Miprotax

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Miprotax 2,5+12,5 mg tabletter
  • Dosering:
  • 2,5+12,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Miprotax 2,5+12,5 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 34149
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

19. marts 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Miprotax, tabletter

0.

D.SP.NR.

21557

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Miprotax

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2,5/12,5 mg

Hver tablet indeholder 2,5 mg ramipril og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

5/25 mg

Hver tablet indeholder 5 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

2,5/12,5 mg: Hver tablet indeholder 61,3 mg lactose (som lactose monohydrat).

5/25 mg: Hver tablet indeholder 122,6 mg lactose (som lactose monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

2,5/12,5 mg

Hvid til cremefarvet, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 4,0×8,0 mm, dele-

kærv på én side. Mærket "12,5".

5/25 mg

Hvid til cremefarvet, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 5,0×10,0 mm. Med

delekærv på den ene side og på begge kanter. Mærket "25".

34149_spc.doc

Side 1 af 19

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hypertension.

Dette kombinationspræparat er indiceret til patienter, der ikke kan behandles sufficient

med ramipril eller hydrochlorthiazid alene.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Dosis bør individualiseres alt efter patientprofilen (se pkt. 4.4) og blodtrykskontrol.

Doseringen af kombinationspræparatet af ramipril og hydrochlorthiazid anbefales

sædvanligvis efter dosistitrering med et af de individuelle stoffer.

Miprotax skal initieres med lavest mulige dosis. Hvis nødvendigt kan dosis øges gradvist

for at opnå blodtryksmålet. Maksimal dosis er 10 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid

dagligt.

Særlige patientgrupper

Patienter i diuretisk behandling

Da hypotension kan forekomme efter start af behandlingen, anbefales forsigtighed hos

patienter, der samtidig behandles med diuretika. Det bør overvejes at reducere dosis af

diuretika eller stoppe behandling med diuretika, før behandling med Miprotax startes.

Hvis seponering ikke er mulig, anbefales det, at behandling initieres med den lavest mulige

dosis af ramipril (1,25 mg daglig) i fri kombination. Det anbefales, at der skiftes til en

initial daglig dosis på ikke mere end 2,5 mg ramipril/12,5 mg hydrochlorthiazid.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Miprotax er kontraindiceret ved alvorlig nedsat nyrefunktion på grund af stoffet

hydrochlorthiazid (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Patienter med nedsat

nyrefunktion kan behøve dosisreduktion af Miprotax. Patienter med kreatininclearence

mellem 30 og 60 ml/min bør kun behandles med lavest dosiskombination af ramipril og

hydrochlorthiazid efter administration af ramipril alene. Maksimal tilladt dosis er 5 mg

ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid daglig.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion skal behandling med Miprotax

initieres under tæt medicinsk tilsyn med en maksimal daglig dosis på 2,5 mg ramipril og

12,5 mg hydrochlorthiazid.

Miprotax er kontraindiceret ved alvorlig nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Ældre

Startdosis bør være lavere, og efterfølgende dosistitrering bør se ske mere gradvist grundet

større risiko for bivirkninger, særligt hos meget gamle og skrøbelige patienter.

34149_spc.doc

Side 2 af 19

Pædiatriske patienter

Miprotax anbefales ikke til behandling af børn og unge under 18 år, da erfaring med

behandling af børn er begrænset.

Administration

Oral anvendelse.

Det anbefales, at Miprotax tages hver dag på samme tidspunkt, sædvanligvis om

morgenen.

Miprotax kan tages før, under eller efter måltider, da fødeindtag ikke ændrer

biotilgængeligheden (se pkt. 5.2).

Miprotax skal synkes med væske.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over de aktive indholdsstoffer, andre ACE (Angiotensin Converting

Enzyme)-hæmmere, andre thiaziddiuretika sylfonamider eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Ved angioødem (arveligt eller idiopatisk angioødem, eller grundet tidligere angioødem

med ACE-hæmmere eller AIIRA’ere) i anamnesen.

Ekstrakorporale behandlinger, der fører til blodkontakt med negativt ladede overflader

(se pkt. 4.5).

Betydelig bilateral renal ateriestenose eller renal arteriestenose i en enkelt fungerende

nyre.

Graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Amning (se pkt. 4.4).

Alvorlig nedsat leverfunktion, hepatisk encefalopati.

Svært nedsat nyrefunktion med en kreatininclearance på under 30 ml/min. hos patienter,

der ikke er i dialysebehandling.

Klinisk relevante elektrolytforstyrrelser, som kan forværres som følge af behandling

med Miprotax (se pkt. 4.4).

Alvorligt nedsat leverfunktion, hepatisk encefalopati.

