Nexium

9. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Nexium, pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning (Orifarm)

0.

D.SP.NR.

20568

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nexium 40 mg pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 40 mg esomeprazol (som natriumsalt).

Hjælpestof

, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder <1 mmol natrium (23 mg) per 40 mg dvs i det væsentlige fri

for natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning (Orifarm).

Hvid til råhvid porøs masse eller pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Nexium til injektion og infusion er indiceret til voksne til behandling af:

Gastrisk antisekretorisk behandling når oral administration ikke er mulig, som fx:

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD) hos patienter med esofagitis og/eller

svære reflukssymptomer.

Heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling

Forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus doudeni associeret med NSAID-

behandling hos risikopatienter.

Forebyggelse af gentagne blødninger efter terapeutisk endoskopi for akut blødende

ulcus ventriculi eller ulcus duodeni.

Nexium til injektion og infusion er indiceret til børn og unge fra 1-18 år til behandling af:

Gastrisk antisekretorisk behandling, når oral administration ikke er mulig, som fx:

57577_spc.doc

Side 1 af 18

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD) hos patienter med erosiv

refluksesofagitis og/eller svære reflukssymptomer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Gastrisk antisekretorisk behandling, når oral administration ikke er mulig.

Patienter, som ikke kan indtage behandling oralt kan behandles parenterelt med 20-40 mg

én gang dagligt. Patienter med refluks esofagitis bør behandles med 40 mg én gang dagligt.

Patienter der behandles for symptomatisk reflukssygdom, bør behandles med 20 mg én

gang dagligt.

Til heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID behandling er den sædvanlige dosis 20

mg én gang dagligt. Til forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med

NSAID-behandling, bør risikopatienter behandles med 20 mg én gang dagligt.

Normalt anvendes den intravenøse behandling kortvarigt og bør erstattes af oral

behandling hurtigst muligt.

Forebyggelse af gentagne blødninger efter terapeutisk endoskopi for akut blødende

ulcus ventriculi eller ulcus duodeni.

Efter terapeutisk endoskopi for akut blødende ulcus ventriculi eller ulcus duodeni, bør 80

mg gives som en bolusinfusion over et tidsrum på 30 minutter, efterfulgt af kontinuerlig

intravenøs infusion af 8 mg/time givet i 3 dage (72 timer). Den parenterale

behandlingsperiode bør efterfølges af oral syresuppression.

Administration

Se pkt. 6.6 angående tilberedning af opløsningen.

Injektion

mg dosis

5 ml af den tilberedte opløsning (8 mg/ml) gives som en intravenøs injektion over et

tidsrum på mindst 3 minutter.

mg dosis

2,5 ml eller halvdelen af den tilberedte (8 mg/ml) opløsning gives som en intravenøs

injektion over et tidsrum på mindst 3 minutter. Tiloversbleven opløsning kasseres.

Infusion

mg dosis

Den tilberedte opløsning gives som en intravenøs infusion over et tidsrum på 10-

30 minutter.

mg dosis

Halvdelen af den tilberedte opløsning gives som en intravenøs infusion over et tidsrum på

10-30 minutter. Tiloversbleven opløsning kasseres.

80 mg bolusdosis

Den tilberedte opløsning bør gives som en kontinuerlig intravenøs infusion over et tidsrum

på 30 minutter.

57577_spc.doc

Side 2 af 18

mg/time dosis

Den tilberedte opløsning bør gives som en kontinuerlig intravenøs infusion over et tidsrum

på 71,5 timer (beregnet infusionshastighed på 8 mg/time. Se pkt. 6.3 angående

opbevaringstid for den tilberedte opløsning.).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

På grund af begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles

med forsigtighed (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

GERD: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat

leverinsufficiens.Hos patienter med svær leverinsufficiens bør en daglig dosis på maksimalt

20 mg Nexium ikke overskrides (se pkt. 5.2).

Blødende ulcus: Dosisjustering er ikke nødvendigt hos patienter med mild til moderat

leverinsufficiens. For patienter med svær leverinsufficiens kan en kontinuerlig intravenøs

infusion af 4 mg/time over et tidsrum på 71,5 timer være tilstrækkeligt, efter en initial

bolusdosis på 80 mg Nexium (se pkt. 5.2).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre.

Pædiatrisk population

Dosering

Børn og unge fra 1-18 år

Gastrisk antisekretorisk behandling, når oral administration ikke er mulig.

Patienter, som ikke kan indtage behandling oralt kan behandles parenteralt én gang dagligt,

som en del af et fuldt behandlingsforløb mod GERD (se doser i nedenstående tabel).

Normalt anvendes den intravenøse behandling kortvarigt og bør erstattes af oral

behandling hurtigst muligt.

Anbefalede intravenøse doser af esomeprazol

Aldersgruppe

Behandling af erosiv

refluksesofagitis

Symptomatisk

behandling af GERD

1-11 år

Vægt <20 kg: 10 mg én gang

dagligt

Vægt ≥20 kg: 10 mg eller 20 mg

én gang dagligt

10 mg én gang dagligt

12-18 år

40 mg én gang dagligt

20 mg én gang dagligt

Administration

Se pkt. 6.6 angående tilberedning af opløsningen.

