Nevirapine "Mylan"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Nevirapine "Mylan" 400 mg depottabletter
  • Dosering:
  • 400 mg
  • Lægemiddelform:
  • depottabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Nevirapine "Mylan" 400 mg depottabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 59334
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

19. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Nevirapine "Mylan", depottabletter

0.

D.SP.NR.

30718

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nevirapine "Mylan"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En depottablet indeholder 400 mg nevirapin (vandfri).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

En 400 mg depottablet indeholder 398 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter

En hvid til råhvid, oval depottablet, ca. 19 mm

lang og 9 mm bred, præget

med M på den ene

side og N403 på den anden side. Depottabletten må ikke brækkes over.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Nevirapine "Mylan" er i kombination med andre antiretrovirale lægemidler indiceret til

behandling af hiv-1 smittede voksne, unge og børn på tre år og derover, som kan sluge

tabletter (se pkt. 4.2 og 4.4).

Depottabletter er ikke egnede til en 4-dages optrapningsperiode for patienter, der starter i

nevirapin-behandling. Andre nevirapin formuleringer, såsom tabletter eller oral

suspension, bør benyttes (se pkt. 4.2).

Hovedparten af erfaringen med nevirapin er i kombinationen med nukleosid reverse

transkriptasehæmmere. Valg af anden behandling efter ophør af Nevirapine "Mylan" bør

baseres på klinisk erfaring og test af resistens (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Nevirapine "Mylan" bør ordineres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion.

59334_spc.docx

Side 1 af 32

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis nevirapin hos patienter, der får initieret nevirapin-behandling, er én

tablet 200 mg med umiddelbar frigivelse dagligt i de første 14 dage (denne

optrapningsperiode bør benyttes, idet den har vist sig at mindske hyppigheden af udslæt)

efterfulgt af én 400 mg depottablet én gang dagligt i kombination med mindst to andre

antiretrovirale lægemidler.

Patienter, der aktuelt får nevirapin tabletter 200 mg med umiddelbar frigivelse to gange

dagligt:

Patienter, der allerede får nevirapin tabletter 200 mg med umiddelbar frigivelse to gange

dagligt i kombination med andre antiretrovirale midler, kan skifte over til Nevirapine

"Mylan" 400 mg depottabletter én gang dagligt i kombination med andre antiretrovirale

midler uden en optrapningsperiode med nevirapin tabletter 200 mg med umiddelbar

frigivelse.

Nevirapine "Mylan" bør anvendes i kombination med mindst to andre antiretrovirale

lægemidler. Fremstillerens anbefalede dosis skal følges ved samtidig behandling.

Hvis en dosis ikke er blevet indtaget, og der er gået mindre end 12 timer siden den skulle

have været indtaget, skal patienten tage den manglende dosis så hurtigt som muligt. Hvis

en dosis ikke er blevet indtaget, og der er gået mere end 12 timer, skal patienten vente og

tage den næste dosis som normalt.

Pædiatrisk population

Børn på tre år og derover samt unge

Nevirapine "Mylan" 400 mg depottabletter kan, som anført for pædiatrisk dosisanbefaling,

også tages af børn efter doseringsplanen for voksne, hvis de:

er ≥ 8 år og vejer 43,8 kg eller mere eller

er < 8 år og vejer 25 kg eller mere, eller

har et legemsoverfladeareal på 1,17 m

eller højere i henhold til Mosteller-formlen

Til pædiatriske patienter på 3 år og ældre bør det undersøges om andre passende

formuleringer, såsom f.eks. 50 mg og 100 mg depottabletter, er tilgængelige.

Børn under 3 år

Nevirapin depottabletters sikkerhed og virkning hos børn under tre år er ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Til patienter under 3 år og alle andre aldersgrupper bør det undersøges om andre passende

formuleringer, såsom en oral suspension med umiddelbar frigivelse, forefindes (se dette

produktresumé).

59334_spc.docx

Side 2 af 32

Overvejelser i forbindelse med fastsættelse af dosis

Den samlede daglige dosis på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen må ikke

overstige 400 mg for nogen af patienterne. Patienterne skal have at vide, at det er

nødvendigt at tage Nevirapine "Mylan" hver dag som ordineret.

Patienter, som udvikler udslæt under den 14-dages optrapningsperiode med 200 mg

dagligt, må ikke få initieret behandlingen med Nevirapine "Mylan" depottabletter, før

udslættet er forsvundet. Udslættet bør overvåges nøje (se pkt. 4.4). Doseringsregimenet for

optrapningsperioden af nevirapin tabletter 200 mg med umiddelbar frigivelse én gang

dagligt bør ikke administreres i mere end 28 dage, da der er risiko for undereksponering og

resistens. I stedet bør anden medicinsk behandling vælges.

Patienter, som afbryder behandling med nevirapin i mere end 7 dage, bør genstarte det

anbefalede doseringsregimen med en 2 ugers optrapningsperiode med nevirapin tabletter

200 mg med umiddelbar frigivelse.

Vedrørende bivirkninger, som kræver afbrydelse af nevirapin-behandlingen, henvises til

pkt. 4.4.

Særlige populationer

Ældre

Nevirapin har ikke været afprøvet på patienter over 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Det anbefales, at voksne patienter med nedsat nyrefunktion, som har behov for dialyse, får

en ekstra dosis nevirapin 200 mg efter hver dialysebehandling. Ingen dosisjustering til

patienter med CLcr ≥ 20 ml/min, se pkt. 5.2. Hos pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion, som er i dialysebehandling, anbefales det, at patienten efter hver

dialysebehandling får en ekstra dosis nevirapin oral suspension eller 200 mg tabletter med

umiddelbar frigivelse svarende til 50 % af den anbefalede daglige dosis nevirapin oral

suspension eller 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse for at afhjælpe effekten af

dialyse på nevirapin-clearance. Nevirapin depottabletter er ikke blevet undersøgt hos

patienter med nedsat nyrefunktion, og nevirapin tabletter bør benyttes.

Nedsat leverfunktion

Nevirapin bør ikke bruges til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C, se

pkt. 4.3). Ingen dosisjustering til patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4 og 5.2). Nevirapin depottabletter er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat

leverfunktion, og nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse bør benyttes.

Administration

Til oral anvendelse.

Depottabletterne skal tages med væske og må ikke knuses eller tygges. Nevirapine

"Mylan" kan tages sammen med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

59334_spc.docx

Side 3 af 32

Genadministration til patienter, hvor permanent seponering har været krævet pga. alvorligt

udslæt, udslæt ledsaget af konstitutionelle symptomer, overfølsomhedsreaktioner eller

klinisk hepatitis pga. nevirapin.

Patienter med svær hepatisk insufficiens (Child-Pugh C) eller der forud for behandling har

ASAT eller ALAT > 5 ULN før baseline ASAT/ALAT er stabiliseret < 5 ULN.

Genadministration til patienter, som tidligere havde ASAT eller ALAT > 5 ULN under

nevirapin-behandling og havde tilbagevenden af leverfunktionsabnormaliteter efter

genadministration af nevirapin (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med naturlægemidler indeholdende perikon (Hypericum perforatum)

pga. risiko for nedsat plasmakoncentration og reduceret klinisk effekt af nevirapin (se pkt.

4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nevirapin bør kun anvendes sammen med mindst to andre antiretrovirale lægemidler (se

pkt. 5.1).

Nevirapin bør ikke anvendes som eneste aktive antiretrovirale behandling, da det er påvist,

at monoterapi med antiretrovirale stoffer resulterer i viral resistens.

De første 18 uger af behandlingen med nevirapin er en kritisk periode, som kræver

tæt overvågning af patienterne for at afsløre en potentiel udvikling af alvorlige og

livstruende hudreaktioner (inkl. tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og

toksisk epidermal nekrolyse (TEN)) eller alvorlig hepatitis/leversvigt. Risikoen for

leverpåvirkning og hudreaktioner er størst i de første 6 uger af behandlingen.

Risikoen for leverpåvirkning fortsætter dog ud over denne periode og

monitorering med hyppige intervaller bør fortsættes. Kvindelige patienter og

patienter med høje CD4-celletal (> 250 celler/mm

3

for kvinder og > 400 celler/mm

3

for mænd) ved initiering af nevirapin-behandling, og som har et detekterbart

plasmaniveau af hiv-1-rna – dvs. ≥ 50 kopier/ml - har en højere risiko for

leverpåvirkninger. Da alvorlig og livstruende hepatotoksicitet i kontrollerede og

ukontrollerede studier fortrinsvis er set hos patienter med en hiv-1-virusbelastning

i plasma på 50 kopier/ml eller højere, skal nevirapin ikke initieres hos kvinder med

CD4-celletal større end 250 celler/mm

3

eller hos mænd med CD4-celletal større end

400 celler/mm

3

, som har detekterbar hiv-1-rna i plasma, medmindre fordelene

opvejer risiciene.

I nogle tilfælde er leverbeskadigelse blevet forværret på trods af behandlingsstop.

Patienter, som udvikler tegn eller symptomer på hepatitis, svært hududslæt eller

overfølsomhedsreaktioner, skal stoppe nevirapin-behandling og søge lægehjælp

omgående. Behandling med nevirapin må ikke genstartes efter svær lever-, hud-

eller overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.3).

Overholdelse af dosis er obligat, specielt i den 14 dages optrapningsperiode (se pkt.

4.2).

59334_spc.docx

Side 4 af 32

Hudreaktioner

Alvorlige og livstruende hudreaktioner, inkl. letale tilfælde, er forekommet hos patienter

behandlet med nevirapin, hovedsagelig i løbet af de første 6 uger af behandlingen. Disse

tilfælde omfatter Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og

overfølsomhedsreaktioner karakteriseret ved udslæt, konstitutionelle symptomer og andre

organpåvirkninger. Patienter bør monitoreres intensivt de første 18 uger af behandlingen.

Patienter skal monitoreres tæt hvis et isoleret tilfælde af udslæt opstår. Nevirapin skal

seponeres permanent hos enhver patient, som udvikler et alvorligt udslæt eller udslæt

ledsaget af konstitutionelle symptomer (såsom feber, blæredannelse, orale læsioner,

konjunktivitis, ødemer i ansigt, muskel- eller ledsmerter eller generel utilpashed)

inkluderende Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. Nevirapin bør

seponeres permanent hos enhver patient, som udvikler overfølsomhedsreaktioner

(karakteriseret ved udslæt med konstitutionelle symptomer samt organpåvirkning, såsom

hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nyresvigt) (se pkt. 4.4)

Administration af nevirapin i højere doser end anbefalet kan forøge frekvensen og

alvorligheden af hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse.

Rhabdomyolose er set hos patienter med hud- og/eller leverpåvirkning i forbindelse med

nevirapin-behandling.

Samtidig brug af prednison (40 mg/dag i de første 14 dage af administrationen af nevirapin

tabletter 200 mg med umiddelbar frigivelse) har vist sig ikke at nedsætte tilfældene af

nevirapin-associeret udslæt, og kan være associeret med en stigning i tilfælde og

alvorlighed af udslæt under de første 6 uger af nevirapin-behandlingen.

Nogle risikofaktorer for at udvikle alvorlige kutane reaktioner er blevet identificeret og

inkluderer undladelse i at følge den anbefalede 200 mg optrapningsdosis i løbet af

optrapningsperioden og en lang forsinkelse mellem de første symptomer og

lægekonsultation. Kvinder synes at have en større risiko end mænd for udvikling af udslæt,

hvad enten de får behandling indeholdende nevirapin eller ej.

Patienter bør underrettes om, at en alvorlig toksicitet ved nevirapin er udslæt. De skal

anbefales at informere deres læge straks angående enhver form for udslæt og undgå

forsinkelse mellem de første symptomer og lægekonsultation. Hovedparten af udslæt i

forbindelse med nevirapin opstår inden for de første 6 uger efter behandlingsstart. Derfor

skal patienterne monitoreres omhyggeligt for opståen af udslæt i denne periode.

