset, hvis

plastikhætten mangler eller sidder løst.

Tør gummiproppen på hætteglasset af med en steril alkoholserviet

og lad den lufttørre i nogle sekunder før brug, for at sikre at den er så fri

for bakterier som muligt.

Rør ikke ved gummiproppen med dine fingre, da dette kan overføre

bakterier.

B

2.

Påsæt hætteglasadapteren

Fjern beskyttelsespapiret

fra hætteglasadapteren.

Brug ikke hætteglasadapteren, hvis beskyttelsespapiret ikke er helt

forseglet eller er ødelagt.

Fjern ikke beskyttelseshætten på hætteglasadapteren med dine

fingre.

Hvis du rører spidsen på hætteglasadapteren, kan der blive

overført bakterier fra dine fingre.

C

Placer hætteglasset på en flad og fast overflade.

Drej beskyttelseshætten

og klik hætteglasadapteren fast på

hætteglasset.

Fjern ikke hætteglasadapteren fra hætteglasset, efter den er påsat.

D

Tryk let på beskyttelseshætten

med tommel- og pegefinger som vist

på figuren.

Fjern beskyttelseshætten

fra hætteglasadapteren.

Løft ikke hætteglasadapteren op fra hætteglasset,

når du fjerner

beskyttelseshætten.

E

3.

Påsæt stempelstangen og sprøjten

Tag stempelstangen i den brede ende og tag den ud af kartonen.

Vær

forsigtig med ikke at røre siderne eller gevindet på stempelstangen.

Hvis du rører ved siderne eller gevindet, kan der blive overført bakterier

fra dine fingre

.

Påfør

straks

stempelstangen til sprøjten ved at dreje den med urets

retning i gummistemplet inden i den fyldte sprøjte, indtil der mærkes

modstand.

F

Fjern sprøjtehætten

fra den fyldte sprøjte ved at bøje den ned, indtil

perforeringen knækker.

Rør ikke ved sprøjtens spids.

Hvis du rører ved sprøjtens spids, kan

der blive overført bakterier fra dine fingre

.

Brug ikke den fyldte sprøjte, hvis hætten er løs eller mangler.

G

Skru den fyldte sprøjte fast

på hætteglasadapteren, indtil der mærkes

modstand.

H

4. R

ekonstitution

af pulveret med solvensen

Hold den fyldte sprøjte en smule skråt

med hætteglasset nedad.

Pres stempelstangen

for at injicere al solvensen ind i hætteglasset.

I

Hold stempelstangen nede, mens hætteglasset hvirvles

forsigtigt

rundt, indtil alt pulveret er opløst.

Ryst ikke hætteglasset, da dette vil medføre skumdannelse.

Tjek den rekonstituerede opløsning.

Den skal være farveløs eller let

opaliserende (lidt uklar

). Brug den ikke, hvis der er visuelle partikler

eller misfarvning.

Brug i stedet en ny pakning.

J

Det anbefales at NovoEight bruges straks efter rekonstitution.

Hvis det opbevares, kan det være at lægemidlet

ikke længere er sterilt og det kan forårsage infektion.

Hvis du ikke kan bruge den rekonstituerede NovoEight opløsning straks,

skal det bruges indenfor 4 timer når

det opbevares ved stuetemperatur (op til 30°C), og indenfor 24 timer når det opbevares ved 2°C til 8°C. Opbevar

det rekonstituerede produkt i hætteglasset.

Rekonstitueret NovoEight opløsning må ikke fryses eller opbevares i sprøjter.

Opbevar ikke opløsningen uden samråd med din læge.

Rekonstitueret NovoEight opløsning må ikke opbevares i direkte lys.

Hvis din dosis kræver mere end et hætteglas, gentages trinene

A

J

med yderligere hætteglas, hætteglasadapterer

og fyldte sprøjter, indtil du når den nødvendige dosis.

Hold stempelstangen presset helt i bund.

Vend sprøjten

med hætteglasset på hovedet.

Stop med at holde stempelstangen i bund og lad den trække sig

tilbage

af sig selv, mens den rekonstituerede opløsning fyldes i sprøjten.

Træk stempelstangen en smule ned

for at trække den rekonstituerede

opløsning ind i sprøjten.

I tilfælde af at du kun har brug for en del af hele hætteglasset, skal

du bruge skalaen på sprøjten for at se, hvor meget rekonstitueret

opløsning du trækker op, som din læge eller sygeplejerske har

anvist.

Hvis der på noget tidspunkt er for meget luft i sprøjten skal luften

injiceres tilbage i hætteglasset.

Med hætteglasset vendt på hovedet

bankes der let på sprøjten,

for at

lade eventuelle luftbobler stige til tops.

Pres forsigtigt på stempelstangen

, indtil alle luftbobler er væk.

K

Skru hætteglasadapteren

af hætteglasset.

Rør ikke ved sprøjtens spids.

Hvis du rører ved sprøjtens spids, kan

der blive overført bakterier fra dine fingre

.

L

5.

Injicér den rekonstituerede opløsning

NovoEight er nu klar til at blive injiceret i en vene.

Injicér injektionsvæsken som instrueret af din læge eller sygeplejerske.