57577_spc.doc

Side 3 af 18

Injektion

mg dosis

5 ml af den tilberedte opløsning (8 mg/ml) gives som en intravenøs injektion over et

tidsrum på mindst 3 minutter.

mg dosis

2,5 ml eller halvdelen af den tilberedte (8 mg/ml) opløsning gives som en intravenøs

injektion over et tidsrum på mindst 3 minutter. Tiloversbleven opløsning kasseres.

mg dosis

1,25 ml af den tilberedte opløsning (8 mg/ml) gives som en intravenøs injektion over et

tidsrum på mindst 3 minutter. Tiloversbleven opløsning kasseres.

Infusion

mg dosis

Den tilberedte opløsning gives som en intravenøs infusion over et tidsrum på 10-

30 minutter.

mg dosis

Halvdelen af den tilberedte opløsning gives som en intravenøs infusion over et tidsrum på

10-30 minutter. Tiloversbleven opløsning kasseres.

mg dosis

En fjerdedel af den tilberedte opløsning gives som en intravenøs infusion over et tidsrum

på 10-30 minutter. Tiloversbleven opløsning kasseres.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre substituerede benzimidazoler eller over for et

eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Esomeprazol bør ikke anvendes samtidigt med nelfinavir (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved tilstedeværelse af alarmsymptomer (fx signifikant utilsigtet vægttab, gentagne

opkastninger, dysfagi, haematemesis eller melaena), og såfremt der er mistanke om, eller

bekræftet ulcus ventriculi, skal muligheden for malign lidelse udelukkes, da behandlingen

med Nexium kan lindre symptomerne og derved forsinke diagnosen.

Gastrointestinale infektioner

Behandling med protonpumpehæmmere kan forårsage en let forøget risiko for

gastrointestinale infektioner såsom Salmonella og Campylobacter ( se pkt. 5.1).

Absorption af B12-vitamin

Esomeprazol kan som alle andre syrehæmmere reducere absorptionen af B12-vitamin

(cyanocobalamin), som følge af hypo- eller achlorhydri. Der bør tages hensyn til dette, hvis

patienten har mangel på dette vitamin i kroppen eller andre risikofaktorer, der kan reducere

optagelsen af B12-vitamin i forbindelse med langtidsbehandling.

Hypomagnesiæmi

Alvorlig hypomagnesiæmi har være rapporteret hos patienter behandlet med PPI’er, såsom

esomeprazol, i mindst tre måneder og i de fleste tilfælde i et år. Alvorlige manifestationer

57577_spc.doc

Side 4 af 18

af hypomagnesiæmi som træthed, tetani, delirium, kramper, svimmelhed og ventrikulær

arytmi kan forekomme, men kan begynde stille og kan blive overset. Tilstanden forbedres

hos de fleste patienter efter magnesium erstatning og seponering af PPI.

Det bør overvejes at måle serummagnesium før opstart af PPI behandling og regelmæssigt

under behandlingen hos patienter, der forventes at være i langvarig behandling eller tager

PPI’er samtidigt med digoxin eller andre lægemidler, der kan forårsage hypomagnesiæmi

(fx diuretika).

Øget risiko for fraktur

Protonpumpehæmmere kan øge risikoen for hofte-, håndleds- og rygfrakturer beskedent,

hovedsageligt hos ældre eller ved tilstedeværelse af andre kendte risikofaktorer især hvis

det bruges i høje doser og over lange behandlingsperioder (> 1 år). Observationsstudier

antyder, at protonpumpehæmmere kan øge den overordnede risiko for fraktur med 10-

40 %. Noget af denne øgning kan skyldes andre risikofaktorer. Patienter med risiko for

osteoporose bør modtage behandling i henhold til gældende kliniske guidelines og de bør

have et tilstrækkeligt indtag af vitamin D og calcium.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpehæmmere er forbundet med meget sjældne tilfælde af SCLE. Hvis sådanne

hudreaktioner optræder, navnlig på hudområder udsat for sol, og er ledsaget af artralgi, bør

patienten straks søge læge, og lægen bør overveje at seponere Nexium. SCLE efter

tidligere behandling med en protonpumpehæmmer kan øge risikoen for SCLE med andre

protonpumpehæmmere.

Kombination med andre lægemidler

Samtidig administration af esomeprazol og atazanavir kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Hvis kombinationen af atazanavir med en protonpumpehæmmer vurderes at være

uundgålig, anbefales tæt klinisk overvågning i kombination med øgning af atazanavir dosis

til 400 mg med 100 mg ritonavir; en dosis på 20 mg esomeprazol bør ikke overskrides.

Esomeprazol er en CYP2C19-hæmmer. Når behandlingen med esomeprazol indledes eller

afsluttes, skal muligheden for interaktion med lægemidler, der metaboliseres via

CYP2C19, overvejes. Der er blevet observeret interaktion mellem clopidogrel og

esomeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske relevans af denne interaktion er ukendt. Som en

sikkerhedsforanstaltning må samtidig behandling med esomeprazol og clopidogrel

frarådes.

Interferens med laboratorieprøver

Forhøjet chromogranin A (CgA) kan interferere med undersøgelser for neuroendokrine

tumorer. For at undgå denne interferens bør esomeprazolbehandlingen seponeres mindst 5

dage inden måling af CgA (se pkt. 5.1). Hvis indholdet af CgA og gastrin ikke er returneret

til referenceområdet ved den første måling, bør målingen gentages 14 dage efter

seponering af protonpumpehæmmeren.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Esomeprazols virkninger på andre lægemidlers farmakokinetik

Proteasehæmmere

Interaktion mellem omeprazol og nogle proteasehæmmere har været rapporteret. Den

kliniske betydning og mekanismerne bag disse rapporterede interaktioner kendes ikke

57577_spc.doc

Side 5 af 18

altid. Øget gastrisk pH under omeprazolbehandling kan ændre absorptionen af

proteasehæmmerne. Andre mulige interaktionsmekanismer er via hæmning af CYP2C19.

