Mirapen

18. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Mirapen, tabletter

0.

D.sp.nr.

21589

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Mirapen

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg ramipril.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

2,5 mg:

Lactosemonohydrat 155,0 mg.

5 mg:

Lactosemonohydrat 94,0 mg.

10 mg:

Lactosemonohydrat 193,2 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

2,5 mg: Gul, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 10,0 × 5,0 mm, med delekærv

på den ene side og på kanterne, mærket R2.

5 mg:

Lyserød, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 8,8 × 4,4 mm, med

delekærv på den ene side og på kanterne, mærket R3.

10 mg:

Hvid til cremefarvet, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 11,0 × 5,5 mm,

med delekærv på den ene side og på kanterne, mærket R4.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hypertension

Kardiovaskulær forebyggelse

Reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos patienter med:

34245_spc.doc

Side 1 af 19

Manifest aterotrombotisk kardiovaskulære lidelser (koronar hjertesygdom eller

slagtilfælde eller perifer vaskulær sygdom i anamnesen) eller

Diabetes med mindst én kardiovaskulær risikofaktor (se pkt. 5.1)

Behandling af nyrelidelser

-Begyndende glomerulær diabetisk nefropati defineret ved tilstedeværelsen af

mikroalbuminuri

-Manifest glomerulær diabetisk nefropati defineret ved makroproteinuri hos patienter

med mindst én kardiovaskulær risikofaktor (se pkt. 5.1)

-Manifest glomerulær nondiabetisk nefropati defineret ved makroproteinuri ≥ 3 g/dag

(se pkt. 5.1)

Behandling af symptomatisk hjerteinsufficiens.

Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt: reduktion af mortalitet fra den

akutte fase af myokardieinfarktet hos patienter med kliniske tegn på hjerteinsufficiens

ved start > 48 timer efter akut myokardieinfarkt.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Patienter i behandling med diuretika

Hypotension kan forekomme efter påbegyndelse af behandling med Mirapen; Dette er

mere sandsynligt hos patienter, der samtidigt behandles med diuretika. Forsigtighed

anbefales derfor, da disse patienter kan være udtømte for væske og/eller salt.

Diuretika skal om muligt seponeres 2 til 3 dage før påbegyndelse af behandling med

Mirapen (se pkt. 4.4).

Hos hypertensive patienter, for hvem diuretika ikke seponeres, bør Mirapen behandling

initieres med 1,25 mg. Nyrefunktionen og serumkalium bør monitoreres. Den

efterfølgende dosis Mirapen bør justeres i overensstemmelse med blodtryksmålet.

Hypertension

Dosis bør individualiseres alt efter patientprofilen (se pkt. 4.4) og blodtrykskontrol.

Mirapen kan anvendes til monoterapi eller i kombination med andre typer antihypertensiva

(se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Startdosis

Mirapen bør opstartes gradvist med en anbefalet startdosis på 2,5 mg daglig.

Patienter med et stærkt aktiveret renin-angiotension-aldosteron system kan efter den første

dosis opleve et særligt stort blodtryksfald. En startdosis på 1,25 mg anbefales til sådanne

patienter, og påbegyndelse af behandlingen bør foregå under medicinsk tilsyn.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis kan fordobles efter intervaller på to til fire uger for progressivt at nå blodtryksmålet;

den maksimalt tilladte dosis Mirapen er 10 mg daglig. Denne dosis administreres

sædvanligvis en gang daglig.

34245_spc.doc

Side 2 af 19

Kardiovaskulær forebyggelse

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 2,5 mg Mirapen en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.

Det anbefales at fordoble dosis efter en eller to ugers behandling og – efter yderligere to til

tre uger – at forøge den op til den ønskede vedligeholdelsesdosis på 10 mg Mirapen en

gang daglig.

Se også dosering til patienter i behandling med diuretika ovenfor.

Behandling af nyrelidelser

Hos patienter med diabetes og microalbuminuri:

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 1,25 mg Mirapen en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.

Det anbefales at fordoble dosis til 2,5 mg efter to uger, og siden til 5 mg efter yderligere to

uger.

Hos patienter med diabetes og mindst én kardiovaskulær risikofaktor:

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 2,5 mg Mirapen en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.

Det anbefales at fordoble dosis til 5 mg efter en eller to ugers behandling og – efter

yderligere to til tre uger – at forøge den op til den ønskede vedligeholdelsesdosis på 10 mg

Mirapen en gang daglig.

Hos patienter med non-diabetisk nefropati defineret ved makroproteinuri ≥ 3 g/dag:

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 1,25 mg Mirapen en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.

Det anbefales at fordoble dosis til 2,5 mg efter to ugers behandling og siden til 5 mg efter

yderligere to uger.