Injicér langsomt over 2 til 5 minutter.

Bland ikke NovoEight med andre intravenøse infusionsvæsker eller lægemidler.

Injektion af NovoEight via forbindelser uden nål til intravenøse (i.v.) katetre

Advarsel

: Den fyldte sprøjte er lavet af glas og er designet til at kunne passe sammen med standard luer-lock

forbindelser. Nogle forbindelser uden nål har en indvendig spids, og passer ikke sammen med den fyldte sprøjte.

Når forbindelse og sprøjte ikke passer sammen, kan det forhindre indgivelsen af lægemidlet og/eller resultere i, at

forbindelsen uden nål beskadiges.

Injektion af opløsningen gennem et udstyr til central venøs adgang (CVAD), såsom et centralt venekateter eller en

subkutan port:

Anvend en ren og bakteriefri (aseptisk) metode. Følg instruktionen i brug af din forbindelse og CVAD i

samråd med din læge eller sygeplejerske.

Injektion ind i et CVAD kræver muligvis en steril 10 ml plastiksprøjte til udtræk af den opblandede

injektionsvæske. Dette skal gøres lige efter trin J.

Hvis slangen til CVAD skal skylles igennem enten før eller efter injektion af NovoEight, skal du bruge

9 mg/ml natriumchlorid-injektionsvæske.

Bortskaffelse

Efter injektion kasséres

alt ikke anvendt NovoEight opløsning,

sprøjten med infusionssættet, hætteglasset med hætteglasadapteren samt

andet affald, som instrueret af apotekspersonalet.

Smid det ikke ud med husholdingsaffaldet.

M

Skil ikke udstyret fra hinanden før bortskaffelse.

Genbrug ikke udstyret.

Bilag IV

Videnskabelige konklusioner

Videnskabelige konklusioner

Behandling af kongenit hæmofili er på nuværende tidspunkt baseret på profylaktisk eller behovsbestemt

erstatningsterapi med koagulationsfaktor VIII (FVIII). Produkter til FVIII-erstatningsterapi kan generelt

inddeles i to brede grupper: plasmaderiveret FVIII (pdFVIII) og rekombinant FVIII (rFVIII). Der er

godkendt en lang række enkeltprodukter med pdFVIII og rFVIII til anvendelse i EU.

En vigtig komplikation ved FVIII-behandling er dannelse af IgG-alloantistoffer (inhibitorer), som

neutraliserer aktiviteten af FVIII, hvorved blødningskontrollen mistes. Patienter, der har dannet inhibitorer,

behøver omhyggelig individuel behandling og kan være behandlingsresistente.

Både med pdFVIII og rFVIII kan behandlingen medføre dannelse af inhibitorer (som, ved testning med

Nijmegen-metoden i Bethesda-assayet, er defineret som ≥0,6 Bethesda-enheder (BU) for en "lavtiter"-

inhibitor og > 5 BU for en "højtiter"-inhibitor).

Hos hæmofili-A patienter, der får FVIII-produkter, forekommer inhibitordannelse hovedsagelig hos tidligere

ubehandlede patienter eller minimalt behandlede patienter i de første 50 eksponeringsdage af behandlingen.

Hos tidligere behandlede patienter (PTP) er der mindre tendens til forekomst af inhibitorer.

De kendte risikofaktorer for inhibitordannelse kan inddeles i patientrelaterede og behandlingsrelaterede

faktorer:

Til patientrelaterede risikofaktorer hører mutation af F8-genet, hæmofiliens sværhedsgrad, etnicitet,

familiær anamnese vedrørende inhibitordannelse, og muligvis HLA-DR-konstitution (Human

Leukocyt Antigen-antigen D-relateret konstitution).

Til behandlingsrelaterede faktorer hører eksponeringens intensitet og antal eksponeringsdage, idet

behovsrelateret behandling medfører større risiko end profylakse, især i forbindelse med faresignaler

såsom traumer eller operationer; også ung alder ved første behandling medfører højere risiko.

Det er fortsat usikkert, om der er væsentlig forskel i risikoen for inhibitordannelse mellem forskellige typer

FVIII-erstatningsprodukter. Forskelle mellem produkterne i hver FVIII-klasse og deraf betingede forskelle i

risiko mellem de enkelte produkter er biologisk sandsynlige. PdFVIII-klassen består af produkter med eller

uden Von Willebrand-faktor (VWF), og produkter med VWF indeholder forskellige mængder af VWF.

Visse eksperimentelle undersøgelser har peget på, at VWF spiller en rolle ved at beskytte FVIII-epitoper

mod at blive genkendt af de antigenpræsenterende celler, hvorved immunogeniciteten mindskes. Dette

forbliver dog teoretisk. VWF findes ikke i rFVIII, men der er betydelig heterogenitet inden for rFVIII-

klassen, f.eks. som følge af forskelle i de anvendte fremstillingsprocesser, og der er fremstillet en lang række

produkter fra forskellige fremstillere i løbet af de sidste 20 år. Disse forskelle i fremstillingsproces (herunder

de forskellige cellelinjer anvendt til at fremstille rFVIII-produkterne) kan teoretisk føre til forskelle i

immunogenicitet.