Patienterne skal instrueres i, at de ikke må starte med Nevirapine "Mylan" depottabletter,

før et eventuelt udslæt opstået i den 14-dages optrapningsperiode med nevirapin med

umiddelbar frigivelse, er forsvundet. Én gang daglig-dosis med nevirapin tabletter 200 mg

bør højst administreres i 28 dage, da der ellers er risiko for undereksponering og resistens

og en alternativ medicinsk behandling bør vælges.

59334_spc.docx

Side 5 af 32

Patienter, der oplever alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af konstitutionelle

symptomer såsom feber, blæredannelse, orale læsioner, konjunktivitis, ødemer i

ansigt, muskel- og ledsmerter eller generelt ubehag, skal ophøre med lægemidlet og

omgående søge lægehjælp. Disse patienter må ikke genstartes på nevirapin.

Hvis patienter udvikler et udslæt, der kan være forbundet med nevirapin, bør der

udføres leverfunktionstests. Nevirapin bør permanent seponeres hos patienter med

moderate til svære stigninger (ASAT eller ALAT > 5 ULN).

Hvis overfølsomhedsreaktioner opstår, karakteriseret ved udslæt med

konstitutionelle symptomer såsom feber, artralgi, myalgi og lymfadenopati samt

organpåvirkning, såsom hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nyresvigt, skal

nevirapin stoppes permanent og ikke genintroduceres (se pkt. 4.3).

Hepatiske reaktioner

Alvorlig og livstruende hepatotoksicitet, inkl. letal fulminant hepatitis er set hos patienter

behandlet med nevirapin. De første 18 uger af behandlingen er en kritisk periode, som

kræver nøje overvågning. Risikoen for hepatiske bivirkninger er størst i de første 6 uger af

behandlingen. Risikoen fortsætter dog udover denne periode og overvågning med hyppige

intervaller bør fortsættes under behandlingen.

Rhabdomyolose er set hos patienter med hud- og/eller leverpåvirkning i forbindelse med

nevirapinbehandling.

Generelt er stigende ASAT- eller ALAT-niveauer > 2,5 ULN og/eller samtidig infektion

med hepatitis B og/eller C ved starten af antiretroviral behandling forbundet med større

risiko for leverbivirkninger under antiretroviral behandling inklusive regimer indeholdende

nevirapin.

Behandlingsnaive kvindelige patienter og behandlingsnaive patienter med høje CD4-

celletal ved initiering af behandling med nevirapin har en højere risiko for

leverpåvirkninger. I en retrospektiv analyse af poolede kliniske studier med nevirapin

tabletter med umiddelbar frigivelse havde kvinder 3 gange større risiko end mænd for

symptomatiske, ofte udslæt-associerede leverpåvirkninger (5,8 % versus 2,2 %), og

behandlingsnaive patienter af begge køn med detekterbart hiv-1-rna i plasma og med et

højere CD4-celletal ved behandlingsstart med nevirapin havde en større risiko for

symptomatisk leverpåvirkning under nevirapin-behandling. Især patienter med et hiv-1

viralt plasmaniveau på 50 kopier/ml eller flere og kvinder med CD4-celletal > 250

celler/mm

havde 12 gange større risiko for symptomatisk leverpåvirkning sammenlignet

med kvinder med CD4-celletal <250 celler/mm

(11,0 % versus 0,9 %). Hos mænd sås der

en øget risiko ved detekterbart hiv-1-rna i plasma og CD4-celletal > 400 celler/mm

(6,3 %

versus 1,2 % for mænd med CD4-celletal < 400 celler/mm

). Denne øgede risiko for

toksicitet, baseret på CD4-celletal niveauer, er ikke set hos patienter med en udetekterbar

viral belastning i plasma – dvs. < 50 kopier/ml.

Patienterne bør underrettes om, at leverreaktioner er en alvorlig toksicitet ved nevirapin

som kræver en tæt monitorering i de første 18 uger. De skal informeres om, at hvis de

oplever symptomer, der tyder på hepatitis, skal de straks stoppe med nevirapin og

omgående søge lægehjælp som bør omfatte leverfunktionstest.

59334_spc.docx

Side 6 af 32

Levermonitorering

Før behandlingen med nevirapin igangsættes samt med passende mellemrum undervejs i

behandlingen, skal der udføres biokemiske tests herunder test af leverfunktion.

Unormale leverfunktionstests har været rapporteret med nevirapin, nogle i de første få uger

af behandlingen.

Asymptomatiske elevationer af leverenzymer beskrives ofte og er ikke en nødvendigvis en

kontraindikation ved brugen af nevirapin. Asymptomatiske GGT-elevationer er ikke en

kontraindikation for fortsat behandling.

Monitorering af levertests bør foretages hver anden uge i løbet af de første 2 måneder af

behandlingen, efter 3 måneders behandling og derefter regelmæssigt.

Levertestmonitorering foretages, hvis patienten oplever tegn eller symptomer, der tyder på

hepatitis og/eller overfølsomhed.

Monitoreringsplanen påvirkes ikke af, at patienten skifter fra nevirapin med umiddelbar

frigivelse to gange dagligt til Nevirapine "Mylan" depottabletter én gang dagligt.

Hvis ASAT eller ALAT ≥ 2,5 ULN før eller under behandling må levertests monitorers

oftere ved regelmæssige kontrol besøg. Nevirapin må ikke gives til patienter med ASAT

eller ALAT > 5 ULN før baseline ASAT/ALAT er stabiliseret < 5 ULN (se pkt. 4.3).

Læger og patienter skal være vagtsomme over for prodromale tegn eller fund, der

antyder hepatitis, såsom anoreksi, kvalme, gulsot, bilirubinuri, akolisk fæces,

hepatomegali eller leverømhed. Patienterne skal søge lægehjælp omgående, hvis

ovenstående opstår.

Hvis ASAT eller ALAT stiger til > 5 ULN under behandling, bør nevirapin straks

seponeres. Hvis ASAT og ALAT vender tilbage til baseline-værdier, og hvis

patienten ikke har nogen kliniske tegn eller symptomer på hepatitis, udslæt eller

andre symptomer eller fund, der tyder på organpåvirkning, er det muligt at

genintroducere nevirapin efter en individuel patientvurdering, med en startdosis

én gang dagligt i 14 dage af nevirapin tabletter 200 mg efterfulgt af Nevirapine

"Mylan" depottabletter én gang dagligt. I disse tilfælde er oftere levermonitorering

påkrævet. Hvis abnormaliteter i leverfunktionen genopstår, bør nevirapin

seponeres permanent.

Hvis klinisk hepatitis opstår, karakteriseret ved anoreksi, kvalme, opkastning,

icterus OG laboratoriefund (såsom moderat eller alvorlig abnormaliteter ved

leverfunktionstests (ekskl. GGT)), skal nevirapin stoppes permanent. Nevirapine

"Mylan" må ikke genadministreres til patienter, hvor en seponering af nevirapin

har været begrundet i klinisk hepatitis.

Leversygdom

Nevirapins sikkerhed og virkning er ikke blevet undersøgt hos patienter med betydende

underliggende leversygdomme. Nevirapine "Mylan" er kontraindiceret hos patienter med

alvorlig hepatisk insufficiens (Child-Pugh C, se pkt. 4.3). Farmakokinetiske resultater

antyder, at man bør udvise forsigtighed med at ordinere nevirapin til patienter med moderat

nedsat leverfunktion (Child-Pugh B). Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i

59334_spc.docx

Side 7 af 32

behandling med antiretroviral kombinationsbehandling, er i en højere risiko for alvorlige

og potentielle letale hepatiske bivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling for

hepatitis B eller C vær venlig også at se efter i den relevante produktinformation for disse

lægemidler.

Patienter med før-eksisterende leverfunktionssvigt inklusive kronisk aktiv hepatitis har en

højere risiko for leverfunktions abnormaliteter under antiretroviral kombinations-

behandling og bør monitoreres ifølge standard i praksis. Hvis der er bevis for forværring af

leversygdom hos disse patienter bør afbrydelse af eller ophør med behandlingen overvejes.

Andre advarsler

Post-eksponerings-profylakse: Alvorlig hepatotoksicitet, inkl. leversvigt påkrævende

transplantation, er blevet rapporteret hos ikke hiv-smittede personer, som fik multiple

doser af nevirapin depottabletter i forbindelse med post-eksponerings-profylakse (PEP), en

ikke godkendt anvendelse. Brugen af nevirapin depottabletter er ikke blevet evalueret ved

et specifikt studie på PEP, specielt med henblik på behandlingsvarighed, og frarådes derfor

kraftigt.

Kombinationsbehandling med nevirapin er ikke en helbredende behandling af patienter

smittet med hiv-1; nogle patienter kan fortsat udvikle sygdom i forbindelse med hiv-1

infektion, inkl. opportunistiske infektioner.

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Hormonel kontraceptiva, bortset fra depo-medroxyprogesteronacetat (DMPA) bør ikke

bruges som eneste antikonception af kvinder, som tager nevirapin, da nevirapin kan sænke

plasmakoncentrationen af disse lægemidler. Af denne grund og for at reducere risikoen for

hiv-smitte bør barrierekontraception (f.eks. kondom) anbefales. Ved postmenopausal

hormonbehandling bør den terapeutiske virkning monitoreres, når der samtidig behandles

med nevirapin.

Vægt og metaboliske parametre: Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan

forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være

forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens

for en behandlingsrelateret effekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem

vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid

skal behandles som klinisk indiceret.

I kliniske studier er nevirapin blevet forbundet med en stigning i HDL-kolesterol og en

overordnet forbedring af forholdet mellem total-kolesterol og HDL-kolesterol. Den

kliniske betydning heraf er dog ukendt, da der ikke er udført specifikke studier. Det er ikke

vist, at nevirapin forårsager forstyrrelser i blodglucose.

Osteonekrose: Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har

fremskreden hivsygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog

for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær

59334_spc.docx

Side 8 af 32

immunsuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og

smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens

kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som

kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne

reaktioner set inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART.

Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumocystis jirovecii-pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med

immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter

initiering af behandling.

Rifampicin og nevirapin bør ikke anvendes samtidigt i henhold til tilgængelige

farmakokinetiske data. Desuden anbefales det ikke at tage nevirapin i kombination med

følgende stoffer: efavirenz, ketoconazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (i

kombination med cobicistat), atazanavir (i kombination med ritonavir), boceprevir og

fosamprenavir (hvis det ikke administreres samtidig med lav-dosis ritonavir) (se pkt. 4.5).

Granulocytopeni er en almindelig bivirkning ved zidovudin. Patienter i samtidig

behandling med nevirapin og zidovudin og især pædiatriske patienter, patienter, som får

højere doser af zidovudin, samt patienter med ringe knoglemarvsreserve, specielt patienter

med fremskreden hiv-sygdom, har derfor øget risiko for granulocytopeni. Hæmatologiske

parametre skal monitoreres nøje hos disse patienter.

Lactose: Nevirapine "Mylan" depottabletter indeholder 398 mg lactose ved den maksimale,

anbefalede daglige dosis.

Dette lægemiddel bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactose-intolerans, en

særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency), eller

glucose/galactosemalabsorption.

Nogle patienter har rapporteret om, at der i fæces kan forekomme rester, der ligner hele

tabletter. Hidtil har tilgængelige data ikke vist, at dette påvirker det terapeutiske respons.

Hvis patienter rapporterer om en sådan forekomst, bør det sikres, at det terapeutiske

respons ikke er påvirket.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsdata er fra nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse, men

forventes at gælde for alle doseringsformer.

Nevirapin inducerer CYP3A og potentielt CYP2B6 med maksimal induktion inden for 2-4

uger efter flerdosisbehandling er startet.