For atazanavir og nelfinavir har der været rapporteret om nedsatte serumværdier ved

samtidig administration med omeprazol, hvorfor samtidig administration ikke kan

anbefales. Samtidig administration af omeprazol (40 mg én gang dagligt) og atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige resulterede i en betydelig reduktion i

eksponeringen for atazanavir (ca. 75 % fald i AUC, C

og C

). Øgning af

atazanavirdosis til 400 mg kompenserede ikke for indvirkningen af omeprazol på

atazanavireksponeringen. Samtidig administration af omeprazol (20 mg én gang dagligt

(qd)) og atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige resulterede i et fald i

eksponeringen af atazanavir på ca. 30 % sammenlignet med den observerede eksponering

med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg qd uden omeprazol 20 mg qd. Samtidig

administration af omeprazol (40 mg qd) reducerede gennemsnitlig nelfinavir AUC, C

med 36-39 %, og gennemsnitlig AUC, C

og C

for den farmakologisk aktive

metabolit M8 blev reduceret med 75-92 %. På grund af lignende farmakodynamiske

effekter og farmakokinetiske egenskaber for omeprazol og esomeprazol, kan samtidig

administration af esomeprazol og atazanavir ikke anbefales (se pkt. 4.4), og samtidig

administration af esomeprazol og nelfinavir er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

For saquinavir (med samtidig administration af ritonavir) har der været rapporteret om

øgede serumværdier (80-100 %) under samtidig behandling med omeprazol (40 mg qd).

Behandling med omeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af darunavir

(ved samtidig administration af ritonavir) og amprenavir (ved samtidig administration af

ritonavir).

Behandling med esomeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af

amprenavir (med og uden samtidig administration af ritonavir). Behandling med

omeprazol 40 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af lopinavir (ved samtidig

administration af ritonavir).

Methotrexat

Ved samtidig administration med PPI’er er det hos nogle patienter rapporteret en stigning i

methotrexatniveauerne. Ved administration af methotrexat i høje doser kan det overvejes

midlertidigt at seponere esomeprazol.

Tacrolimus

Det er blevet rapporteret, at samtidig administration af esomeprazol øger serumniveauerne

for tacrolimus. Der skal udføres øget monitorering af tacrolimuskoncentrationer samt

nyrefunktionen (kreatininclearance), og om nødvendigt skal tacrolimusdosen justeres.

Lægemidler med pH-afhængig absorption

Den syrehæmmende virkning fra ezomeprazol og andre PPI’er kan muligvis mindske og

øge absorptionen af lægemidler med pH-afhængig absorption. Ligesom for andre

lægemidler, der nedsætter surhedsgraden i ventriklen, kan absorptionen af lægemidler som

ketoconazol, itraconazol og erlotinib mindskes, og absorptionen af digoxin øges under

behandlingen med esomeprazol. Samtidig behandling med omeprazol (20 mg dagligt) og

digoxin hos raske forsøgspersoner øgede digoxins biotilgængelighed med 10 % (op til

30 % hos to ud af ti forsøgspersoner). Digoxintoksicitet er sjældent blevet rapporteret. Der

57577_spc.doc

Side 6 af 18

skal dog udvises forsigtighed, når esomeprazol gives i høje doser til ældre patienter.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering af digoxin skal derefter forstærkes.

Lægemidler der metaboliseres via CYP2C19

Esomeprazol hæmmer CYP2C19, det vigtigste enzym i metaboliseringen af esomeprazol.

Når esomeprazol kombineres med lægemidler, som metaboliseres af CYP2C19, fx

diazepam, citalopram, imipramin, clomipramin, phenytoin etc., kan plasmakoncentrationen

af disse lægemidler øges, og det kan være nødvendigt med en dosisreduktion. Der er ikke

udført in vivo interaktionsforsøg med højdosis intravenøs behandling (80 mg + 8 mg/time).

Effekten af esomeprazol på lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19, kan være mere

udtalt ved denne behandling, og patienter bør overvåges nøje med hensyn til bivirkninger i

de 3 dage, den intravenøse behandling varer.

Diazepam

Samtidig oral administration af 30 mg esomeprazol medførte et fald på 45 % i clearence af

CYP2C19 substratet diazepam.

Phenytoin

Samtidig oral administration af 40 mg esomeprazol og phenytoin medførte en stigning på

13 % i det nedre plasmaniveau af phenytoin hos epilepsipatienter. Det anbefales at

monitorere plasmakoncentrationerne af phenytoin, når behandling med esomeprazol

påbegyndes eller afsluttes.

Voriconazol

Omeprazol (40 mg én gang dagligt) øger voriconazol (et CYP2C19 substrat) C

og AUC

med henholdsvis 15 % og 41 %.

Cilostazol

Omeprazol og ligeledes Esomeprazol er begge inhibitorer af CYP2C19 enzymsystemet.

Omeprazol givet i 40 mg dosis, givet til raske frivillige, viste i et crossover studie øget C

AUC for cilostazol på hhv. 18 % og 26 % og øgning af den aktive metabolit med hhv.

29 % og 69 %.