I maj 2016 offentliggjordes en åben, randomiseret, kontrolleret undersøgelse til sammenligning af

forekomsten af inhibitorer i de to klasser (pdFVIII- og rFVIII-produkter) i New England Journal of

Medicine

. Denne undersøgelse er kendt som SIPPET-undersøgelsen ("Survey of Inhibitors in Plasma-

Product Exposed Toddlers") (undersøgelse af inhibitorer hos småbørn, der eksponeres for plasmaprodukter).

Den blev udført for at sammenligne den relative risiko for inhibitorer hos patienter, der behandles med hhv.

pdFVIII og rFVIII. Undersøgelsen viste, at hos de patienter, der blev behandlet med rFVIII-produkter, var

forekomsten af alle inhibitorer 87 % højere end hos dem, der blev behandlet med pdFVIII (som indeholdt

VWF) (risikoforhold 1,87 med 95 % SI [1,17; 2,96]).

Den 6. juli 2016 foretog Paul-Ehrlich-instituttet i Tyskland foranlediget af lægemiddelovervågningsdata en

indbringelse i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF, og anmodede PRAC om at vurdere den potentielle

betydning af resultaterne af SIPPET-undersøgelsen for markedsføringstilladelserne for relevante FVIII-

produkter og fremsætte en anbefaling om, hvorvidt disse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller

inddrages, og hvorvidt der bør indføres risikominimeringsforanstaltninger. Indbringelsen vedrører risikoen

for dannelse af inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter.

I tilslutning til den nylige offentliggørelse af SIPPET-undersøgelsen blev indehaverne af

markedsføringstilladelse anmodet om at vurdere, hvilken potentiel betydning resultaterne af denne

undersøgelse og andre relevante sikkerhedsdata vedrørende dannelse af inhibitorer hos tidligere ubehandlede

patienter kan have for markedsføringstilladelsen for deres FVIII-produkt, herunder at overveje

risikominimeringsforanstaltninger.

De ledende forfattere til SIPPET-undersøgelsen blev desuden opfordret til at besvare en række spørgsmål om

undersøgelsesmetoderne og -resultaterne og fremlægge deres konklusioner på PRAC's plenarmøde i februar

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med.

2016 May 26;374(21):2054-64)

2017. For at nå frem til sin konklusion tog PRAC ligeledes hensyn til oplysninger, der blev forelagt af de

ledende forfattere af SIPPET-undersøgelsen under indbringelsen.

Klinisk diskussion

Offentliggjorte observationsundersøgelser

Svarene fra indehaverne af markedsføringstilladelse henviste til en række offentliggjorte

observationsundersøgelser (bl.a. CANAL, RODIN, FranceCoag og UKHCDO), som skulle vurdere

eventuelle forskelle i risiko for inhibitordannelse mellem klasserne pdFVIII og rFVIII samt eventuel forskel i

risiko for inhibitordannelse mellem produkterne i rFVIII-klassen.

Disse undersøgelser har givet forskellige resultater og er behæftet med begrænsninger som følge af at være

observationsundersøgelser, navnlig eventuel selektionsbias. Risikoen for inhibitordannelse er multifaktoriel

(bortset fra en eventuel formodet produktspecifik risiko), og ved sådanne undersøgelser har det ikke altid

været muligt at indsamle oplysninger om relevante kovariater og tilpasse analyserne dertil; resterende

konfundering udgør uundgåeligt en væsentlig usikkerhed. Desuden er der med tiden sket ændringer i

fremstillingsprocessen for de enkelte produkter og i centrenes respektive behandlingsregimer, hvorfor

produkterne ikke altid er direkte sammenlignelige. Disse faktorer gør det udfordrende at kontrollere sådanne

undersøgelser og fortolke resultaterne.

I CANAL-undersøgelsen

fandtes ingen tegn på en klasseforskel, herunder pdFVIII-produkter med

betydelige mængder von Willebrand-faktor; for "klinisk relevante" inhibitorer var det justerede risikoforhold

0,7 (med 95 % SI [0,4; 1,1]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,8 (med 95 % SI [0,4; 1,3]).

I RODIN/Pednet undersøgelsen

fandtes heller ikke evidens for en klasseforskel i risikoen for

inhibitordannelse mellem alle pdFVIII vs. alle rFVIII; for "klinisk relevante" inhibitorer var det justerede

risikoforhold 0,96 (med 95 % SI [0,62; 1,49]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,95 (95 % SI [0,56; 1,61]).

Undersøgelsen viste imidlertid tegn på større risiko for inhibitorer (alle og højtiter-) for 2. generations rFVIII

octocog alfa (Kogenate FS/Helixate NexGen) end for 3. generations rFVIII octocog alfa (dette skyldtes

udelukkende data for Advate).

I lighed med RODIN/Pednet blev der i UKHCDO-undersøgelsen fundet at være signifikant større risiko for

inhibitorer (alle og højtiter-) med Kogenate FS/Helixate NexGen (2. generations rFVIII) end med Advate (3.

generations rFVIII). Denne forskel blev dog ikke-signifikant, når man udelukkede patienter i Det Forenede

Kongerige (også dem, der indgik i RODIN/Pednet-undersøgelsen). Der var desuden evidens for højere risiko

med Refacto AF (endnu et 3. generations rFVIII) end med Advate, men kun for al inhibitordannelse.