Plasmakoncentrationen for lægemidler, der metaboliseres via disse enzymsystemer kan

eventuelt være nedsat, når de samtidig gives med nevirapin. Den terapeutiske virkning af

stoffer, der metaboliseres af P450, bør derfor monitoreres nøje ved co-administration med

nevirapin.

59334_spc.docx

Side 9 af 32

Absorptionen af nevirapin er ikke påvirket af fødeindtagelse, antacida eller lægemidler, der

indeholder en basisk buffer.

Interaktionsdata er angivet som en geometrisk gennemsnitsværdi med et 90 %

konfidensinterval (90 % CI) når disse data er tilgængelige. ND = non-detekterbar, ↑ = øget,

↓ = Formindsket, ↔ = Ingen effekt

Lægemidler efter

terapeutiske områder

Interaktion

Anbefalinger ved co-

administration med Nevirapine

"Mylan"

ANTI-INFEKTIVA

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

NRTI’er

Didanosin

100-150 mg 2 gange dagligt

Didanosin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)

Didanosin C

Didanosin C

↔ 0,98 (0,79-1,21)

Didanosin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Emtricitabin

Emtricitabin hæmmer ikke humane

CYP 450-enzymer

Nevirapin og emtricitabin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Abacavir

Abacavir hæmmer ikke CYP 450-

isoformer i humane

levermikrosomer.

Nevirapin og abacavir kan co-

administreres uden dosisjustering.

Lamivudin

150 mg 2 gange dagligt

Ingen forandringer af lamivudins

tilsyneladende clearance og

fordelingsvolumen, hvilket tyder på,

at nevirapin ikke inducerer

lamivudin-clearance.

Lamivudin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Stavudin

30/40 mg 2 gange dagligt

Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)

Stavudin C

Stavudin C

↔ 0,94 (0,86-1,03)

Nevirapin: Sammenlignet med

historiske kontroller var

plasmakoncentrationen

tilsyneladende uændret.

Stavudin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Tenofovir

300 mg 4 gange dagligt

Tenofovir plasmakoncentrationer

forbliver uændret ved co-

administration med nevirapin.

Nevirapins plasmakoncentrationer

blev ikke ændret ved samtidig

administration af tenofovir.

Tenofovir og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Zidovudin

100-200 mg 3 gange dagligt

Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudin C

Zidovudin C

↓ 0,70 (0,49-1,04)

Nevirapin: Zidovudin påvirker ikke

nevirapins farmakokinetik.

Zidovudin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Granulocytopeni er en almindelig

bivirkning ved zidovudin. Patienter i

samtidig behandling med nevirapin

og zidovudin og især pædiatriske

patienter, patienter, som får højere

doser af zidovudin, samt patienter

med ringe knoglemarvsreserve,

specielt patienter med fremskreden

hiv-sygdom, har derfor øget risiko

59334_spc.docx

Side 10 af 32

for granulocytopeni. Hæmatologiske

parametre skal monitoreres nøje hos

disse patienter.

NNRTI’er

Efavirenz

600 mg 4 gange dagligt

Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)

Efavirenz C

↓ 0,68 (0,65-0,81)

Efavirenz C

↓ 0,88 (0,77-1,01)

Co-administration af efavirenz og

nevirapin anbefales ikke (se pkt.

4.4) på grund af additiv toksicitet og

ingen fordele med hensyn til

virkning i forhold til det enkelte

NNRTI alene (for resultaterne fra

2NN-studiet med original-

lægemidlet, se pkt. 5.1).

Delavirdin

Interaktion er ikke undersøgt.

Det anbefales ikke at co-

administrere nevirapin og NNRTI

(se pkt. 4.4).

Etravirin

Samtidig brug af etravirin og

nevirapin kan medføre et signifikant

fald i plasmakoncentrationen og tab

af tereapeutisk effekt af etravirin.

Det anbefales ikke at co-

administrere nevirapin og NNRTI

(se pkt. 4.4).

Rilpivirin

Interaktion er ikke undersøgt.

Det anbefales ikke at co-

administrere nevirapin og NNRTI

(se pkt. 4.4).

PI’er

Atazanavir/ritonavir

300/100 mg 4 gange dagligt

400/100 mg 4 gange dagligt

Atazanavir/r 300/100mg:

Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-

0,71)

Atazanavir/r C

↓ 0,28 (0,20-0,40)

Atazanavir/r C

↓ 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100mg:

Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-

1,02)

Atazanavir/r C

↓ 0,41 (0,27-0,60)

Atazanavir/r C

↔ 1,02 (0,85–

1,24)

(sammenlignet med 300/100 mg

uden nevirapin)

Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Nevirapin C

↑ 1,32 (1,22–1,43)

Nevirapin C

↑ 1,17 (1,09-1,25)

Det anbefales ikke at co-

administrere atazanavir/ritonavir og

nevirapin (se pkt. 4.4).

Darunavir/ritonavir

400/100 mg 2 gange dagligt

Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir C

↔ 1,02 (0,79-1,32)

Darunavir C

↑ 1,40 (1,14-1,73)

Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Nevirapin C

↑ 1,47 (1,20-1,82)

Nevirapin C

↑ 1,18 (1,02-1,37)

Darunavir og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Fosamprenavir

1400 mg 2 gange dagligt

Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)

Amprenavir C

↓ 0,65 (0,49-0,85)

Amprenavir C

↓ 0,75 (0,63-0,89)

Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)

Nevirapin C

↑ 1,34 (1,21-1,49)

Nevirapin C

↑ 1,25 (1,14-1,37)

Det anbefales ikke at co-

administrere fosamprenavir og

nevirapin, hvis fosamprenavir ikke

co-administreres sammen med

ritonavir (se pkt. 4.4).

59334_spc.docx

Side 11 af 32

Fosamprenavir/ritonavir

700/100 mg 2 gange dagligt

Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-

1,03)

Amprenavir C

↓ 0,81 (0,69-0,96)

Amprenavir C

↔ 0,97 (0,85-1,10)

Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Nevirapin C

↑ 1,22 (1,10-1,35)

Nevirapin C

↑ 1,13 (1,03-1,24)

Fosamprenavir/ritonavir og

nevirapin kan co-administreres uden

dosisjustering.

Lopinavir/ritonavir (kapsler)

400/100 mg 2 gange dagligt

Voksne patienter:

Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)

Lopinavir C

↓ 0,54 (0,28-0,74)

Lopinavir C

↓ 0,81 (0,62-0,95)

En dosisøgning af

lopinavir/ritonavir til 533/133 mg (4

kapsler) 2 gange dagligt eller

500/125 mg (5 tabletter á 100/25

mg) 2 gange dagligt i kombination

med nevirapin indtaget sammen

med mad anbefales.

Dosisjustering for nevirapin er ikke

påkrævet når der co-administreres

med lopinavir.

Lopinavir/ritonavir (oral

opløsning) 300/75 mg/m

gange dagligt

Pædiatriske patienter:

Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)

Lopinavir C

↓ 0,45 (0,25-0,82)

Lopinavir C

↓ 0,86 (0,64-1,16)

Hos børn bør det overvejes at øge

dosis af lopinavir/ritonavir til

300/75 mg/m2 2 gange dagligt

sammen med mad når det co-

administreres med nevirapin,

specielt hos patienter, hvor der er

mistanke om en reduceret

følsomhed for lopinavir/ritonavir.

Ritonavir

600 mg 2 gange dagligt

Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir C

↔ 0,93 (0,76-1,14)

Ritonavir C

↔ 0,93 (0,78-1,07)

Nevirapin: Co-administration af

ritonavir giver ingen klinisk

relevante ændringer i

plasmakoncentrationen af nevirapin.

Ritonavir og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Saquinavir/ritonavir

De begrænsede data, der er

tilgængelige for saquinavir soft gel

kapslen boosted med ritonavir,

indikerer ingen klinisk signifikante

interaktioner mellem saquinavir

boosted med ritonavir og nevirapin.

Saquinavir/ritonavir og nevirapin

kan co-administreres uden

dosisjustering.

Tipranavir/ritonavir

500/200 mg 2 gange dagligt

Der er ikke udført specifikke

lægemiddel interaktionsstudier.

De begrænsede data fra et fase IIa-

studie hos hiv-patienter har vist en

20 % reduktion af TPV C

, der

ikke var klinisk signifikant.

Tipranavir og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

FUSIONSHÆMMERE

Enfuvirtid

På grund af metaboliseringsvejen

forventes ingen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner

mellem enfuvirtid og nevirapin.

Enfuvirtid og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Maraviroc

300 mg 4 gange dagligt

Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroc C

Maraviroc og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

59334_spc.docx

Side 12 af 32

Maraviroc C

↔ 1,54 (0,94-2,52)

Sammenlignet med historiske

kontroller.

Nevirapin-koncentrationer er ikke

blevet målt. Der forventes ikke

nogen påvirkning.

INTEGRASEHÆMMERE

Elvitegravir/cobicistat

Interaktion er ikke undersøgt.

Cobicistat, en CYP-3A-hæmmer,

hæmmer signifikant leverenzymer

samt andre metaboliseringsveje.

Derfor vil co-administration

sandsynligvis resultere i ændrede

plasmakoncentrationer af nevirapin

og cobicistat.

Co-administration af nevirapin og

elvitegravir i kombination med

cobicistat kan ikke anbefales (se pkt.

4.4).

Raltegravir

400 mg 2 gange dagligt

Ingen kliniske data er tilgængelige.

Der forventes ingen interaktion på

grund af raltegravirs

metaboliseringsvej.

Raltegravir og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg 2 gange dagligt

Clarithromycin AUC ↓ 0,69 (0,62-

0,76)

Clarithromycin C

↓ 0,44 (0,30-

0,64)

Clarithromycin C

↓ 0,77 (0,69-

0,86)

Metabolit 14-OH clarithromycin

AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)

Metabolit 14-OH clarithromycin

↔ 0 (0,68-1,49)

Metabolit 14-OH clarithromycin

↑ 1.47 (1,21-1,80)

Nevirapin AUC ↑ 1,26

Nevirapin C

↑ 1,28

Nevirapin C

↑ 1,24

sammenlignet med historiske

kontroller.

Plasmakoncentrationen af

clarithromycin var signifikant

reduceret, og plasmakoncentrationen

af 14-OH metabolit var øget. Et

alternativ til clarithromycin, såsom

azithromycin, bør overvejes, da

clarithromycins aktive metabolit har

en reduceret virkning over for

Mycobacterium avium-intracellulær

kompleks. Det anbefales, at

leverfunktionen monitoreres tæt.

Rifabutin

150 eller 300 mg 4 gange

dagligt

Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)

Rifabutin C

↔ 1,07 (0,84-1,37)

Rifabutin C

↑ 1,28 (1,09-1,51)

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

↑ 1,22 (0,86-1,74)

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

↑ 1,29 (0,98-1,68)

Der sås en klinisk ikke relevant

stigning i clearance af nevirapin

(med 9%) sammenlignet med

historiske farmakokinetiske data.

Ingen signifikant virkning på

rifabutins og nevirapins

gennemsnitlige farmakokinetiske

(PK) parametre er observeret.

Rifabutin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Dog kan nogle patienter på grund af

stor interviduel variation opleve

store stigninger i rifabutin-

eksponeringen og kan derfor have

øget risiko for rifabutin-toksicitet.

Der tilrådes således forsigtighed ved

samtidig anvendelse.

Rifampicin

600 mg 4 gange dagligt

Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-

1,28)

Det anbefales ikke at co-

administrere rifampicin og nevirapin

59334_spc.docx

Side 13 af 32

Rifampicin C

Rifampicin C

↔ 1,06 (0,91-1,22)

Nevirapin AUC ↓ 0,42

Nevirapin C

↓ 0,32

Nevirapin C

↓ 050

sammenlignet med historiske

kontroller.