34245_spc.doc

Side 3 af 19

Symptomatisk hjerteinsufficiens

Startdosis

Den anbefalede startdosis hos patienter i stabiliseret diuretisk behandling er 1,25 mg

daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Mirapen bør titreres ved at fordoble dosis hver en til to uger op til en maksimal dosis på 10

mg. To daglige administrationer er at foretrække.

Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt og ved hjerteinsufficiens

Startdosis

Efter 48 timer, efter myokardieinfarkt hos en klinisk og hæmodynamisk stabil patient, er

startdosis 2,5 mg to gange daglig i tre dage. Hvis startdosis på 2,5 mg ikke tolereres, bør

der gives 1,25 mg to gange daglig i to dage, før dosis øges til 2,5 mg og 5 mg to gange

daglig. Hvis dosis ikke kan øges til 2,5 mg to gange daglig bør behandlingen seponeres.

Se også dosering til patienter i behandling med diuretika ovenfor.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Den daglige dosis fordobles med intervaller på en til tre dage op til den ønskede

vedligeholdelsesdosis på 5 mg to gange daglig.

Vedligeholdelsesdosis opdeles i to daglige doser, hvor det er muligt.

Hvis dosis ikke kan øges til 2,5 mg to gange daglig, bør behandlingen seponeres. Der er

stadig utilstrækkelig erfaring med behandlingen af patienter med alvorlig (NYHA IV)

hjerteinsufficiens umiddelbart efter myokardieinfarkt. Hvis der tages en beslutning om at

behandle disse patienter, anbefales det at behandlingen startes ved 1,25 mg en gang daglig,

og at der vises særlige hensyn ved alle dosisforøgelser.

Særlige populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den daglige dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion bør baseres på kreatininclearance

(se pkt. 5.2):

Hvis kreatininclearance er ≥ 60 ml/min, er det ikke nødvendigt at justere startdosis

(2,5 mg/dag); den maksimale daglige dosis er 10 mg.

Hvis kreatininclearance er mellem 30-60 ml/min, er det ikke nødvendigt at justere

startdosis (2,5 mg/dag); den maksimale daglige dosis er 5 mg.

Hvis kreatininclearance er mellem 10-30 ml/min er startdosis 1,25 mg/dag, og den

maksimale daglige dosis 5 mg.

Hos hæmodialyserede, hypertensive patienter: Ramipril er svagt dialysérbart;

startdosis er 1,25 mg daglig, og maksimal dosis er 5 mg, lægemidlet bør administreres

få timer efter udført hæmodialyse.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2)

Behandling med Mirapen skal initieres under tæt medicinsk tilsyn med en maksimal daglig

dosis på 2,5 mg Mirapen.

34245_spc.doc

Side 4 af 19

Ældre

Startdosis bør være lavere og efterfølgende dosistitrering bør se ske mere gradvist, grundet

større risiko for bivirkninger, særligt hos meget gamle og skrøbelige patienter. En

reduceret startdosis på 1,25 mg ramipril bør overvejes.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af ramipril hos børn er ikke fastlagt.

De nuværende tilgængelige data for ramipril er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1, 5.2 og 5.3, men

der kan ikke gives en specifik anbefaling vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Det anbefales, at Mirapen tages hver dag på samme tidspunkt.

Mirapen kan tages før, under eller efter måltider, da fødeindtag ikke ændrer biotilgænge-

ligheden (se pkt. 5.2).

Mirapen skal synkes med væske. Må ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1 eller andre ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-hæmmere.

Ved angioødem (arveligt eller idiopatisk angioødem, eller grundet tidligere

angioødem med ACE-hæmmere eller AIIRA’er) i anamnesen.

Ekstrakorporal behandling, der fører til blodkontakt med negativt ladede

overflader (se pkt. 4.5).

Signifikant bilateral renal ateriestenose eller renal arteriestenose i en enkelt

fungerende nyre.

Graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Ramipril må ikke anvendes til hypotensive eller hæmodynamisk ustabile

patienter.

Samtidig brug af Mirapen og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR <

60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige populationer

Graviditet

ACE-hæmmere såsom ramipril eller angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA) bør ikke

påbegyndes under graviditet. Patienter der planlægger graviditet bør skiftes til alternativ

antihypertensiv behandling, der besidder en etableret sikkerhedsprofil for gravide,

medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere/AIIRA betragtes som essentiel. Ved

diagnosticering af graviditet skal behandling med ACE-hæmmere og AIIRA seponeres

øjeblikkeligt, og der bør opstartes en alternativ behandling (se pkt. 4.3 og 4.6).

Patienter med særlig risiko for hypotension

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem har risiko for udtalt

34245_spc.doc

Side 5 af 19

blodtryksfald, og forværrelse af nyrefunktionen grundet ACE-hæmning, særligt når en

ACE-hæmmer eller samtidigt diuretikum gives første gang eller ved første dosisøgning.