Ligesom i UKHCDO-undersøgelsen fandtes der i FranceCoag-undersøgelsen ikke for noget rFVIII-produkt

statistisk signifikant højere risiko end for Advate, når man udelukkede franske patienter (også dem, der

indgik i RODIN/Pednet-undersøgelsen).

Forud for den aktuelle indbringelse blev det bemærket, at PRAC allerede havde overvejet konsekvenserne af

RODIN/Pednet-, UKHCDO- og FranceCoag-undersøgelserne for EU-markedsføringstilladelserne for FVIII-

produkter. I 2013 havde PRAC konkluderet, at resultaterne af RODIN/Pednet-undersøgelserne ikke var

tilstrækkeligt substantielle til at underbygge en konklusion om, at Kogenate FS/Helixate NexGen var

forbundet med højere risiko for dannelse af faktor VIII-inhibitorer end andre produkter. I 2016 havde PRAC

gennemgået resultaterne af en meta-analyse af alle tre undersøgelser (RODIN/Pednet, UKHCDO og

FranceCoag) og igen konkluderet, at den aktuelt foreliggende evidens ikke bekræfter, at Kogenate

Bayer/Helixate NexGen er forbundet med højere risiko for faktor VIII-inhibitorer hos tidligere ubehandlede

patienter end andre rekombinante faktor VIII-produkter.

Undersøgelser sponsoreret af markedsføringstilladelsesindehaverne

Markedsføringstilladelsesindehaverne forelagde en analyse af dannelsen af lav- og højinhibitortiter hos

tidligere ubehandlede patienter med svær hæmofili A (FVIII <1%) i alle kliniske forsøg og

observationsstudier, der var udført med deres produkter, sammen med en kritisk diskussion af disse

undersøgelsers begrænsninger.

Dataene var hentet fra en meget lang række forskelligartede undersøgelser for forskellige produkter og over

tid. Mange af disse undersøgelser var små og ikke udformet specielt med henblik på at evaluere risikoen for

inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter med svær hæmofili A. Undersøgelserne var for

størstedelen enkeltarmede og tilvejebringer ikke data til en komparativ analyse (hverken mellem pdFVIII og

rFVIII som klassevurdering, eller inden for rFVIII-klassen). Beregningerne af inhibitorandelen for de enkelte

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

produkter i disse undersøgelser er dog stort set i overensstemmelse med resultaterne fra store

observationsstudier.

I de større og mere relevante undersøgelser vedrørende pdFVIII-produkter lå den observerede hyppighed af

inhibitordannelse (ofte ikke angivet som høj- eller lavtiter) i området 3,5-33 %, for størstedelen 10-25 %. I

mange tilfælde blev der imidlertid givet for få oplysninger om metoder, patientpopulationer og inhibitorernes

art til, at oplysningerne kan vurderes i sammenhæng med nyere offentliggjorte data. For de fleste rFVIII-

produkter foreligger der nyere og mere relevante oplysninger fra kliniske forsøg hos tidligere ubehandlede

patienter. I disse undersøgelser er hyppigheden af inhibitorer mellem 15 og 38 % for alle inhibitorer og

mellem 9 og 22,6 % for højtiter-inhibitorer, altså i området "meget almindelig".

PRAC tog ligeledes hensyn til foreløbige resultater, som markedsføringstilladelsesindehaverne havde

indsendt fra igangværende undersøgelser fra CSL (CRD019_5001) og Bayer (Leopold KIDS, 13400, del B.).

PRAC gennemgik endvidere kliniske undersøgelser og den videnskabelige litteratur for

de novo

-inhibitorer

hos tidligere behandlede patienter. Analysen viste, at hyppigheden af inhibitordannelse er meget lavere hos

tidligere behandlede end hos tidligere ubehandlede patienter. De foreliggende data viste, at hyppigheden i

mange undersøgelser, herunder EUHASS-registeret (Iorio A, 2017

, Fischer K, 2015

), kunne klassificeres

som "ikke almindelig".

SIPPET-undersøgelsen

SIPPET-undersøgelsen var en åben, randomiseret multinational multicenterundersøgelse af forekomsten af

neutraliserende alloantistoffer hos patienter med svær kongenit hæmofili A (FVIII-koncentration i plasma <1

%) ved anvendelse af enten pdFVIII- eller rFVIII-koncentrat. Egnede patienter (<6 år, hankøn, alvorlig

hæmofili A, ingen tidligere behandling med et FVIII-koncentrat eller kun minimal behandling med

blodkomponenter) blev inkluderet fra 42 centre. I undersøgelsen vurderedes som primært og sekundært

udfald hhv. forekomsten af alle inhibitorer (≥0,4 BU/ml) og forekomsten af højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU/ml).