(se pkt. 4.4). Ved behandling af

patienter, der er smittet med

tuberkulose, som samtidig får

nevirapin, bør anvendelsen af

rifabutin overvejes i stedet for.

SVAMPEMIDLER

Fluconazol

200 mg 4 gange dagligt

Fluconazol AUC ↔ 0,94 (0,88-

1,01)

Fluconazol C

↔ 0,93 (0,86-1,01)

Fluconazol C

↔ 0,92 (0,85-0,99)

Nevirapin eksponering: ↑ 100%

sammenlignet med historiske data,

hvor nevirapin blev administreret

alene.

På grund af risikoen for øget

eksponering af nevirapin, bør der

udvises forsigtighed, hvis

produkterne gives samtidigt, og

patienten bør monitoreres nøje.

Itraconazol

200 mg 4 gange dagligt

Itraconazol AUC ↓ 0,39

Itraconazol C

↓ 0,13

Itraconazol C

↓ 0,62

Nevirapin: Der var ingen signifikant

forskel i nevirapins

farmakokinetiske parametre.

Dosisøgning af itraconazol bør

overvejes, når disse to stoffer

anvendes sammen.

Ketoconazol

400 mg 4 gange dagligt

Ketoconazol AUC ↓ 0,28 (0,20-

0,40)

Ketoconazol C

Ketoconazol C

↓ 0,56 (0,42-0,73)

Nevirapin: Plasmakoncentrationer: ↑

1,15-1,28 sammenlignet med

historiske kontroller.

Det anbefales ikke at co-

administrere ketoconazol og

nevirapin (se pkt. 4.4).

ANTIVIRALE MIDLER TIL KRONISK HEPATITIS B OG C

Adefovir

Resultater fra in vitro studier viste

en svag antagonisme fra adefovir på

nevirapin (se pkt. 5.1). Dette er ikke

blevet bekræftet i kliniske studier,

og der forventes ikke en reduceret

effekt. Adefovir påvirkede ingen af

de almindelige CYP-isoformer, som

er involveret i human

lægemiddelmetabolisering, og bliver

udskilt via nyrerne. Der forventes

ingen klinisk relevant

lægemiddelinteraktion.

Adefovir og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Boceprevir

Boceprevir metaboliseres delvist af

CYP3A4/5. Samtidig administration

af boceprevir og medicin, der

inducerer eller hæmmer CYP3A4/5,

kan reducere eller øge

eksponeringen. Trough-

plasmakoncentrationen af

boceprevir blev reduceret, når det

blev co-administreret med en

NNRTI med en lignende

Det anbefales ikke at co-

administrere boceprevir og

nevirapin.

59334_spc.docx

Side 14 af 32

metaboliseringsvej som nevirapin.

Den kliniske betydning af denne

observerede reduktion af

troughkoncentrationen af boceprevir

er ikke blevet direkte vurderet.

Entecavir

Entecavir er ikke substrat, inductor

eller hæmmer af cytochrom P450

(CYP450) enzymer. På grund af

entecavirs metaboliseringsvej

forventes ingen klinisk relevant

lægemiddelinteraktion.

Entecavir og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Interferoner (pegyleret

interferon alfa 2a og alfa 2b)

Interferoner har ingen kendt effekt

på CYP3A4 eller 2B6. Der

forventes ingen klinisk relevant

lægemiddelinteraktion.

Interferoner og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Ribavirin

Resultater fra in vitro studier viste

en svag antagonisme fra ribavirin på

nevirapin (se pkt. 5.1). Dette er ikke

blevet bekræftet i kliniske studier,

og der forventes ikke reduceret

effekt. Ribavirin hæmmer ikke

CYP-P450 enzymer, og fra

toksicitetesstudier er der ingen tegn

på, at ribavirin inducerer

leverenzymer. Der forventes ingen

klinisk relevant

lægemiddelinteraktion

Ribavirin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

Telaprevir

Telaprevir metaboliseres i leveren af

CYP3A og er et P-glykoprotein

substrat. Andre enzymer er muligvis

involveret i metaboliseringen.

Samtidig administration af telaprevir

og CYP3A og/eller P-gp-inducere

kan nedsætte telaprevir-

plasmakoncentrationen. Der er ikke

udført lægemiddelinteraktions-

studier med telaprevir og nevirapin,

men interaktionsstudier med

telaprevir og en NNRTI med

lignende metaboliseringsvej som

nevirapin viste reducerede niveauer

af begge. Resultater fra

interaktionsstudier med telaprevir og

efavirenz indikerer, at der bør

udvises forsigtighed, når telaprevir

co-administreres med en P450-

inducer.

Der bør udvises forsigtighed ved co-

administration af telaprevir og

nevirapin.

Ved administration sammen med

nevirapin bør justering af telaprevir-

dosis overvejes.

Telbivudin

Telbivudin er ikke substrat, inducer

eller hæmmer af CYP-P450

enzymsystemet. På grund af

telbivudins metaboliseringsvej

forventes ingen klinisk relevant

lægemiddelinteraktion.

Telbivudin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

59334_spc.docx

Side 15 af 32

ANTACIDA

Cimetidin

Cimetidin: Ingen signifikant

virkning på cimetidins PK-

paramentre er observeret.

Nevirapin C

↑ 1,07

Cimetidin og nevirapin kan co-

administreres uden dosisjustering.

ANTITROMBOTIKA

Warfarin

Interaktionen mellem nevirapin og

warfarin er kompleks med potentiale

for både stigning og fald i

koagulationstiden.

Tæt monitorering af

antikoagulationsniveauer er

nødvendig.

KONTRACEPTIVA

Depo-

medroxyprogesteronacetat

(DMPA) 150 mg hver 3.

måned

DMPA AUC ↔

DMPA C

DMPA C

Nevirapin AUC ↑ 1,20

Nevirapin C

↑ 1,20

Co-administration med nevirapin

ændrede ikke DMPA’s suppression

af ovulation. DMPA og nevirapin

kan co-administreres uden

dosisjustering.

Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg EE AUC ↓ 0,80 (0,67 – 0,97)

EE C

EE C

↔ 0,94 (0,79 – 1,12)

Oral hormonel anticonception bør

ikke anvendes, som den eneste

svangerskabsforebyggende metode

hos kvinder, der behandles med

nevirapin (se pkt. 4.4). I forhold til

sikkerhed og virkning for nevirapin-

behandlede patienter er der ikke

fastlagt doser for hormonel

antikonception (oral eller anden

administration) ud over DMPA.

Norethindron (NET) 1,0 mg 4

gange dagligt

NET AUC ↓ 0,81 (0,70 – 0,93)

NET C

NET C

↓ 0,84 (0,73 – 0,97)

ANALGETIKA/OPIOIDER

Methadon individuel dosering

Methadon AUC ↓ 0,40 (0,31 – 0,51)

Methadon C

Methadon C

↓ 0,58 (0,50 – 0,67)

Methadon-behandlede patienter,

som skal begynde nevirapin-

behandling, bør monitoreres for

abstinenssymptomer og

efterfølgende have methadone-dosis

justeret afhængigt af disse.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

Serumniveauet af nevirapin kan

være reduceret ved samtidig brug af

naturlægemidlet perikon

(Hypericum perforatum). Det

skyldes, at perikon inducerer

lægemiddelmetaboliserende

enzymer og/eller transportproteiner.

Naturlægemidler indeholdende

perikon og nevirapin må ikke co-

administreres (se pkt. 4.3). Hvis en

patient allerede anvender perikon,

skal serumniveauet for nevirapin

kontroleres samt, hvis muligt, også

virusniveauer. Behandling med

perikon bør samtidig stoppes.

Nevirapin-niveauet kan stige ved

ophør med perikon. Nevirapin

dosering skal muligvis justeres. Den

inducerede virkning kan fortsætte i

mindst 2 uger efter ophør af

behandling med perikon.

Anden information:

59334_spc.docx

Side 16 af 32

Nevirapin metabolitter: Studier med humane levermikrosomer indikerede, at dannelsen af

hydroxylerede metabolitter af nevirapin ikke var påvirket af tilstedeværelsen af dapson,

rifabutin, rifampicin, og trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol og erytromycin

hæmmer signifikant dannelsen af hydroxylerede metabolitter af nevirapin.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fødedygtige alder/Prævention til mænd og kvinder

Kvinder i den fødedygtige alder bør ikke udelukkende anvende oral antikonception som

antikonception, idet nevirapin kan nedsætte plasmakoncentrationen af disse lægemidler (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Graviditet

De data, der er tilgængelige for gravide, tyder ikke på misdannelser eller føtal/neonatal

toksicitet. Indtil videre er der ingen øvrige relevante epidemiologiske data tilgængelige.

Der har ingen observerbar teratogenicitet været i reproduktionsstudier, hvori der indgik

drægtige rotter og kaniner. Der findes ingen fyldestgørende, gennemkontrollerede studier,

hvori der indgår gravide. Forsigtighed bør udvises ved ordinering af nevirapin til gravide

kvinder (se pkt. 4.4). Da hepatotoksicitet er hyppigere hos kvinder med et CD4-celletal

over 250 celler/mm³, med detekterbar hiv-1-RNA i plasma (50 kopier/ml eller flere), bør

dette forhold tages i betragtning ved beslutning om behandling (se pkt. 4.4). Der er ikke

tilstrækkelig evidens til at fastslå, om den manglende øgede risiko for toksicitet, der ses

hos tidligere behandlede kvinder, der starter nevirapin-behandling med en ikke detekterbar

viral belastning (hiv-1 i plasma mindre end 50 kopier/ml) og CD4-celletal over 250

celler/mm³, også gælder for gravide, da gravide var ekskluderet i de randomiseret studier,

og de var tillige underrepræsenteret i kohorte-studier såvel som i meta-analyser.

Amning

Nevirapin passerer placenta hurtigt og findes i modermælk.

Det anbefales, at hiv-smittede mødre ikke ammer deres børn for at undgå risiko for

postnatal overførsel af hiv og at mødre bør afbryde amningen, hvis de behandles med

nevirapin.

Fertilitet

I reproduktionstoksikologiske studier fandt man tilfælde af nedsat fertilitet hos rotter.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget specifikke undersøgelser af virkningen på evnen til at føre

motorkøretøjer eller betjene maskiner.

Patienter skal informeres om, at træthed kan optræde som en bivirking ved nevirapin-

behandlingen. Forsigtighed tilrådes derfor ved færdsel i trafikken eller ved betjening af

maskiner. Hvis patienter oplever træthed, skal de afstå fra at køre bil eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger relateret til behandling med nevirapin depottabletter

hos behandlingsnaive patienter (inklusive optrapningsperiode med tabletter) i

originalproducentens kliniske studie 1100.1486 (VERxVE) var udslæt, kvalme,

59334_spc.docx

Side 17 af 32

leverfunktionstests uden for normalområdet, hovedpine, træthed, hepatitis,

abdominalsmerter, diarré og feber. Der er ingen nye bivirkninger for nevirapin

depottabletter, som ikke tidligere er identificeret for nevirapin tabletter og oral suspension.

Postmarketing-erfaring har vist, at de alvorligste bivirkninger er Stevens-Johnsons

syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, alvorlig hepatitis/leversvigt, og

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer, karakteriseret ved

udslæt med symptomer, såsom feber, artralgi, myalgi, lympadenopati samt

organpåvirkning, såsom hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nedsat

nyrefunktion. De første 18 uger af behandlingen er en kritisk periode, som kræver

tæt overvågning (se pkt. 4.4).

Sammendrag af bivirkninger

Følgende bivirkninger, som kan være forårsaget af indgivelsen af nevirapin depottabletter,

er blevet rapporteret. De anførte hyppigheder er baseret på incidensrater for bivirkninger

observeret hos patienter, der fik hhv. nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse

(optrapningsfase, tabel 1) og nevirapin depottabletter (randomiseret/vedligeholdelse, tabel

2) i det kliniske studie 1100.1486, hvor 1.068 patienter blev behandlet med nevirapin og

tenofovir/emtricitabin som tillægsbehandling.