Betydelig aktivering af renin-angiotenson-aldosteronsystemet er forventeligt, og medicinsk

opsyn inklusive blodtryksmonitorering er nødvendigt, særligt hos:

Patienter med alvorlig hypertension

Patienter med dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens

Patienter med hæmodynamisk relevant hindret venstreventrikulært indløb eller udløb

(f.eks. ved stenose i aorta- eller mitralklap)

Patienter med væske- eller saltmangel eller hos patienter, hvor det kan opstå

(inklusive patienter på diuretika)

Patienter med unilateral renal arteriestenose med en anden fungerende nyre.

Patienter med levercirrhose og/eller ascites

Patienter planlagt til større operationer, eller under anæstesi med stoffer, der

medfører hypotension.

Generelt anbefales det at udbedre dehydrering, hypovolæmi eller saltmangel, før

behandlingen påbegyndes (dog bør sådanne korrigerende handlinger nøje vurderes mod

risikoen for volumenoverbelastning hos patienter med hjerteinsufficiens).

Forbigående eller vedvarende hjerteinsufficiens post MI

Patienter med risiko for kardiel- eller cerebral iskæmi i tilfælde af akut hypotension

Opstartsfasen af behandlingen kræver særligt medicinsk opsyn.

Ældre

Se pkt. 4.2.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Kirurgiske indgreb

Det anbefales at behandling med angiotensin converting enzyme-hæmmere, såsom

ramipril, seponeres, om muligt en dag før operationen.

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen bør fastslås før og under behandlingen, og dosis bør justeres i de første

uger af behandlingen. Særligt grundig monitorering er påkrævet hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der er risiko for nedsat nyrefunktion, særligt hos patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens eller efter nyretransplantation.

34245_spc.doc

Side 6 af 19

Hypersensitivitet/

Angioødem

Angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere inklusive

ramipril (se pkt. 4.8).

Denne risiko kan være øget hos patienter, der samtidig tager medicin såsom mTOR-

hæmmere (mammale mål for rapamycin) (f.eks. temsirolimus, everolimus, sirolimus;

angioødemsymptomer: f.eks. hævelse i luftvejene eller tungen, med eller uden

åndedrætshæmning; se også pkt. 4.5) eller vildagliptin.

I tilfælde af angioødem skal Mirapen seponeres.

Nødbehandling bør iværksættes hurtigt. Patienten bør holdes under observation i mindst 12

til 24 timer og udskrives efter fuldstændig opløsning af symptomerne.

Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Mirapen (se pkt. 4.8). Disse patienter meddelte om mavesmerter (med eller uden

kvalme og opkastning).

Anafylaktiske reaktioner under desensibilisering

Sandsynligheden og sværhedsgraden af anafylaktisk og anafylaktoide reaktioner på

insektgift og andre allergener er øget under ACE-hæmning. En midlertidig seponering af

Mirapen bør overvejes før desensibilisering.

Hyperkaliæmi

Hyperkaliæmi er blevet observeret hos et antal patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Mirapen. Patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi inkluderer patienter

med nyreinsufficiens, alderdom (> 70 år), ukontrolleret diabetes mellitus,

hypoaldosteronisme eller dem i behandling med kaliumsalte, kaliumbesparende diuretika

og andre aktive stoffer (f.eks. heparin, co-trimoxazol, også kendt som

trimethoprim/sulfamethoxazol), der øger plasmakalium, eller tilstande såsom dehydrering,

akut dekompenserende hjerte eller metabolisk acidose. Regelmæssig monitorering af

serumkalium anbefales, hvis samtidig behandling med de ovenfor nævnte midler vurderes

passende (se pkt. 4.5).

Neutropeni/agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose, såvel som trombocytopeni og anæmi, er sjældent set, og

knoglemarvsdepression er også rapporteret. Det anbefales at monitorere det hvide

blodlegemetal for at kunne detektere muligt leukopeni. Mere hyppig monitorering tilrådes i

den initielle fase af behandlingen, og hos patienter med nedsat nyrefunktion, samtidig

kollagen sygdom (f.eks. lupus erythematosus eller skleroderma), og for alle i behandling

med andre lægemidler, der kan medføre ændringer i blodbilledet (se pkt. 4.5 og 4.8).

Etniske forskelle

ACE-hæmmere medfører en højere incidens af angioødem hos patienter af negroid

afstamning end hos patienter, der ikke er af negroid afstamning. Som med andre ACE-

hæmmere kan ramipril være mindre effektiv til sænkning af blodtrykket hos patienter af

negroid afstamning end hos patienter, der ikke er af negroid afstamning, sandsynligvis på

grund af en højere prævalens af hypertension med lavt renin-niveau hos den negroide,

hypertensive population.