Cisaprid

Hos raske frivillige medførte samtidig oral administration af 40 mg esomeprazol og

cisaprid en stigning på 32 % i arealet under plasma-koncentrations-tidskurven (AUC) og

en forlængelse af eliminationshalveringstiden (t

) på 31 %, men der sås ingen signifikant

stigning i cisaprids peak plasma-niveau. Det let forlængede QTc interval, som blev

observeret efter administration af cisaprid alene, var ikke yderligere forlænget, når cisaprid

blev givet i kombination med esomeprazol (se også pkt.4.4).

Warfarin

I et klinisk studie viste samtidig oral administration af 40 mg esomeprazol til patienter i

warfarinbehandling, at koagulationstiden lå indenfor det accepterede tidsinterval. Få

isolerede postmarketing rapporter har dog vist en klinisk signifikant øget INR ved samtidig

behandling. Monitorering anbefales ved initiering og afslutning af samtidig

esomeprazolbehandling under behandling med warfarin eller andre coumarin derivater.

57577_spc.doc

Side 7 af 18

Clopidogrel

Resultater fra studier af raske forsøgspersoner har vist en farmakokinetisk

(PK)/farmakodynamisk (PD) interaktion mellem clopidogrel (300 mg startdosis/75 mg

daglig vedligeholdelsesdosis) og esomeprazol (40 mg p.o. dagligt), hvilket medførte

reduceret eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel på gennemsnitligt 40 % samt

reduceret maksimal hæmning af (ADP-induceret) trombocytaggregation på gennemsnitligt

14 %.

Ved samtidig administration af clopidogrel og en fast kombination af esomeprazol 20 mg +

acetylsalicylsyre 81 mg sammenlignet med clopidogrel alene i et studie med raske

forsøgspersoner blev eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel reduceret med

næsten 40 %. Dog var den maksimale hæmning af (ADP induceret) trobmocytaggregation

den samme i henholdsvis clopidogrel og clopidogrel + esomeprazol og acetylsalicylsyre

kombination gruppen.

Inkonsistente data vedrørende de kliniske konsekvenser af en PK/PD-interaktion af

esomeprazol i form af større kardiovaskulære hændelser er blevet rapporteret i både

observations- og kliniske studier. Som en sikkerhedsforanstaltning frarådes samtidig brug

af clopidogrel.

Undersøgte lægemidler uden klinisk relevante interaktioner

Amoxicillin og quinidin

Esomeprazol har ikke vist nogen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af

amoxicillin eller quinidin.

Naproxen og rofecoxib

Kortvarige studier der evaluerede samtidig administration af esomeprazol og enten

naproxen eller rofecoxib viste ikke nogen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.

Andre lægemidlers virkninger på esomeprazols farmakokinetik

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Esomeprazol metaboliseres af CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig oral administration af

esomeprazol og en CYP3A4 hæmmer (clarithromycin 500 mg 2 gange dagligt), resulterede

i en fordobling af eksponeringen for esomeprazol (AUC). Samtidig administration af

esomeprazol og en kombineret inhibitor af CYP2C19 og CYP3A4 kan resultere i mere end

en fordobling af esomeprazol eksponeringen. CYP2C19 og CYP3A4 inhibitoren

voriconazol øgede omeprazol AUCτ med 280 %. En dosistilpasning af esomeprazol er

normalt ikke nødvendig i nogle af disse situationer. Dog bør dosistilpasning overvejes hos

patienter med alvorlig nyresvækkelse, og hvis langvarig behandling er indiceret.

Lægemidler, der inducerer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Lægemidler, der vides at inducere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge (såsom rifampicin

og perikum), kan medføre lavere serumniveauer af esomeprazol ved at øge

metaboliseringen af esomeprazol.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

57577_spc.doc

Side 8 af 18

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Kliniske data for anvendelse af Nexium i forbindelse med graviditet er utilstrækkelige.

I epidemiologiske undersøgelser viser data fra et større antal eksponerede gravide ingen

degenerativ eller fostertoksisk virkning ved anvendelse af racemisk omeprazol. Dyreforsøg

indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår embryo/foster

udvikling. Dyreforsøg med den racemiske blanding indikerer hverken direkte eller

indirekte skadelige virkninger hvad angår graviditet, fødsel eller postnatal udvikling.

Forsigtighed bør udvises ved anvendelse under graviditet

Data fra anvendelse af esomeprazol hos et begrænset antal gravide kvinder (mellem 300 og

1000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af esomeprazol.

Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om esomeprazol udskilles i modermælk. Data for virkningen af

esomeprazol hos nyfødte/spædbørn er utilstrækkelige. Esomeprazol må ikke anvendes

under amning.

Fertilitet

Dyreforsøg med den racemiske blanding af omeprazol, givet ved oral administration,

indikerer ingen virkninger med hensyn til fertilitet

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Esomeprazol påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Bivirkninger såsom svimmelhed (ikke almindelig) og synsforstyrrelser (ikke almindelig) er

rapporteret (se pkt. 4.8). Hvis de forekommer, må patienterne ikke føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Hovedpine, mavesmerter, diarré og kvalme er blandt de mest almindeligt indberettede

bivirkninger i kliniske forsøg (og også ved brug efter markedsføring). Derudover er

sikkerhedsprofilen ens for forskellige formuleringer, behandlingsindikationer,

aldersgrupper og patientgrupper. Der er ikke identificeret nogen dosisrelaterede

bivirkninger.