Hyppighed er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10),

Almindelig (≥1/100 til <1/10), Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), Sjælden (≥1/10.000

til <1/1.000), Meget sjælden (<1/10.000).

Tabel 1: Optrapningsfase med nevirapin tabletter med umiddelbar frigørelse

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Granulocytopeni

Sjælden

Anæmi

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed (inkl. anafylatisk reaktion, angioødem, urticaria),

lægemiddelforårsaget udslæt med eosinofili og systemiske symptomer,

anafylaktisk reaktion

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Abdominalsmerter, kvalme, diarré

Ikke almindelig

Opkastning

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Gulsot, fulminant hepatitis (som kan være letal)

Sjælden

Hepatitis (inklusive svær og livstruende hepatoksicitet) (0,09 %)

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt (6,7 %)

Ikke almindelig

Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse (som kan være

letal) (0,2 %), angioødem, urticaria

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindlig

Artralgi, myalgi

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed, pyreksi

59334_spc.docx

Side 18 af 32

Undersøgelser

Ikke almindelig

Unormale leverfunktionstests (forhøjet alanin aminotransferase;

forhøjede transaminaser; forhøjet aspartat aminotransferase; forhøjet

gammaglutamyltransferase; forhøjet hepatisk enzym;

hypertransaminasaemi), nedsat phosphat i blodet; forhøjet blodtryk

Tabel 2: Vedligeholdelsesfase med nevirapin depottabletter

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi, granulocytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed (inkl. anafylaktisk reaktion, angioødem, urticaria),

lægemiddelforårsaget udslæt med eosinofili og systemiske symptomer,

anafylaktisk reaktion

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Abdominalsmerter, kvalme, opkastning, diarré

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatitis (inklusive svær og livstruende hepatotoksicitet) (1,6 %)

Ikke almindelig

Gulsot, fulminant hepatitis (som kan være letal)

Hud og subkutant væv

Almindelig

Udslæt (5,7 %)

Ikke almindelig

Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse (som kan være

letal) (0,6 %), angioødem, urticaria

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Artralgi, myalgi

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Feber

Undersøgelser

Almindelig

Unormale leverfunktionstests (forhøjet alanin aminotransferase;

forhøjede transaminaser; forhøjet aspartat aminotransferase; forhøjet

gammaglutamyltransferase; forhøjet hepatisk enzym;

hypertransaminasaemi), nedsat phosphat i blodet; forhøjet blodtryk

59334_spc.docx

Side 19 af 32

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Følgende bivirkninger er blevet identificeret i andre nevirapin undersøgelser eller ved

postmarketing overvågning, men er ikke observeret i originalproducentens randomiserede,

kontrollerede kliniske studie 1100.1486.

Granulocytopeni, lægemiddelreaktion med systemiske symptomer, anafylaktisk reaktion,

gulsot, fulminant hepatitis (som kan være letal), urticaria, nedsat fosfor i blodet og øget

blodtryk forekom ikke under optrapningsfasen med nevirapin med øjeblikkelig udløsning i

studie 1100.1486. Derfor blev hyppigheden estimeret statistisk udfra det totale antal

patienter, der blev behandlet med hurtigt udløst nevirapin i optrapningsfasen af det

randomiserede, kontrollerede kliniske studie 1100.1486 (n = 1.068).

Ligeledes blev anæmi, granulocytopeni, anafylaktisk reaktion, gulsot, Stevens-Johnsons

syndrom/toksisk epidermal nekrolyse (som kan være letal), angioødem, nedsat fosfor i

blodet og forhøjet blodtryk ikke set under vedligeholdelsesfasen med nevirapin

depottabletter i originalproducentens studie 1100.1486 og hyppigheden blev estimeret

statistisk udfra det totale antal patienter, der blev behandlet med depottabletter i

vedligeholdelsesfasen af det randomiserede, kontrollerede kliniske studie 1100.1486 (n =

505).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og lipid og glucose-koncentrationerne i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med metaboliske abnormiteter såsom

hypertriglyceridæmi, hypercholesterolæmi, insulinresistens, hyperglykæmi og

hyperlactatæmi (se pkt. 4.4).

Følgende bivirkninger har været rapporteret, når nevirapin har været brugt i kombination

med andre antiretrovirale midler: Pancreatitis, perifer neuropati og trombocytopeni. Disse

bivirkninger er ofte forbundet med andre antiretrovirale midler og vil muligvis forventes at

opstå, når nevirapin anvendes i kombination med disse midler. Det er dog usandsynligt at

disse bivirkninger skyldes behandlingen med nevirapin. Hepatorenale syndromer har i

sjældne tilfælde været rapporteret.

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom

Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder

efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Især hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer er der rapporteret om tilfælde af

osteonekrose, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig kombinationsbehandling med

antiretrovirale lægemidler (CART). Hyppigheden heraf er ikke kendt (se pkt. 4.4).

Hud og subkutant væv

Den almindeligste kliniske toksicitet ved nevirapin er udslæt. Udslæt er ofte lette til

moderate, makulopapuløse erytematøse hududslæt med eller uden kløe, lokaliseret til

truncus, ansigt og ekstremiteterne. Overfølsomhed (herunder anafylaktisk reaktion,

angioødem og urticaria) er blevet rapporteret. Udslæt opstår selvstændigt som

59334_spc.docx

Side 20 af 32

lægemiddelreaktion med eosinifili og systemiske reaktioner, karakteriseret ved symptomer,

såsom feber, ledsmerter, muskelsmerter og lymfeknudesvulster sammen organpåvirkning,

såsom hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nyredysfunktion.

Nogle patienter, som blev behandlet med nevirapin, udviklede alvorlige og livstruende

hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse

(TEN). Der er rapporteret letale tilfælde af SJS, TEN og lægemiddelreaktion med eosinifili

og systemiske symptomer. Hovedparten af alvorlige udslæt opstod indenfor de første 6

ugers behandling, hvoraf nogle krævede hospitalsindlæggelse og en enkelt patient krævede

kirurgisk intervention (se pkt. 4.4.).

I studie 1100.1486 (VERxVE) udført af originalproducenten med antiretroviralnaive

patienter var optrapningsdosis af nevirapin tabletter 200 mg med umiddelbar frigivelse én

gang dagligt i 14 dage (n=1068), hvorefter patienterne blev randomiseret til enten

nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse to gange dagligt eller nevirapin 400

mg i depotform én gang dagligt. Alle patienter fik desuden tenofovir + emtricitabin.

Sikkerhedsdata omfattede alle patientbesøg indtil det tidspunkt, hvor den sidste patient

fuldførte 144 uger i studiet. Dette omfatter også sikkerhedsdata for patientbesøg efter-uge

144 i den åbne studieforlængelsen (hvor patienter fra begge behandlingsgrupper, der

gennemførte den 144 uger blindede fase, kunne deltage. Hos 1,1 % af patienterne i

optrapningsfasen med nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse opstod der svært eller

livstruende udslæt, der blev betragtet som nevirapinrelateret.

Hos 1,4 % og 0,2 % af de grupper, der fik henholdsvis nevirapin 200 mg og nevirapin i

depotform i randomiseringsfasen, opstod der svært udslæt. Der blev ikke rapporteret nogle

livstruende (grad 4) udslæt relateret til nevirapin under randomiseringsfasen.. Seks tilfælde

af Stevens-Johnsons syndrom blev indberettet; alle, undtagen ét, indtraf inden for de første

30 dage af nevirapin-behandlingen.

I studie 1100.1526 (TRANxITION) blev patienterne efter minimum 18 ugers behandling

med nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse to gange dagligt randomiseret til

enten nevirapin 400 mg depottabletter én gang dagligt (n = 295) eller fortsætte behandling

med nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse to gange dagligt (n = 148). I dette studie

blev der ikke set udslæt af grad 3 eller 4 i nogen af de to behandlingsgrupper.

Lever og galdeveje

De hyppigst forekommende laboratorietest abnormiteter er forhøjede leverfunktionstests

(LFT), inkl. ALAT, ASAT, GGT, total bilirubin og alkalisk fosfatase. Asymptomatisk

forhøjet GGT-niveau er hyppigst. Tilfælde af gulsot er blevet rapporteret. Tilfælde af

hepatitis (alvorlig og livstruende hepatotoksicitet, inkl. letal fulminant hepatitis) er blevet

rapporteret for patienter behandlet med nevirapin. Den bedste forudsigelse for et alvorligt

levertilfælde var forhøjet leverfunktionstest ved baseline. De første 18 uger af

behandlingen er en kritisk periode, som kræver tæt monitorering (se pkt. 4.4).

I studie 1100.1486 (VERxVE) med behandlingsnaive patienter var optrapningsdosis af

nevirapin 200 mg tabletter én gang dagligt i 14 dage, hvorefter patienterne blev

randomiseret til enten nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse to gange

dagligt eller nevirapin 400 mg depottabletter én gang dagligt. Alle patienter fik desuden

tenofovir + emtricitabin. Inklusionskriteriet for CD4-celletallet var < 250 celler/mm

kvinder og < 400 celler/mm

for mænd. Prospektivt blev indsamlet data om potentielle

symptomer på hepatiske hændelser. Ved alle patientbesøg frem til sidste patient fuldførte

uge 144 blev der foretaget bivirkningsregistrering. Incidensen af symptomatiske hepatiske

59334_spc.docx

Side 21 af 32

hændelser i optrapningsfasen med nevirapin 200 mg tabletter var 0,5 %. Efter

optrapningsperioden var incidensen af symptomatiske hepatiske hændelser 2,8 % i

gruppen, der fik nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse og 1,6 % i gruppen, der fik

nevirapin i depotform. Samlet set var incidensen af symptomatiske hepatiske hændelser

blandt mænd og kvinder, der var inkluderet i VERxVE, ens.

I studie 1100.1526 (TRANxITION) blev der ikke set kliniske hepatiske hændelser af grad

3 eller 4 i nogen af de to behandlingsgrupper.

Pædiatrisk population

På baggrund af erfaring fra kliniske studier med nevirapin tabletter med umiddelbar

frigørelse og oral suspension med 361 pædiatriske patienter, hvor hovedparten fik

kombinationsbehandling med ZDV og/eller ddl, er de bivirkninger, som hyppigst er

relateret til nevirapin, tilsvarende dem, som er set hos voksne. Granulocytopeni sås oftere

hos børn. I et åbent, klinisk studie (ACTG 180) blev granulocytopeni vurderet som

lægemiddelrelateret hos 5/37 (13,5 %) af patienterne. I ACTG 245, et dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie, var forekomsten af alvorlig, lægemiddelrelateret

granulocytopeni 5/305 (1,6 %). Isolerede tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom eller

Stevens-Johnsons/toksisk epidermal nekrolyse overgangssyndrom er blevet rapporteret hos

denne befolkningsgruppe.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen kendt antidot i tilfælde af overdosering af nevirapin. Tilfælde af

overdosering med nevirapin tabletter med umiddelbar frigørelse efter indtagelse af doser

mellem 800-6000 mg/dag i op til 15 dage har været rapporteret. Patienter har oplevet

ødemer, erythema nodosum, træthed, feber, hovedpine, søvnbesvær, kvalme,

lungeinfiltrater, udslæt, svimmelhed, opkastninger, stigning i transaminaser og vægttab.

Alle disse hændelser fortog sig efter ophør af nevirapin.