Hoste

Hoste er blevet rapporteret ved anvendelse af ACE-hæmmere, Det er typisk en non-

34245_spc.doc

Side 7 af 19

produktiv, vedvarende hoste, der forsvinder ved ophør af behandlingen. ACE-

hæmmerinduceret hoste skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.

Mirapen indeholder lactosemonohydrat

Patienter med sjældne arvelige problemer med fructoseintolerance, galactoseintolerance,

Lapp lactasemangel, glucose-galactose malabsorption eller sucrase-isomaltasemangel bør

ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktioner med andre lægemidler, og andre former for interaktion

Kontraindicerede kombinationer

Ekstrakorporale behandling, der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader

såsom dialyse og hæmofiltrering med bestemte high-flux membraner (f.eks.

polyakrylnitrilmembraner) og lavdensitets lipoprotein aferese med dextransulfat grundet

øget risiko for anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3) Hvis sådanne behandlinger er

påkrævet, bør det det overvejes at anvende en anden type dialysemembran eller en anden

type antihypertensivum.

Forholdsregler

Kaliumsalte, heparin, kaliumbesparende diuretika og andre lægemidler, der øger

plasmakalium (inklusive angiotensin II antagonister, tacrolimus, ciclosporin)

Hyperkaliæmi kan opstå, og derfor kræves tæt monitorering af serumkalium.

Antihypertensiva (f.eks. diuretika) og andre stoffer, der kan sænke blodtrykket (f.eks.

nitrater, tricykliske antidepressiva, anæstetika, akut alkoholindtag, baclofen, alfuzosin,

doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Forstærket risiko for hypotension er forventelig (se pkt. 4.2 for diuretika).

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Vasopressor sympatomimetika og andre stoffer (f.eks. isoproterenol, dobutamin, dopamin,

epinephrin) der kan reducere den antihypertensive effekt af Mirapen

Der anbefales monitorering af blodtrykket.

Allopurinol, immunosuppressiva, kortikosteroider, procainamid, cytostatika og andre

stoffer der kan ændre antallet af blodlegemer

Øget risiko for hæmatologiske reaktioner (se pkt. 4.4).

Lithiumsalte

Udskillelsen af lithium kan reduceres med ACE-hæmmere, og derfor kan lithiumtoksicitet

øges. Lithiumniveauet skal monitoreres.

Antidiabetika inklusive insulin

Hypoglykæmiske reaktioner kan opstå. Der anbefales monitorering af blod-glukose.

34245_spc.doc

Side 8 af 19

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og acetylsalicylsyre

Reduktionen af den antihypertensive effekt af Mirapen er forventelig. Desuden kan

samtidig behandling med ACE-hæmmere og NSAID’er føre til øget risiko for forværret

nyrefunktion og øget kaliæmi.

Trimethoprim og i fast dosiskombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol)

Der blev observeret en øget forekomst for hyperkaliæmi hos patienter, der tog ACE-

hæmmere og trimethoprim og i fast dosiskombination med sulfamethoxazol (co-

trimoxazol; se pkt. 4.4).

mTOR-hæmmere eller DPP-IV-hæmmere

En øget risiko for angioødem er muligt hos patienter, der samtidig tager medicin såsom

mTOR-hæmmere (f.eks. temsirolimus, everolimus, sirolimus) eller vildagliptin. Der skal

udvises forsigtighed, når behandlingen påbegyndes (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Ramipril bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4) og er

kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

graviditet, medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig.

Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres omgående, og

alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere/angiotensin II-receptorantagonister

(AIIRA) i graviditetens andet og tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat

nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet

(nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Ved eksponering for ACE-

hæmmere i andet eller tredje trimester anbefales ultralydsscanning af fosterets nyre-

funktion og kranium. Spædbørn, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres nøje

for hypotension, oliguri og hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Grundet utilstrækkelig tilgængelig information angående brugen af ramipril ved amning

(se pkt. 5.2), kan ramipril-tabletter ikke anbefales, og der foretrækkes derfor alternativ

behandling med bedre etableret sikkerhedsprofil under amning, særligt ved amning af

nyfødte eller for tidligt fødte børn.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Visse bivirkninger (f.eks. nogle symptomer på reduktion af blodtryk så som uklarhed og

svimmelhed) kan påvirke evnen til koncentrere sig og reagere og udgør derfor en risiko i

situationer, hvor disse evner er særligt vigtige (f.eks. ved betjening af motorkøretøj eller

maskiner).

34245_spc.doc

Side 9 af 19

Dette forekommer især ved starten af behandlingen, ved overgang fra andre lægemidler.

Efter første dosis eller efterfølgende stigninger i dosis frarådes det, at føre motorkøretøjer,

eller betjene maskiner i adskillige timer.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for ramipril inkluderer vedvarende tør hoste og reaktioner på grund af

hypotension. Alvorlige bivirkninger inkluderer angioødem, hyperkaliæmi, renal eller

hepatisk svækkelse, pankreatitis, alvorlige hudreaktioner og neutropeni/agranulocytose.