Samtidig brug af Miprotax og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

(se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige patientgrupper

Graviditet

ACE-hæmmere, såsom ramipril eller angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRA), bør

ikke påbegyndes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skiftes til

alternativ antihypertensiv behandling, der besidder en etableret sikkerhedsprofil for

gravide, medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere/AIIRA betragtes som

essentiel. Ved diagnosticering af graviditet skal behandling med ACE-hæmmere/AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og der bør opstartes en alternativ behandling (se pkt. 4.3 og 4.6).

34149_spc.doc

Side 3 af 19

Patienter med særlig risiko for hypertension

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem har risiko for udtalt

blodtryksfald, og forværrelse af nyrefunktionen grundet ACE-hæmning, særligt når en

ACE-hæmmer eller samtidigt diuretikum gives første gang eller ved første dosisøgning.

Betydelig aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet er forventeligt, og medicinsk

opsyn, herunder blodtryksmonitorering, er nødvendigt særligt hos:

Patienter med alvorlig hypertension

Patienter med dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens

Patienter med hæmodynamisk relevant hindret venstreventrikulært indløb eller udløb

(f.eks. ved stenose i aorta- eller mitralklap)

Patienter med unilateral renal arteriestenose med en anden fungerende nyre.

Patienter med eksisterende salt- og væskemangel eller hos patienter, hvor dette kan

opstå (herunder patienter, som anvender diuretika)

Patienter med levercirrhose og/eller ascites

Patienter planlagt til større operationer, eller under anæstesi med stoffer, der medfører

hypotension.

Generelt anbefales det at udbedre dehydrering, hypovolæmi eller saltmangel, før

behandlingen påbegyndes (dog bør sådanne korrigerende handlinger nøje vurderes mod

risikoen for volumenoverbelastning hos patienter med hjerteinsufficiens).

Kirurgiske indgreb

Det anbefales, at behandling med angiotensin converting enzyme-hæmmere såsom ramipril

seponeres om muligt en dag før operationen.

Patienter med risiko for kardiel eller cerebral iskæmi i tilfælde af akut hypotension

Opstartsfasen af behandlingen kræver særligt medicinsk opsyn.

Primær hyperaldosteronisme

Kombinationen af ramipril + hydrochlorthiazid repræsenterer ikke en mulig behandling til

primær hyperaldosteronisme. Hvis ramipril + hydrochlorthiazid anvendes til patienter med

primær hyperaldosteronisme, er det nødvendigt nøje at overvåge plasmakalium.

Ældre patienter

Se pkt. 4.2.

Patienter med leversygdom

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretikabehandling med hydrochlorthiazid kan forårsage

hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom.

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen bør fastslås før og under behandlingen, og dosis bør justeres i de første

uger af behandlingen. Særligt grundig monitorering er påkrævet hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der er risiko for nedsat nyrefunktion, særligt hos patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens eller efter nyretransplantation, eller ved renovaskulær sygdom,

herunder patienter med hæmodynamisk relevant unilateral nyrearteriestenose.

34149_spc.doc

Side 4 af 19

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan thiazider fremskynde uræmi. Kumulativ effekt

af det aktive indholdsstof kan opstå hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis progressiv

nedsat nyrefunktion forekommer, vist ved en stigende non-protein nitrogen, skal

behandlingen nøje genovervejes, med overvejelser om at stoppe diuretikabehandlingen.

Elektrolytforstyrrelser

Som ved al diuretikabehandling bør periodiske bestemmelser af serum elektrolytter

foretages med passende intervaller. Thiazider, herunder hydrochlorthiazider kan forårsage

væske eller elektrolytforstyrrelser (hyponatriæmi, hypokloræmisk alkalose,

hypomagnesæmi eller hypokaliæmi). Selvom hypokaliæmi kan forekomme under

behandling med thiaziddiuretika, kan samtidig anvendelse af ramipril nedsætte den

diuretikainducerede hypokaliæmi. Sandsynligheden for forekomst af hypokaliæmi er størst

hos patienter med levercirrhose, hos patienter med hurtig diurese, hos patienter med

utilstrækkelig elektrolytindtagelse samt hos patienter, der samtidig behandles med

kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5). Den første bestemmelse af plasmakalium bør

udføres under den første uges behandling. Hvis lavt kaliumniveau måles, er korrektioner

nødvendige. Dilutional hyponatræmi kan forekomme. Reduktion i natriumniveau kan

initialt være asymptomatisk, og jævnlig måling er derfor nødvendig. Måling bør foretages

oftere hos ældre og cirrhotiske patienter. Thiazider kan forøge urin udskillelsen af

magnesium, som kan føre til hypomagnesiaæmi.