Der blev dannet inhibitorer hos 76 patienter, heraf 50 med højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU). Der blev dannet

inhibitorer hos 29 af de 125 patienter, der blev behandlet med pdFVIII (20 af patienterne havde højtiter-

inhibitorer), og hos 47 af de 126 patienter, der blev behandlet med rFVIII (30 af patienterne havde højtiter-

inhibitorer). Den kumulative forekomst af alle inhibitorer var 26,8 % (95 % SI [18,4; 35,2]) for pdFVIII, og

44,5 % (95 % SI [34,7; 54,3]) for rFVIII; den kumulative forekomst af højtiter-inhibitorer var henholdsvis

18,6 % (95 % SI [11,2; 26,0]) og 28,4 % (95 % SI [19,6; 37,2]). I Cox-regressionsmodeller for det primære

endepunkt alle inhibitorer var rFVIII forbundet med en 87 % højere forekomst end pdFVIII (risikoforhold

1,87 med 95 % SI [1,17; 2,96]). Denne sammenhæng iagttoges konsekvent ved flerdimensional analyse. For

højtiter-inhibitorer var risikoforholdet 1,69 med 95 % SI [0,96; 2,98]).

Ad hoc-ekspertgruppemøde

PRAC gennemgik synspunkter, der var udtrykt af eksperter på et ad hoc-møde. Ekspertgruppen var af den

opfattelse, at de relevante foreliggende datakilder er taget i betragtning. Ekspertgruppen udtrykte, at der

behøves yderligere data for at fastslå, om der er klinisk relevante forskelle i hyppigheden af

inhibitordannelse mellem forskellige faktor VIII-produkter, og at sådanne data principielt bør indsamles

separat for hvert enkelt produkt, da graden af immunogenicitet vanskeligt kan generaliseres på tværs af

produktkategorierne (dvs. rekombinant vs. plasmaderiveret).

Blandt eksperterne var der desuden enighed om, at graden af forskellige produkters immunogenicitet

overordnet var tilstrækkeligt beskrevet med de af PRAC foreslåede ændringer af produktresuméet, der

fremhæver den kliniske relevans af inhibitordannelse (især lavtiter- vs. højtiter-inhibitorer) samt

hyppigheden "meget almindelig" hos tidligere ubehandlede patienter og "ikke almindelig" hos tidligere

behandlede patienter. Eksperterne foreslog desuden undersøgelser til yderligere karakterisering af de

immunogene egenskaber af faktor VIII-lægemidler (f.eks. mekanistiske undersøgelser og

observationsundersøgelser).

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R,

Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K,

Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics

of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi:

10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the

European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi:

10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Diskussion

PRAC fandt, at SIPPET-undersøgelsen i kraft af, at den er en prospektiv, randomiseret undersøgelse, har

undgået mange af de designbetingede begrænsninger ved de observationsundersøgelser og registerbaserede

undersøgelser, der hidtil er udført til evaluering af risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede

patienter. PRAC finder imidlertid, at der er usikkerheder omkring SIPPET-undersøgelsens resultater, som

udelukker en konklusion om, at risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter er højere

ved behandling med rFVIII-produkter end med de pdFVIII-produkter, der er anvendt i denne kliniske

undersøgelse; dette uddybes nærmere i det følgende:

Analyse af SIPPET giver ikke mulighed for produktspecifikke konklusioner, da undersøgelsen kun

omhandler visse få FVIII-produkter. Undersøgelsens design og styrke var ikke beregnet til at generere

tilstrækkelige produktspecifikke data og derved drage konklusioner om risikoen for inhibitordannelse

med de enkelte produkter. Navnlig fik kun 13 patienter (10 % af FVIII-armen) et tredjegenerations

rFVIII-produkt. Trods den manglende substantielle evidens til underbygning af forskelle i risici

mellem forskellige rFVIII-produkter kan forskelle i risiko dog ikke udelukkes, da der er tale om en

sammensat produktklasse med forskelle i sammensætning og formulering. Der er derfor stor

usikkerhed forbundet med at ekstrapolere resultaterne af SIPPET til hele rFVIII-klassen, især til senere

godkendte rFVIII-produkter, der ikke er omfattet af SIPPET-undersøgelsen.

SIPPET-undersøgelsen har metodologiske begrænsninger, navnlig usikkerheden om, hvorvidt

randomiseringsprocessen (blokstørrelse på 2) kan have indført selektionsbias i undersøgelsen.

Der var desuden afvigelser fra den endelige protokol og statistiske analyseplan. Forbeholdene

vedrørende statistikken består i, at der ikke er offentliggjort en præspecificeret primæranalyse, og at

undersøgelsen blev standset tidligt efter offentliggørelsen af RODIN-undersøgelsen som tegn på, at

Kogenate FS kan være forbundet med øget risiko for inhibitordannelse. Skønt dette kunne være

undgået, øger tidlig afslutning af en åben undersøgelse muligheden for investigator-bias og

sandsynligheden for at registrere en virkning, der ikke er til stede.