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Eosinofili

Fald i hvide

blodlegemer

(inklusive

neutropeni eller

agranulocytose),

fald i hæmatokrit,

fald i

hæmoglobin, fald

i trombocyttal

Knoglemarvsfej

l, pancytopeni,

hæmolytisk

anæmi

Immunsystemet

Anafylaktiske

eller

anafylaktoide

reaktioner, øget

niveau af

antinukleare

antistoffer

Det endokrine

system

Syndrom med

uhensigtsmæssi

g udskillelse af

antidiuretisk

hormon

(Syndrome of

inappropriate

anti-diuretic

hormone

secretion -

SIADH)

Metabolisme og

ernæring

Øget

blodkalium

Anoreksi, nedsat

appetit

Nedsat

blodnatrium

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed,

angst, nervøsitet,

rastløshed,

søvnforstyrrelser

inklusive

somnolens

Forvirring

Opmærksom-

hedsforstyrrelse

34245_spc.doc

Side 10 af 19

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Vertigo,

paræstesi, ageusi,

dysgeusi

Tremor,

balancefor-

styrrelser

Cerebral

iskæmi

inklusive

iskæmisk

stroke og

forbigående

iskæmiske

anfald,

svækkelse af

psy-

komotoriske

evner, bræn-

dende følelse,

parosmi

Øjne

Synsforstyrrelser,

inklusive sløret

Konjunktivit

Øre og labyrint

Tinnitus, høre-

forstyrrelser

Hjerte

Myokardiel

iskæmi inklusive

angina pectoris og

myokardieinfarkt,

takykardi,

arrhytmia,

palpitationer,

perifert ødem

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypotension,

nedsat blodtryk,

synkope

Rødmen

Vaskulær ste-

nose,

hyperperfusion,

vaskulit

Raynauds

syndrom

Luftveje, thorax

og mediastinum

Non-produktiv

kildende hoste,

bronchitis,

sinusitis,

dyspnø

Bronchospasme,

inklusive

forværret asthma,

nasal kongestion

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

inflammation,

fordøjelses-

forstyrrelser,

ubehag i

maven,

dyspepsi,

diarre, kvalme,

opkastning

Pankreatit

(rapporter med

fatalt udfald med

ACE-hæmmere er

meget sjældent

blevet indrappor-

teret), stigning i

pankrea-

senzymer, tynd-

tarmsangioødem,

øvre abdomi-

nalsmerter

inklusive gastritis,

forstoppelse, tør

mund

Tungebetæn-

delse

Aftuøs stomatit

Lever og

galdeveje

Stigning i

leverenzymer

og/eller stigning i

konjugeret

bilirubin

Kolestatisk

gulsot,

beskadigelse af

leverceller

Akut

leverinsuffici-

ens eller

cytolitisk

hepatitis (i

meget få

tilfælde med

dødelig

34245_spc.doc

Side 11 af 19

udgang)

Hud og

subkutane væv

Udslæt, særligt

makulopa-

pulært

Angioødem;

særlig sjældent

kan luft-

vejsobstruktion på

grund af

angioødem have

dødeligt udfald;

pruritus,

svedtendens

Eksfoliativ

dermatit,

urticaria,

nedbrydning af

negle

Fotosensibilitetsreaktioner

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-

Johnson

Syndrom,

erythema

multiforme,

pemphigus,

forværret

psoriasis,

psoriasiform

dermatit eller

lichenoid

eksantem eller

enantem,

alopeci

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelkram-

per, myalgi

Artralgi

Nyrer og

urinveje

Nyresvækkelse

inklusive akut

nyreinsufficiens,

øget

urinsektretion,

forværring af

præeksisterende

proteinuri, øget

hæmuri, øget

blodkreatinin

Det

reproduktive

system og

mammae

Forbigående

erektil

dysfunktion,

nedsat libido

Gynækomasti

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Brystsmerter,

udmattethed

Feber

Asteni

Pædiatrisk population

Sikkerheden ved ramipril blev monitoreret hos 325 børn og unge i alderen 2-16 år i to kliniske

studier. Hvor bivirkningernes art og sværhedsgrad er lig dem for voksne, er hyppigheden ved

nedenstående bivirkninger højere hos børn:

Takykardi, tilstoppet næse og rhinitis "almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10) hos børn og

"ikke almindelig" (dvs. ≥ 1/1.000 til < 1/100) hos voksne.

Konjunktivitis "almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10) hos børn og "sjælden" (dvs. ≥

1/10.000 til < 1/1.000) hos voksne.

Tremor og urticaria "ikke almindelig" (dvs. ≥ 1/1000 til < 1/100) hos børn "sjælden"

(dvs. ≥ 1/10.000 til < 1/1.000) hos voksne.

Den overordnede sikkerhedsprofil for ramipril hos børn afviger ikke signifikant fra den hos

voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

34245_spc.doc

Side 12 af 19

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på overdosering kan være kraftig perifer vasodilation (med kraftig

hypotension, shock) bradykardi, elektrolytforstyrrelse og nyreinsufficiens. Patienten bør

monitoreres tæt, og behandles symptomatisk og understøttende. Der foreslås primær

detoksifikation (ved f.eks. maveskylning, administration af adsorbanter) og

foranstaltninger til at genskabe hæmodynamisk stabilitet, såsom administration af alpha 1

adrenerge agonister eller angiotensin II (angiotensinamid). Den aktive metabolit af

ramipril, ramiprilat, kan kun i ringe grad cleares fra cirkulation ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 AA 05. ACE-hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ramiprilat, den aktive metabolit fra prodrug ramipril, hæmmer enzymet

dipeptidylcarboxypeptidase I (som er synonym med angiotensin-converting enzym;

kininase II). I plasma og væv katalyserer dette enzym ændringen af angiotensin I til den

aktive vasokonstriktor substans angiotensin II og også nedbrydningen af det aktive

vasodilatator bradykinin. Nedsat angiotensin II dannelse og hæmningen af bradykinin

nedbrydning fører til vasodilatation.

Da angiotensin II også stimulerer frigørelsen af aldosteron, forårsager ramiprilat en

nedsættelse i aldosteron-udskillelsen. Det gennemsnitlige respons på ACE hæmmer

monoterapi var lavere hos hypertensive negroide (Afro-Caribbean) patienter (sædvanligvis

en lav-renin hypertensiv befolkning) end hos patienter, der ikke var af negroid afstamning.

Farmakodynamisk virkning

Antihypertensive egenskaber

Administration af ramipril forårsager en udtalt reduktion i den perifere arterielle modstand.

Almindeligvis er der ingen større ændring i det renale plasma flow og den glomerulære

filtrationsrate. Administration af ramipril til patienter med hypertension medfører en

nedsættelse i det liggende og stående blodtryk uden en kompenserende stigning i

34245_spc.doc

Side 13 af 19

hjertefrekvens.

Hos de fleste patienter ses den antihypertensive effekt fra behandlingsstart med en enkelt

dosis 1 til 2 timer efter oral administration. Maksimal effekt af en enkelt dosis nås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer. Den maksimale antihypertensive effekt af fortsat

behandling med ramipril ses almindeligvis efter 3 til 4 uger. Det har vist sig, at den

antihypertensive effekt opretholdes under langtidsterapi på to år. Pludseligt ophør med

ramipril giver ikke et hurtigt og excessivt tilbageslag med stigning i blodtryk til følge.

Hjerteinsufficiens

Ud over den konventionelle behandling med diuretika og hjerteglykosider er ramipril vist

effektiv hos patienter i New-York Heart Associations funktionelle klasser II-IV. Stoffet

havde gunstige virkninger på kardiel hæmodynamik (nedsat fyldningstryk i venstre og

højre ventrikel, reduceret total perifer vaskulær modstand, øget hjerteydelse og øget

hjerteindeks). Det øgede også neuroendokrin aktivering.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kardiovaskulær forebyggelse/nyrebeskyttelse;

Ramipril var standardbehandling hos 9.200 patienter i et præventivt, placebokontrolleret

studie (HOPE-studiet). Der blev inkluderet patienter i studiet med øget risiko for kardio-

vaskulær sygdom efter enten aterotrombotisk kardiovaskulær sygdom (koronar

hjertesygdom eller slagtilfælde eller perifer vaskulær sygdom i anamnesen) eller diabetes

mellitus med mindst én ekstra risikofaktor (dokumenteret mikroalbuminuri, hypertension,

forhøjet totalkolesterolniveau, lavt HDL-kolesterolniveau eller rygning).

Studiet viste, at ramipril statistisk signifikant nedsatte forekomsten af myokardieinfarkt,

død af kardiovaskulære årsager og slagtilfælde, isoleret eller kombineret (primære

kombinerede events).

HOPE-studiet: Hovedresultater

Ramipril

Placebo

Relativ risiko (95 %

konfidensinterval)

p-værdi

Alle patienter

N=4.645

N=4.652

Primære kombinerede events

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

<0,001

Myokardieinfarkt

12,3

0,80 (0,70-0,90)

<0,001

Død af kardiovaskulære årsager

0,74 (0,64-0,87)

<0,001

Slagtilfælde

0,68 (0,56-0,84)

<0,001

Sekundære endepunkter

Død af vilkårlig årsag

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Behov for revaskularisering

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Indlæggelse for ustabil angina

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

Indlæggelse for hjerteinsufficiens

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Diabetesrelaterede komplikationer

0,84 (0,72-0,98)

0,03

34245_spc.doc

Side 14 af 19

Et prædefineret understudie af HOPE, MICRO-HOPE-studiet, undersøgte effekten af

tilføjelse af 10 mg ramipril til det eksisterende medicinske regime versus placebo hos

3.577 patienter, der var mindst 55 år gamle (ingen øvre aldersgrænse), med overvægt af

type 2 diabetes (og mindst én yderligere CV risikofaktor), normotensiv eller hypertensive.

Den primære analyse viste, at 117 (6,5 %) af deltagerne på ramipril og 149 (8,4 %) på

placebo udviklede utilsløret nefropati, hvilket stemmer overens med RRR 24 %; 95 % KI

[3-40], p=0,027.

Et randomiseret, dobbeltblindet parallelgruppe-, placebokontrolleret multicenterstudie,

REIN-studiet, havde som mål at vurdere effekten af behandling med ramipril på graden af

forværring i glomerulærfunktionsraten (GFR) hos 352 normotensive eller hypertensive

patienter (18-70 år), der led af mild til svær proteinuri (mild: gennemsnitlig

proteinudskillelse i urin > 1 og < 3 g/24 t, svær: ≥ 3 g/24 t) grundet kronisk, non-diabetisk

nefropati. Begge subpopulationer blev lagdelt prospektivt.

Den væsentligste analyse af patienter med mest alvorlig proteinuri (dette lag blev afbrudt

før tid grundet gavnlig effekt i ramiprilgruppen) viste, at gennemsnitsraten, hvormed GFR

faldt, var lavere i ramiprilgruppen, end i placebogruppen; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03)

ml/min/måned, p=0,038. Forskellen mellem grupperne var derved 0,34 [0,03-0,65] pr.

måned, og omkring 4 ml/min/år; 23.1 % af patienterne i ramiprilgruppen opnåede det

kombinerede sekundære endepunkt, fordobling af baseline serumkreatininkoncentration

og/eller end-stage nyresygdom (ESRD) (behov for dialyse eller nyretransplantation) vs.

45,5 % i placebogruppen (p= 0,02).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Vet-

erans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organ-

påvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles farmakody-

namiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og an-

giotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

34245_spc.doc

Side 15 af 19

Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt

AIRE-studiet undersøgte mere end 2.000 patienter med forbigående/vedvarende kliniske

tegn på hjerteinsufficiens efter dokumenteret myokardieinfarkt. Ramiprilbehandlingen blev

påbegyndt 3-10 dage efter akut myokardieinfarkt. Studiet viste, at efter en gennemsnitlig

opfølgningstid på 15 måneder, var dødeligheden hos ramiprilbehandlede patienter 16,9 %

og hos placebobehandlede patienter var den 22,6 %. Det betyder en absolut reduktion i

mortalitet på 5,7 % og en relativ risikoreduktion på 27 % (95 % KI [11-40 %].

Pædiatrisk population

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret klinisk studium med 244

pædiatriske patienter med hypertension (73 % primær hypertension) i alderen 6-16 år fik

patienterne enten lav dosis, medium dosis eller høj dosis af ramipril for at opnå

plasmakoncentrationer for ramiprilat svarende til det voksne dosisområde 1,25 mg, 5 mg

og 20 mg på basis af legemsvægt. Hen imod slutningen af 4 uger var ramipril ineffektivt til

at sænke det systoliske blodtryk, men sænkede det diastoliske blodtryk ved højeste dosis.

Både medium og høje doser af ramipril viste signifikant reduktion af både det systoliske og

diastoliske blodtryk hos børn med påvist hypertension.

Denne effekt blev ikke set i et 4-ugers dosisstigende, randomiseret, dobbeltblindet

tilbagetrækningsstudium med 218 pædiatriske patienter i alderen 6-16 år (75 % primær

hypertension), hvor både diastoliske og systoliske blodtryk udviste beskeden rebound, men

ikke en statistisk signifikant tilbagevenden til basislinjen for alle tre testede dosisniveauer

[lav dosis (0,625 mg-2,5 mg), medium dosis (2,5 mg-10 mg) eller høj dosis (5 mg-20 mg)]

ramipril baseret på vægt. Ramipril havde ikke en lineær dosis respons i studiet hos de

pædiatriske patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetik og metabolisme

Absorption

Ramipril bliver absorberet hurtigt efter oral administration gennem mave-tarm-kanalen:

Maksimal plasmakoncentration for ramipril opnås inden for én time. Absorptionen er,

baseret på urinopsamling, mindst 56 % og er ikke betydeligt influeret af tilstedeværelsen af

mad i mave-tarm-kanalen. Biotilgængeligheden af den aktive metabolit ramiprilat efter

oral administration af 2,5 mg og 5 mg ramipril er 45 %.

Maksimal plasmakoncentration af ramiprilat, eneste aktive metabolit af ramipril, opnås 2-4

timer efter indtagelse af ramipril. Steady-state plasmakoncentration af ramiprilat efter en

daglig dosering med sædvanlig dosis ramipril opnås omtrent på behandlingens fjerdedag.

Fordeling

Serum proteinbindingen af ramipril er omkring 73 % og omkring 56 % for ramiprilat.

Biotransformation

Ramipril bliver næsten fuldstændigt metaboliseret til ramiprilat, og til de tilsvarende

diketopiperazinestre, diketopiperazinsyrer og gluconoriderne af ramipril og ramiprilat.

Elimination

Udskillelse af metabolitterne foregår primært renalt.

Plasmakoncentrationerne af ramiprilat falder polyfasisk. Grundet den potente mættelige

34245_spc.doc

Side 16 af 19

binding til ACE og langsomme adskillelse fra enzymet, viser ramiprilat en forlænget

terminal eliminationsfase ved meget lave plasmakoncentrationer.

Efter flere doser ramipril en gang daglig er den effektive halveringstid af

ramiprilatkoncentrationerne 13-17 timer for 5-10 mg doser, og endnu længere for 1,25-2,5

mg doser. Denne forskel relateres til den mættelige kapacitet af enzymets binding til

ramiprilat.

En enkelt oral dosering af ramipril gav et ikke-detekterbart niveau af ramipril og dets

metabolit i modermælk. Dog kendes virkningen af flere doser ikke.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af ramiprilat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion, og renal

clearance af ramiprilat er proportional med kreatininclearance. Det bevirker forhøjede

plasmakoncentrationer af ramiprilat, som falder langsommere end hos patienter med

normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Metabolismen af ramipril til ramiprilat var forsinket hos patienter med nedsat lever-

funktion, grundet formindsket aktivitet af leveresteraser, og således blev plasma-

koncentrationen af ramipril hos disse patienter forøget. De maksimale koncentrationer af

ramiprilat hos disse patienter er dog ikke forskellige fra dem set hos subjekter med normal

leverfunktion.

Pædiatrisk population

Den farmakokinetiske profil af ramipril blev undersøgt hos 30 patienter med hypertension i

alderen 2-16 år med en vægt >10 kg. Efter doser på 0,05 mg til 0,2 mg/kg var ramipril

hurtigt og vidtgående metaboliseret til ramiprilat. Der forekom peak plasmakoncentrationer

af ramiprilat inden for 2-3 timer. Clearance af ramiprilat korrelerede i høj grad med

journalen på legemsvægten (p<0,01) såvel som dosis (p<0,001). Clearance og volumen af

distribution forøgedes i takt med børnenes alder i hver dosis gruppe.

Doser på 0,05 mg/kg til børn opnåede niveauer for eksponering sammenlignelige med

niveauerne for voksne i behandling med 5 mg ramipril. Doser på 0,2 mg/kg til børn

resulterede i niveauer for eksponering højere end de maksimalt anbefalede doser på 10 mg

pr. dag til voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Oral administration af ramipril er blevet vist uden akut toksicitet hos gnavere og hunde.

Der blevet foretaget studier kronisk oral administration hos rotter, hunde og aber. Der er

fundet tegn på plasmaelektrolytskift og ændringer i blodbilledet i disse 3 arter.

Som udtryk for den farmakodynamiske aktivitet af ramipril er der noteret udtalt

forstørrelse af det nærglomerulære apparat hos hunde og aber fra daglige doser på 250

mg/kg/dag. Rotter, hunde og aber tolererede daglige doser på hhv. 2, 2,5 og 8 mg/kg/dag

uden skadelige virkninger.

Reproduktionsstudier hos rotter, kaniner og aber afslørede ingen teratogene egenskaber.

Permanent nyreskade er set hos meget unge rotter, der havde fået en enkelt dosis af

ramipril.

Fertiliteten blev ikke hæmmet hos hverken han- eller hunrotter.

Ramipriladministration til hunrotter under føtalperioden og amning gav irreversible

nyreskader (udvidelse af renalt pelvis) hos afkommet, ved daglige doser på 50 mg/kg eller

34245_spc.doc

Side 17 af 19

højere.

Omfattende mutagenicitetstestning med flere testsystemer har ikke givet nogen indikation

af, at ramipril besidder mutagene eller genotoksiske egenskaber.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumhydrogencarbonat

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Prægelatiniseret majsstivelse

Natriumstearylfumarat

Jernoxid, gul (kun tabletter á 2,5 mg og 5 mg)

Jernoxid, rød (kun 5 mg tabletter)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25 °C.

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (aluminium/aluminium)

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2,5 mg:

34245

5 mg:

34246

10 mg:

34247

34245_spc.doc

Side 18 af 19

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

11. juli 2003

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. december 2017

34245_spc.doc

Side 19 af 19