Hyperkaliæmi

Hyperkaliæmi er blevet observeret hos et antal patienter i behandling med ACE-hæmmere

herunder Miprotax. Patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi inkluderer patienter

med nyreinsufficiens, ældre (> 70 år), ukontrolleret diabetes mellitus, hypoaldosteronisme

eller patienter i behandling med kaliumsalte, kaliumbesparende diuretika og andre aktive

stoffer, der øger plasmakalium (f.eks. heprain, co-trimoxazol også kendt som

trimethoprim/sulfamethoxazol), eller tilstande som dehydrering, akut dekompenserende

hjerte eller metabolisk acidose. Regelmæssig monitorering af serumkalium anbefales, hvis

samtidig behandling med de ovenfor nævnte midler vurderes passende (se pkt. 4.5).

Hyponatriæmi

Uhensigtsmæssig sekretion af anti-diuretisk hormon (SIADH), efterfulgt af hyponatriæmi,

er observeret hos nogle patienter, der blev behandlet med ramipril. På grund af risikoen for

SIADH og den generelle risiko for elektrolytforstyrrelser (se ovenfor) bør periodisk

kontrol af serumelektrolytter foretages med passende interval.

Hepatisk encefalopati

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretikabehandling, herunder hydrochlorthiazid kan

forårsage hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom. Behandlingen skal straks

stoppes i tilfælde af hepatisk encefalopati.

Hypercalcæmi

Hydrochlorthiazid stimulerer calcium-reabsorptionen og kan forårsage hypercalcæmi. Det

kan interferere med skjoldbruskkirtelfunktionstest.

Hypersensitivitet/angioødem

Angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere inklusive

ramipril (se pkt. 4.8) og hos patienter, der tager mTOR-hæmmere eller DPP-IV-hæmmere

34149_spc.doc

Side 5 af 19

(se pkt. 4.5).

Patienter, der får behandling med samtidige mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) kan have en øget risiko for angioødem (f.eks. hævelse i

luftvejene eller tungen, med eller uden åndedrætshæmning (se pkt. 4.5).

I tilfælde af angioødem skal Miprotax seponeres.

Nødbehandling bør iværksættes hurtigt. Patienten bør holdes under observation i mindst 12

til 24 timer, og udskrives efter fuldstændig opløsning af symptomerne.

Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Miprotax (se pkt. 4.8). Disse patienter meddelte om mavesmerter (med eller uden

kvalme og opkastning). Symptomerne på intestinalt angioødem forsvandt, da behandling

med ACE-hæmmere blev seponeret.

Anafylaktiske reaktioner under desensibilisering

Sandsynligheden og sværhedsgraden af anafylaktisk og anafylaktoide reaktioner på

insektgift og andre allergener er øget under ACE-hæmning. En midlertidig seponering af

Miprotax bør overvejes før desensibilisering.

Neutropeni/agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose er set sjældent, og knoglemarvsdepression er også rapporteret.

Det anbefales at monitorere det hvide blodlegemetal for at kunne detektere mulig

leukopeni. Mere hyppig monitorering tilrådes i den initielle fase af behandlingen og hos

patienter med nedsat nyrefunktion, samtidig kollagensygdom (f.eks. lupus erythematosus

eller skleroderma), og for alle i behandling med andre lægemidler, der kan medføre

ændringer i blodbilledet (se pkt. 4.5 og 4.8).

Akut myopi og snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, kan forårsage en idiosynkratisk reaktion, hvilket

kan medføre akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne

omfatter pludselig indtræden af nedsat synsskarphed eller okulær smerte, som typisk

forekommer inden for et par timer til uger efter initiering af behandlingen. Ubehandlet akut

snævervinklet glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er at

seponere hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Hurtig medicinsk eller kirurgisk

behandling skal overvejes, hvis det intraokulære tryk forbliver ukontrolleret.

Risikofaktorer for udvikling af akut snævervinklet glaukom kan omfatte sulfonamid- eller

penicillinallergi.

Etniske forskelle

ACE-hæmmere medfører en højere incidens af angioødem hos patienter af negroid

afstamning end hos patienter, som ikke er af negroid afstamning. Som med andre ACE-

hæmmere kan ramipril være mindre effektiv til sænkning af blodtrykket hos patienter af

negroid afstamning end hos patienter, som ikke er af negroid afstamning, sandsynligvis på

grund af en højere prævalens af hypertension med lavt reninniveau hos den hypertensive

population af negroid afstamning.

Atleter

Hydrochlorthiazid kan inducere et positivt resultat i antidoping test.

Metaboliske og endokrine påvirkninger

Thiazidbehandling kan påvirke glukosetolerancen. Justering af medicin til behandling af

diabetes, herunder insulin og orale hypoglykæmiske lægemidler, kan være nødvendig.

34149_spc.doc

Side 6 af 19

Latent diabetes mellitus kan blive manifest under behandling med thiazider.

Stigning i kolesterol- og triglyceridniveau kan være associeret med behandling med

thiazider.

Hyperurikæmi kan forekomme, og podagra kan fremprovokeres hos nogle patienter, der er

i behandling med thiazider.