Bivirkningstabel

Følgende bivirkninger er påvist eller er anset som mulige i esomeprazol’s kliniske

forsøgsprogram efter enten oral eller intravenøs administration samt i forbindelse med

post-marketing erfaringer med oral administration.

Bivirkningerne er opstillet efter hyppighed meget almindelig >1/10;

almindelig >1/100 til <1/10; ikke almindelig >1/1,000 til <1/100; sjælden >1/10,000 til

<1/1,000; meget sjælden <1/10,000; ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

57577_spc.doc

Side 9 af 18

Tabel 1

Bivirkninger

Organklasse

Frekvens

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Sjælden

Leukopenia, thrombocytopenia

Meget sjælden

Agranulocytose, pancytopenia

Immunsystemet

Sjælden

Hypersensitivitetsreaktioner,

f.eks. feber, angioødem og

anafylaktisk reaktion/shock

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Perifere ødemer

Sjælden

Hyponatriæmia

Ikke kendt

Hypomagnesæmi (se pkt. 4.4);

Alvorlig hypomagnesæmi kan

korrelere med hypocalcæmi.

Hypomagnesiæmi kan også

være forbundet med

hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

Sjælden

Agitation, konfusion, depression

Meget sjælden

Aggression, hallucinationer

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Svimmelhed, paræstesier,

søvnighed

Sjælden

Smagsforstyrrelser

Øjne

Ikke almindelig

Uklart syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Svimmelhed

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden

Bronchospasmer

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Abdominale smerter,

forstoppelse, diarré, flatulens,

kvalme/opkastning, benigne

gastriske polypper

Ikke almindelig

Mundtørhed

Sjælden

Stomatitis, gastrointestinal

candidiasis

Ikke kendt

Mikroskopisk kolit

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

Sjælden

Hepatitis med eller uden gulsot

Meget sjælden

Leversvigt, Encephalopati hos

patienter med forud eksisterende

alvorlig leversygdom

Hud og subkutane væv

Almindelig

Reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig

Dermatitis, pruritis, urticaria,

udslæt

Sjælden

Alopecia, fotosensitivitet

57577_spc.doc

Side 10 af 18

Organklasse

Frekvens

Bivirkning

Meget sjælden

Erythema multiforme, Stevens-

Johnsons syndrome, toksisk

epidermal nekrolyse (TEN)

Ikke kendt

Subakut kutan lupus

erythematosus (se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Fraktur på hofte, håndled eller

rygrad (se pkt. 4.4)

Sjælden

Artralgi, myalgi

Meget sjælden

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Interstitiel nephritis; i nogle

patienter er samtidig nyresvigt

rapporteret

Det reproduktive system og

mammae

Meget sjælden

Gynækomasti

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Sjælden

Utilpashed, øget svedtendens

Reaktioner på administrationsstedet er hovedsageligt blevet observeret i et forsøg med høj-

dosis eksponering over 3 dage (72). Se pkt. 5.3.

Hos kritisk syge patienter, der har fået omeprazol (racematet) som intravenøs injektion,

specielt i store mængder, er der i sjældne tilfælde rapporteret om irreversibelt svigtende syn,

men der foreligger ingen kausal sammenhæng.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Pædiatrisk population

Der blev udført et randomiseret, åbent, multinationalt forsøg for at evaluere

farmakokinetikken af gentagne intravenøse doser af esomeprazol én gang dagligt over 4

dage hos pædiatriske patienter fra 0 til 18 år (se pkt. 5.2). Sikkerhedsevalueringen

omfattede i alt 57 patienter (8 børn i aldersgruppen 1-5 år). Sikkerhedsresultaterne svarer til

esomaprazols kendte sikkerhedsprofil, og ingen nye sikkerhedssignaler blev identificeret.

4.9

Overdosering

Der er til dato meget begrænset erfaring med tilsigtet overdosering. I forbindelse med en

oral dosis på 280 mg blev der beskrevet gastrointerstinale symptomer og svaghed.

Ved indtagelse af enkelte orale doser på 80 mg og intravenøse doser på 308 mg

esomeprazol over et tidsrum på 24 timer sås ingen bivirkninger. Der kendes ingen specifik

57577_spc.doc

Side 11 af 18

antidot. Esomeprazol er stærkt plasmaproteinbundet, hvilket vanskeliggør dialyse. Som

ved ethvert tilfælde af overdosering bør behandlingen være symptomatisk og almindelige

foranstaltninger bør følges.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler til syrerelaterede sygdomme,

protonpumpehæmmer, ATC-kode: A02B C05

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Esomeprazol er S-isomeren af omeprazol og reducerer sekretionen af mavesyre ved en

selektiv virkningsmekanisme, idet ventriklens syrepumpe hæmmes specifikt i

parietalcellerne. R-og S isomerne af omeprazol har tilsvarende farmakodynamisk aktivitet.

Virkningsmekanisme

Esomeprazol er en svag base, der koncentreres og omdannes til den aktive form i det stærkt

sure miljø i de sekretoriske canaliculi i parietalcellen, hvor det hæmmer enzymet H

ATPase, syrepumpen, hvilket hæmmer både basal og stimuleret syresekretion.

Farmakodynamisk virkning

Efter fem dages oral dosering med 20 mg og 40 mg esomeprazol hos patienter med

symptomatisk reflukssygdom (GERD), var mavesækkens pH gennemsnitligt på

henholdsvis 13 og 17 timer, over en periode på 24 timer Effekten er tilsvarende, uafhængigt

af om esomeprazol administreres oralt eller intravenøst.