Pædiatrisk population

Et tilfælde af massiv overdosis hos et nyfødt barn er rapporteret. Den indtagne dosis var 40

gange større end den anbefalede dosis på 2 mg/kg/dag. Let isoleret neutropeni og

hyperlaktæmi blev set hos barnet. Det forsvandt spontant indenfor en uge uden kliniske

komplikationer. Et år senere var barnets udvikling inden for normalområdet.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

59334_spc.docx

Side 22 af 32

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AG 01. Antivirale midler til systemisk brug, non-nucleosid revers

transkriptasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Nevirapin er en ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) af hiv-1. Nevirapin

er en nonkompetitiv inhibitor af hiv-1 revers transkriptase, men har ikke nogen signifikant

biologisk hæmmende effekt på hiv-2 revers transkriptase eller på eukaryotisk DNA

polymeraser α, β, γ, eller δ.

Antiviral aktivitet

in vitro

Nevirapin har en gennemsnitlig EC50-værdi (koncentration for 50 % hæmmet) på 63 nM

mod et panel af gruppe M hiv-1 isolater fra typerne A, B, C, D, F, G og H, og de

cirkulerende rekombinante former (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG og CRF12_BF

replikeret i humane embryonale nyre 293-celler. I et panel med 2.923 altovervejende

undergruppe B hiv-1 kliniske isolater var den gennemsnitlige EC

- værdi 90 nM.

Tilsvarende EC

-værdier er opnået, når den antivirale aktivitet af nevirapin bliver målt i

perifere mononukleære blodceller, monocytderiverede makrofager eller lymfoblastoide

cellerækker.

Nevirapin havde ingen antiviral aktivitet i cellekulturer mod isolater fra gruppe O hiv-1

eller hiv-2. Nevirapin viste in vitro i kombination med efavirenz en stærk antagonistisk

anti-hiv-1-aktivitet (se pkt. 4.5) og var antagonistisk additiv med proteasehæmmeren

ritonavir eller fusioninhibitoren enfuvirtid. Nevirapin viste additiv synergistisk anti-hiv-1-

aktivitet i kombination med proteasehæmmerne amprenavir, atazanavir, indinavir,

lopinavir, saquinavir og tipranavir og NRTI'erne abacavir, didanosin, emtricitabin,

lamivudin, stavudin, tenofovir og zidovudin. Nevirapins anti-hiv-1-aktivitet blev in vitro

hæmmet af anti-HBV-lægemidlet adefovir og af anti-HCV-lægemidlet ribavirin.

Resistens

Hiv-1-isolater med reduceret følsomhed (100-250 gange) over for nevirapin forekommer i

cellekultur. Genotypisk analyse viste mutationer i hiv-1-RT-genet Y181C og/eller i genet

V106A afhængigt af virusstammen og af selve cellelinjen. Tiden for udvikling af resistens

over for nevirapin i cellekulturer blev ikke ændret, når selektionen omfattede nevirapin i

kombination med adskillige andre NNRTI’er.

Genotypisk analyse af isolater fra antiretroviralnaive patienter, der havde oplevet

virologisk svigt (n=71) med nevirapin administreret én gang dagligt (n=25) eller to gange

dagligt (n=46) i kombination med lamivudin og stavudin i 48 uger, viste, at isolater fra

8/25 henholdsvis 23/46 patienter indeholdt en eller flere af de følgende NNRTI-resistens-

associerede substitutioner: Y181C, K101E, G190A, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L,

A98G, F227L og M230L.

På isolater fra de 86 antiretroviralnaive patienter, der udgik af VERxVE-studiet

(1100.1486) på grund af virologisk svigt (rebound, delvist respons), eller en bivirkning,

eller forbigående øget virusbelastning i løbet af studiet, blev der foretaget genotypeanalyse.

59334_spc.docx

Side 23 af 32

Analysen af disse prøver fra patienter, der fik nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar

frigivelse to gange dagligt eller nevirapin depottabletter én gang dagligt i kombination med

tenofovir og emtricitabin, viste, at isolater fra 50 patienter indeholdt resistensmutationer

forventeligt fra et nevirapin-baseret regime. Af disse 50 patienter udviklede 28 resistens

over for efavirenz, og 39 udviklede resistens over for etravirin (den hyppigst opståede

resistensmutation var Y181C). Der var ingen forskelle i forhold til doseringform (200 mg

tabletter med umiddelbar frigivelse to gange dagligt eller depotform én gang dagligt).

De observerede mutationer var forventelige ved et nevirapin-baseret regime. To nye

substitutioner baseret på codoner, der tidligere er blevet forbundet med nevirapin-resistens,

blev set: én patient med Y181I af dem behandlet med nevirapin i depotform, og én patient

med Y188N af dem behandled med nevirapin 200 mg tabletter; ud fra fænotype kunne

resistens over for nevirapin bekræftes.

Krydsresistens

In vitro er der set hurtig udvikling af hiv-stammer, som er krydsresistente over for NNRT-

hæmmere.

I tilfælde af virologisk svigt ved nevirapin-behandling kan der efterfølgende forventes

krydsresistens til delavidin og efavirenz. Afhængig af resultater fra resistenstestning kan et

regime med etravirin formenligt anvendes.

Krydsresistens mellem nevirapin og enten hiv-proteasehæmmere, hiv-integrasehæmmere

eller hiv-entryhæmmere er usandsynlig, fordi de involverede enzymmål er forskellige. På

samme måde er potentialet for krydsresistens mellem nevirapin og NRT-hæmmere lille,

idet molekylerne har forskellige bindingssteder for revers transkriptase.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nevirapin er blevet evalueret hos både behandlingsnaive og tidligere behandlede patienter.

Kliniske studier med depottabletter

Den kliniske virkning af nevirapin depottabletter er baseret på 48 ugers data fra et

randomiseret, dobbeltblindet, dobbeltdummy-, fase III-studie (VERxVE – studie

1100.1486) med behandlingsnaive patienter og 24 ugers data fra et randomiseret, åbent

studie hos patienter, der er overgået fra to gange dagligt nevirapin tabletter med

umiddelbar frigørelse til én gang dagligt nevirapin depottabletter (TRANxITION–studie

1100.1526).

Behandlingsnaive patienter

VERxVE (studie 1100.1486) udført af originalproducenten er et fase III-studie, hvor

behandlingsnaive patienter fik nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse én

gang dagligt i 14 dage og derefter blev randomiseret til at få enten nevirapin 200 mg

tabletter med umiddelbar frigivelse to gange dagligt eller nevirapin 400 mg depottabletter

én gang dagligt. Alle patienter fik desuden tenofovir + emtricitabin. Randomiseringen var

stratificeret efter niveauet af hiv-1-rna ved screening (<100.000 kopier/ml og > 100.000

kopier/ml). Udvalgte karakteristika for demografi og sygdom ved baseline er vist i tabel 1.

59334_spc.docx

Side 24 af 32

Tabel 1: Karakteristika for demografi og sygdom ved baseline i studie 1100.1486 (udført af

originalproducenten)

Nevirapin umiddelbar

frigivelse

Nevirapin i depotform

n=508*

n=505

Køn

- Mænd

- Kvinder

Race

- Hvid

- Farvet

- Asiatisk

- Andet

Region

- Nordamerika

- Europa

- Latinamerika

- Afrika

Plasma-hiv-1-rna (log

10

kopier/ml) ved baseline

- Gennemsnit (standardafvigelse)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

- < 100.000

- >100.000

CD4-tælling (celler/mm

3

) ved baseline

- Gennemsnit (standardafvigelse)

228 (86)

230 (81)

HIV-1 undertype

- Ikke-B

* Omfatter 2 randomiserede patienter, som aldrig fik blindet lægemiddel.

** Omfatter amerikanske indianere/first nation people fra Alaska og øboere fra Hawaii og

Stillehavet.

I tabel 2 vises 48 ugers-resultaterne fra VERxVE-studiet (1100.1486). Disse resultater

omfatter alle patienter randomiseret efter 14 dages optrapningsperiode med nevirapin

tabletter med umiddelbar frigørelse, og som fik mindst én dosis blindet lægemiddel.

59334_spc.docx

Side 25 af 32

Tabel 2: Resultater i uge 48 i studie 1100.1486* (udført af originalproducenten)

Nevirapin umiddelbar

frigivelse

n =506

Nevirapin i depotform

n=505

Virologisk responder (hiv-1-rna<50

kopier/ml)

75,9%

81,0%

Virologisk svigt

5,9%

3,2%

- Ikke på noget tidspunkt undertrykt til

og med uge 48

2,6%

1,0%

- Rebound

3,4%

2,2%

Fik seponeret lægemidlet før uge 48

18,2%

15,8%

- Død

0,6%

0,2%

- Uønskede hændelser

8,3%

6,3%

- Andet**

9,3%

9,4%

* Omfatter patienter, der efter randomisering fik mindst én dosis blindet lægemiddel. Patienter

udgået under optrapningsperioden er ikke inkluderet.

** Omfatter patienter tabt for opfølgning, som har trukket deres samtykke tilbage, som ikke er

compliant, som har mangel på effekt, som er gravide og andet.

Ved uge 48 var den gennemsnitlige ændring i CD4-celletallet i forhold til baseline, på

henholdsvis 184 celler/mm

og 197 celler/mm

for de, der fik nevirapin tabletter med

umiddelbar frigørelse, og de, der fik nevirapin i depotform.

Tabel 3 viser resultaterne efter uge 48 i studie 1100.1486 (efter randomisering) pr.

virusbelastning ved baseline.

Tabel 3: Resultaterne efter uge 48 i studie 1100.1486 pr. virusbelastning ved baseline* (udført

af originalproducenten)

Antal med respons/samlet antal (%)

Forskel i %

(95%

konfidensinterval)

Nevirapin tabletter

med umiddelbar

frigivelse

Nevirapin i

depotform

hiv-1-

virusbelastningsstratum ved

baseline (kopier/ml)

- < 100.000

240/303 (79,2%)

267/311 (85,0%)

6,6 (0,7; 12,6)

- >100.000

144/203 (70,9%)

142/194 (73,2%)

2,3 (−6,6; 11,1)

Total

384/506 (75,9%)

409/505 (81,0%)

4,9 (−0,1; 10,0)**

* Omfatter patienter, der efter randomisering fik mindst én dosis blindet lægemiddel. Patienter

udgået af behandlingen under optrapningsperioden er ikke inkluderet.

** Baseret på Cochrane-statistik med kontinuitetskorrektion for beregning af varians.

59334_spc.docx

Side 26 af 32

Den samlede procentdel af behandlingsrespondenter set i studie 1100.1486 (herunder

optrapningsfasen) uanset formulering, er 793/1.068 = 74,3 %. Inkluderet i 1.068 er 55

patienter, der stoppede behandlingen i optrapningsfasen, og to randomiserede patienter,

som aldrig blev behandlet med randomiseringsdosen. Tallet 793 er antallet af behandlings-

respondenter efter uge 48 (384 fik tabletter med umiddelbar frigørelse, og 409 fik

nevirapin depottabletter).

Lipider, ændring i forhold til baseline

Ændringer i fastende lipider i forhold til baseline, er vist i tabel 4.

Tabel 4: Lipidværdier ved baseline (screening) og efter uge 48 – studie 1100.1486 (udført af

originalproducenten)

Nevirapin med umiddelbar frigivelse

Nevirapin i depotform

Baseline

(gennemsnit)

n=503

Uge 48

(gennemsnit)

n=407

Ændring i

procent-

point

n=406

Baseline

(gennemsnit)

n=505

Uge 48

(gennemsnit)

n=419

Ændring i

procent-

point

n=419

LDL (mg/dl)

98,8

110,0

98,3

109,5

HDL (mg/dl)

38,8

52,2

39,0

50,0

Total

kolesterol

(mg/dl)

163,8

186,5

163,2

183,8

Total

kolesterol/

Triglycerider

(mg/dl)

131,2

124,5

132,8

127,5

* Procentvis ændring hos den enkelte patient fra baseline til uge 48-værdier og er ikke blot en

simpel forskel mellem henholdsvis de gennemsnitlige baseline-værdier og uge 48-værdierne.