Hoste

Hoste er blevet rapporteret ved anvendelse af ACE-hæmmere, Det er typisk en non-

produktiv, vedvarende hoste, der forsvinder ved ophør af behandlingen. ACE-

hæmmerinduceret hoste skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.

Andet

Der kan ved thiazidbehandling forekomme allergiske reaktioner hos patienter, som ikke

har eller har haft tilfælde af allergi eller astma bronchiale. Forværring eller aktivering af

systemisk lupus erythematosus er rapporteret i forbindelse med behandling med thiazider.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS):

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke administreres til

patienter med arvelige problemer med galactose-intolerans, Lapp laktasemangel eller

glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindicerede kombinationer

Ekstrakorporale behandlinger, der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader,

såsom dialyse og hæmofiltrering med bestemte high flux-membraner (f.eks.

polyakrylnitrilmembraner) og lavdensitets-lipoprotein-aferese med dextransulfat grundet

øget risiko for anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3)

Hvis sådanne behandlinger er påkrævet, bør det overvejes at anvende en anden type

dialysemembran eller en anden type antihypertensivum.

Forholdsregler

Kaliumsalte, heparin, kaliumbesparende diuretika og andre lægemidler der øger

plasmakalium (herunder angiotensin II antagonister, tacrolimus, ciclosporin)

Hyperkaliæmi kan opstå, derfor kræves tæt monitorering af serumkalium.

34149_spc.doc

Side 7 af 19

Antihypertensiva (f.eks. diuretika) og andre stoffer, der kan sænke blodtrykket (f.eks.

nitrater, tricykliske antidepressiva, anæstetika, akut alkoholindtag, baclofen, alfuzosin,

doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Forstærket risiko for hypotension er forventelig (se pkt. 4.2 for diuretika).

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Vasopressor sympatomimetika og andre stoffer (f.eks. isoproterenol, dobutamin, dopamin,

epinephrin), der kan reducere den antihypertensive effekt af ramipril

Der anbefales monitorering af blodtrykket. Derudover kan effekten af vasopressor

sympatomimetika svækkes af hydrochlorthiazid.

Allopurinol, immunosuppressiva, kortikosteroider, procainamid, cytostatika og andre

stoffer, der kan ændre antallet af blodlegemer

Øget risiko for hæmatologiske reaktioner (se pkt. 4.4).

Lithiumsalte

Udskillelsen af lithium kan reduceres med ACE-hæmmere, og derfor kan lithiumtoksicitet

øges. Lithiumniveauet skal monitoreres. Samtidig anvendelse af thiaziddiuretika kan

forøge risikoen for lithiumforgiftning og forøge den allerede forøgede risiko for

lithiumforgiftning med ACE-hæmmer. Kombinationen med ramipril og hydrochlorthiazid

med lithium anbefales derfor ikke.

Antidiabetika, herunder insulin

Hypoglykæmiske reaktioner kan opstå. Hydrochlorthiazid kan svække effekten af

antidiabetisk medicin. Der anbefales derfor nøje monitorering af blodglukose i den initiale

fase af samtidig administration.

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og acetylsalicylsyre

Reduktionen af den antihypertensive effekt af Miprotax er forventelig. Desuden kan

samtidig behandling med ACE-hæmmere og NSAID’er føre til øget risiko for forværret

nyrefunktion og øget kaliæmi.

Orale antikoagulantia

Effekten af antikoagulanter kan nedsættes ved samtidig behandling med hydrochlorthiazid.

Kortikosteroider, ACTH Amphotericin B, carbeoxolon, store mængder lakrids, laxativa

(ved lang tids anvendelse) og andre kaliuretiske eller plasma kalium nedsættende stoffer

Forøget risiko for hypokaliæmi.

Digitalis, aktive indholdsstoffer, som er kendt for at forlænge QT-intervallet og

antiarytmia

Deres proarytmiske effekt kan forøges eller deres antiarytmiske effekt nedsættes ved

tilstedeværelse af elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypokalæmi eller hypomagnesia).

34149_spc.doc

Side 8 af 19

Methyldopa

Hæmolyse er mulig.

Cholestyramin og andre entero-administreret ionbyttere

Nedsat absorption af hydrochlorthiazid. Sulfonamiddiuretika bør tages mindst en time før

eller fire til seks timer efter disse lægemidler.

Muskelafslappende midler af curaretypen

Mulig forøgelse og forlængelse af den muskelafslappende effekt.

Calciumsalte og plasmakalciumforøgende stoffer

Forøget serumcalciumkoncentration er forventelig, hvis thiaziddiuretika administreres

samtidigt. Derfor er tæt kontrol af serumkalcium nødvendig.

Carbamazepin

Risiko for hyponatriami pga. den additive effekt med hydrochlorthiazid.

Kontrast media indeholdende iod

I tilfælde af dehydrering induceret af diuretika, herunder hydrochlorthiazid, er der en

forøget risiko for akut nyresvigt, specielt ved anvendelse af store mængder kontrast media

indeholdende iod.

Penicillin

Hydrochlorthiazid udskilles i distla tubulus og reducerer udskillelsen af penicillin.

Kinin

Hydrochlorthiazid reducerer kininudskillelsen.

Heparin

Stigning i serumkaliumkoncentrationen er mulig.

mTOR-hæmmere eller DPP-IV-hæmmere

En øget risiko for angioødem er mulig hos patienter, der samtidig tager medicin såsom

mTOR-hæmmere (f.eks. temsirolimus, everolimus, sirolimus) eller vildagliptin. Der skal

udvises forsigtighed, når behandlingen påbegyndes (se pkt. 4.4).

Trimethoprim og i fast dosiskombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol)

En øget grad af hyperkaliæmi blev observeret hos patienter, der tog ACE-inhibitorer og

trimethoprim og i fast kombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol) (se pkt. 4.4).

Vildagliptin

Øgning i forekomsten af angioødem blev fundet hos patienter, der tager ACE-hæmmere og

vildagliptin.

34149_spc.doc

Side 9 af 19

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Ramipril/hydrochlorthiazid bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt.

4.4) og er kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

graviditet, medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig.

Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres omgående, og

alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere/Angiotensin II Receptor Angagonister i

graviditetens andet og tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat

nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet

(nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Ved eksponering for ACE-

hæmmere i andet eller tredje trimester anbefales ultralydsscanning af fosterets

nyrefunktion og kranium. Nyfødte, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres

nøje for hypotension, oliguri og hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4).

Ved tilfælde af forlænget eksponering i graviditetens tredje trimester kan hydrochlorthiazid

forårsage føto-placental iskæmi og risiko for forsinket vækst. Derudover er sjældne

tilfælde af hypoglykæmi og trombocytopeni blevet rapporteret hos nyfødte ved

eksponering nær fødselstidspunktet. Hydrochlorthiazid kan nedsætte plasmavolumen og

den uteroplacentale blodstrøm.

Amning

Miprotax er kontraindiceret under amning.

Ramipril og hydrochlorthiazid udskilles i modermælk i en sådan grad, at effekt på det

ammende barn er sandsynliggjort, hvis der administreres terapeutiske doser af ramipril og

hydrochlorthiazid til den ammende kvinde. Der er ikke tilstrækkelig information angående

brugen af ramipril ved amning (se pkt. 5.2), og der anbefales derfor alternativ behandling

med bedre etableret sikkerhedsprofil under amning, særligt ved amning af nyfødte eller for

tidligt fødte børn.

Hydrochlorthiazid udskilles i modermælk. Thiazider gennem modermælk er blevet

forbundet med en nedgang eller endda udeblivelse af amning. Der kan opstå hypokaliæmi

og nuklear icteus ved overfølsomhed over for sulfonamidderivater. Grundet risikoen for

alvorlige reaktioner over for de to aktive stoffer hos ammede nyfødte bør der tages en

beslutning om, hvorvidt amning eller behandling bør ophøre med hensyntagen til

vigtigheden af denne behandling for moderen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Visse bivirkninger (f.eks. nogle symptomer på reduktion af blodtryk så som uklarhed og

svimmelhed) kan påvirke evnen til at koncentrere sig og reagere, og udgør derfor en risiko

34149_spc.doc

Side 10 af 19

i situationer, hvor disse evner er særligt vigtige (f.eks. ved betjening af motorkøretøj eller

betjening af maskiner i mindre eller moderat grad).

Dette forekommer især ved starten af behandlingen eller ved overgang fra andre

lægemidler. Efter første dosis eller efterfølgende stigninger i dosis frarådes det at føre

motorkøretøjer, eller betjene maskiner i adskillige timer.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for ramipril + hydrochlorthiazid inkluder bivirkninger der skyldes

hypotension og/eller væskemangel efter øget diuresis. Ramipril inducerer vedvarende tør

hoste, mens hydrochlorthiazid kan give anledning til forværret metabolisme af glucose,

lipider og urinsyre. De to aktive stoffer har invers effekt på plasma kalium. Alvorlige

bivirkninger inkluderer angioødem, anafylaktisk reaktioner, renal eller hepatisk svækkelse,

pancreatitis, alvorlige hudreaktioner og neutropeni/agranulocytose.