Ved anvendelse af AUC som surrogatparameter for plasmakoncentrationen, blev der vist en

sammenhæng mellem syresekretionshæmning og eksponering efter oral administration af

esomeprazol.

Ved intravenøs administration til raske personer af 80 mg esomeprazol som en bolusinfusion

over et tidsrum på 30 minutter efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion af 8 mg/time i

23,5 timer, blev gastrisk pH opretholdt over pH 4 og pH opretholdt over 6 i en gennemsnitlig

periode på henholdsvis 21 timer og 11-13 timer målt i et tidsrum på 24 timer.

Heling af refluksesofagitis med 40 mg esomeprazol ses hos ca. 78 % af patienterne efter fire

uger, og hos 93 % efter otte uger ved oral behandling.

I et randomiseret, dobbelt blindet, placebo-kontrolleret klinisk forsøg blev patienter med

endoskopisk verificeret blødende peptisk ulcus karakteriseret som Forrest Ia, Ib IIa eller IIb

(henholdvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomiseret til at få Nexium opløsning til infusion

(n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hæmostase fik patienterne enten 80 mg

esomeprazol som intravenøs infusion over et tidsrum på 30 minutter efterfulgt af en

kontinuerlig infusion af 8 mg/time eller placebo i 72 timer. Efter den første periode på 72

timer fik alle patienter 40 mg Nexium oralt i 27 dage som syresuppression. Forekomsten af

gentagne blødninger indenfor 3 dage var 5,9 % i gruppen behandlet med Nexium

57577_spc.doc

Side 12 af 18

sammenlignet med 10,3 % i gruppen behandlet med placebo. 30 dage efter behandlingen var

forekomsten af gentagne blødninger i gruppen behandlet med Nexium versus gruppen

behandlet med placebo 7,7 % vs. 13,6 %.

Under behandling med sekretionshæmmende lægemidler stiger indholdet af gastrin i serum

som reaktion på den nedsatte syresekretion. Også indholdet af CgA stiger på grund af den

nedsatte gastriske aciditet. Det forhøjede indhold af CgA kan interferere med

undersøgelser for neuroendokrine tumorer. Den foreliggende publicerede dokumentation

antyder, at protonpumpehæmmere bør seponeres mellem 5 dage og 2 ugerfør måling af

CgA. Dette er for at eventuelle falskt forhøjede værdier af CgA i forbindelse med

behandling med protonpumpehæmmere kan vende tilbage til referenceområdet.

Hos både børn og voksne er der under langtidsbehandling med oral esomeprazol set et øget

antal ECL celler, hvilket muligvis er relateret til det forhøjede serumgastrin. Disse

resultater menes ikke at være klinisk signifikante.

Efter langtidsbehandling med antisekretoriske midler er der rapporteret en øget tendens til

gastrisk glandulære cyster. Disse forandringer, som er en fysiologisk konsekvens af en

udtalt nedsættelse af syresekretionen, er godartede og ser ud til at være reversible.

Nedsat gastrisk surhedsgrad generelt, og som følge af protonpumpehæmmere, forårsager et

øget antal af de normalt forekommende bakterier i mavetarmkanalen. Behandling med

protonpumpehæmmere kan derfor forårsage en let forøget risiko for gastrointestinale

infektioner såsom Salmonella og Campylobacter og hos indlagte patienter, muligvis også

Clostridium difficile.

Pædiatrisk population

I et placebo-kontrolleret forsøg (98 patienter fra 1-11 måneder) blev effekten og

sikkerheden hos patienter med tegn og symptomer på GERD evalueret. Der blev givet 1

mg/kg esomeprazol oralt én gang dagligt i 2 uger (åben fase), og 80 patienter blev

inkluderet i yderligere 4 uger (dobbeltblindet, behandlings-seponeringsfase). Der var ingen

signifikant forskel mellem esomeprazol og placebo, hvad angik det primære endepunkt,

tidspunkt til seponering på grund af forværring af symptomer.

I et placebo-kontrolleret forsøg (52 patienter på < 1 måned) blev effekten og sikkerheden

hos patienter med GERD-symptomer evalueret. Der blev givet 0,5 mg/kg esomeprazol én

gang dagligt oralt i mindst 10 dage. Der var ingen signifikant forskel mellem esomeprazol

og placebo i det primære endepunkt, ændring fra baseline i antallet af recidiver af GERD-

symptomer.

Resultater fra de pædiatriske forsøg viser endvidere, at 0,5 mg/kg og 1,0 mg/kg

esomeprazol hos hhv. < 1 måned og 1 til 11 måneder gamle børn reducerede den

gennemsnitlige procent af tid med intraoesofageal pH < 4.

Sikkerhedsprofilen synes at være den samme som hos voksne.

I et studie med pædiatriske GERD-patienter (i alderen 1 til 17 år), der fik

langtidsbehandling med PPI, udviklede 61 % af børnene en mindre grad af ECL-

cellehyperplasi uden klinisk signifikans og uden at udvikle atrofisk gastrit eller carcinoide

tumorer.

57577_spc.doc

Side 13 af 18

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsrum Vd

ved steady state hos raske forsøgspersoner er ca.

0,22 l/kg legemsvægt. Plasmaproteinbindingen af esomeprazol er 97 %.

Biotransformation

Esomeprazol bliver metaboliseret fuldstændigt af cytochrom P450 systemet (CYP).

Størstedelen af esomeprazols metabolisering er afhængig af det polymorfe CYP2C19, der

er ansvarlig for dannelsen af esomeprazols hydroxy- og desmethylmetabolitter. Den

resterende del er afhængig af en anden specifik isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for

dannelsen af esomeprazolsulfon, der er den primære metabolit i plasma.

Elimination

Nedenstående parametre afspejler hovedsagelig farmakokinetikken hos individer med et

funktionelt CYP2C19 enzym, ”extensive metabolisers”.

Den totale plasmaclearance er ca. 17 l/time efter enkeltdosis og ca. 9 l/time efter gentagen

dosering. Plasmahalveringstiden er ca. 1,3 timer efter gentagen dosering en gang dagligt.

Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma mellem doserne uden tendens til

akkumulering ved administration en gang daglig.

Esomeprazols hovedmetabolitter har ingen effekt på den gastriske syresekretion. Næsten

80 % af en oral dosis af esomeprazol udskilles som metabolitter i urinen, den resterende

del i fæces. Mindre end 1 % af modersubstansen findes i urin.

Linearitet/non-linearitet

Den totale mængde (AUC) øges ved gentagen administration af esomeprazol. Denne

øgning er dosisafhængig og resulterer i en ikke-lineær dosis-AUC sammenhæng efter

gentagen administration. Denne tids- og dosisafhængighed skyldes et fald i first pass

metabolismen og systemisk clearance, som sandsynligvis skyldes en hæmning af

CYP2C19 enzymet af esomeprazols og/eller dets sulfonmetabolit.

Efter gentagen dosering af 40 mg, administreret som intravenøs injektion, er den

maksimale gennemsnitskoncentration ca. 13.6 mikromol/l. Den maksimale gennemsnits-

koncentration efter tilsvarende oral dosering er ca. 4.6 mikromol/l. En mindre stigning (på

ca. 30 %) kan ses i den totale mængde efter intravenøs administration i forhold til oral

administration. Der er en dosis-liniær øgning i total eksponering efter intravenøs

administration af esomeprazol som en infusion over et tidsrum på 30 minutter (40 mg, 80

mg eller 120 mg) efterfulgt af en kontinuerlig infusion (4 mg/time eller 8 mg/time) over et

tidsrum på 23,5 timer

Særlige patientgrupper

Patienter med nedsat metabolisme (Poor metabolisers)

Ca. 2,9

1,5 % af befolkningen mangler et funktionelt CYP2C19 enzym; disse kaldes

”poor metabolisers”. Sandsynligvis er esomeprazols metabolisering hos disse personer

hovedsageligt katalyseret af CYP3A4. Efter gentagen administration af 40 mg esomeprazol

var middelarealet under plasmakoncentrationtidskurven ca. 100 % højere i ”poor

metabolisers” end i individer med et funktionelt CYP2C19 enzym (”extensive

metabolisers”). Middel peak plasmakoncentrationerne var øget med ca. 60 %. Lignende

forskelle er set med intravenøs administration af esomeprazol. Dette har ingen indvirkning

på esomeprazols dosering.

57577_spc.doc

Side 14 af 18

Køn

Efter enkeltdosering af 40 mg esomeprazol er middelarealet under plasmakoncentrations-

tidskurven ca. 30 % højere hos kvinder end hos mænd. Der ses ingen kønsrelaterede

forskelle efter gentagen dosering en gang daglig. Lignende forskelle er observeret med

intravenøs administration af esomeprazol. Disse resultater har ingen indvirkning på

doseringen af esomeprazol.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens kan esomeprazols metabolisme være

nedsat. Metaboliseringen nedsættes hos patienter med alvorlig leverinsufficens. Dette

resulterer i en fordobling af arealet under plasmakoncentrationstidskurven for esomeprazol.

Hos GERD patienter med svær insufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg derfor ikke

overskrides. For patienter med blødende ulcus samt svær leverinsufficiens, kan en

maximum kontinuerlig intravenøs infusion af 4 mg/time i 71,5 timer være tilstrækkeligt,

efter en initial bolusdosis på 80 mg. Esomeprazol eller dets hovedmetabolitter viser ingen

tendens til akkumulation ved dosering en gang dagligt.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier hos personer med nedsat nyrefunktion. Da esomeprazols

metabolitter, men ikke modersubstansen udskilles gennem nyrerne, forventes det ikke, at

metaboliseringen forandres hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Ældre

Esomeprazols metabolisme ændres ikke væsentligt hos ældre personer (71-80 år).

Pædiatrisk population

I et randomiseret, åbent, multinationalt forsøg med gentagne doser blev esomeprazol givet

som en 3-minutters injektion én gang dagligt over 4 dage. Forsøget omfattede i alt 59

pædiatriske patienter fra 0 til 18 år, hvoraf 50 patienter (7 børn i alderen 1 til 5 år)

gennemførte forsøget og blev evalueret for esomeprazols farmokokinetik.

Tabellen nedenfor beskriver den systemiske eksponering over for esomeprazol efter den

intravenøse administration, der blev givet som en 3-minutters injektion til pædiatriske

patienter og raske voksne forsøgspersoner. Værdierne i tabellen er geometriske gennemsnit

(område). Dosen på 20 mg til voksne blev givet som en 30-minutters infusion. C

ss, max

blev

målt 5 minutter efter dosering i alle pædiatriske grupper og 7 minutter efter dosering hos

voksne på 40 mg-dosen og efter standsning af infusionen hos voksne på 20 mg-dosen.

Aldersgruppe

Dosisgruppe

AUC (µmol*t/l)

C

ss,max

(µmol/l)

0-1 måned*

0,5 mg/kg (n=6)

7,5 (4,5-20,5)

3,7 (2,7-5,8)

1-11 måneder*

1,0 mg/kg (n=6)

10,5 (4,5-22,2)

8,7 (4,5-14,0)

1-5 år

10 mg (n=7)

7,9 (2,9-16,6)

9,4 (4,4-17,2)

10 mg (n=8)

6,9 (3,5-10,9)

5,6 (3,1-13,2)

57577_spc.doc

Side 15 af 18

6-11 år

20 mg (n=8)

20 mg (n=6)**

14,4 (7,2-42,3)

10,1 (7,2-13,7)

8,8 (3,4-29,4)

8,1 (3,4-29,4)

12-17 år

20 mg (n=6)

8,1 (4,7-15,9)

7,1 (4,8-9,0)

40 mg (n=8)

17,6 (13,1-19,8)

10,5 (7,8-14,2)

Voksne

20 mg (n=22)

5,1 (1,5-11,8)

3,9 (1,5-6,7)

40 mg (n=41)

12,6 (4,8-21,7)

8,5 (5,4-17,9)

* En patient i aldersgruppen fra 0 op til 1 måned blev defineret som en patient med en korrigeret alder på ≥32

hele uger og < 44 hele uger, hvor den korrigerede alder var summen af gestationsalderen og alderen efter

fødslen i hele uger. En patient i aldersgruppen fra 1 til 11 måneder havde en korrigeret alder på ≥44 hele

uger.

** To patienter blev ekskluderet. 1 var efter al sandsynlighed en CYP2C19 ”poor metabolizer”, og 1 var i

samtidig behandling med en CYP3A4-inhibitor.

Modelbaserede prædiktioner indikerer, at C

ss,max

efter intravenøs administration af

esomeprazol som 10-minutters, 20-minutters og 30-minutters infusion i gennemsnit vil

blive reduceret fra hhv. 37 % til 49 %, 54 % til 66 % og 61 % til 72 % over alle alders- og

dosisgrupper sammenlignet med, når dosen administreres som en 3-minutters injektion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet. Følgende bivirkninger er ikke

set i kliniske forsøg, men i dyreforsøg efter eksponering for koncentrationer, der svarer til

eksponering i kliniske forsøg, og anses for at være relevante for den kliniske anvendelse:

Karcinogenicitetsstudier med rotter med den racemiske blanding har vist gastrisk ECL-

cellehyperplasi og carcinoider. Disse gastriske virkninger hos rotter er resultatet af

vedvarende, udtalt hypergastinæmi som følge af nedsat mavesyreproduktion og er

observeret efter langvarig behandling af rotter med mavesyresekretionshæmmere. I det

non-klinske program for esomeprazol intravenøs formulering var der ingen tegn på vaso-

irritation, men der blev observeret en mindre inflammatorisk reaktion af vævet på

injektionsstedet efter subkutan (paravenøs) injektion (se pkt. 4.8).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Hvert hætteglas indeholder

Dinatriumedetat

Natriumhydroxid (til pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

7

Dette lægemiddel bør ikke anvendes sammen med andre lægemidler på enddem, som er

anført under pkt. 6.6 Instruktioner.

7.1

Opbevaringstid

2 år.

57577_spc.doc

Side 16 af 18

Opbevaringstid for den brugsfærdige opløsning

Kemisk og fysisk stabilitet af den brugsfærdige opløsning er påvist i op til 12 timer ved

C. Udfra et mikrobiologisk synspunkt, bør produktet anvendes omgående.

7.2

Særlige opbevaringsforhold

Nexium skal opbevares i originalemballagen for at beskytte mod lys. Hætteglasset kan dog

opbevares udenfor æsken, ved normal indendørsbelysning i op til 24 timer.

Må ikke opbevares over 30º C.

7.3

Emballagetyper

5 ml hætteglas fremstillet af farveløst borosilikat glas, type I. Gummiprop fremstillet af

latex-fri bromobutyl gummi, kapsel af aluminium med plastik forsegling til afrivning.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas, 1 x 10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelserer nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Den tilberedte opløsning bør undersøges nøje for partikler eller misfarvning før

administration. Der bør kun anvendes klar opløsning. Kun til engangsbrug.

Hvis der er ikke behov for hele det tilberedte indhold af hætteglasset, skal tiloversbleven

opløsning kasseres i henhold til lokale retningslinjer.

Injektion 40 mg

Injektionsvæsken (8 mg/ml) tilberedes ved at tilsætte 5 ml 0,9 % natriumchlorid til

intravenøst brug til hætteglasset med 40 mg esomeprazol.

Den tilberedte opløsning til injektion er klar og farveløs eller meget svagt gullig.

Infusion 40 mg

Infusionsvæsken tilberedes ved at opløse hætteglassets indhold af 40 mg esomeprazol i op til

100 ml 0,9 % natriumchlorid til intravenøst brug.

Infusion 80 mg

Infusionsvæsken tilberedes ved at opløse indholdet af to hætteglas med 40 mg esomeprazol

i op til 100 ml 0,9 % natriumchlorid til intravenøst brug.

Den tilberedte opløsning til injektion er klar og farveløs eller meget svagt gullig.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57577

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. maj 2016

57577_spc.doc

Side 17 af 18

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. oktober 2017

57577_spc.doc

Side 18 af 18