Patienter, der skifter fra nevirapin tabletter med umiddelbar frigørelse til nevirapin depottabletter

I fase III-studiet TRANxITION (studie 1100.1526) blev sikkerhed og antiviral aktivitet hos

patienter, der skifter fra nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse til nevirapin i

depotform evalueret. I dette åbne studie blev 443 patienter, der allerede var på et antiviralt

regime med nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse to gange dagligt og med

hiv-1-rna < 50 kopier/ml, randomiseret i et 2:1-forhold til at få nevirapin 400 mg i

depotform én gang dagligt eller nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse to

gange dagligt. Cirka halvdelen af patienterne fik tenofovir + emtricitabin som

tillægsbehandling, og resten af patienterne fik abacavir sulfat + lamivudin eller zidovudin

+ lamivudin. Cirka halvdelen af patienterne havde mindst 3 års forudgående behandling

med nevirapin tabletter med umiddelbar frigørelse før inkludering i studie 1100.1526.

Ved uge 24 efter randomisering til TRANxITION-studiet havde 92,6 % og 93,6 % af de

patienter, der fik enten nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse to gange

dagligt eller nevirapin 400 mg i depotform én gang dagligt, fortsat hiv-1-rna < 50

kopier/ml.

59334_spc.docx

Side 27 af 32

Pædiatrisk population

Resultatet af et 48-ugers sydafrikansk studie BI1100.1368 udført af originalproducenten

bekræftede, at i patientgrupperne doseret med 4 mg/kg og 150 mg/m² nevirapin var dosis

veltolereret og effektiv i behandlingen af antiretroviralnaive pædiatriske patienter. I uge 48

blev der set en markant forbedring i CD4+-celleprocenten hos begge doseringsgrupper.

Desuden var begge doseringsregimer effektive til at nedsætte viral belastningen. I dette 48-

ugers studie var der ingen uventede bivirkninger i nogen af doseringsgrupperne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der foreligger ingen data for, hvorvidt 100 mg depottabletter kan bruges i stedet for 400

mg depottabletter.

Absorption

I et enkeltdosisstudie (studie 1100.1485) udført af originalproducenten undersøgtes

nevirapins farmakokinetik hos 17 raske frivillige ved nevirapin i depotform. Nevirapins

relative biotilgængelighed, ved indgift af én 400 mg nevirapin depottablet i forhold til to

200 mg nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse, var på ca. 75 %. C

mean_max

nevirapin var 2.060 ng/ml målt gennemsnitligt 24,5 timer efter administration af 400 mg

nevirapin depottabletter.

I et flerdosis-farmakokinetisk studie (studie1100.1489) udført af originalproducenten

undersøges farmakokinetikken ved nevirapin i depotform hos 24 hiv-1-inficerede patienter,

der skiftede fra kronisk behandling med nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse til

nevirapin i depotform. Nevirapins AUC0-

24,ss

og C

min,ss

målt efter 19 dages fastende

dosering af nevirapin 400 mg depottabletter én gang dagligt, var henholdsvis ca. 80 % og

90 % af AUC

0-24,ss

og C

min,ss

målt ved dosering af nevirapin 200 mg tabletter med

umiddelbar frigivelse to gange dagligt. Den geometriske middelværdi for nevirapin C

min,ss

var 2.770 ng/ml.

Ved dosering af nevirapin i depotform sammen med et måltid med højt fedtindhold, var

0-24,ss

og C

min,ss

for nevirapin henholdsvis ca. 94 % og 98 % af AUC

0-24,ss

og C

min,ss

forhold til patienter, der fik nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse. Forskellen i

nevirapins farmakokinetik, når nevirapin depottabletter indgives fastende over for ikke-

fastende, betragtes ikke som klinisk relevant. Nevirapin depottabletter kan tages sammen

med eller uden mad.

Nogle patienter har rapporteret om, at der i fæces kan forekomme rester, der ligner hele

tabletter. Hidtil har tilgængelige data ikke vist, at dette påvirker det terapeutiske respons.

Hvis patienter rapporterer om en sådan forekomst, bør det sikres, at det terapeutiske

respons ikke er påvirket.

Fordeling

Nevirapin er lipofilt og er essentielt ikke-ioniseret ved fysiologisk pH. Efter intravenøs

administration hos raske voksne er fordelingsvolumen (Vdss) af nevirapin 1,21±0,09 l/kg,

hvilket indikerer, at nevirapin fordeler sig bredt hos mennesket. Nevirapin passerer hurtigt

placenta og spores i modermælk. Nevirapin er ca. 60 % bundet til plasmaproteiner i

plasmakoncentrationsområdet 1-10 µg/ml. Nevirapinkoncentrationen i human

cerebrospinalvæske (n=6) er 45 % (±5 %) af koncentrationen i plasma; denne ratio er

tilnærmelsesvis lig med fraktionen, som ikke er bundet til plasmaprotein.

59334_spc.docx

Side 28 af 32

Biotransformation og elimination

I humane in vivo studier og in vitro studier med humane levermikrosomer har vist, at

nevirapin i høj grad biotransformeres via cytokrom P450 (oxidativ) metabolisme til

adskillige hydroxylerede metabolitter. In vitro studier med humane levermikrosomer

indikerer, at oxidativ metabolisme af nevirapin er medieret primært af cytokrom P450

isozymer fra CYP3A-familien, selvom andre isozymer kan have en sekundær rolle. I et

massebalance/ekskretionsstudie med 8 raske, frivillige, mandlige forsøgspersoner, som

blev behandlet indtil steady state med nevirapin 200 mg 2 gange dagligt efterfulgt af en

enkelt dosis på 50 mg af 14C-nevirapin blev tilnærmelsesvis 91,4±10,5 % af den

radioaktivt mærkede dosis genfundet: I urinen (81,3±11,1 %) hvilket repræsenterer den

primære ekskretionsvej sammenlignet med fæces (10,1±1,5 %). Mere end 80 % af

radioaktiviteten i urinen består af glucuronid konjugater af hydroxylerede metabolitter.

Cytokrom P450- metabolismen, glucuronide konjugater og den urinære ekskretion af

glucuronide metabolitter repræsenterer således den primære rute for nevirapins

biotransformation og elimination hos mennesket. Kun en lille fraktion (< 5 %) af

radioaktiviteten i urinen (repræsenterende < 3 % af den totale dosis) består af det

oprindelige stof; derfor spiller den renale ekskretion en mindre rolle i eliminationen af det

oprindelige stof.

Nevirapin har vist sig at inducere leverens cytokrom P450-metaboliske enzymer.

Farmakokinetikken af autoinduktionen karakteriseres ved en tilnærmelsesvis 1,5-2 gange

stigning i den åbenbare perorale clearance af nevirapin når en behandling fortsættes fra en

enkeltdosis til 2-4 ugers behandling med 200-400 mg dagligt. Autoinduktion resulterer

tillige i et tilsvarende fald i terminal fase halveringstiden af nevirapin i plasma fra ca. 45

timer (enkeltdosis) til ca. 25-30 timers efter en dosering på 200-400 mg/dag fordelt på flere

doser.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Enkeltdosis farmakokinetik for nevirapin med umiddelbar frigivelse er blevet

sammenlignet mellem 23 patienter med enten let (50 ≤ CLcr < 80 ml/min, moderat (30 ≤

CLcr < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min) eller

dialysekrævende end-stage nyresygdom (ESRD), og 8 patienter med normal nyrefunktion

(CLcr > 80 ml/min). Nedsat nyrefunktion (let, moderat og svær) resulterede ikke

signifikant ændring i nevirapins farmakokinitik. Hos patienter med dialysekrævende ESRD

fandt man en 43,5 % reduktion af nevirapins AUC over en afprøvningsperiode på 1 uge.

Der var også akkumulering af nevirapin-hydroxy-metabolitter i plasma. Resultatet tyder

på, at ved hos voksne at supplere nevirapin-behandlingen med en ekstra dosis af en 200 mg

tablet med umiddelbar frigivelse efter hver dialysebehandling kan effekten af dialyse på

nevirapin-clearance afhjælpes. Ellers kræver patienter med CLcr ≥ 20 ml/min ikke

justering i nevirapin-doseringen. Hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, som

aktuelt er i dialysebehandling, anbefales det, at patienterne får en yderligere dosis på 50 %

af døgndosis af nevirapin oral suspension eller 200 mg tabletter med umiddelbar frigivelse

efter hver dialysebehandling, hvilket skulle afhjælpe effekten af dialyse på nevirapin-

clearance. Nevirapin depottabletter er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

nyrefunktion, og nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse bør benyttes.

Nedsat leverfunktion

Et steady state studie blev udført, hvilket sammenlignede 46 patienter med:

59334_spc.docx

Side 29 af 32

let (n=17; Ishak Score 1-2)

moderat (n=20; Ishak Score 3-4)

eller alvorlig (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A hos 8 patienter, score for 1 Child-

Pugh er ikke tilgængelig) leverfibrose, som målestok for nedsat leverfunktion.

Patienterne havde haft en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 3,4 år med antiretroviral

behandling inkluderende nevirapin. De blev som minimum behandlet med 200 mg

nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse 2 gange dagligt i 6 uger inden de

farmakokinetiske prøver blev taget. Nevirapins og de fem oxidative metabolitters

farmakokinetik blev ikke ændret i dette studie.

Dog havde ca. 15 % af patienterne med hepatisk fibrose en nevirapin-trough-koncentration

på over 9,000 ng/ml (dobbelt så meget som den almindelige trough-gennemsnitsværdi).

Patienter med nedsat leverfunktion bør monitoreres nøje med henblik på

lægemiddelinduceret toksicitet.

I et enkeltdosis farmakokinetisk studie med nevirapin 200 mg tabletter med umiddelbar

frigivelse hos hiv-negative patienter med mild til moderat hepatisk dysfunktion (Child-

Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), blev der set en signifikant forøgelse af nevirapin-AUC

hos en Child-Pugh B patient med ascites. Dette tyder på, at patienter med forværring af den

hepatiske funktion og ascites risikerer akkumulering af nevirapin i den systemiske

cirkulation. Fordi nevirapin fremkalder sin egen metabolisme ved multipel dosering, viser

dette enkeltdosis studie ikke nødvendigvis den påvirkning af leveren, som ses ved multipel

dosering (se pkt. 4.4). Nevirapin depottabletter er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

leverfunktion, og nevirapin tabletter med umiddelbar frigivelse bør benyttes.

Køn

Originalproducentens multinationale 2NN-studie med nevirapin 200 mg tabletter med

umiddelbar frigivelse indeholdt et farmakokinetisk substudie med 1.077 patienter, hvoraf

de 391 var kvinder. De kvindelige patienter viste en 13,8 % lavere clearance af nevirapin

end de mandlige patienter. Denne forskel anses ikke for at være klinisk relevant. Eftersom

hverken legemsvægt eller Body Mass Index (BMI) havde indflydelse på clearance af

nevirapin, kan forskellen mellem kønnene ikke forklares med kropsstørrelse.

Indvirkningen af køn på farmakokinetikken for nevirapin i depotform blev undersøgt i

studie 1100.1486. Der er en tendens til, at kvindelige patienter har højere (ca. 20-30 %)

koncentration umiddelbart før næste dosis (trough-koncentrationer) i behandlingsgruppen

med nevirapin depottabletter såvel som i behandlingsgruppen med nevirapin med

umiddelbar frigivelse.

Ældre

Nevirapins farmakokinetik hos hiv-1-inficerede voksne synes ikke at ændres med alderen

(i intervallet 18-68 år). Nevirapin er ikke specifikt blevet undersøgt hos patienter over 65

år. Farvede patienter (n = 80/gruppe) i studie 1100.1486 havde ca. 30 % højere trough-

koncentrationer end kaukasiske patienter (250-325 patienter/gruppe) med nevirapin

tabletter med umiddelbar frigørelse såvel som med nevirapin depottabletter over 48 ugers

behandling med 400 mg/dag.

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data på nevirapin er baseret på to store kilder: Dels et 48-ugers

pædiatrisk studie i Sydafrika (BI1100.1368) med 123 hiv-1 positive, antiretroviralt naive

59334_spc.docx

Side 30 af 32

patienter i en alder fra 3 måneder og op til 16 år samt en samlet analyse af fem Paediatric

AIDS Clinical Trials Group (PACTG)’s protokoller, der omfatter 495 patienter i alderen

fra 14 dage op til 19 år.

Farmakokinetiske data fra 33 patienter (aldersfordeling 0,77-13,7 år) i den intensive

prøvegruppe viste, at nevirapins clearance øgedes ved stigende alder i overensstemmelse

med større legemsoverfladeareal. Dosering af nevirapin med 150 mg/m² to gange dagligt

(efter en to ugers indkøringsperiode med 150 mg/m² én gang dagligt) gav geometriske

middelværdier eller middelværdi af nevirapin-trough-koncentrationer på 4-6 μg/ml (som

voksendata). Desuden var de observerede nevirapin-trough-koncentrationer

sammenlignelige med de to metoder til beregning af dosis.

Den samlede analyse af Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)’s protokoller

245, 356, 366, 377 og 403 tillod evaluering at pædiatriske patienter yngre end 3 måneder

(n=17) i disse PACTG-studier. Plasmakoncentrationen af nevirapin var inden for det

område, som er set hos voksne og den resterende pædiatriske population, men var mere

variable imellem patienterne, især hos patienter på to måneder.

I originalproducentens studie 1100.1518. undersøgtes farmakokinetikken for nevirapin i

depotform i kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos 85 patienter (3 til < 18

år), som fik vægt- eller legemsoverfladearealjusteret nevirapin tabletter i mindst 18 uger og

derefter skiftede over til nevirapin depottabletter (2 x 100 mg, 3 x 100 mg eller 1 x 400 mg

én gang dagligt) i 10 dage. Den geometriske middelværdi ratio for nevirapin i depotform i

forhold til nevirapin tabletter var ~90 % for C

min,ss

og for AUC

med 90 % konfidens-

intervaller inden for 80 %-125 %; ratio for C

max,ss

var lavere og konsistent med én gang

dagligt depotdoseringsform. Geometriske middelværdier for trough-dosiskoncentrationer

af nevirapin i depotform ved steady state i plasma var henholdsvis 3.880 ng/ml, 3.310

ng/ml og 5.350 ng/ml i aldersgrupperne 3 til < 6 år, 6 til < 12 år og 12 til < 18 år. Samlet

set var eksponeringen hos børn den samme som hos voksne, der fik nevirapin i depotform i

henhold til studie 1100.1486.

Enkeltdosis-, parallelgruppe-, biotilgængelighedsstudier (studie1100.1517 og 1100.1531)

viste, at nevirapin 50 mg og 100 mg depottabletter havde depotkarakteristika for forlænget

absorptionstid og lavere maksimalkoncentrationer i lighed med, hvad der blev fundet ved

sammenligning mellem 400 mg depottabletten og nevirapin 200 mg tabletten med

umiddelbar frigivelse. Ved opsplitning af en dosis på 200 mg på fire doser á 50 mg i stedet

for to doser á 100 mg, opnåede man en 7-11 % større samlet absorption, men med

sammenlignelig medicinfrigivelse. Den observerede farmakokinetiske forskel mellem

nevirapin depottabletterne på henholdsvis 50 mg og 100 mg er ikke klinisk relevant, og 50

mg depottabletten kan anvendes som et alternativ til den lidt større 100 mg tablet.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet. I karcinogenicitetsstudier

inducerer nevirapin hepatiske tumorer i rotter og mus. Disse fund er højst sandsynligt

relateret til, at nevirapin er en stærk inducer af leverenzymer og er ikke tegn på

genotoksicitet.

59334_spc.docx

Side 31 af 32

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Natriumstearylfumarat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

HDPE-beholder: Anvendes senest 100 dage efter åbning.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/Aluminiumsfolie blisterpakning med 14, 30, 30 x 1 (enkeltdosisblister), 60, 90, 100

og 120 depottabletter.

Hvid HDPE-beholder med hvidt, klart polypropylen (PP) skruelåg med

aluminiumsinduktionsforsegling og absorberende bomuld med 30, 90, 250 og 500

depottabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

59334

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

14. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

19. januar 2018

59334_spc.docx

Side 32 af 32

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-3-2018

Pending EC decision:  Prasugrel Mylan, prasugrel, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Prasugrel Mylan, prasugrel, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

20-4-2018

MIRTAZAPINE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

MIRTAZAPINE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 20, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

EVOCLIN (Clindamycin Phosphate) Aerosol, Foam [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

EVOCLIN (Clindamycin Phosphate) Aerosol, Foam [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

DOXYCYCLINE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

DOXYCYCLINE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

16-4-2018

FLUVOXAMINE MALEATE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

FLUVOXAMINE MALEATE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 16, 2018 EST

US - DailyMed

11-4-2018

ZOLPIDEM TARTRATE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

ZOLPIDEM TARTRATE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 11, 2018 EST

US - DailyMed

11-4-2018

MORPHINE SULFATE Tablet, Film Coated, Extended Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

MORPHINE SULFATE Tablet, Film Coated, Extended Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 11, 2018 EST

US - DailyMed

10-4-2018

PHENYTOIN Tablet, Chewable [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

PHENYTOIN Tablet, Chewable [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 10, 2018 EST

US - DailyMed

10-4-2018

TOPOTECAN Injection, Solution, Concentrate [Mylan Institutional LLC]

TOPOTECAN Injection, Solution, Concentrate [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Apr 10, 2018 EST

US - DailyMed

10-4-2018

RABEPRAZOLE SODIUM (Rabeprazole) Tablet, Delayed Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

RABEPRAZOLE SODIUM (Rabeprazole) Tablet, Delayed Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 10, 2018 EST

US - DailyMed

6-4-2018

LOVASTATIN Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

LOVASTATIN Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 6, 2018 EST

US - DailyMed

5-4-2018

PHENYTOIN SODIUM Capsule, Extended Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

PHENYTOIN SODIUM Capsule, Extended Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 5, 2018 EST

US - DailyMed

3-4-2018

GRANISETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

GRANISETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Apr 3, 2018 EST

US - DailyMed

2-4-2018

NORGESTIMATE AND ETHINYL ESTRADIOL Kit [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

NORGESTIMATE AND ETHINYL ESTRADIOL Kit [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-4-2018

TELMISARTAN AND AMLODIPINE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

TELMISARTAN AND AMLODIPINE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 2, 2018 EST

US - DailyMed

29-3-2018

BUPROPION HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Mylan Institutional Inc.]

BUPROPION HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Mylan Institutional Inc.]

Updated Date: Mar 29, 2018 EST

US - DailyMed

27-3-2018

Semglee (Mylan S.A.S.)

Semglee (Mylan S.A.S.)

Semglee (Active substance: Insulin glargine) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)1952 of Tue, 27 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4280

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

PIOGLITAZONE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

PIOGLITAZONE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Mar 23, 2018 EST

US - DailyMed

22-3-2018

OLMESARTAN MEDOXOMIL Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

OLMESARTAN MEDOXOMIL Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Mar 22, 2018 EST

US - DailyMed

19-3-2018

HEPARIN SODIUM Injection [Mylan Institutional LLC]

HEPARIN SODIUM Injection [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Mar 19, 2018 EST

US - DailyMed

15-3-2018

STAVUDINE Capsule [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

STAVUDINE Capsule [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Mar 15, 2018 EST

US - DailyMed

14-3-2018

MITOMYCIN Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Mylan Institutional LLC]

MITOMYCIN Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Mar 14, 2018 EST

US - DailyMed

14-3-2018

DURACLON (Clonidine Hydrochloride) Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

DURACLON (Clonidine Hydrochloride) Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Mar 14, 2018 EST

US - DailyMed

13-3-2018

DIPHENOXYLATE HYDROCHLORIDE AND ATROPINE SULFATE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

DIPHENOXYLATE HYDROCHLORIDE AND ATROPINE SULFATE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Mar 13, 2018 EST

US - DailyMed

7-3-2018

TRAMADOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

TRAMADOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Mar 7, 2018 EST

US - DailyMed

5-3-2018

COSYNTROPIN Injection, Powder, For Solution [Mylan Institutional LLC]

COSYNTROPIN Injection, Powder, For Solution [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Mar 5, 2018 EST

US - DailyMed

2-3-2018

LEVALBUTEROL Solution [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

LEVALBUTEROL Solution [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Mar 2, 2018 EST

US - DailyMed

1-3-2018

TOBRAMYCIN Injection [Mylan Institutional LLC]

TOBRAMYCIN Injection [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Mar 1, 2018 EST

US - DailyMed

26-2-2018

HALOPERIDOL DECANOATE Injection [Mylan Institutional LLC]

HALOPERIDOL DECANOATE Injection [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Feb 26, 2018 EST

US - DailyMed

26-2-2018

HALOPERIDOL LACTATE Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

HALOPERIDOL LACTATE Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Feb 26, 2018 EST

US - DailyMed

23-2-2018

CYTARABINE Injection [Mylan Institutional LLC]

CYTARABINE Injection [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Feb 23, 2018 EST

US - DailyMed

21-2-2018

Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Tenofovir disoproxil) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1120 of Wed, 21 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-2-2018

Talmanco (Mylan S.A.S.)

Talmanco (Mylan S.A.S.)

Talmanco (Active substance: tadalafil) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1118 of Wed, 21 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-2-2018

FENOFIBRATE Capsule [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

FENOFIBRATE Capsule [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 21, 2018 EST

US - DailyMed

19-2-2018

Anagrelide Mylan (Mylan S.A.S.)

Anagrelide Mylan (Mylan S.A.S.)

Anagrelide Mylan (Active substance: anagrelide) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)1073 of Mon, 19 Feb 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4585

Europe -DG Health and Food Safety

15-2-2018

BEXAROTENE Capsule, Liquid Filled [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

BEXAROTENE Capsule, Liquid Filled [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 15, 2018 EST

US - DailyMed

14-2-2018

OMEPRAZOLE Capsule, Delayed Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

OMEPRAZOLE Capsule, Delayed Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 14, 2018 EST

US - DailyMed

12-2-2018

NALOXONE HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

NALOXONE HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Mylan Institutional LLC]

Updated Date: Feb 12, 2018 EST

US - DailyMed

9-2-2018

LEVETIRACETAM Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

LEVETIRACETAM Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 9, 2018 EST

US - DailyMed

9-2-2018

DROSPIRENONE AND ETHINYL ESTRADIOL Kit [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

DROSPIRENONE AND ETHINYL ESTRADIOL Kit [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 9, 2018 EST

US - DailyMed

8-2-2018

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 8, 2018 EST

US - DailyMed

7-2-2018

PANTOPRAZOLE SODIUM Tablet, Delayed Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

PANTOPRAZOLE SODIUM Tablet, Delayed Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 7, 2018 EST

US - DailyMed

7-2-2018

CLONAZEPAM Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

CLONAZEPAM Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 7, 2018 EST

US - DailyMed

6-2-2018

CIPROFLOXACIN Tablet, Film Coated, Extended Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

CIPROFLOXACIN Tablet, Film Coated, Extended Release [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 6, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

EFAVIRENZ Tablet, Film Coated [Mylan Laboratories Limited]

EFAVIRENZ Tablet, Film Coated [Mylan Laboratories Limited]

Updated Date: Feb 1, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

EFAVIRENZ Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

EFAVIRENZ Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 1, 2018 EST

US - DailyMed