Behandlingsregimerne i EU er forskellige fra dem, der er anvendt i SIPPET-undersøgelsen. Dette

sætter spørgsmålstegn ved undersøgelsens relevans for klinisk praksis i EU (og dermed for

produkterne omfattet af denne procedure). Det er usikkert, om resultaterne af SIPPET kan

ekstrapoleres til risikoen for inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter ved den nuværende

kliniske praksis i EU, eftersom der i tidligere undersøgelser er udtrykt formodning om, at

behandlingsform og -intensitet er risikofaktorer for inhibitordannelse. Det må anses for vigtigt, at den

godkendte dosering i EU-produktresuméerne ikke omfatter modificeret profylakse (som defineret i

SIPPET-undersøgelsen), og at det er uklart, i hvilket omfang den tilsyneladende uligevægt i de

uspecificerede andre kombinationer af behandlingsformer har påvirket resultaterne af SIPPET. Det er

således usikkert, om den forskel i risikoen for inhibitordannelse, der er iagttaget i SIPPET-

undersøgelsen, ville ses hos patientpopulationer, der behandles efter rutinen i andre lande med en

anden behandlingsform (dvs. primær profylakse) end den, der er anvendt i undersøgelsen. Denne

usikkerhed ophæves ikke helt af de supplerende præciseringer, der er givet af SIPPET-forfatterne.

Efter at have taget hensyn til ovennævnte resultater fra SIPPET, den offentliggjorte litteratur og alle

oplysninger fra markedsføringstilladelsesindehaverne samt synspunkterne udtrykt af eksperterne på

ad hoc

ekspertmødet, konkluderede PRAC:

at inhibitordannelse er en kendt risiko med både pdFVIII- og rFVIII-produkter, og at der, skønt der i

de kliniske undersøgelser for visse enkeltprodukter er udpeget et begrænset antal tilfælde af

inhibitordannelse, typisk er tale om små undersøgelser med metodiske begrænsninger, eller

undersøgelser med et design, der ikke er velegnet til at vurdere denne risiko,

at FVIII-produkter er forskelligartede, og at det ikke kan udelukkes, at der er forskelle mellem de

enkelte produkter i hyppigheden af inhibitordannelse,

at der i de enkelte undersøgelser er stor spredning i graden af inhibitordannelse på tværs af

produkterne, men at direkte sammenligning af undersøgelsesresultaterne er tvivlsom pga.

forskelligartetheden af undersøgelsesmetoder og patientpopulationer over tid,

SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse for de

enkelte produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-produkter. På grund af

produkternes forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet med at ekstrapolere resultaterne af

undersøgelser, som kun har vurderet klassevirkninger, til enkeltprodukter, navnlig dem (herunder

nyligt godkendte), som ikke er omfattet af sådanne undersøgelser,

endelig at størstedelen af de undersøgelser, der vurderer forskelle mellem klasser af FVIII-produkter

hvad angår risikoen for inhibitordannelse, hidtil har været behæftet med en række potentielle

metodologiske begrænsninger, og at der på grundlag af de gennemgåede tilgængelige data ikke er

sammenhængende, klar evidens for forskelle i relativ risiko mellem klasser af FVIII-produkter. Det

må specielt bemærkes, at resultaterne af SIPPET-undersøgelsen samt af de enkelte kliniske forsøg og

observationsstudier, der indgår i besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne, ikke er

tilstrækkelige til at bekræfte gennemgående statistisk og klinisk meningsfulde forskelle i

inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII.

På ovenstående baggrund anbefalede PRAC følgende ajourføringer af produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1

og indlægssedlens afsnit 2 og 4 for FVIII-produkter, der er indiceret til behandling og forebyggelse af

blødning hos patienter med hæmofili A (kongenit faktor VIII-mangel):

Produktresuméets pkt. 4.4 ændres med tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af at

overvåge patienter for dannelse af FVIII-inhibitorer (med særlig advarsel om de kliniske konsekvenser

af lavtiter- sammenlignet med højtiter-inhibitorer).

Vedrørende produktresuméets pkt. 4.8 og 5.1 bemærkede PRAC, at der for indeværende er adskillige

FVIII-produkter, som henviser til undersøgelsesresultater, der ikke giver mulighed for en endelig

konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Da evidensen peger på, at alle produkter

indeholdende humant FVIII indebærer risiko for inhibitordannelse, skal sådanne udsagn fjernes. De

foreliggende data underbygger, at hyppigheden af FVIII-inhibitordannelse ligger i intervallerne

"meget almindelig" og "ikke almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere

behandlede patienter. PRAC anbefaler derfor, at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder,

medmindre det begrundes med produktspecifikke data. For produkter, for hvilke pkt. 4.2 indeholder

følgende udsagn vedrørende tidligere ubehandlede patienter:

"<Tidligere ubehandlede patienter.

Sikkerheden og virkningen af {(sær)navn} hos tidligere ubehandlede patienter er endnu ikke fastlagt.

Der foreligger ingen data.

>), bør ovennævnte hyppighed for tidligere ubehandlede patienter ikke

anføres. I relation til pkt. 5.1 bør enhver henvisning til undersøgelserne af inhibitordannelse hos

tidligere ubehandlede patienter og tidligere behandlede patienter slettes, medmindre undersøgelserne

er udført i overensstemmelse med en pædiatrisk undersøgelsesplan eller giver substantiel evidens for

en hyppighed af inhibitorer, der hos tidligere ubehandlede patienter er mindre end "

meget almindelig

"

eller hos tidligere behandlede patienter forskellig fra "ikke almindelig" (som fastlagt i bilagene til

PRAC's vurderingsrapport).