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret ud fra følgende konvention

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Fald i hvide

blodlegemer, fald i

røde blodlegemer, fald

i hæmoglobin,

hæmolytisk anæmi,

fald i antal blodplader

Knoglemarvssvigt,

neutropeni, herunder

agranulocytose,

pancytopeni,

eosinofili,

hæmokoncentration

som følge af

væskemangel

Immunsystemet

Anafylaktiske eller

anafylaktoide

reaktioner på ramipril

eller anafylaktisk

reaktion på

hydrochlorthiazid,

forhøjet antinuklært

antistof

Det endokrine

system

Syndrom med

uhensigtsmæssig

udskillelse af

antidiuretisk hormon

(SIADH)

Metabolisme og

ernæring

Utilstrækkelig

kontrol over

diabetes mellitus,

nedsat glukose-

tolerance,

forhøjet

blodglukose,

forhøjet urinsyre

i blodet,

forværret

podagra, forhøjet

Anoreksi, nedsat

appetit, nedsat

kaliumindhold i blodet,

tørst pga. hydrochlor-

thiazid

Forhøjet

kaliumindhold i

blodet pga.

ramipril

Nedsat natrium-

indhold i blodet,

glycosuri, metabolisk

alkalose,

hypochloræmi,

hypomagnesæmi,

hypercalcæmi,

dehydrering pga.

hydrochlorthiazid

34149_spc.doc

Side 11 af 19

kolesterolindhold

i blodet og/eller

triglycerider pga.

hydrochlor-

thiazid

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed, apati,

angst, nervøsitet,

søvnforstyrrelser

herunder døsighed

Forvirring, rastløshed

opmærksomhedsfor-

styrrelser

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Vertigo, paræstesi,

tremor,

balanceproblemer,

brændende

fornemmelse, dysgeusi,

ageusi

Cerebral iskæmi

herunder iskæmisk

stroke og transient

iskæmisk anfald,

svækkelse af de

psykomotoriske

evner, parosmi

Øjne

Synsforstyrrelser

herunder sløret syn,

konjunktivitis

Xanthopsi, nedsat

tåresekretion pga.

hydrochlorthiazid,

akut snævervinklet

glaukom pga.

hydrochlorthiazid

Øre og labyrint

Tinnitus

Høreforstyrrelser

Hjerte

Myokardiel iskæmi

herunder angina

pectoris, takykardi,

arytmi, palpitationer,

perifert ødem

Myokardieinfarkt

Vaskulære

sygdomme

Hypotension, lavt

ortostatisk blodtryk,

synkope, rødme

Thrombose efter

alvorlig

væskemangel,

vaskulær stenose,

hypoperfusion,

Raynauds fænomen,

vaskulitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Tør, kildende

hoste, bronkitis

Sinuitis, dyspnø,

stoppet næse

Bronkospasme,

herunder forværring

af astma, alveolitisk

allergi, non-

cardiogent

lungeødem pga.

hydrochlorthiazid

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

betændelse,

fordøjelsesforstyrrelser

, abdominal ubehag,

dyspepsi, gastritis,

kvalme og

forstoppelse, gingivitis

pga. hydrochlorthiazid

Opkastning,

aftøs stomatitis,

glossitis, diarré,

øvre abdominal-

smerter,

mundtørhed

Pancreatitis (sjældne

tilfælde med dødelig

udgang med ACE-

hæmmere), forhøjede

pancreatiske

enzymer,

tyndtarmsangioødem

sialoadenitis pga.

hydrochlorthiazid

Lever og galdeveje

Kolestatisk eller

cytolytisk hepatitis (i

Akut

leverinsufficiens eller

34149_spc.doc

Side 12 af 19

meget få tilfælde med

dødelig udgang),

forhøjet hepatisk

enzym og/eller

bilirubin, calculous

kolecystitis forårsaget

af hydrochlorthiazid

kolestatisk gulsot,

hepatocellulær skade

Hud og subkutane

væv3)

Angioødem: I meget

sjældne tilfælde kan

luftvejsobstruktionen

forårsaget af

angioødem have

dødelig udgang;

dermatitis

psoriasiform,

hyperhidrosis, udslæt,

især makulopapular,

pruritus, alopeci

Toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnson's syndrom,

erythema multiforme,

pemphigus, forværret

psoriasis, eksfoliativ

dermatitis,

lysfølsomheds-

reaktion,

onycholysis,

pemphigoid eller

lichenoid exanthema

eller enanthema,

urticaria, systemisk

lupus erythematosus

pga. hydrochlor-

thiazid

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Myalgi

Arthralgi,

muskelspasmer,

muskulær svækkelse,

muskuloskeletal

stivhed, tetani pga.

hydrochlorthiazid

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion,

herunder akut

nyresvigt, øget

urinsekretion, øget

urinsyreindhold i

blodet, forhøjet

blodkreatinin

Forværring af

præeksisterende

proteinuri, interstitial

nefritis pga.

hydrochlorthiazid

Det reproduktive

system og mammae

Forbigående erektil

dysfunktion

Nedsat libido,

gynækomasti

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Træthed, asteni

Brystsmerter, feber

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

34149_spc.doc

Side 13 af 19

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på overdosering af ACE-hæmmere kan være kraftig perifer vasodilation

(med kraftig hypotension, chok) bradykardi, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens,

hjertearytmier, svækket bevidsthed inklusive koma, cerebrale kramper, pareser og

paralytisk ileus.

Hos prædisponerede patienter (f.eks. prostata hyperplasi) kan hydrochlorthiazid medføre

akut urinretention.

Patienten bør monitoreres tæt, og behandles symptomatisk og understøttende. Der foreslås

primær detoksifikation (ved f.eks. maveskylning, administration af adsorbanter) og

foranstaltninger til at genskabe hæmodynamisk stabilitet, såsom administration af alpha 1

adrenerge agonister eller angiotensin II (angiotensinamid). Den aktive metabolit af

ramipril, ramiprilat, kan kun i ringe grad cleares fra cirkulation ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BA 05. Ramipril og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ramipril

Ramiprilat, der er den aktive metabolit af prodrug'en ramipril, hæmmer enzymet

dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymer: Angiotensin-converting enzyme, kininase II).

Dette enzym katalyseres i plasma, hvor vævomdannelsen af angiotensin I til den aktive

vasokonstriktor angiotensin II samt nedbrydningen af den aktive vasodilatatorbradykin

sker.

Nedsat angiotensin II dannelse og hæmning af bradykinins nedbrydning fører til

vasodilatation.

Da angiotensin II også stimulerer frigivelsen af aldosteron, forårsager ramiprilat en

reduktion i aldosteronfrigivelsen. Det gennemsnitlige respons på ACE hæmmer

monoterapi var lavere hos hypertensive patienter af negroid afstamning (Afro-Caribbean)

(sædvanligvis en lav-renin, hypertensiv befolkning) end hos patienter, der ikke var af

negroid afstamning.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag den antihypertensive effekt af

thiazid er ikke fuldstændigt beskrevet. Det hæmmer reabsorptionen af natrium og chlorid i

de distale tubuli. Den øgede renale udskillelse af disse ioner ledsages af øget urin-

34149_spc.doc

Side 14 af 19

udskillelse (på grund af osmotisk binding af vand). Udskillelsen af kalium og magnesium

er øget, mens urinsyreudskillelsen er nedsat. Hydrochlorthiazids mulige antihypertensive

virkningsmekanismer kunne være: Ændret natriumbalance, reduktion af ekstracellulært

vand og plasmavolumen, ændring i den renale vaskulære modstand såvel som et reduceret

respons over for noradrenalin og angiotensin II.

Farmakodynamiske effekter

Ramipril

Administration af ramipril forårsager en udtalt reduktion i den perifere arterielle modstand.

Almindeligvis er der ingen større ændring i det renale plasma flow og den glomerulære

filtrationsrate. Administration af ramipril til patienter med hypertension medfører en

nedsættelse i det liggende og stående blodtryk uden en kompenserende stigning i

hjertefrekvens.

Hos de fleste patienter ses den antihypertensive effekt fra behandlingsstart med en enkelt

dosis 1 til 2 timer efter oral administration. Maksimal effekt af en enkelt dosis nås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer. Maximal effekt af en enkelt dosis nås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer.

Den maksimale antihypertensive effekt af fortsat behandling med ramipril ses

almindeligvis efter 3 til 4 uger. Det har vist sig, at den antihypertensive effekt opretholdes

under langtidsterapi på to år.

Pludseligt ophør med ramipril giver ikke et hurtigt og excessivt tilbageslag med stigning i

blodtryk til følge.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

34149_spc.doc

Side 15 af 19

gruppen end i placebogruppen.

Hydrochlorthiazid

Udskillelsen af elektrolytter og vand starter ca. 2 timer efter administration og maksimum

nås efter 3-6 timer og varer 6-12 timer. Den antihypertensive effekt indtræder efter 3-4

dage og varer i op til 1 uge efter behandlingsophør. Den blodtrykssænkende effekt ledsages

af en let øgning af filtrationsfraktionen, den renale vaskulære modstand og plasmarenin-

aktivitet.

Samtidig administration af ramipril-hydrochlorthiazid

I kliniske studier førte kombinationen til større blodtryksreduktioner end ved

administration af hvert produkt alene. Formentlig via en blokade af renin-angiotension-

aldosteronsystemet har co-administration af ramipril med hydrochlorthiazid en

tilbøjelighed til at kunne reversere kaliumtabet der normalt ses med disse diuretika.

Kombinationen af en ACE-hæmmer med et thiaziddiuretikum giver en synergistisk effekt

og mindsker også risikoen for hypokaliæmi kan forekomme som ved administration af et

diuretikum alene.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetik og metabolisme

Ramipril

Absorption

Ramipril bliver absorberet hurtigt efter oral administration gennem mave-tarmkanalen:

Maksimal plasmakoncentration for ramipril opnås inden for én time. Absorptionen er,

baseret på urinopsamling, mindst 56 % og er ikke betydeligt influeret af tilstedeværelsen af

mad i mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden af den aktive metabolit ramiprilat efter oral

administration af 2,5 mg og 5 mg ramipril er 45 %.

Maksimal plasmakoncentration af ramiprilat, eneste aktive metabolit af ramipril, opnås 2-4

timer efter indtagelse af ramipril. Steady-state-plasmakoncentration af ramiprilat efter en

daglig dosering med sædvanlig dosis ramipril opnås omtrent på behandlingens fjerdedag.

Fordeling

Serum proteinbindingen af ramipril er omkring 73 % og omkring 56 % for ramiprilat.

Biotransformation

Ramipril bliver næsten fuldstændigt metaboliseret til ramiprilat og til de tilsvarende

diketopiperazinestre, diketopiperazinsyrer og gluconoriderne af ramipril og ramiprilat.

Elimination

Udskillelse af metabolitterne foregår primært renalt.

Plasmakoncentrationerne af ramiprilat falder polyfasisk. Grundet den potente mættelige

binding til ACE og langsomme adskillelse fra enzymet viser ramiprilat en forlænget,

terminal eliminationsfase ved meget lave plasmakoncentrationer.

Efter flere doser ramipril en gang daglig er den effektive halveringstid af ramiprilat-

koncentrationerne 13-17 timer for 5-10 mg doser, og endnu længere for 1,25-2,5 mg doser.

Denne forskel relateres til den mættelige kapacitet af enzymets binding til ramiprilat.

En enkelt 10 mg oral dosering af ramipril gav et ikke-detekterbart niveau i modermælk.

34149_spc.doc

Side 16 af 19

Dog kendes ikke effekten af flere doser.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af ramiprilat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion, og renal

clearance af ramiprilat er proportional med kreatininclearance. Det bevirker forhøjede

plasmakoncentrationer af ramiprilat, som falder langsommere end hos patienter med

normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Metabolismen af ramipril til ramiprilat var forsinket hos patienter med nedsat

leverfunktion, grundet formindsket aktivitet af leveresteraser, og således blev

plasmakoncentrationen af ramipril hos disse patienter forøget. De maksimale

koncentrationer af ramiprilat hos disse patienter er dog ikke forskellige fra dem set hos

subjekter med normal leverfunktion.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Omkring 70 % af hydrochlorthiazid bliver absorberet fra mave-tarmkanalen efter oral

administration. Maksimal plasmakoncentration af hydrochlorthiazid opnås inden for 1,5 til

5 timer.

Fordeling

Ca. 40 % hydrochlorthiazid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Hydrochlorthiazid gennemgår ubetydelig hepatisk metabolisme.

Elimination

Hydrochlorthiazid udskilles næsten fuldstændigt (mere end 95 %) via nyrerne i uforandret

form. Efter oral administration af en enkelt dosis udskilles 50-70 % inden for 24 timer.

Eliminationshalveringstiden er 5-6 timer.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af hydrochlorthiazid er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion,

og renal hydrochlorthiazid clearance er proportionalt med kreatininclearance. Dette

medfører forhøjede plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid, som falder langsommere

end patienter med normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke væsentligt anderledes hos patienter med

levercirrhose. Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke blevet undersøgt hos

patienter med hjerteinsufficiens.

Ramipril og hydrochlorthiazid

Samtidig administration af ramipril og hydrochlorthiazid påvirker ikke

biotilgængeligheden. Kombinationen betragtes som bioækvivalent med produkter der

indeholder de individuelle komponenter.

34149_spc.doc

Side 17 af 19

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kombinationen af ramipril og hydrochlorthiazid har ingen akut toksisk aktivitet i rotter og

mus i doser op til 10.000 mg/kg. Studier med gentagne administrationer i rotter og aber har

kun vist forstyrrelser i elektrolytbalancen.

Der er ikke udført studier for mutagenicitet og carcinogenicitet for kombinationen, da

studier med de individuelle stoffer ikke har vist nogen risiko.

Reproduktionsstudier i rotter og kaniner viste, at kombinationen er en anelse mere toksisk

end hver af de enkelte komponenter, men ingen af studierne viste teratogene effekter af

kombinationen.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumhydrogencarbonat

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Majsstivelse, pregelatineret

Natriumstearylfumarat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (aluminium/aluminium).

PP-beholder med tørremiddel (silicagel) og LDPE-låg.

Pakningsstørrelser

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis blive markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

2,5/12,5 mg: 34149

5/25 mg:

34150

34149_spc.doc

Side 18 af 19

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juni 2003

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

19. marts 2018

34149_spc.doc

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.