I tilslutning til vurderingen af samtlige besvarelser fra indehaveren af markedsføringstilladelsen for

susoctocog alfa (Obizur) er PRAC af den opfattelse, at resultatet af denne artikel 31-indbringelsesprocedure

ikke bør finde anvendelse på dette produkt på baggrund af indikationen for Obizur (erhvervet hæmofili A

som følge af inhibitor-antistoffer mod endogen FVIII) og forskellen i målpopulation.

Benefit/risk-forhold

Baseret på den nuværende evidens fra SIPPET-undersøgelsen samt data fra de enkelte kliniske undersøgelser

og observationsundersøgelser, der er indeholdt i besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne, og

de synspunkter, der er udtrykt af eksperterne på

ad hoc

-ekspertmødet, var der i PRAC enighed om, at den

nuværende evidens ikke giver klar og sammenhængende evidens for en statistisk og klinisk meningsfuld

forskel i inhibitorrisiko mellem rFVIII- og pdFVIII-produkter. Der kan ikke drages konklusioner om VWF's

rolle i beskyttelsen mod inhibitordannelse.

I betragtning af disse produkters forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse enkeltprodukter i

igangværende eller fremtidige undersøgelser af tidligere ubehandlede patienter vil blive kædet sammen med

øget risiko for inhibitordannelse,

I de enkelte undersøgelser er der hos tidligere ubehandlede patienter påvist en bred vifte af hyppigheder af

inhibitordannelse med forskellige produkter, og SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at

skelne mellem de enkelte produkter i hver klasse. På grund af meget forskellige undersøgelsesmetoder og

patientpopulationer, som er undersøgt over tid, og de usammenhængende resultater af undersøgelserne fandt

PRAC, at evidensen som helhed ikke underbygger en konklusion om, at rekombinante faktor VIII-

lægemidler som klasse medfører større risiko for inhibitordannelse end klassen deriveret af plasma.

PRAC bemærkede desuden, at for adskillige FVIII-produkter henviser den nuværende produktinformation til

undersøgelsesresultater, som ikke tillader en definitiv konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte

produkter. Da de foreliggende data underbygger, at alle produkter med human FVIII medfører risiko for

inhibitordannelse med hyppigheden "meget almindelig" og "ikke almindelig" for henholdsvis tidligere

ubehandlede og tidligere behandlede patienter, anbefaler PRAC, at produktresuméerne rettes ind efter disse

hyppigheder, medmindre det er underbygget med produktspecifikke data.

På ovenstående baggrund konkluderede PRAC, at benefit/risk-forholdet for faktor VIII-produkter, der er

indiceret til behandling og forebyggelse af blødning hos patienter med hæmofili A (kongenit faktor VIII-

mangel) fortsat er positivt under forudsætning af, at der foretages de vedtagne ændringer af

produktinformationen (produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Fornyet overvejelsesprocedure

Efter vedtagelse af PRAC’s anbefaling på PRAC’s møde i maj 2017 gav

markedsføringstilladelsesindehaveren LFB Biomedicaments udtryk for at være uenig i PRAC's indledende

anbefaling.

På baggrund af den detaljerede begrundelse fremlagt af markedsføringstilladelsesindehaveren foretog PRAC

en fornyet overvejelse af de foreliggende data i forbindelse med den fornyede overvejelse.

PRAC's diskussion om begrundelsen for fornyet overvejelse

SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse for de enkelte

produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-produkter. På grund af produkternes

forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet med at ekstrapolere resultaterne af undersøgelser, som

kun har vurderet klassevirkninger, til enkeltprodukter, navnlig dem (herunder nyligt godkendte), som ikke er

omfattet af sådanne undersøgelser. Resultaterne af SIPPET-undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske

forsøg og observationsundersøgelser er ikke tilstrækkelige til at bekræfte gennemgående statistisk og klinisk

betydningsfulde forskelle i inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII.

Overordnet fastholder PRAC som sine konklusioner, at pkt. 4.8 i produktresuméet bør indeholde

standardiserede oplysninger om hyppigheden for FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede og tidligere

behandlede patienter, medmindre der for et specifikt lægemiddel er påvist et andet hyppighedsområde

gennem substantielle kliniske undersøgelser, for hvilke resultaterne sammenfattes i pkt. 5.1.

Samråd med eksperter

PRAC rådførte sig ved et ad hoc-ekspertmøde om visse af de aspekter, der indgik i den detaljerede

begrundelse fra LFB Biomedicaments.

Overordnet støttede ekspertgruppen PRAC's indledende konklusioner og fandt, at de foreslåede

produktoplysninger giver tilstrækkelige oplysninger til at informere forskere og patienter om risikoen for

inhibitordannelse. Der blev ikke anbefalet yderligere kommunikation af risikofaktorer for inhibitordannelse

ud over produktinformationen, eller yderligere risikominimeringsforanstaltninger.

Gruppen fandt desuden, at der ikke bør angives specifikke data om hyppigheden af inhibitorer i

produktresuméet for hvert produkt, da de foreliggende undersøgelser ikke har tilstrækkelig styrke til, at der

kan drages præcise konklusioner om den absolutte hyppighed for hvert produkt eller om den relative

hyppighed af inhibitorer for forskellige produkter.

Eksperterne understregede, at der bør tilskyndes til samarbejde mellem den akademiske verden, industrien og

tilsynsmyndighederne med henblik på at indsamle harmoniserede data ved hjælp af registre.

PRAC's konklusioner

I fortsættelse af den indledende vurdering og proceduren for fornyet overvejelse fastholder PRAC sin

konklusion om, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaafledte og rekombinante koagulationsfaktor VIII-

lægemidler fortsat er gunstigt, forudsat at der foretages de vedtagne ændringer i produktinformationen

(produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

PRAC vedtog en henstillng den 1. september 2017, som derefter blev behandlet af CHMP i

overensstemmelse med artikel 107k i direktiv 2001/83/EF.

Samlet resumé af PRAC's videnskabelige vurdering

Eftersom:

PRAC behandlede proceduren i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF på foranledning af

lægemiddelovervågningsdata for lægemidler, der indeholder humanplasmaderiveret og rekombinant

koagulationsfaktor VIII (se bilag I og bilag A),

PRAC vurderede samtlige indsendte data vedrørende risikoen for inhibitordannelse for klasserne

rekombinante og plasmaderiverede FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede patienter. Hertil hørte

offentliggjort litteratur (SIPPET-undersøgelsen

6

), data genereret i individuelle kliniske undersøgelser

og en række observationsundersøgelser indsendt af markedsføringstilladelsesindehaverne, herunder

data fra store multicenter-kohorteundersøgelser, data indsendt af de nationale kompetente

myndigheder i EU-medlemsstaterne og besvarelser fra forfatterne til SIPPET-undersøgelsen. PRAC

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in

Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

overvejede desuden begrundelsen fra LFB Biomedicaments for dettes anmodning om fornyet

overvejelse af PRAC's henstilling, og synspunkterne på to ekspertmøder afholdt den 22. februar og 3.

august 2017,

PRAC bemærkede, at SIPPET-undersøgelsens design ikke var beregnet til at vurdere risikoen for

inhibitordannelse for de enkelte produkter og kun omfattede et begrænset samlet antal FVIII-

produkter. Som følge af produkternes forskelligartethed er der betydelig usikkerhed forbundet med at

ekstrapolere resultaterne af undersøgelser, der kun vurderer klassevirkninger, til de enkelte produkter,

navnlig dem, der ikke er omfattet af sådanne undersøgelser,

PRAC fandt desuden, at de hidtidige undersøgelser er behæftet med en række metodologiske

begrænsninger, og at de foreliggende data alt i alt ikke udgør klar og konsekvent evidens for at antage,

at der er forskelle i relativ risiko mellem FVIII-produktklasserne. Navnlig er resultaterne af SIPPET-

undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske forsøg og observationsstudier, der indgår i

besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne, ikke tilstrækkelige til at bekræfte vedholdende

statistisk og klinisk betydningsfulde forskelle i inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og

pdFVIII. I betragtning af disse produkters forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse

enkeltprodukter i igangværende eller fremtidige PUP-undersøgelser vil blive kædet sammen med øget

risiko for inhibitordannelse,

PRAC bemærkede, at virkningen og sikkerheden er godtgjort for faktor VIII-produkter, der er

indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A. Ud fra de

foreliggende data fandt PRAC, at der behøves ajourføringer af produktresuméet for FVIII-

produkterne: pkt. 4.4 bør ændres ved tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af at overvåge

patienterne for dannelse af FVIII-inhibitorer. Vedrørende produktresuméets pkt. 4.8 og 5.1 bemærkede

PRAC, at der er adskillige FVIII-produkter, som for indeværende henviser til data vedrørende

undersøgelsesresultater, der ikke giver mulighed for en definitiv konklusion om inhibitorrisikoen for

de enkelte produkter. Resultater af kliniske undersøgelser, som ikke er tilstrækkeligt substantielle

(f.eks. som følge af metodologiske begrænsninger), bør ikke afspejles i produktinformationen for

FVIIII-produkter. PRAC anbefalede, at produktinformationen ændres i overensstemmelse hermed, Da

de foreliggende data desuden underbygger, at hyppigheden af FVIII-inhibitordannelse ligger i området

"meget almindelig" og "ikke almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere

behandlede patienter, anbefalede PRAC, at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder,

medmindre det er underbygget med produktspecifikke data,

konkluderede PRAC,, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaderiverede og rekombinante

koagulationsfaktor VIII-holdige lægemidler fortsat er gunstigt, og anbefalede ændringer i betingelserne for

markedsføringstilladelserne.

CHMP's udtalelse

Efter gennemgang af PRAC’s henstilling tilslutter CHMP sig henstillingens overordnede konklusioner og

begrundelse.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety